ES2353149T3 - Derivados de hidroxifenol, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las comprenden y su uso terapéutico. - Google Patents

Derivados de hidroxifenol, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las comprenden y su uso terapéutico. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (1) : O 5 (1) donde: R1 representa -O-R'1 o -NR'1R1, siendo R'1 y R1, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un 10 radical arilo y un radical heteroarilo; A representa un radical con base de hidrocarburo divalente saturado o no saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 se elige entre: &8226; un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical alquenilo o un radical alquinilo; &8226; un radical cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; &8226; un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y 25 &8226; un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical -O-R3 , -C(O)-R3 , -C(O)-NHR3 o -C(O)NR3R4,o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo opcionalmente sustituido; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de 10 los mismos con ácidos o bases.

Description

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[0001] La presente invención se refiere a derivados de hidroxifenol que se pueden usar en el tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a los procesos para la preparación de estos compuestos. [0002] Además, la invención se refiere al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos para el tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes. [0003] El efecto crónico de un desequilibrio calórico tiene como resultado un aumento epidémico de la incidencia de enfermedades metabólicas en la sociedad moderna. Como consecuencia, la Organización Mundial de la Salud ha estimado que la incidencia global de la diabetes de tipo 2 excederá de 300 millones en 2030. Aunque existen varias opciones terapéuticas, ninguna de ellas invierte el progreso de esta enfermedad. [0004] Aunque el control de la glucohemoglobina y de la glucemia plasmática en estado de ayunas sigue considerándose como el objetivo principal de los tratamientos antidiabéticos, el reconocimiento del hecho de que el estado diabético abarca una variedad de trastornos metabólicos tiene un alcance y expectativas de tratamientos futuros más amplios. En el transcurso de la última década, la hiperglucemia ha demostrado ser no solo un componente de una serie de anomalías que afectan a los pacientes con diabetes de tipo 2. Las enfermedades concurrentes, como resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia que, si se presentan juntas o parcialmente, constituyen lo que se ha descrito como síndrome metabólico o síndrome X. Esta serie de trastornos metabólicos constituye la base del aumento sustancial de la incidencia de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes. [0005] En la búsqueda de nuevas opciones de tratamiento mejoradas para los pacientes diabéticos, la familia de receptores activados por prolife
5 radores de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés) aparecen potencialmente como una diana ideal. Esta familia de factores de transcripción activados por ligando modulan numerosos aspectos del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono, teniendo así la posibilidad de combatir varias facetas del fenotipo diabético. Existen tres tipos de PPAR: PPAR alfa,
10 gamma y delta (PPARα, PPARγ y PPARδ, respectivamente). [0006] PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos. En roedores, un cambio transmitido por un PPARα en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos es la base del fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular
15 pleiotrópica limitada principalmente al hígado y a los riñones, lo que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en el hombre. Además de su función en la proliferación de peroxisomas en roedores, PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y en humanos.
20 Este efecto se basa, al menos parcialmente, en la regulación de la transcripción transmitida por el PPARα de las apolipoproteínas HDL principales, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridemiante de los fibratos y de los ácidos grasos también implican al PPARα y se puede resumir de la siguiente forma:
(i) aumento de la lipólisis y aclaramiento de partículas remanentes, debido a
25 cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y de apo C-III, (ii) estimulación de la captación de ácidos grasos por la célula y su consiguiente conversión en derivados de la acil-CoA mediante la inducción de una proteína para la unión de ácidos grasos y acil-CoA sintetasa, (iii) inducción de las rutas de βoxidación de ácidos grasos, (iv) reducción de la síntesis de ácidos grasos y
30 triglicéridos y, por último, (v) reducción de la producción de VLDL. Como resultado, tanto la mejora del catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidemiante de los fibratos. [0007] Los derivados del ácido fíbrico, como clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, ciporfibrato, beclofibrato y etofibrato y, también, gemfibrozilo,
5 todos ellos ligandos y/o activadores del PPARα, causan una reducción sustancial de triglicéridos en plasma, así como un cierto aumento de las HDL. Los efectos sobre el colesterol LDL son contradictorios y pueden depender del compuesto y/o del fenotipo dislipidémico. Por estas razones, esta clase de compuestos se utilizaron primero para el tratamiento de la hipertrigliceri
10 demia (es decir, tipos IV y V de Fredrickson) y/o hiperlipidemia mixta. [0008] Inicialmente se describió que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o de triglicéridos (Berger y col., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pg. 6718-6725). Posteriormente se demostró que la activación de PPARδ producía niveles más altos de
15 colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col., FEBS Letters, (2000), 473, 333-336). Asimismo, un agonista de PPARδ, durante su administración a monos Rhesus adultos obesos resistentes a insulina, causaba un considerable aumento dependiente de la dosis del colesterol HDL en suero, mientras que al mismo tiempo reducía los niveles de LDL de baja densidad, redu
20 ciendo los triglicéridos y la insulina (Oliver y col., PNAS, (2001), 98, 53065311). La misma publicación también mostraba que la activación de PPARδ aumentaba el transportador inverso de colesterol con casete de unión a ATP A1 e inducía un flujo de colesterol específico de la apolipoproteína A1. En conjunto, estas observaciones sugieren que la activación de PPARδ es útil
25 para el tratamiento y prevención de enfermedades y estados cardiovasculares que comprenden ateroesclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta (publicación PCT WO 01/00603 (Chao y col.)). [0009] Los subtipos del receptor PPARγ están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no en la estimulación de
30 la proliferación de peroxisomas en el hígado. Existen dos isoformas conocidas de la proteína PPARγ: PPARγ1 y PPARγ2, que difieren solo en el hecho
de que PPARγ2 contiene 28 aminoácidos adicionales en el extremo amino terminal. Elbrecht y col., BBRC, 224, (1996), 431-437, describen las secuencias de ADN de los isotipos humanos. En ratones, PPARγ2 se expresa especialmente en adipocitos. Tontonoz y col., Cell, 79, (1994), 1147-1156, 5 proporcionan pruebas que demuestran que una función fisiológica de PPARγ2 es inducir la diferenciación de adipocitos. Al igual que otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, PPARγ2 regula la expresión de genes a través de la interacción con otras proteínas y la unión a elementos de respuesta a hormonas, por ejemplo, en las regiones 10 5' laterales de los genes de respuesta. Un ejemplo de gen sensible a PPARγ2 es el gen P2 de adipocitos específico de tejido. Aunque los proliferadores de peroxisomas, que comprenden fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los receptores PPAR, únicamente se han identificado derivados de la prostaglandina J2 como posibles ligandos natu
15 rales del subtipo PPARγ, que también se une a agentes antidiabéticos tiazolidindionas con alta afinidad. [0010] En general se cree que las glitazonas ejercen sus efectos mediante la unión a receptores de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), controlando determinados elementos de
20 transcripción en relación con las especies biológicas mencionadas anteriormente. Véase Hulin y col., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particular, se ha considerado a PPARγ como la principal diana molecular de la clase de sensibilizadores de insulina glitazonas. [0011] Se ha aprobado el uso de muchos compuestos del tipo glitazona,
25 que son agonistas de PPAR, en el tratamiento de la diabetes. Estos son troglitazona, tosiglitazona y pioglitazona, todos ellos agonistas primarios o exclusivos de PPARγ. [0012] Esto indica que la búsqueda de compuestos con grados variables de activación de PPARα, PPARγ y PPARδ debería conducir al descubri
30 miento de medicamentos que reduzcan de forma eficaz los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa, presentando un gran potencial en el tratamiento de enfermedades, como la diabetes de tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que comprende el síndrome metabólico, es decir, reducción de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad), enfermedades cardiovasculares (como ateroesclerosis) e hipercolesterolemia.
5 [0013] Las combinaciones de las actividades PPAR que se han estudiado más ampliamente son la combinación de PPAR alfa más gamma (agonistas dobles) con, especialmente, tesaglitazar y, además, la combinación triple alfa, gamma más delta (agonistas panPPAR). [0014] Aunque las glitazonas son beneficiosas en el tratamiento de la
10 diabetes mellitus no dependiente de insulina, se han encontrado varios efectos secundarios desfavorables asociados con el uso de estos compuestos. El más grave de ellos es la toxicidad hepática, que tiene como consecuencia un determinado número de muertes. Los problemas más graves surgen con el uso de troglitazona, que recientemente se ha retirado del mer
15 cado por motivos de toxicidad. [0015] Aparte de la posible hepatotoxicidad de las glitazonas, se han asociado otros efectos nocivos con los agonistas completos de PPAR gamma, por ejemplo, aumento de peso, anemia y edema, que limitan su uso (rosiglitazona, pioglitazona).
20 [0016] A causa de los problemas que se han encontrado con la glitazonas, los investigadores de muchos laboratorios han estudiado clases de agonistas de PPAR que no son glitazonas y que no contienen especies 1,3tiazolidindiona, pero que modulan los tres subtipos conocidos de PPAR, juntos o por separado, a grados variables (medido por potencia intrínseca,
25 amplitud máxima de la respuesta funcional o espectro de cambios en la expresión génica). [0017] De este modo, recientes estudios (cf. WO 01/30343 y WO 02/08188) han revelado que determinados compuestos tienen propiedades agonistas o agonistas parciales de PPAR, que son útiles en el trata
30 miento de la diabetes de tipo 2 con efectos adversos reducidos respecto al
peso del corazón y al peso corporal.
imagen1
[0018] Los investigadores han descubierto ahora una nueva clase de compuestos que son agonistas completos o parciales de PPARγ, con diferentes grados de actividad sobre PPARα y/o PPARδ. [0019] Más específicamente, la invención se refiere a compuestos a base
5 de hidroxifenol de la fórmula (1) siguiente: O
(1) donde: R1 representa -O-R'1 o -NR'1R"1, siendo R'1 y R"1, que pueden ser
10 idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo;
A representa un radical con base de hidrocarburo divalente saturado
o no saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; 15 R2 se elige entre:
• un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3
20 dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical alquenilo o un radical alquinilo;
25 • un radical cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y
un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical -O-R3 , -C(O)-R3 , -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4,o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los
5 portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo opcionalmente sustituido;
10 los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases. [0020] Los ácidos que se pueden usar para la formación de sales de compuestos de fórmula (1) son ácidos minerales u orgánicos. Las sales
15 resultantes son, por ejemplo, los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, fosfatos diácidos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalensulfonatos y paratoluensulfonatos. [0021] Las bases que se pueden usar para la formación de sales de compuestos de fórmula (1) son bases minerales u orgánicos. Las sales
20 resultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y, especialmente, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (como sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio) o con bases, por ejemplo, amoniaco o aminas secundarias o terciarias (como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolino) o con aminoácidos básicos, o con osami
25 nas (como meglumina) o con amino alcoholes (como 3-aminobutanol y 2aminoetanol). [0022] La invención abarca especialmente las sales farmacéuticamente aceptables y, además, sales que permiten una separación o cristalización adecuada de los componentes de fórmula (1), como las sales obtenidas con
30 aminas quirales o ácidos quirales.
[0023] Ejemplos de aminas quirales que se pueden usar son quinina, brucina, (S)-1-(benciloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)1,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-p-toliletil-amina, (S)fenilglicinol, (-)-N-metilefedrina, (+)-(2S,3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-dife
5 nil-2-butanol, (S)-fenilglicinol y (S)-α-metilbencilamina o una mezcla de dos o más de ellos. [0024] Ejemplos de ácidos quirales que se pueden usar son ácido (+)-ddi-O-benzoiltartárico, ácido (-)-l-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-di-O,O'-ptoluil-l-tartárico, ácido (+)-di-O,O'-p-toluil-d-tartárico, ácido (R)-(+)-málico,
10 ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfánico, ácido (-)-canfánico, fosfato ácido de R-(-)-1,1'-binaftaleno-2,2'-diilo, fosfato ácido de (S)-(+)-1,1'-binaftaleno-2,2'diilo, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R)-(-)-2-fenilpropiónico, ácido d-(-)-mandélico, ácido l-(+)-mandélico, ácido d-tartárico y ácido l-tartárico o una mezcla de dos o más de ellos.
15 [0025] El ácido quiral se elige preferiblemente entre (-)-di-O,O’-p-toluil-ltartárico, (+)-di-O,O’-p-toluil-d-tartárico, fosfato ácido de (R)-(-)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilo, fosfato ácido de (S)-(+)-1,1'-binaftalen-2,2'-diilo, ácido d-tartárico y ácido L-tartárico o una mezcla de uno o más de ellos. [0026] La invención también abarca los posibles isómeros ópticos, en
20 particular, estereoisómeros y diastereoisómeros, cuando proceda, de los compuestos de fórmula (1) y, además, mezclas de los isómeros ópticos en cualquier proporción, incluidas mezclas racémicas. [0027] Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, los compuestos de fórmula (1) también pueden presentarse en diversas formas tautomé
25 ricas, que también se incluyen en la presente invención, solos o como mezclas de dos o más de ellos, en todas las proporciones. [0028] Los compuestos de formula (1) anteriores también incluyen los profármacos de estos compuestos. [0029] El término «profármaco» se refiere a compuestos que, una vez
30 administrados al paciente, son química y/o biológicamente convertidos por el
organismo vivo en compuestos de fórmula (1).
[0030] En los compuestos de fórmula (1) definidos anteriormente, el término «radical alquilo» se refiere a «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
5 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo». [0031] Ejemplos de radicales alquilo son etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo,
10 hexilo isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo. [0032] Los radicales alquilo presentan como sustituyentes de los com
15 puestos de fórmula (1) según la presente invención pueden estar opcional-mente sustituidos por una o más especies químicas elegidas entre: -átomo de halógeno; -radical O-alquilo; -radical arilo;
20 -radical cicloalquilo; y -radical heterocíclico. [0033] El término «radical alquenilo» se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de
25 carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en forma de enlace doble, estando dicha cadena opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, que puede ser idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo.
[0034] Ejemplos de radicales alquenilo que pueden mencionarse son el radical etilenilo, el radical propenilo, el radical isopropenilo, el radical but-2enilo, radicales pentenilo y radicales hexenilo. [0035] El término «radical alquinilo» se refiere a una cadena de hidrocar
5 buro lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene uno, dos o más insaturaciones en forma de enlace triple, estando dicha cadena opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos entre átomos de
10 halógeno y radicales trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo. [0036] Ejemplos de radicales alquinilo que pueden mencionarse son el radical etinilo, el radical propinilo, el radical but-2-inilo, radicales pentinilo y radicales hexinilo.
15 [0037] La expresión «radical con base de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y ventajosamente de 1 a 6 átomos de carbono» se refiere a un radical divalente del tipo con base de hidrocarburo alifático lineal o ramificado derivado de grupos alquilo definidos anteriormente por sustracción de un átomo de hidrógeno.
20 Los ejemplos preferidos de cadenas alquilendiilo son las cadenas -(CH2)k-en las que k representa un número entero elegido entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y las cadenas >CH(CH3), >C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-y -CH2-C(CH3)2-CH2-. [0038] Esta definición también incluye un radical divalente que comprende una cadena con base de hidrocarburo lineal o ramificada, según lo
25 definido anteriormente, ligada a un anillo orto-, meta-o para-fenileno. Ejemplos preferidos de estos radicales divalentes que portan un fenileno son los radicales -CH2-o-fenilen-, -CH2-m-fenilen-y -CH2-p-fenilen-y, más preferiblemente, los radicales CH2-m-fenilen-y -CH2-p-fenilen-. [0039] El término «radical cicloalquilalquilo» denota un radical en el que
30 la porción alquilo es como se define anteriormente y la porción cicloalquilo representa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico que opcionalmente comprende una o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. [0040] Preferiblemente, el radical cicloalquilo consiste en uno o más monociclos, cada uno de los cuales tiene de 5 a 8 átomos.
5 [0041] Ejemplos de radicales cicloalquilo que pueden aparecer en los compuestos de la presente invención son especialmente radicales ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo y cicloheptadienilo, por nombrar algunos ejemplos de mono-ciclos.
10 [0042] Los radicales cicloalquilo policíclicos son, por ejemplo, radicales tetrahidronaftilo, perhidronaftilo, indanilo, biciclooctilo, biciclononilo y biciclodecilo. [0043] El término «arilalquilo» indica un radical en el que la porción alquilo es como se define anteriormente y la porción arilo indica un radical
15 aromático monocíclico o policíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono y preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo que pueden mencionarse son los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. [0044] A menos que se indique lo contrario, la porción heterocíclica de los radicales heterociclilalquilo corresponde a un radical heterocíclico de 5 a
20 8 átomos saturado, insaturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos generalmente elegidos entre O, S y N, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y N) y, opcionalmente, una o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. Si están totalmente insaturados, se dice que los radicales heterocíclicos son radicales aromáticos o heteroarilos.
25 [0045] Preferiblemente, al menos uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos y, mejor aún, de 1 a 3 heteroátomos. [0046] Preferiblemente, el heterociclo consta de uno o más monociclos, cada uno de los cuales tiene de 5 a 8 átomos.
30 [0047] Ejemplos de radicales heterocíclicos aromáticos de monociclos de 5 a 8 átomos son los radicales heteroarilo derivados, mediante sustracción de un átomo de hidrógeno, de heterociclos aromáticos, como piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol. [0048] Los radicales heterocíclicos aromáticos preferidos que se pueden
5 mencionar son radicales piridilo, pirimidilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo. [0049] Ejemplos de heteroarilos bicíclicos en los que cada monociclo tiene de 5 a 8 átomos se eligen entre indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotio
10 furazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazinas (como pirazolo-1,3,4-triazina), pirazolopirimidina y pteridina. [0050] Los radicales heteroarilo preferidos que pueden mencionarse son los radicales quinolilo, piridilo, benzotiazolilo y triazolilo.
15 [0051] Los heteroarilos tricíclicos en los que cada monociclo tiene de 5 a 8 átomos se eligen, por ejemplo, entre acridina, fenazina y carbazol. [0052] Los heterociclos monocíclicos de 5 a 8 átomos saturados o insaturados son los derivados saturados o, respectivamente, insaturados de los heterociclos aromáticos mencionados anteriormente.
20 [0053] Más especialmente, se puede hacer mención de morfolino, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, pirrolidina, isoxazolidina, imidazolidina y pirazolidina. [0054] Si los radicales definidos anteriormente se califican como «opcionalmente sustituidos», pueden contener uno o más sustituyentes elegidos
25 entre átomo de halógeno, radical alquilo, radical alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, estirilo, radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, N y S y, opcionalmente, sustituido por uno o más radicales T como se define a continuación; grupo Het-CO-en el que Het representa un radical heterocíclico
30 aromático como se define anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más radicales T; una cadena alquileno C1-C6; una cadena alquilendioxi C1
C6; nitro; ciano; alquilo (C1-C10); alquilcarbonilo (C1-C10); alcoxicarbonilo-A (C1-C10), donde A representa alquileno (C1-C6), alquenileno (C2-C6) o un enlace; cicloalquilo (C3-C10); trifluorometoxi; dialquilamino (C1-C10); alcoxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10); alcoxi (C1-C10); arilo (C6-C18) opcionalmente susti5 tuido con uno o más radicales T; arilo (C6-C18)-alcoxi (C1-C10)-(CO)n-, donde n es 0 o 1 y el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; ariloxi (C6-C18)-(CO)n-, donde n es 0 o 1 y el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; ariltio (C6-C18), donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; ariloxi (C6-C18)-alquilo (C110 C10)-(CO)n-, donde n es 0 o 1 y el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; un radical monocíclico, heterocíclico o heterociclilalquilo de 5 a 8 átomos saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; arilcarbonilo (C6-C18) opcionalmente sustituido con uno o más 15 radicales T; arilcarbonilo-B (C6-C18)-(CO)n-, donde n es 0 o 1; B representa alquileno (C1-C6) o alquenileno (C2-C6) y el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales T; arilo (C6-C18)-C-(CO)n-, donde n es 0 o 1, C representa alquileno (C1-C6) o alquenileno (C2-C6) y el arilo está opcional-mente sustituido con uno o más radicales T; arilo (C6-C18) fusionado con un
20 heterociclo saturado o insaturado como se define anteriormente, opcional-mente sustituido con uno o más radicales T; y alquinilo (C2-C10). [0055] T se elige entre un átomo de halógeno; arilo (C6-C18); alquilo (C1C6); alcoxi (C1-C6); alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C18); nitro; carbonilo; alcoxicarboxilo (C1-C6) y T puede representar oxo si se sustituye en un heterociclo
25 saturado o insaturado; o alternativamente, T representa alcoxicarbonilo (C1C6)-alquilo (C1-C6); o alquilcarbonilo (C1-C6)-(alquilo (C1-C6))n-, donde n es 0
o 1.. [0056] El término «átomo de halógeno» se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, preferiblemente flúor o cloro.
30 [0057] Entre los compuestos de formula (1), los preferidos son aquellos para los que R1 representa -O-R'1 y más especialmente, aquellos para los
que R1 representa -O-R'1, donde R'1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. [0058] Un primer grupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características,
5 tomadas por separado o como combinación de una, varias o todas ellas: R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; A representa un radical con base de hidrocarburo divalente saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de car
10 bono, o una cadena con base de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta-o para-fenileno;
R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 15 isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical cicloalquilalquilo, un 20 radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sus
tituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de haló
25 geno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo 30 que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo de 6 átomos que opcio
nalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los portan), elegido entre N, O y S; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables
5 de los mismos con ácidos o bases. [0059] Otro grupo incluso más preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como combinación de una, varias o todas ellas:
10 R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical etilo;
A representa un radical a base de hidrocarburo divalente saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una cadena con base de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a
15 3 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta-o para-fenileno.
R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1
20 metil-1-etilpropilo», un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un
radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de haló
25 geno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo 30 que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo de 6 átomos que opcio
nalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los portan), elegido entre N, O y S; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables
5 de los mismos con ácidos o bases. [0060] Otro grupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como combinación de una, varias o todas ellas:
R1 representa un radical hidroxilo; 10 A representa -CH2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-fenileno o -CH2p-fenileno;
R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo,
15 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1metil-1-etilpropilo», un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
20 dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
25 dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo saturado de 6 átomos que opcionalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los portan), elegido entre N yO;
los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases. [0061] Los posibles sustituyentes en los radicales definidos anterior
5 mente para los compuestos de fórmula (1) se eligen preferiblemente entre átomos de halógeno, preferiblemente flúor y/o cloro, y radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi. [0062] Los radicales heterocíclicos se eligen preferiblemente entre radicales tienilo, benzotiofenilo, piridilo, morfolino, piperidino y oxazolilo.
10 [0063] Los compuestos de fórmula (1) que se prefieren más especialmente se eligen entre:
ácido 4-[6-(2-ciclohexiletoxi)-3-oxoindan-5-iloxi]butanoico;
ácido 4-(6-hexiloxi-3-oxoindan-5-iloxi)butanoico;
ácido 4-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi)butanoico; 15 • ácido 3-(3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 4-(6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloxi)butanoico;
ácido 3-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 4-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 3-[6-(3-metilbencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico; 20 • ácido 4-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)-3-oxoindan-5-iloxi]butanoico;
ácido 3-[6-(4-fluorobencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 3-[6-(3-fluorobencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 3-[6-(4-metilbencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 3-{6-[2-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-3-oxoindan-5-iloximetil}benzoico; 25 • ácido 3-(6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 2-metil-2-(3-oxo-6-pentiloxindan-5-iloxi)propanoico;
ácido 2-metil-2-(3-oxo-6-fenetiloxindan-5-iloxi)propanoico;
ácido 3-(3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 3-{2-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoico; 30 • ácido 3-[2-(2-ciclohexiletoxi)fenoximetil]benzoico;
• ácido 3-(5-metoxi-2-pentiloxifenoximetil)benzoico y
• ácido 3-(5-dietilcarbamoil-2-pentiloxifenoximetil)benzoico y entre los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o
5 bases, de estos compuestos. [0064] La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1) según lo definido anteriormente en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
10 [0065] Estas composiciones se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas de gel o gránulos con liberación inmediata o controlada, por vía intravenosa en forma de solución inyectable, por vía transdérmica en forma de dispositivo transdérmico adhesivo, o localmente en forma de una solución, crema o gel.
15 [0066] Una composición sólida para administración oral se prepara añadiendo al principio activo una carga y, cuando proceda, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante o un potenciador del sabor y, dando a la mezcla forma de comprimido, comprimido recubierto, gránulo, polvo o cápsula.
20 [0067] Son ejemplos de cargas lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y son ejemplos de aglutinantes alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, goma laca shellac, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato cálcico, dextrina y pectina.
25 Ejemplos de lubricantes son estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para su uso en medicamentos. Ejemplos de potenciadores del sabor son polvo de cacao, menta en forma de hierba, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y polvo de canela. Huelga decir que el
30 comprimido o gránulo puede ser recubierto apropiadamente con azúcar,
gelatina o similares.
[0068] Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, cuando procede, mezclando dicho compuesto con un regulador de pH, un tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente de tonicidad y/o un
5 agente conservante y convirtiendo la mezcla en una forma para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular según un proceso convencional. Cuando sea apropiado, la forma inyectable obtenida se puede liofilizar por medio de un proceso convencional. [0069] Ejemplos de agentes de suspensión son metilcelulosa, polisorbato
10 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polietoxilado. [0070] Ejemplos de agentes solubilizantes son aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polietoxilado y el éster etilo del ácido graso de aceite de ricino.
15 [0071] Además, el estabilizante abarca sulfito sódico, metasulfito sódico y éter, mientras que el agente conservante abarca metil p-hidroxibenzoato, etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol. [0072] La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) de la invención para la preparación de un medicamento para
20 la prevención o tratamiento de la dislipidemia, la ateroesclerosis y la diabetes. [0073] Las dosis de administración y posologías eficaces del compuesto de la invención previstas para la prevención o tratamiento de una enfermedad, afección o estado causado por o asociado con la modulación de la acti
25 vidad de los PPAR, depende de numerosos factores, por ejemplo, de la naturaleza del agonista, del tamaño del paciente, del objetivo deseado del tratamiento, de la naturaleza de la patología que se desea tratar, de la composición farmacéutica específica utilizada y de las observaciones y conclusiones del médico responsable del tratamiento.
30 [0074] Por ejemplo, en el caso de una administración oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula de gel, una posible dosificación adecuada de los compuestos de fórmula (1) está entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente entre 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal
5 por día y más preferiblemente entre 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día de principio activo. [0075] Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalo de dosificación oral diaria que se puede usar y según lo descrito anteriormente, las dosificaciones adecuadas de los com
10 puestos de fórmula (1) estarán entre aproximadamente 1-10 mg y 1.000
10.000 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 5-50 mg y 500
5.000 mg por día, más preferiblemente entre aproximadamente 10-100 mg y 100-1.000 mg por día y aún más preferiblemente entre aproximadamente 20200 mg y aproximadamente 50-500 mg por día de principio activo que con
15 tiene un compuesto preferido. [0076] Estos intervalos de dosis representan las cantidades totales de principio activo por día y por paciente. El número de administraciones por día en el que se administra una dosis puede variar dentro de amplias proporciones en función de factores farmacocinéticos y farmacológicos, como la semi
20 vida del principio activo, que refleja su velocidad de catabolismo y de aclaramiento y, además, los niveles mínimo y óptimo de dicho material activo alcanzados en el plasma sanguíneo o en otros fluidos corporales del paciente y que son necesarios por su eficacia terapéutica. [0077] También deben considerarse muchos otros factores en la decisión
25 del número de administraciones diarias y de la cantidad de principio activo que debe administrarse de una vez. Entre estos otros factores, y uno de los más importantes, está la respuesta individual del paciente que se va a tratar. [0078] La presente invención también se refiere a un proceso general para la preparación de los compuestos de fórmula (1) a partir de un com
30 puesto de fórmula (2): H
imagen2
(2) donde X, Y y Z son como se define anteriormente, cuya función X-H está sujeta a la acción de un compuesto de fórmula (3): Hal-R2 (3) 5 donde Hal representa un átomo de halógeno, ventajosamente, bromo o yodo,
en presencia de una base, como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato potásico o carbonato de cesio, opcionalmente en presencia de un activador, como un haluro de metal alcalino, por ejemplo,
10 yoduro de potasio, en medio aprótico polar, por ejemplo, en solvente dimetilformamida (DMF), opcionalmente en presencia de un cosolvente, por ejemplo acetona,
para obtener el compuesto de fórmula (4):
imagen3
H
(4) 15 donde R2, X, Y y Z son como se define anteriormente,
cuyo compuesto de fórmula (4) está sujeto, en condiciones similares (por ejemplo, K2CO3/KI o Cs2CO3), a la acción de un haluro de fórmula (5):
20 donde Hal representa un átomo de halógeno, ventajosamente bromo o yodo, y R representa un grupo protector para la función ácida, por ejemplo un alquilo, para obtener el compuesto de la fórmula (6)
imagen4
donde R, R2, X, Y y Z son como se define anteriormente, cuyo grupo protector R se elimina, entonces, según las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, para obtener el 5 ácido de fórmula (1OH):
O
(1OH) que es un caso especial de compuestos de fórmula (1), donde R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido está opcionalmente esterificado o convertido en la
10 amida correspondiente, también según las técnicas convencionales, para obtener el grupo de compuestos de fórmula (1) con R1 distinto a un radical hidroxilo. [0079] Debe entenderse que los compuestos de la fórmula (6) anterior, si R representa un radical alquilo, forman parte de los compuestos de fórmula
15 (1) según la presente invención. [0080] Si se desean dichos compuestos, los pasos de desprotección del ácido y, posteriormente, de esterificación son superfluos. [0081] Según una variante, los compuestos de fórmula (1), donde X representa un átomo de azufre se preparan ventajosamente a partir de un
20 compuesto de fórmula (7): H
imagen5
imagen6
imagen7
(7) donde Y y Z son como se define anteriormente,
sujeto a la acción del compuesto de fórmula (5) definido anteriormente, en condiciones similares a aquellas para la obtención del compuesto de fórmula (6), para obtener el compuesto de la fórmula (8):
imagen8
O
(8) 5 donde A, R, Y y Z son como se define anteriormente,
en cuyo compuesto de fórmula (8) el átomo de yodo está sustituido, bajo la acción de un silanotiol, por ejemplo, un trialquilsilanotiol, como triisopropilsilanotiol [(iPr)3SiSH], en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro sódico, y un catalizador, como paladio(0), para obtener el com
10 puesto de fórmula (9):
donde A, R, Y y Z son como se define anteriormente, y Ra, Rb y Rc representan los radicales alquilo del trialquilsilanotiol, el grupo sililo se elimina entonces según las técnicas conocidas 15 por los expertos en la materia, por ejemplo, usando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para obtener el compuesto de fórmula (10):
O
(10) donde A, R, Y y Z son como se define anteriormente, cuya función tiol (-SH) se trata con un compuesto de fórmula
imagen9
imagen10
(3) definido anteriormente, según un procedimiento similar al utilizado para obtener el compuesto de fórmula (4), para obtener el compuesto de fórmula (6) definido anterior
5 mente, donde X representa un átomo de azufre. [0082] Según otra variante, preferiblemente si Y y Z no forman juntos un anillo, y ventajosamente, si Y y/o Z contienen funciones capaces de reaccionar en las condiciones para la introducción de radicales R2 y/o A-C(=O)O-R, los compuestos de fórmula (1) también se pueden obtener a partir de un
10 compuesto de fórmula (2'):
imagen11
H
(2')
donde X es como se define anteriormente e Y' y Z' son grupos precursores de los grupos Y y Z, respectivamente, que no son capaces de reaccionar en las condiciones para la introducción de radicales R2 y/o A
15 C(=O)O-R, cuyo compuesto de fórmula (2') se usa en las reacciones para la síntesis de los compuestos de fórmulas (4) y (6) definido anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (6'):
O
(6')
20 donde R, R2, X, Y' y Z' son como se define anteriormente, cuyos grupos e Y' y Z' se convierten, entonces, en los grupos de fórmulas Y y Z, respectivamente, según las técnicas conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, Y' o Z' representa un radical alcoxicarbonilo e Y y Z representan un grupo -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4) para
25 obtener el compuesto de fórmula (6) definido anteriormente.
imagen12
[0083] Los compuestos de formula (1), donde R1 representa OH, pueden obtenerse de forma ventajosa mediante saponificación de los correspondientes compuestos de fórmula (1), donde R1 representa un radical alcoxi o, alternativamente, a partir de los compuestos de fórmula (6), donde R repre5 senta un radical alquilo. La saponificación se puede realizar a través de la acción de una base, como una base mineral elegida entre hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato sódico y carbonato potásico. La cantidad molar de base que se tiene que usar generalmente oscila entre 1 y 20 equivalentes y, preferi
10 blemente, entre 1 y 12 equivalentes dependiendo de la potencia de la base seleccionada. [0084] La reacción se realiza preferiblemente en un solvente de tipo prótico polar y, más preferiblemente, en una mezcla de un alcanol (C1-C4) menor y agua, como una mezcla de etanol y agua o metanol y agua.
15 [0085] La temperatura de la reacción oscila ventajosamente entre 35º y 120ºC y mejor aún entre 40º y 100ºC, por ejemplo entre 50ºC y temperaturas de reflujo. [0086] En los procesos descritos anteriormente, debe entenderse que las condiciones pueden variar sustancialmente en función de los diversos susti
20 tuyentes presentes en los compuestos de la fórmula (1) que se desea preparar. Dichas variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para los expertos en la materia, por ejemplo, a partir de revisiones científicas, publicaciones de patentes, resúmenes de química y bases de datos informáticas, incluido Internet. De forma similar, las materias primas están disponibles en
25 el mercado o accesibles a través de síntesis que un experto en la materia puede encontrar fácilmente, por ejemplo, en diversas publicaciones y bases de datos descritos anteriormente. [0087] Los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (1) se pueden obtener, por un lado, a través de técnicas convencionales para la separación
30 y/o purificación de isómeros conocidas por los expertos en la materia, a partir de la mezcla racémica del compuesto de fórmula (1). Los isómeros ópticos también se pueden obtener directamente a través de la síntesis estereoselectiva de un compuesto inicial ópticamente activo, o mediante la separación o recristalización de las sales ópticamente activas de los compuestos de fórmula (1), obteniéndose las sales con aminas quirales o ácidos quirales.
5 [0088] De forma similar, las posibles sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases y las posibles formas oxidadas, en especial N-óxidos, son fácilmente accesibles a partir de compuestos de fórmula (1) según las técnicas usadas normalmente en este campo. [0089] Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin limi
10 tarla en forma alguna. En estos ejemplos y los datos de resonancia magnética nuclear protónica (RMN de 300 MHz), se utilizan las siguientes abreviaturas: s para singlete, d para doblete, t para triplete, q para cuarteto, o para octeto y m para complejo multiplete. Las desviaciones químicas δ se expresan en ppm.
15
EJEMPLOS
Ejemplo 1: 3-(3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil)benzoato de metilo Etapa 1
20 [0090] Se calienta una mezcla de 6-hidroxi-5-yodoindan-1-ona (4,1 g; 15 mmol), metil 3-bromometilbenzoato (3,77 g; 16,5 mmol) y carbonato de cesio (7,3 g; 22,4 mmol) en dimetilformamida (DMF) (120 ml) a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. El medio de reacción se vierte en una mezcla de agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases
25 orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y luego se concentran. El sólido obtenido se tritura con éter diisopropílico y, a continuación, se aísla mediante cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2) (4,59 g; 73% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 2,6 (m, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 5,4 (s, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 7,8 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,9 (d, 30 J=7,8 Hz, 1 H) 8,1 (m, 2 H)..
Etapa 2 [0091] Se enfría una suspensión de hidruro sódico (NaH) al 60% en aceite (0,242 g; 6,05 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) a 0ºC en nitrógeno. A continuación se añade triisopropilsilanotiol (1,125 g; 5,91 mmol) gota
5 a gota y se agita el medio durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añade rápidamente Pd(PPh3)4 (0,55 g; 0,48 mmol) y, a continuación, una solución del compuesto obtenido en la etapa 1 (2,5 g; 5,92 mmol) en tolueno (50 ml) y después se calienta el medio a 80ºC durante 2 horas y 30 minutos.
10 [0092] La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y luego se concentran (aceite, 3,9 g). Después de la dispersión en pentano, seguido de cromatografía ultrarrápida (1/1 heptano/acetato de etilo), se obtiene el producto esperado (1,6 g; 56% de rendimiento).
15 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm: 1,2 (m, 18 H) 1,4 (m, 3 H) 2,8 (m, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 4,0 (s, 3 H) 5,3 (s, 2 H) 7,5 (m, 2 H) 7,8 (m, 2 H) 8,2 (m, 2 H)
Etapa 3
20 [0093] Se agita una mezcla del derivado sililo de la etapa 2 anterior (1,6 g; 3,3 mmol) en solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 N (nBu4NF; 3,6 ml; 3,6 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio se vierte en ácido clorhídrico diluido, se extrae con éter etílico, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El producto semicristalino obtenido se dis
25 persa en éter diisopropílico (0,69 g; 64% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm: 2,7 (m, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 4,2 (s, 1 H) 5,2 (s, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,1 (s, 1 H)
30 Etapa 4 [0094] Se calienta una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 3 (100 mg; 0,305 mmol), 3-bromopropano (41,3 mg; 0,336 mmol) y carbonato de cesio (104,3 mg; 0,32 mmol) en acetona (1 ml) y DMF (1,5 ml) a 60ºC durante 3 horas. El medio se vierte en agua, se extrae con éter etílico, se
5 seca sobre sulfato sódico y se concentra (0,12 g; rendimiento cuantitativo).
RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm: 1,1 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,8 (m, 2 H) 2,7 (m, 2 H)3,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 3,9 (s, 3H) 5,2 (s, 2H) 7,2 (s, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,1 (s, 1 H).
10 Ejemplo 2: Acido 3-(3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil)benzoico [0095] Se calienta una mezcla del compuesto del ejemplo 1 (0,12 g; 0,3 mmol), metanol (25 ml), hidróxido sódico (NaOH; 51,84 mg; 1,3 mmol) y agua (5 ml) a 80ºC durante dos horas. Los solventes se eliminan por evapo
15 ración. El residuo se disuelve en agua y se trata con ácido clorhídrico (HCl) concentrado. Tras la extracción con cloruro de metileno y el secado sobre sulfato sódico, el residuo de la evaporación se dispersa en éter etílico (41 mg; 38% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1,0 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,7
20 (m, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 3,0 (t, J=7,2 Hz, 4 H) 5,3 (s, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,5 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,9 (m, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 13,0 (s, 1 H). Masa: EN-355,3.
25 Ejemplo 3: 3-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoato de metilo Etapa 1 [0096] Se calienta una mezcla de 5,6-dihidroxiindanona (2,2 g; 13,4 mmol), yodopentano (1,75 ml; 13,4 mmol) y carbonato de cesio (Cs2CO3; 4,8 g; 14,7 mmol) en DMF (50 ml) a 40ºC durante 35 minutos. El
30 medio se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico y luego se concentran (1,9 g sólido). La cromatografía ultrarrápida (85/15 heptano/acetato de etilo) proporciona el producto esperado (1,5 g; 48% de rendimiento).
Punto de fusión = 110-111ºC
5 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-P) δ ppm: 0,9 (m, 3 H) 1,4 (m, 4 H) 1,9 (m, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 4,1 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 5,8 (m, 1 H) 6,9 (s, 1 H) 7,3 (m, 1 H).
Etapa 2
10 [0097] Se calienta una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 1 (2,0 g; 8,53 mmol), 3-bromometilbenzoato de metilo (2,9 g; 12,66 mmol), yoduro de potasio (0,3 g; 1,8 mmol) y carbonato potásico (1,75 g; 12,7 mmol) en DFM (50 ml) a 80ºC durante 2 horas. Se añadieron 50 ml adicionales de DMF y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente se elimina
15 por evaporación y el residuo sólido se recoge en agua y, posteriormente, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y luego se concentran (3,4 g sólido). El sólido se recoge en éter diisopropílico a temperatura elevada, para cristalización (1,7 g; punto de fusión = 127ºC). Se recoge el material insoluble por
20 filtración con calor y se purifica mediante cromatografía en sílice (7/3 heptano/acetato de etilo). Se obtienen 0,6 g adicionales del producto esperado (punto de fusión = 127ºC). El rendimiento total es del 71%.
RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm: 0,9 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,5 (m, 4 H) 1,9 (dd, J=14,3, 6,7 Hz, 2 H) 2,7 (m, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 25 4,1 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 6,9 (s, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (m, Hz, 1 H) 7,7
(d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,0 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,1 (s, 1 H).
Ejemplo 4: Acido 3-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoico [0098] Se calienta a reflujo una mezcla del compuesto obtenido en el
30 ejemplo 3 (2,3 g; 6,01 mmol), metanol (330 ml), hidróxido sódico (0,96 g; 24 mmol) y agua (24 ml) durante 3 horas. El medio se concentra hasta la sequedad. El residuo se recoge en agua. La fase acuosa básica se lava con éter etílico y luego se acidifica con HCl 1 N. El precipitado de color crema formado se disuelve en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra (1,5 g; 68% de rendi
5 miento). Punto de fusión = 190°C RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,4
(m,4 H)1,8 (m, 2 H)2,6(m,2H)3,0(m,2H)4,1 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,1 (s, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,5 (m, J=7,7, 7,7 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 10 7,9 (m, 1 H) 8,1 (s, 1 H)13,0 (s,1 H). Masa por EM/CL EN+ 367,4.
Ejemplo 5: 3-[5-(morfolino-4-carbonil)-2-pentiloxifenoximetil]-benzoato de tbutilo
15 Etapa 1 [0100] Se calienta una mezcla de metil 3,4-dihidroxibenzoato (8,74 g; 52 mmol), yodopentano (10,3 g; 52 mmol) y carbonato de cesio (20,33 g; 62 mmol) en dimetilformamida (200 ml) a 30ºC durante 1 hora. La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con éter etílico. La fase de éter se seca
20 sobre sulfato sódico y luego se concentra hasta la sequedad. El residuo de evaporación (14 g) se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (5/1 heptano/acetato de etilo). El producto esperado se obtiene en forma sólida (4,3 g; 35% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,4 (m, 25 4 H) 1,7 (dd, J=14,3, 6,9 Hz, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 7,0 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,4 (m,2 H)9,3 (s,1 H).
Etapa 2
[0101] Se calienta una mezcla del producto obtenido en el paso 1 (4,4 g; 30 18,47 mmol), 3-clorometilbenzoato de t-butilo (4,18 g; 18,44 mmol) y carbonato de cesio (9,02 g; 27,68 mmol) en DMF (150 ml) a 60-65ºC durante 3
horas. La mezcla se vierte en agua y, a continuación, se extrae con éter de etilo. La fase de éter se seca sobre sulfato sódico y luego se concentra hasta la sequedad. El residuo de evaporación (8,5 g) se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en alúmina (3/1 heptano/acetato de etilo). El producto
5 esperado se obtiene en forma de aceite (7,47 g; 94% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,4 (m, 4 H) 1,5 (s, 9 H) 1,7 (m,2 H)3,8(s, 3 H) 4,1 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,1 (d, J=8A Hz, 1 H) 7,6 (m, 3 H) 7,7 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=7,8 Hz 1 H) 8,0 (s, 1 H).
10 Etapa 3 [0102] Se calienta una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 2 (7,47 g; 17,43 mmol), hidróxido sódico (2,79 g; 69,76 mmol), metanol (130 ml) y agua (33 ml) a 60ºC durante 2 horas. Los solventes se evaporan
15 hasta la sequedad. El residuo se recoge en agua y el pH se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrae con éter etílico. La fase de éter se seca sobre sulfato sódico y luego se concentra hasta la sequedad. El producto esperado se obtiene en forma sólida (5,32 g; 62% de rendimiento). EM/CL EN-413,4
20 Etapa 4 [0103] A una solución en THF del compuesto obtenido en la etapa 3 (0,502 g; 1,21 mmol) se le añade carbonildiimidazol (0,274 g; 1,69 mmol). El medio de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A con
25 tinuación se añade morfolino (0,105 g; 1,21 mmol) y la mezcla se agita durante 4 horas a 60ºC. La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con éter etílico. La fase de éter se seca sobre sulfato sódico y luego se concentra hasta la sequedad. El residuo de evaporación (0,42 g) se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (1/1 diclorometano/acetato de etilo). El
30 producto esperado se obtiene en forma de aceite (0,17 g; 29% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm: 0,9 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,4 (d, J=6,5 Hz, 4 H) 1,6 (s, 9 H) 1,8 (dd, J=14,2, 6,8 Hz, 2 H) 3,6 (m, 8 H) 4,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 6,9 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,0 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,0 (m, 1 H) 7,4 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 7,6 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=7,6 Hz, 1 H)
5 8,0 (s, 1 H).
Ejemplo 6: Ácido 3-[5-(morfolin-4-carbonil)-2-pentiloxifenoximetil]benzoico [0104] A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 5 (0,17 g; 0,35 mmol) en diclorometano (17 ml) se le añade ácido trifluoroacético
10 (3,4 ml) y el medio se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación hasta la sequedad, el residuo se cristaliza a partir de pentano. El polvo se recoge por filtración mediante succión y se seca (0,14 g; 93% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,4
15 (m, 4 H) 1,7 (m, 2 H) 3,5 (m, 8 H) 4,0 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,0 (m, 3 H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 12,9 (s, 1 H). Masa por EM/CL EN+ 428,3.
20 [0105] Los compuestos 7 a 64 se prepararon según protocolos similares a los descritos para la preparación de los compuestos de los ejemplos 1 a 6 anteriores. [0106] Las estructuras de los compuesto 7 a 64 se recopilan en la Tabla 1, a continuación:
25
--TABLA 1 -
Estructuras de los compuestos 7 a 64
imagen13

― 33 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
H2C
7
-H -(CH2)3 -(CH2)5-CH3 -O imagen14
O
H2C
8
-H -CH2 -(CH2)5-CH3 -O imagen14
O
H2C
9
-H -(CH2)3 -(CH2)4-CH3 -O imagen14
O
H2C
10
-H -CH2 -(CH2)4-CH3 -O imagen14
O
H2C
11
-H -C(CH3)2 -(CH2)4-CH3 -O imagen14
O
H2C
12
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O imagen14
imagen14
O
H2C
13
-H -(CH2)3 H2C -O imagen14
O
14
-H -C(CH3)2 CH2 N O H3C -O H2C O
15
-H -(CH2)3 CH2 -O H2C O

― 34 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
16
-H -C(CH3)2 CH2 -O H2C O
H2C
17
-H H2C CH2 -O imagen14
imagen14
imagen14
O
H2C
18
-H H2C CH2 -O imagen14
imagen14
imagen14
O
19
-H -(CH2)3 CH2 N O H3C -O H2C O
20
-H H2C CH2 N O H3C -O H2C O
21
-H H2C CH2 N O H3C -O H2C O
H2C
22
-H -CH2 H2C -O imagen14
O
H2C
23
-H -C(CH3)2 H2C -O imagen14
O
24
-H -(CH2)3 H2C -O H2C O
25
-H -C(CH3)2 H2C -O H2C O

― 35 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
imagen14
H2C
26
-H -(CH2)3 imagen14 -O imagen14
imagen14
imagen14
imagen14
CH2 imagen14 O H2C
27
-H -C(CH3)2 imagen14 -O imagen14
imagen14
imagen14
imagen14
CH2 imagen14 O H2C
28
-H H2C imagen14 -O imagen14
imagen14
CH2 O
29
-H -(CH2)3 N O H3C H2C -O H2C O
30
-H -C(CH3)2 N O H3C H2C -O H2C O
H2C
31
-H H2C H2C -O imagen14
imagen14
O
32
-H H2C H2C -O H2C O
imagen14
H2C
33
-H -CH2 imagen14 -O imagen14
imagen14
imagen14
imagen14
CH2 imagen14 O

― 36 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
O
H2C
34
-H -CH2 H3C -O imagen14
N
O
H2C
35
-H H2C O H3C -O H2C
N
imagen14
O
H2C
36
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H H3C O
37
-H H2C CH2 -O -H H3C O
38
-H H2C O H3C -O -H H3C
imagen14
N O
H2C
H2C
39
-H H2C -(CH2)4-CH3 -S imagen14
imagen14
O
CH3
H2C
40
-H H2C imagen14 -S imagen14
imagen14
CH2 O
41
-H H2C CH2 -O -H -H

― 37 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
H2C
42
-H H2C imagen14 -O imagen14
imagen14
H2C O
43
-H H2C H2C O CH3 -S H2C O
44
-H H2C H2C F -S H2C O
imagen14
H2C
45
-H H2C imagen14 -S imagen14
imagen14
CH3H2C O
F
H2C
46
-H H2C imagen14 -S imagen14
imagen14
H2C O
47
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H -H
imagen14
H2C
48
-H H2C imagen14 -S imagen14
imagen14
FH2C O
H2C
49
-H H2C -(CH2)3-CH3 -S imagen14
imagen14
O
50
-H H2C O H3C -O -H -H
imagen14
N
H2C

― 38 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
51
-H H2C CH2 -O -H -H
52
-H H2C -CH3 -O -H H3C O
53
-H H2C -(CH2)2-CH3 -O -H H3C O
54
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O H3C
55
-H H2C CH2 -O -H O H3C
56
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O NH H3C
O
57
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H NH3C
imagen14
CH3
58
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O N
H2C
59
-H H2C H2C -O imagen14
imagen14
O
O
60
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H NH
imagen14
H3C

― 39 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
61
-H H2C O H3C -O -H -H
imagen14
N
H2C
62
-H H2C CH2 N O H3C -O -H O H3C
O
N
63
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H imagen14
imagen14
N H H Cl
64
-H H2C O H3C -O -H O H3C
imagen14
N
H2C
[0107] Los resultados de los análisis de los productos 6 a 31 sintetizados se recogen a continuación en la Tabla 2, en la cual:
-
M representa la masa molar teórica del compuesto;
5
- p.f. representa el punto de fusión en ºC;
-
EM/CL indica el resultado del análisis de espectrometría de masas
acoplada a cromatografía líquida, y -RMN indica los desplazamientos químicos δ (en ppm) del protón mediante resonancia magnética a 300 MHz.
--TABLA 2 --
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN

― 40 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
7
334,41 ES-333,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (m, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, 4 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H)
8
306,36 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.2 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H)
9
320,38 ES+ 321,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (m, 4 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H)
10
292,33 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.7 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H)
11
320,38 ES+ 321,2 ES-319,2 RMN 1H (300 MHz, benzène-D6) δ ppm 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.5 (s, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H)
12
368,43 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.8 (m, 2 H) 2.5 (d, J=1.7 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H)
13
360,45 ES-359,2
14
421,45 ES+ 422,3 ES-420,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.5 (s, 6 H) 2.4 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 3 H) 7.9 (m, 2 H)
15
354,40 ES+ 355,2 ES-353,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 H) 3.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.1 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H)

― 41 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
16
354,40 ES-353,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (m, 6 H)
17
402,44 ES-401,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.5 (m, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 4.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 7 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
18
402,44 ES-401,2 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.5 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H)
19
421,45 ES+ 422,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.3 (s, 2 H) 2.4 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (t, 2 H) 4.1 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 8.0 (m, 2 H)
20
469,49 ES-468,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
21
469,49 ES+ 470,2 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 12.9 (s, 1 H)
22
332,39 ES+ 333,4 ES-331,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.0 (m, 2 H) 1.2 (m, 3 H) 1.5 (m, 1 H) 1.8 (m, 7 H) 2.7 (dd, J=6.4, 4.5 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H)

― 42 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
23
360,45 ES+ 361,4 ES-359,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.1 (m, 5 H) 1.5 (m, 1 H) 1.5 (s, 6 H) 1.8 (m, 7 H) 2.8 (dd, J=6.4, 4.7 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.2 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 5.9 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H)
24
346,42 ES-345,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.2 (m, 5 H) 1.8 (m, 6 H) 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.1 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 5.2 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H)
25
346,42 ES-345,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.2 (m, 5 H) 1.5 (s, 6 H) 1.9 (m, 7 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H)
26
340,37 ES-339,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.0 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 8.8 (s, 1 H)
27
340,37 ES-339,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.5 (s, 6 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.7 (s, 1 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 6 H)
28
388,42 ES-387,4
29
435,47 ES+ 436,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.1 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 1 H)
30
435,47 ES+ 436,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.4 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 8.4 (s, 1 H)
31
408,49 ES-407,5
32
394,46 ES-393,4

― 43 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
33
312,32 ES-311,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (s, 1 H) 4.7 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.4 (m, 6 H)
34
407,42 ES+ 408,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.4 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.4 Hz, 2 H)
35
483,52 ES+ 484,5
36
356,42 138-140 ES-355,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.5 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 4.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
37
396,48 140-150 (pastoso) ES-395,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.1 (m, 5 H) 1.6 (m, 8 H) 2.5 (s, 3 H) 4.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
38
471,51 198-200 ES+ 472,4
39
384,49 180 ES-383,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, J=7.3, 7.3 Hz, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
40
418,51 205 ES-417,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.6 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.3 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)

― 44 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
41
334,37 129-130 ES+ 357,3 335,3 ES-333,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 5.2 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
42
394,46 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (m, 6 H) 1.7 (m, 5 H) 2.5 (m, 2 H) 3.0 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 3.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
43
448,54 ES-447,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
44
436,50 ES-435,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.4 (m, 2 H) 7.7 (dd, J=15.5, 7.2 Hz, 4 H) 8.0 (m, 2 H) 10.1 (s, 2 H) 11.9 (m, 3 H) 12.1 (m, 2 H) 12.2 (s, 1 H) 12.3 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 12.4 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.8 (s, 1 H) 17.8 (s, 1 H)
45
418,51 ES-417,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 5 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
46
422,47 ES-421,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.6 (dd, J=6.5, 4.6 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.5 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
47
314,38 106-108 ES+ 337,3 315,3 ES-313,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)

― 45 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
48
422,47 ES-421,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.4 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (m, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
49
370,47 ES-369,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
50
429,47 136-138 ES+ 430,4 ES-428,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 3.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
51
354,44 127-129 ES+ 377,4 355,4 ES-353,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.0 (m, 2 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (m, 8 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
52
300,31 199-200 ES-299,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
53
328,36 169-170 ES-327,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.5 (t, 3 H) 4.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)

― 46 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
54
344,41 95-96 ES-343,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.8 (m, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.0 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.4 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 6.5 (m, 1 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
55
384,47 90-95 ES-383,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 1.1 (m, 5 H) 1.6 (m, 8 H) 3.7 (s, 3 H) 4.0 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.4 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 6.6 (m, J=2.9 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
56
385,46 160 ES+ 386,3 ES-384,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.1 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.3 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
57
413,51 ES+ 414,3 Es-412,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.0 (s amplio, 6 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 3.3 (s amplio, 4 H) 4.0 (m, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
58
425,52 ES+ 426,3 ES-424,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=6.5 Hz, 3 H) 1.4 (m, 10 H) 1.7 (s, 2 H) 3.4 (s amplio, 4 H) 4.0 (m, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s amplio, 1 H)
59
408,49 ES+ 409,3 ES-407,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, 8 H) 1.7 (m, 8 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)

― 47 ―
Ej. Nº.
M p.f. EMCL RMN
60
371,43 178 ES+ 372,3 ES-370,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.8 (d, J=4.2 Hz, 3 H) 4.0 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.3 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
61
429,47 176-178 ES+ 430,3 ES-428,3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.2 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 12.9 (s, 1 H)
62
445,47 ES+ 446,1 ES-444,3 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 5.0 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.4 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 6.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.0 (m, 3 H) 8.2 (s, 1 H)
63
462,97 ES+ 427,3 ES-425,4 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (dd, J=14.2, 6.6 Hz, 2 H) 3.2 (s, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.1 (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H)
64
459,50 135-140 ES+ 460,2 ES-458,2 RMN 1H (300 MHz, cloroformo-D) δ ppm 2.3 (s, 3 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.3 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.4 (m, 1 H) 6.5 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.0 (m, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H)
RESULTADOS [0108] La medición de la activación de PPAR se realizó según una técnica descrita por Lehmann y col. (J. Biol. Chem., 270, (1995), 1295312956).
[0109] Se cotransfectan células CV-1 (células de riñón de mono) con un vector de expresión de la proteína quimérica PPARγ-Gal4 y con un plásmido «indicador» que permite la expresión del gen de luciferasa bajo el control de un promotor que contiene los elementos de respuesta de Gal4.
5 [0110] Las células se siembran en placas de microvaloración de 96 pocillos y se cotransfectan con un reactivo comercial con el plásmido indicador (pG5-tk-pGL3) y el vector de expresión de la proteína quimérica (PPARγGal4). Después de incubar durante 4 horas, se añade a los pocillos medio de cultivo completo (que contiene el 10% de suero de ternera fetal). Después de
10 24 horas, el medio se retira y se sustituye por medio completo que contiene los productos problema. Los productos se dejan en contacto con las células durante 18 horas. A continuación, se lisan las células y se mide la actividad luciferasa con un luminómetro. Se puede calcular, entonces, un factor de activación de PPARγ por medio de la activación de la expresión del gen indi
15 cador inducido por el producto (con respecto a las células control que no han recibido el producto). [0111] En ausencia de dominio de unión a ligando de PPARγ (vector que expresa solo Gal4), la actividad luciferasa medida en presencia de un agonista es cero.
20 [0112] Se obtuvo el siguiente resultado de transactivación con una concentración de 10 µM en PPARγ.
Ej.
Concentración Factor de activación de la proteína quimérica PPARγ-Gal4
7
10 µM 9,10
Sin agonista (Control)
- 1
Ejemplo de actividades biológicas de agonistas parciales
Prueba de transactivación [0113] La prueba de transactivación usando la expresión de una proteína quimérica Gal-4-PPARγ hace posible determinar también si un agonista funciona como agonista «completo» o «parcial» en este sistema. [0114] Un agonista es «parcial» en este sistema si induce una respuesta más débil, es decir, tiene menor eficacia, que la rosiglitazona, que es un agonista «completo». Concretamente, en nuestro sistema, la transactivación obtenida en la meseta con un agonista parcial estará entre el 20% y el 50% de la respuesta máxima (eficacia) en la meseta de rosiglitazona..
Ej.
Estimulación máxima de la proteína quimérica PPARγ obtenida con rosiglitazona Concentración para alcanzar la estimulación máxima de la proteína quimérica PPARγ
4
28% 12,5 µM
imagen1

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula (1) : O
5 (1) donde: R1 representa -O-R'1 o -NR’1R"1, siendo R'1 y R"1, que pueden ser
idénticos o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un 10 radical arilo y un radical heteroarilo; A representa un radical con base de hidrocarburo divalente saturado
o no saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 se elige entre:
• un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por:
15 «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2
20 metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical alquenilo o un radical alquinilo;
un radical cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y
25 • un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical -O-R3 , -C(O)-R3 , -C(O)-NHR3 o -C(O)NR3R4,o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen
5 dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo opcionalmente sustituido;
los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de 10 los mismos con ácidos o bases.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:
15 R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; A representa un radical a base de hidrocarburo divalente saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o una cadena con base de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a
20 6 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta-o para-fenileno. R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1
25 metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo», un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sustituido;
30 X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 áto
5 mos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo de 6 átomos que opcio
10 nalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los portan), elegido entre N, O y S; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.
15
3. Compuesto según una de las dos reivindicaciones precedentes, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:
R1 representa -O-R'1, siendo elegido R'1 entre un átomo de hidró
20 geno, un radical metilo o un radical etilo; A representa un radical a base de hidrocarburo divalente saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una cadena con base de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta-o para-fenileno;
25 R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1metil-1-etilpropilo», un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un
30 radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sustituido;
X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 áto
5 mos que comprende una función cetona; y
R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo de 6 átomos que opcio
10 nalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los portan), elegido entre N, O y S; los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.
15
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una o más de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, varias o todas ellas:
R1 representa un radical hidroxilo; 20 A representa -CH2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-fenileno o -CH2-ofenileno;
R2 se elige entre un radical alquilo seleccionado entre el grupo compuesto por: «etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1
25 metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1metil-1-etilpropilo», un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, que está opcionalmente sustituido; X se elige entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre;
Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, indepen30 dientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(O)-R3, -C(O)-NHR3 o -C(O)-NR3R4, o Y y Z
juntos forman, con los átomos de carbono que los portan, un anillo de 5 átomos que comprende una función cetona; y R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen, independientemente uno del otro, entre un átomo de hidrógeno, un radical metilo y
5 un radical etilo, o R3 y R4 juntos forman, con el átomo de nitrógeno que los portan, un heterociclo saturado de 6 átomos que opcionalmente comprende otro heteroátomo (aparte del átomo de nitrógeno que los porta), elegido entre N yO;
los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los 10 mismos y, además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes de los radicales de los
15 compuestos de fórmula (1) se eligen a partir de átomos de halógeno, preferiblemente flúor y/o cloro y radicales etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,
los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas o solvatos de los mismos y, además, sales de adición farmacéuticamente aceptables de los 20 mismos con ácidos o bases
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales heterocíclicos se eligen entre radicales tienilo, benzotiofenilo, piridilo, morfolino, piperidino y oxazo
25 lilo,
los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos de los mismos y, además, sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases.
30 7. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:
ácido 4-[6-(2-ciclohexiletoxi)-3-oxoindan-5-iloxi]butanoico;
ácido 4-(6-hexiloxi-3-oxoindan-5-iloxi)butanoico;
ácido 4-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi)butanoico;
ácido 3-(3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 4-(6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloxi)butanoico; 5 • ácido 3-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 4-(3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 3-[6-(3-metilbencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 4-[6-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)-3-oxoindan-5-iloxi]butanoico;
ácido 3-[6-(4-fluorobencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico; 10 • ácido 3-[6-(3-fluorobencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 3-[6-(4-metilbencilsulfanil)-3-oxoindan-5-iloximetil]benzoico;
ácido 3-{6-[2-(4-metoxifenil)etilsulfanil]-3-oxoindan-5-iloximetil}benzoico;
ácido 3-(6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 2-metil-2-(3-oxo-6-pentiloxindan-5-iloxi)propanoico; 15 • ácido 2-metil-2-(3-oxo-6-fenetiloxindan-5-iloxi)propanoico;
ácido 3-(3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloximetil)benzoico;
ácido 3-{2-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoximetil}benzoico;
ácido 3-[2-(2-ciclohexiletoxi)fenoximetil]benzoico;
ácido 3-(5-metoxi-2-pentiloxifenoximetil)benzoico y 20 • ácido 3-(5-dietilcarbamoil-2-pentiloxifenoximetil)benzoico
• y
imagen1
Ej.
R1 A R2 X Y Z
7
-H -(CH2)3 -(CH2)5-CH3 -O H2C O

― 56 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
H2C
8
-H -CH2 -(CH2)5-CH3 -O imagen2
O
H2C
9
-H -(CH2)3 -(CH2)4-CH3 -O imagen2
O
H2C
10
-H -CH2 -(CH2)4-CH3 -O imagen2
O
H2C
11
-H -C(CH3)2 -(CH2)4-CH3 -O imagen2
O
H2C
12
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O imagen2
imagen2
O
H2C
13
-H -(CH2)3 H2C -O imagen2
O
14
-H -C(CH3)2 CH2 N O H3C -O H2C O
15
-H -(CH2)3 CH2 -O H2C O
16
-H -C(CH3)2 CH2 -O H2C O
H2C
17
-H H2C CH2 -O imagen2
imagen2
imagen2
O

― 57 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
H2C
18
-H H2C CH2 -O imagen2
imagen2
imagen2
O
19
-H -(CH2)3 CH2 N O H3C -O H2C O
20
-H H2C CH2 N O H3C -O H2C O
21
-H H2C CH2 N O H3C -O H2C O
H2C
22
-H -CH2 H2C -O imagen2
O
H2C
23
-H -C(CH3)2 H2C -O imagen2
O
24
-H -(CH2)3 H2C -O H2C O
25
-H -C(CH3)2 H2C -O H2C O
imagen2
H2C
26
-H -(CH2)3 imagen2 -O imagen2
CH2
O
27
-H -C(CH3)2 CH2 -O H2C O

― 58 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
imagen2
H2C
28
-H H2C imagen2 -O imagen2
imagen2
CH2 O
29
-H -(CH2)3 N O H3C H2C -O H2C O
30
-H -C(CH3)2 N O H3C H2C -O H2C O
H2C
31
-H H2C H2C -O imagen2
imagen2
O
32
-H H2C H2C -O H2C O
imagen2
H2C
33
-H -CH2 imagen2 -O imagen2
CH2
O
34
-H -CH2 N O H3C H2C -O H2C O
35
-H H2C O H3C -O H2C
N
imagen2
O
H2C

― 59 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
36
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H H3C O
37
-H H2C CH2 -O -H H3C O
38
-H H2C O H3C -O -H H3C
imagen2
N O
H2C
H2C
39
-H H2C -(CH2)4-CH3 -S imagen2
imagen2
O
CH3
H2C
40
-H H2C imagen2 -S imagen2
imagen2
CH2 O
41
-H H2C CH2 -O -H -H
H2C
42
-H H2C imagen2 -O imagen2
imagen2
H2C O
43
-H H2C H2C O CH3 -S H2C O
44
-H H2C H2C F -S H2C O

― 60 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
imagen2
H2C
45
-H H2C imagen2 -S imagen2
imagen2
CH3H2C O
F
H2C
46
-H H2C imagen2 -S imagen2
imagen2
H2C O
47
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H -H
imagen2
H2C
48
-H H2C imagen2 -S imagen2
imagen2
FH2C O
H2C
49
-H H2C -(CH2)3-CH3 -S imagen2
imagen2
O
50
-H H2C O H3C -O -H -H
imagen2
N
H2C
51
-H H2C CH2 -O -H -H
52
-H H2C -CH3 -O -H H3C O
53
-H H2C -(CH2)2-CH3 -O -H H3C O

― 61 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
54
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O H3C
55
-H H2C CH2 -O -H O H3C
56
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O NH H3C
57
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O NH3C CH3
58
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O N
59
-H H2C H2C -O H2C O
60
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O -H O NH H3C
61
-H H2C N O H3C H2C -O -H -H
62
-H H2C CH2 N O H3C -O -H O H3C

― 62 ―
Ej.
R1 A R2 X Y Z
O
N
63
-H H2C imagen2 -(CH2)4-CH3 -O -H imagen2
imagen2
N H H Cl
64
-H H2C imagen2 O H3C -O -H O H3C
imagen2
N
H2C
y entre los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos y,
además, las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o
bases, de estos compuestos.
8. Proceso para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 partiendo de un compuesto de fórmula (2):
imagen3
H
(2)
10 donde X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, cuya función X-H está sujeta a la acción de un compuesto de fórmula (3): Hal-R2 (3)
donde Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un acti15 vador, en medio aprótico polar, para obtener el compuesto de fórmula (4):
imagen4
H
(4) donde R2, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, cuyo compuesto de fórmula (4) está sujeto, en condiciones similares,
a la acción de un haluro de fórmula (5):
donde Hal representa un átomo de halógeno y R representa un grupo protector para la función ácida para obtener el compuesto de la
imagen5
fórmula (6).
imagen6
imagen2
R2 Aimagen2 O imagen2
R
O
(6)
imagen2
donde R, R2, X, Y y Z son como se define en la reivindicación 1, cuyo grupo protector R se elimina después para obtener el ácido de
fórmula (1OH):
imagen6
imagen2
imagen2
R2 Aimagen2 O imagen2
H
O
(1OH)
que es un caso especial de compuestos de fórmula (1), donde R1 15 representa un radical hidroxilo,
y el ácido está opcionalmente esterificado o convertido en la amida correspondiente, para obtener el grupo de compuestos de fórmula (1) con R1 distinto a un radical hidroxilo.
9. Composición farmacéutica que consta de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido a través del proceso según una cualquiera de la reivindicación 8, en combinación con uno o más
5 vehículos farmacéuticamente aceptables.
10. Uso de un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido a través del proceso según la reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para la prevención o tra
10 tamiento de dislipidemia, ateroesclerosis o diabetes.
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