MX2007008351A - Derivados de hidroxifenoles, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos terapeuticos. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula (1): (ver formula (1)) en donde A, R1, R2, X, Y y Z son como se definieron en la descripcion, los procesos para la preparacion de estos compuestos, sus usos para el tratamiento de dislipidemias, ateroesclerosis y diabetes, y las composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE HIDROXIFENOLES, PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SUS USOS TERAPÉUTICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de hidroxifenoles que se pueden utilizar en el tratamiento de dislipidemias, ateroesclerosis y diabetes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a procedimientos para la preparación de estos compuestos . Además, la invención se refiere al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de dislipidemias, ateroesclerosis y diabetes.

Antecedentes de la Invención El efecto crónico de un desequilibrio calórico resultó en un incremento epidémico de la incidencia - de enfermedades metabólicas en la sociedad moderna. A partir de ello, la Organización Mundial de la Salud estimó que la incidencia global de la diabetes de tipo 2 excederá los 300 millones en 2030. A pesar de que existen varias opciones terapéuticas, ninguna de ellas invierte el progreso de esta plaga. A pesar de que el control de hemoglobina glicada y REF. :182940 la glucemia plasmática en estado de ayunas aún son consideradas como los objetos primarios de los tratamientos antidiabéticos, el conocimiento del hecho de que el estado diabético comprende un rango de trastornos metabólicos ha abierto el alcance y las expectativas de futuras terapias. En el transcurso de la última década, la hiperglucemia no mostró ser el único componente de una serie de anomalías que afectan a pacientes diabéticos de tipo 2. Las enfermedades concurrentes, que incluyen la resistencia a la insulina, la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, que se presentan juntas o en partes, constituyen lo que se describe como síndrome metabólico o síndrome X. Esta constelación de trastornos metabólicos funda las bases de un incremento sustancial de la incidencia de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes. En la búsqueda de nuevas y mejores opciones de tratamiento para los pacientes diabéticos, la familia de receptores activados por los proliferadores de peroxisomas ("peroxisome proliferator-activated receptor": PPAR) aparece potencialmente como un blanco ideal. Esta familia de factores de transcripción activados por ligandos modula múltiples aspectos del metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, teniendo así la posibilidad de atacar varias facetas del fenotipo diabético. Hay tres tipos de PPAR: PPAR alfa, gamma y delta (PPARa, PPAR? y PPARd, respectivamente) .

El PPARa está implicado en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos. En roedores, un cambio transmitido por un PPARa en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos es la base del fenómeno de la proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica, principalmente limitada al hígado y a los riñones, que puede llevar a hepatocarcinogénesis en los roedores. El fenómeno de la proliferación de peroxisomas no se encuentra en el hombre. Además de su papel en la proliferación de peroxisomas en los roedores, el PPARa también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en una regulación de la transcripción transmitida por un PPARa de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridemiante de los fibratos y los ácidos grasos también implica al PPARa y puede resumirse de la siguiente manera: (i) mayor lipólisis y clearance de las partículas restantes, debidas a cambios en los niveles de lipasa de lipoproteína y de apo (ii) estimulación de la absorción de ácidos grasos por la célula y su posterior conversión en derivados de acil-CoA por inducción de una proteína de unión de ácidos grasos y acil-CoA sintasa, (iii) inducción de las vías de ß-oxidación de ácidos grasos, (iv) reducción de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y finalmente (v) disminución de la producción de VLDL. Como resultado, tanto el catabolismo mejorado de las partículas ricas en triglicéridos y la secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidemiante de los fibratos. Los derivados de ácido fíbrico, tales como clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, y también gemfibrozilo, cada uno de los cuales son ligandos de y/o activadores de PPARa, producen una reducción sustancial de triglicéridos plasmáticos y también un cierto incremento de HDL. Los efectos sobre el colesterol LDL son contradictorios y pueden depender del compuesto y/o del fenotipo dislipidémico. Por estas razones, esta clase de compuestos se usó primero para el tratamiento de hipertrigliceridemia (es decir, Fredrickson tipo IV y V) y/o hiperlipidemia mixta. La activación de un PPARd fue informada inicialmente como no implicada en la modulación de los niveles de glucosa o de triglicéridos (Berger et al., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pp. 6718-6725). Más tarde, se mostró que la activación de PPARd lleva a mayores niveles de colesterol en ratones dbldb (Leibowitz et al., FEBS Letters, (2000), 473, 333-336). Además, un agonista de PPARd, durante su administración a monos rhesus adultos obesos, resistentes a la insulina causó un dramático aumento dependiente de la dosis de colesterol HDL en suero, mientras que, al mismo tiempo, reducía los niveles de LDL de baja densidad, empobreciendo los triglicéridos y la insulina (Oliver et al., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La misma publicación también mostró que la activación de PPARd aumentaba el cásete Al que se unía con el transportador inverso ATP del colesterol e inducía un flujo de colesterol específico de la lipoproteína Al. Juntas, estas observaciones sugieren que la activación de PPARd es útil para el tratamiento y la prevención de enfermedades y estados cardiovasculares que comprenden ateroesclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta (publicación PCT WO 01/00603 (Chao et al.)) . Los subtipos de receptor PPAR? están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no participan de la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado. Existen dos isoformas conocidas de la proteína PPAR?: PPAR?l y PPAR?2, que difieren únicamente en el hecho de que PPAR?2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes en la extremidad amino. Las secuencias de ARN para los isotipos humanos son descritos por Elbrecht et al, BBRC, 224, (1996), 431-437. En los ratones, PPAR?2 se expresa específicamente en las células grasas. Tontonoz et al, Cell, 79, (1994), 1147-1156, dan prueba de ello mostrando que un papel fisiológico del PPAR?2 consiste en inducir la diferenciación de adipocitos. Como con otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, el PPAR?2 regula la expresión de genes por medio de una interacción con otras proteínas y una unión con elementos de respuesta hormonal, por ejemplo en las regiones laterales 51 de los genes de respuesta. Un ejemplo de un gen de respuesta de PPAR?2 es el gen de adiposito P2 específico de tejido. Aunque los proliferadores de peroxisoma, que comprenden fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los receptores PPAR, únicamente los derivados de prostaglandina. J2 fueron identificados como ligandos naturales potenciales del subtipo PPAR?, que también se une con agentes antidiabéticos de tiazolidindiona con gran afinidad. Se cree en general que las glitazonas ejercen sus efectos por unión con receptores de la familia de los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), al controlar ciertos elementos de transcripción en relación con las entidades biológicas enumeradas con anterioridad. Ver Hulin et al., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particular, se le imputó a PPAR? ser un blanco molecular importante para la clase de glitazona de sensibilizantes a la insulina. Muchos compuestos del tipo glitazona, que son agonistas de PPAR, fueron aprobados para usar en el tratamiento de diabetes. Éstos son troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, todos agonistas primarios o exclusivos de PPAR?. Esto indica que la búsqueda de compuestos que tengan varios grados de activación PPARa, PPAR? y PPARd podría conducir al descubrimiento de medicamentos que reduzcan eficazmente los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa, al presentar un gran potential en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes de tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que comprende síndrome metabólico, es decir, la tolerancia reducida a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que comprenden ateroesclerosis) e hipercolesterolemía. Las combinaciones de las actividades PPAR más estudiadas son la combinación de PPAR alfa más gamma (agonistas duales) especialmente con tesaglitazar, y también la triple combinación alfa, gamma más delta (agonistas PPARpan) . A pesar que las glitazonas son beneficiosas para el tratamiento de NIDDM, se halló una cantidad de efectos colaterales desfavorables asociados con el uso de estos compuestos. El más serio de éstos fue una toxicidad para el hígado, que dio como resultado un determinado número de decesos. Los problemas más serios surgieron al utilizar la troglitazona, que se retiró recientemente del mercado por razones de toxicidad. Además de la toxicidad hepática potencial de las glitazonas, se asociaron otros efectos deletéreos con los agonistas totales PPAR gamma, por ejemplo, aumento de peso, anemia y edema, que limitan su uso (rosiglitazona, pioglitazona) . Teniendo en cuenta los problemas que se suscitaron con las glitazonas, los investigadores estudiaron en muchos laboratorios las clases de agonistas de PPAR que no son glitazonas y que no contienen entidades 1, 3-tiazolidindiona, pero que modulan los tres subtipos conocidos de PPAR, juntos o separados, en grados variables (medidos por fuerza intrínseca, extensión máxima de respuesta funcional o espectro de cambios en la expresión génica) . De esta manera, estudios recientes (comp. documentos WO 01/30343 y WO 02/08188) revelaron que ciertos compuestos tienen propiedades de agonistas o de agonistas parciales de PPAR, que son útiles en el tratamiento de diabetes de tipo 2 con reducidos efectos colaterales respecto del peso cardíaco y corporal. Los inventores han descubierto ahora una nueva clase de compuestos que son agonistas parciales o totales de PPAR?, con diferentes grados de actividad de PPARa y/o PPARd.

Descripción detallada de la Invención Más específicamente, la invención se refiere a compuestos derivados de hidroxifenolee de la fórmula (1) que sigue: en la que: R1 representa -O-R x o -NR XR J con R x y R idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 está eeleccionado de: un radical alquilo, alquenilo o alquinilo; un radical cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función detona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterocíclo opcionalmente sustituido; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. Los ácidos que se pueden usar para la formación de sales de los compuestos de la fórmula (1) son ácidos minerales u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los hidrógeno-sulfatos, los dihidrógeno-fosfatos, los citratos, los maleatos, los fumaratos, los trifluoroacetatos, los 2-naftalensulfonatos y los para-toluensulfonatos . Las bases que se pueden usar para la formación de sales de los compuestos de la fórmula (1) son bases orgánicas o minerales. Las sales resultantes son, p. ej . , las sales formadas con metales y especialmente metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o aluminio) o con bases, p. ej . , amoníaco o aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina o morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como meglumina) o con aminoalcoholes (tales como 3-aminobutanol y 2-aminoetanol) . La invención comprende en especial las sales farmacéuticamente aceptables, pero también sales que permiten una separación o cristalización apropiadas de los compuestos de la fórmula (1), tales como las sales obtenidas con aminas quirales o ácidos quirales. Ejemplos de aminas quirales que se pueden usar incluyen quinina, brucina, (S) -1- (benciloximetil) propilamina (III), (-)-efedrina, (4S, 5R) - (+) -1, 2, 3, 4-tetrametil-5-fenil-1, 3-oxazolidina, (R) -l-fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-) -N-metilefedrina, (+) - (2S, 3R) -4-dimetil-amino-3-metil-l, 2-difenil-2-butanol, (S) -fenilglicinol y (S) -a-metilbencilamina, o una mezcla de dos o más de ellos. Ejemplos de ácidos quirales que se pueden usar incluyen ácido (+) -d-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-l-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -di-0,01 -p-toluil-1-tartárico, ácido (+) -di-0,0' -p-toluil-d-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S) -(-) -málico, ácido (+) -canfánico, ácido (- )-canfánico, ácido R- (-) -1, 1 ' -binaftalen-2, 2 ' -diilhidrógeno-fosfato, (S) - (+) -1, 1 ' -binaftalen-2, 2 ' -diilhidrógeno-fosfato, ácido (+) -canfórico, ácido (-) -canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R) - (-) -2-fenilpropiónico, ácido D-(-) -mandélico, ácido L- (+) -mandélico, ácido D-tartárico y ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de ellos. El ácido quiral está seleccionado preferentemente de ácido (-) -di-O, 0' -p-toluil-1-tartárico, ácido (+) -di-0,0' -p-toluil-d-tartárico, (R) - (-) -1, 1 ' -binaftalen-2, 2 ' -diilhidrógeno-fosfato, (S) - (+) -1, 1 ' -binaftalen-2, 2 ' -diilhidrógeno-fosfato, ácido D-tartárico y ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de ellos. La invención también comprende los posibles isómeros ópticos, en particular estereoisómeros y diastereoisómeros, de ser apropiado, de los compuestos de la fórmula (1), y también mezclas de los isómeros ópticos en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas. De acuerdo con la naturaleza de los sustituyentes, los compuestos de la fórmula (1) también pueden tener varias formas tautoméricas que también están incluidas dentro de la presente invención, solas o como mezclas de dos o más de ellas, en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (1) anteriores también incluyen los profármacos de estos compuestos. El término "profármacos" significa compuestos que, una vez administrados al paciente, son convertidos química y/o biológicamente por el organismo vivo en compuestos de la fórmula (1) . En los compuestos de la fórmula (1) definidos con anterioridad, el término "radical alquilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende de 1 a 10 átomos de carbono y mejor aún de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5, 5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3, 7-dimetiloctilo y 7, 7-dimetiloctilo. Los radicales alquilo presentes como sustituyentes de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con una o varias especies químicas seleccionadas de: - átomo de halógeno; - radical -O-alquilo; - radical arilo; - radical cicloalquilo; y - radical heterocíclico, El término "radical alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende una, dos o más insaturaciones en la forma de un enlace doble, y dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno y radical trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo. Ejemplos de radicales alquenilo que se pueden mencionar incluyen el radical etilenilo, el radical propenilo, el radical isopropenilo, el radical but-2-enilo, radicales pentenilo y radicales hexenilo. El término "radical alquinilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 8 átomos de carbono y ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende una, dos o varias insaturaciones en forma de un enlace triple, y dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno y radical trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo y oxo.

Ejemplos de radicales alquinilo que se pueden mencionar incluyen el radical etinilo, el radical propenilo, el radical but-2-inilo, radicales pentinilo y radicales hexinilo. El término "radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y ventajosamente de 1 a 6 átomos de carbono" significa un radical bivalente de tipo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado derivado de grupos alquilo definidos con anterioridad por abstracción de un átomo de hidrógeno. Ejemplos preferidos de cadenas alquilendiílo son las cadenas -(CH2)){-, en donde k representa un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y las cadenas >CH(CH3), >C (CH3)2, -CH2-CH (CH3) -CH2- y -CH2-C (CH3)2-CH2-. Esta definición también incluye los radicales bivalentes que comprenden una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, como se definió con anterioridad, unida con un anillo orto-, meta- o para-fenileno. Ejemplos preferidos de estos radicales bivalentes que llevan un fenileno son los radicales -CH2-o-fenileno-, -CH2-m-fenileno- y -CH2-p-fenileno-, y con mayor preferencia, los radicales CH2-m-fenileno-y -CH2-p-fenileno-. El término "radical cicloalquilalquilo" designa un radical en donde la porción alquilo es como se definió con anterioridad y la porción de cicloalquilo representa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico que opcionalmente comprende una o varias insaturaciones en la forma de enlaces dobles. Con preferencia, el radical cicloalquilo consiste en uno o varios monociclos, cada uno de los cuales tiene de a 8 miembros. Ejemplos de radicales cicloalquilo que pueden aparecer en los compuestos de la presente invención son especialmente radicales ciclopentilo, ciclopentenilos, ciclo hexilo, ciclohexenilos, ciclohexadienilos, cicioheptilo, cicloheptenilos y cicloheptadienilos, para nombrar sólo unos pocos ejemplos de monociclos. Los radicales cicloalquilo policíclicos son, por ejemplo, radicales tetrahidronaftilos, perhidronaftilo, indanilos, biciclooctilos, biciclononilos y biciclodecilos . El término "arilalquilo" designa un radical en donde la porción alquilo es como se definió con anterioridad y la porción arilo designa un radical aromático carbocíclico monocíclico o policíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono y con preferencia de 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo que se pueden mencionar incluyen radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Salvo indicación en contrario, la porción heterocíclica del radical heterociclilalquilo corresponde a un radical heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 a 8 miembros que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados, en general, de 0, S y N, opcionalmente en estado oxidado (en el caso de S y N) , y opcionalmente una o varias insaturaciones en forma de enlaces dobles. Si están totalmente saturados, se dice que los radicales heterocíclícos son aromáticos o radicales heteroarilos. Con preferencia, al menos uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos y mejor aún de 1 a 3 heteroátomos. Con preferencia, el heterociclo consiste en uno o varios monociclos, cada uno de los cuales tiene de 5 a 8 miembros . Ejemplos de radicales heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 8 miembros son los radicales heteroarilos derivados, por abstracción de un átomo de hidrógeno, de heterociclos aromáticos, tales como piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol. Los radicales heterocíclicos aromáticos preferidos que se pueden mencionar incluyen radicales piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo. Ejemplos de heteroarilos bicíclicos en donde cada monociclo tiene de 5 a 8 miembros se seleccionan de indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazinas (tales como pirazolo-1, 3, -triazina) , pirazolopirimidina y pteridina. Radicales heteroarilos preferidos que se pueden mencionar incluyen los radicales quinolilo, piridilo, benzotiazolilo y triazolilo. Los heteroarilos tricíclicos en donde cada monociclo tiene de 5 a 8 miembros se seleccionan, por ejemplo, de acridina, fenazina y carbazol. Los heterociclos monocíclicos saturados o insaturados, de 5 a 8 miembros, son derivados saturados o, respectivamente, insaturados de los heterociclos aromáticos mencionados con anterioridad. Más en particular, se puede hacer mención de morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, pirrolidina, isoxazolidina, imidazolidina y pirazolidina. Si los radicales definidos con anterioridad se califican como "opcionalmente sustituidos", pueden contener uno o varios sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, radical alquilo, radical alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, estirilo, radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de 0, N y S; y opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales T como se definen más abajo; grupo Het-CO-, en donde Het representa un radical heterocíclico aromático como se definió con anterioridad, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; una cadena alquíleno C?-C6; una cadena alquilendioxi Ci-Cß; nitro; ciano; alquilo (Ci-Cio) ; alquilcarbonilo (Ci-Cio) ; alcoxicarbonil (Ci-Cio) -A-, en donde A representa alquileno (Ci-Cß) , alquenileno (C2-C6) o un enlace; cicloalquilo (C3-C?o) ; trifluorometoxi; dialquil (Ci-C?o) -amino; alcoxi (Ci-Cio) -alquilo (Ci-Cio) ; alcoxi (Ci-Cio) ; arilo (C6-C?e) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?6) -alcoxi (Ci-Cio) (CO) n-, en donde n es 0 ó 1 y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Ce-Ciß) -oxi (CO) n-, en donde n es 0 ó 1 y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Cß-CißJtio, en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Cß-Ciß) -oxialquilo (Ci-Cio) (CO)n-, en donde n es 0 ó 1 y arilo está opcionalmentesustituido con uno o varios radicales T; un radical heterocíclico o heterociclilalquilo, saturado o insaturado, de 5 a 8 miembros que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?8)-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Ce-Ciß) -carbonil-B (CO) n-, en donde n es 0 ó 1; B representa alquileno (C?-C6) o alquenileno (C2-Cd) y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?8) -C (CO) n-, en donde n es 0 ó 1, C representa alquileno (C?-C6) o alquenileno (C2-C6) y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; arilo (C6-C?8) condensado con un heterociclo saturado o insaturado como se definió con anterioridad, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; y alquinilo (C2-C?o) • T está seleccionado de un átomo de halógeno; arilo (C6-C?8) ; alquilo (C?-C6) ; alcoxi (C?-C6) ; alcoxi (C?-C6) arilo (C6-C?8) ; nitro; carboxilo; alcoxi (Ci-Cd) carboxilo; y T puede representar oxo cuando sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o bien, T representa alcoxi (Ci-C6) carbonilalquilo (Ci-Cß) ; o alquil (C?-C6) carbonilalquilo (C?-C6) ) n-, en donde n es 0 ó 1. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, con preferencia flúor o cloro. Entre los compuestos de la fórmula (1), los preferidos son aquellos para los que R1 representa -O-R'1 y más particularmente aquellos para los que R1 representa -O- R'1, en donde R'1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo. Un primer grupo de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa -0-R'1, con R'1 seleccionado de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, unida con un anillo orto-, meta- o para-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cetona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto del átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionado de N, 0 y S; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. Otro grupo de compuestos de la invención de mayor preferencia aún consiste en compuestos que tienen una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa -O-R'1, con R'1 seleccionado de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical eti o; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta- o para-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -0-R3, C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cetona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto del átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionados de N, O y S; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. Otro grupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos que tienen una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa un radical hidroxilo; A representa -CH2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-fenileno o -CH2 p-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -0-R3, C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cetona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo saturado de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto del átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionado de N y O; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. Los posibles sustituyentes de los radicales definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula (1) están seleccionados preferentemente de átomos de halógeno, con preferencia flúor y/o cloro, y radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . Los radicales heterocíclicos están seleccionados preferentemente de radicales tienilos, benzotiofenilos, piridilos, morfolino, piperidino y oxazolilos. Los compuestos de la fórmula (1) que se prefieren más particularmente están seleccionados de: ácido 4- [6- (2-ciclohexiletoxi) -3-oxoindan-5-iloxi] buta-noico; ácido 4- (6-hexiloxi-3-oxoindan-5-iloxi) butanoico; ácido 4- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi) butanoico; ácido 3- (3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 4- (6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloxi) butanoico; ácido 3- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 4- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 3- [6- (3-metilbencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 4- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-il-metoxi) -3-oxoindan-5-iloxi] butanoico; ácido 3- [6- (4-fluorobencilsulfanil) -3-oxoindan-5- iloximetil] benzoico; ácido 3- [6- (3-fluorobencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 3- [6- (4-metilbencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 3- [6- [2- (4-metoxifenil) etilsulfañil] -3-oxoindan-5-iloximetil }benzoico; ácido 3- (6-ciclohexilmetoxi-3-oxoíndan-5-iloximetil) benzoico; ácido 2-metil-2- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi) propanoico; ácido 2-metil-2- (3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloxi) propanoico; ácido 3- (3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 3- {2- [2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etoxi] fenoximetil }benzoico; ácido 3- [2- (2-ciclohexiletoxi) fenoximetil] benzoico; ácido 3- (5-metoxi-2-pentiloxifenoximetil) benzoico; y ácido 3- (5-dietilcarbamoil-2-pentiloxifenoximetil) benzoico; y de los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases de estos compuestos . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (1) tal como se definió con anterioridad en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o granulos de liberación inmediata o controlada, por vía intravenosa en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, o por vía local en forma de solución, crema o gel. Una composición sólida para una administración oral se prepara añadiendo al principio activo un relleno y, de ser apropiado, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante o un corrector del sabor, y formando la mezcla en un comprimido, un comprimido recubierto, un granulado, un polvo o una cápsula. Ejemplos de rellenos incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y ejemplos de aglutinantes incluyen poli (alcohol vinílico), poli (éter vinílico), etilcelulosa, metilcelulosa, acacia, goma tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales solidificados. El colorante puede ser cualquiera de los autorizados para usar en medicamentos. Ejemplos de correctores del sabor incluyen cacao en polvo, menta en forma de hierbas, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y canela en polvo. Obviamente, el comprimido o el granulado puede estar recubierto apropiadamente con azúcar, gelatina o similares. Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, de ser apropiado, mezclando dicho compuesto con un regulador del pH, un agente tampón, un agente de suspensión, un solubilizante, un estabilizante, un agente isotónico y/o un conservante, y convirtiendo la mezcla en una forma inyectable por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un procedimiento estándar. De ser apropiado, la forma inyectable obtenida puede liofilizarse por medio de un procedimiento estándar. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitano polietoxilado. Ejemplos de solubilizantes incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitano polietoxilado y el éster etílico de ácido graso de aceite de ricino. Además, el estabilizante comprende sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el conservante comprende p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (1) de la invención para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar dislipidemias, ateroesclerosis y diabetes. Las dosis y posologías eficaces de administración de los compuestos de la invención, destinadas a la prevención o al tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado patológico causado o asociado con la modulación de la actividad de los PPAR, dependen de una gran cantidad de factores, por ejemplo de la naturaleza del agonista, la estatura del paciente, el objeto del tratamiento deseado, la naturaleza de la patología que debe ser tratada, la composición farmacéutica específica usada y las observaciones y conclusiones del médico tratante. Por ejemplo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo un comprimido o una cápsula, una posología posible apropiada de los compuestos de la fórmula (1) se sitúa entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia entre aproximadamente 0.5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, con mayor preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y con mayor preferencia entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día de material activo. Si se consideran los pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg, a fin de ilustrar el intervalo posológico diario por vía oral que puede ser usado y que es como se describió con anterioridad, las dosis apropiadas de los compuestos de la fórmula (1) variarán entre aproximadamente 1-10 mg y 1000-10000 mg por día, con preferencia entre aproximadamente 5-50 mg y 500-5000 mg por día, con mayor preferencia entre aproximadamente 10.0-100.0 mg y 100.0-1000.0 mg por día y con mayor preferencia aún entre aproximadamente 20.0-200.0 mg y aproximadamente 50.0-500.0 mg por día de material activo que comprende un compuesto preferido. Estos intervalos posológicos representan cantidades totales de material activo por día para un paciente dado. La cantidad de administraciones por día en que se administra una dosis puede variar dentro de grandes proporciones en función de los factores farmacocinético y farmacológico, tales como la vida media del material activo, que refleja su velocidad de catabolismo y clearance, y también los 5 niveles mínimos y óptimos de dicho material activo de plasma sanguíneo o de otros líquidos corporales logrados en el paciente y que son requeridos para una eficacia terapéutica. También se deben considerar muchos otros factores para decidir la cantidad de administraciones diarias y la cantidad de material activo que se debe administrar en una ingesta única. Entre estos otros factores, y no la menor cantidad de ellos, se halla la respuesta individual del paciente a ser tratado. La presente invención también se refiere a un proceso general para la preparación de compuestos de la fórmula (1) a partir de un compuesto de la fórmula (2) : en donde X, Y y Z son como se definió con anterioridad, cuya función X-H se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (3) : Hal-R2 (3) en donde Hal representa un átomo de halógeno, ventajosamente bromo o yodo, en presencia de una base, como un carbonato de metal alcalino, p. ej . carbonato de potasio o carbonato de cesio, opcionalmente en presencia de un activador, tal como un haluro de metal alcalino, p.ej. yoduro de potasio, en un medio polar aprótico, p.ej. en solvente de dimetilformamida (DMF), opcionalmente en presencia de un cosolvente, p.ej. acetona, para dar el compuesto de la fórmula (4): en donde R2, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad, el compuesto de la fórmula (4) se somete, en condiciones similares (por ejemplo K2C03/KI o CS2C03) , a la acción de un halogenuro de la fórmula (5) : J ,O^ O (5) en donde Hal representa un átomo de halógeno, ventajosamente bromo o yodo, y R representa un grupo protector para la función acida, p. ej . un alquilo, para dar el compuesto de la fórmula (6) en donde R, R2, X, Y y Z son como se definieron con anterioridad, cuyo grupo protector R se elimina luego, de acuerdo con técnicas estándar conocidas por los especialistas en el arte, para dar el ácido de la fórmula (10H) : caso especial de los compuestos de la fórmula (l), en donde R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido está opcionalmente esterificado, o transformado en la amida correspondiente, también de acuerdo con técnicas estándar, para dar el conjunto de compuestos de la fórmula (1) con R1 distinto de un radical hidroxilo. Se deberá entender que los compuestos de la fórmula (6) anteriores, cuando R representa un radical alquilo, forman parte de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la presente invención. Si se desean compuestos de este tipo, los pasos de desprotección de la función acida y luego de esterificación son superfluos. De acuerdo con una variante, los compuestos de la fórmula (1) para los que X representa un átomo de azufre se preparan ventajosamente a partir de un compuesto de la fórmula (7) : en donde Y y Z son como se definieron con anterioridad, se someten a la acción del compuesto de la fórmula (5) definido con anterioridad, en condiciones similares a aquellas para la obtención del compuesto de la fórmula (6), para dar el compuesto de la fórmula (8): en donde A, R, Y y Z son como se definieron con anterioridad, compuesto de la fórmula (8) cuyo átomo de yodo está sustituido, bajo la acción de un silanotiol, p.ej. un trialquilsilanotiol, tal como triisopropilsilanotiol [ (iPr) 3SiSH] , en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, y un catalizador, tal como paladio (0) , para dar el compuesto de la fórmula (9) en donde A, R, Y y Z son como se definieron con anterioridad, y Ra, Rb y Rc representan los radicales alquilo de trialquilsilanotiol, luego se elimina el grupo sililo, de acuerdo con técnicas conocidas por el especialista en el arte, por ejemplo usando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, para dar el compuesto de la fórmula (10) : en donde A, R, Y y Z son como se definieron con anterioridad, cuya función tiol (-SH) se trata con un compuesto de la fórmula (3) definido con anterioridad, de acuerdo con un procedimiento similar al usado para la obtención del compuesto de la fórmula (4), a fin de dar el compuesto de la fórmula (6) definido con anterioridad, en donde X representa un átomo de azufre. De acuerdo con otra variante, preferentemente cuando Y y Z no forman juntos un anillo, y ventajosamente cuando Y y/o Z contienen funciones capaces de reaccionar en las condiciones para introducir los radicales R2 y/o A-C(=0)0-R, los compuestos de la fórmula (1) también se pueden obtener a partir de un compuesto de la fórmula (2'): en donde X es como se definió con anterioridad, y Y' y Z' son grupos precursores de los grupos Y y Z, respectivamente, que no son susceptibles de reaccionar en las condiciones de introducción de los radicales R2 y/o A-C (=0) O-R, compuesto de la fórmula (2') que se usa en las reacciones para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (4) y (6) definidos con anterioridad, a fin de dar el compuesto de la fórmula (6 ' ) : en donde R, R2, X, Y' y Z' son como se definieron con anterioridad, los grupos e Y' y Z1, de los cuales de convierten luego en grupos de las fórmulas Y y Z, respectivamente, de acuerdo con técnicas conocidas por el especialista en el arte (por ejemplo Y' o Z1 representan un radical alcoxicarbonilo e Y y Z representan un grupo -C(0)-NHR3 o -C (0) -NR3R4) , para dar el compuesto de la fórmula (6) definido con anterioridad. Los compuestos de la fórmula (1), en donde R1 representa OH, pueden obtenerse ventajosamente por saponificación de los correspondientes compuestos de la fórmula (1), en donde R1 representa un radical alcoxi, o de modo alternativo, partiendo de los compuestos de la fórmula (6), en donde R representa un radical alquilo. La saponificación se puede llevar a cabo por acción de una base, como una base mineral seleccionada de hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La cantidad molar de base por usar varía en general de 1 a 20 equivalentes y con preferencia de 1 a 12 equivalentes según la fuerza de la base seleccionada. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente de tipo prótico polar y con mayor preferencia, en una mezcla de un alcanol (C1-C4) inferior y agua, tal como una mezcla de etanol y agua o metanol y agua. La temperatura de reacción varía ventajosamente entre 35 y 120°C y mejor aún entre 40 y 100 C, por ejemplo entre 50°C y reflujo. En los procesos descritos con anterioridad, se deberá entender que las condiciones de operación pueden variar sustancialmente en función de varios sustituyentes presentes en los compuestos de la fórmula (1) que se desean preparar. Dichas variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para una persona con experiencia en el arte, por ejemplo a partir de reseñas científicas, la bibliografía de patentes, resúmenes químicos y bases de datos informáticas, incluyendo la Internet. De modo similar, los productos de partida están disponibles en el comercio o bien se pueden preparar por medio de síntesis que una persona experta en el arte puede hallar con facilidad, p.ej., en las diversas publicaciones y bases de datos descritas con anterioridad. Los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (1) pueden ser obtenidos, por un lado, por medio de técnicas estándar para separar y/o purificar isómeros, conocidas por los expertos en el arte, a partir de la mezcla racémica del compuesto de la fórmula (1) . Los isómeros ópticos también se pueden obtener directamente por síntesis estereoselectiva de un compuesto de partida ópticamente activo, o por separación o recristalización de las sales ópticamente activas de los compuestos de la fórmula (1), obteniendo las sales con aminas quirales o ácidos quirales. De modo similar, las posibles sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, y las posibles formas de óxido, en particular los N-óxidos, son fácilmente accesibles a partir de los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con las técnicas de operación usualmente empleadas en este campo. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin limitarla en ningún aspecto. En estos ejemplos y en los datos de resonancia magnética nuclear protónica (RMN 300 MHz), se utilizan las siguientes abreviaturas: s para singulete, d para doblete, t para triplete, q para cuadruplete, o para octuplete y m para multiplete complejo. Los desplazamientos químicos 8 se expresan en ppm.

Ejemplos Ejemplo 1: 3- (3-0xo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil) -benzoato de metilo Etapa 1 Una mezcla de 6-hidroxi-5-yodoindan-l-ona (4.1 g; 15 mmol), 3-bromometilbenzoato de metilo (3.77 g; 16.5 mmol) y carbonato de cesio (7.3 g; 22.4 mmol) en dimetilformamida (DMF) (120 ml) se calienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. El medio de reacción se vierte en una mezcla de agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran. El sólido obtenido se tritura con éter diisopropílico y luego se aisla por cromatografía flash (CH2C12) (4.59 g; rendimiento del 73 %) • RMNXH (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.6 (m, 2 H) , 3.0 (m, 2 H) , 3.9 (s, 3 H) , 5.4 (s, 2 H) , 7.2 (s, 1 H) , 7.6 (m, 1 H) , 7.8 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.1 (m, 2 H) .

Etapa 2 Una suspensión de hidruro de sodio (NaH) a 60 % en aceite (0.242 g, 6.05 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se enfría hasta 0°C bajo nitrógeno. Luego se añade gota a gota triisopropilsilanotiol (1.125 g, 5.92 mmol) y el medio se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan luego rápidamente Pd(PPh3)4 (0.55 g, 0.48 mmol) y después una solución del compuesto obtenido en la etapa 1 (2.5 g, 5.92 mmol) en tolueno (50 ml) y el medio se calienta a 80°C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran (aceite; 3.9 g) : Tras dispersar en pentano, seguido de cromatografía flash (1/1 heptano / acetato de etilo) , se obtiene el producto esperado (1.6 g; rendimiento del 56 %). R N1H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 1.2 ( , 18 H) , 1.4 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H) , 3.1 (m, 2 H) , 4.0 (s, 3 H) , 5.3 (s, 2 H) , 7.5 (m, 2 H) , 7.8 (m, 2 H) , 8.2 (m, 2 H) .

Etapa 3 Una mezcla del derivado de sililo obtenido en la etapa 2 anterior (1.6 g; 3.3 mmol) en solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 N (nBU4NF; 3.6 ml; 3.6 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio se vierte en ácido clorhídrico diluido, se extrae con éter etílico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto semicristalino obtenido se dispersa en éter diisopropílico (0.69 g; rendimiento del 64 %) . RMNXH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 2.7 (m, 2 H) , 3.0 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 4.2 (s, 1 H) , 5.2 (s, 2 H) , 7.2 (s, 1 H) , 7.4 (s, 1 H), 7.5 (m, 1 H) , 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.0 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.1 (s, 1 H) .

Etapa 4 Una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 3 (100 mg; 0.305 mmol), 3-bromopropano (41.3 mg; 0.336 mmol) y carbonato de cesio (104.3 mg; 0.32 mmol) en acetona (1 ml) y DMF (1.5 ml) se calienta a 60°C durante 3 horas. El medio se vierte en agua, se extrae con éter etílico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (0.12 g; rendimiento cuantitativo) . RMNH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 1.1 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.0 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) .

Ejemplo 2: Ácido 3- (3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil) benzoico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 (0.12 g; 0.3 mmol), metanol (25 ml), hidróxido de sodio (NaOH; 51.84 mg; 1.3 mmol) y agua (5 ml) se calienta a 80°C durante dos horas. Los solventes se evaporan. El residuo se disuelve en agua y se trata con ácido clorhídrico concentrado (HCl) . Tras extraer con cloruro de metileno y secar sobre sulfato de sodio, el residuo de evaporación se dispersa en éter etílico (41 mg; rendimiento del 38 %) . RMN*H (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (t, J = 7.2 Hz, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) . Masa: ES-355,3.

Ejemplo 3: 3- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoato de metilo Etapa 1 Una mezcla de 5, 6-dihidroxiindanona (2.2 g; 13.4 mmol), yodopentano (1.75 ml; 13.4 mmol) y carbonato de cesio (CS2C03; 4.8 g; 14.7 mmol) en DMF (50 ml) se calienta a 40°C durante 35 minutos. El medio se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran (1.9 g de sólido) . La cromatografía flash (85/15 heptano / acetato de etilo) da el producto esperado (1.5 g; rendimiento del 48 %). Punto de fusión = 110-111°C RMNXH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J 6.6 Hz, 2 H) 5.8 (m, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7,3 (m, 1 H) .

Etapa 2 Una mezcla del compuesto obtenido en la etapa 1 (2.0 g; 8.53 mmol), 3-bromometilbenzoato de metilo (2.9 g; 12.66 mmol), yoduro de potasio (0.3 g; 1.8 mmol) y carbonato de potasio (1.75 g; 12.7 mmol) en DMF (50 ml) se calienta a 80°C durante 2 horas. Se añaden otros 50 ml de DMF y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente se evapora y el residuo sólido se extrae en agua y luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran (3.4 g de sólido). El sólido se extrae en éter diisopropílico a temperatura elevada, para cristalización (1.7 g; punto de fusión = 127° C) . Se filtra un material insoluble mientras está caliente y se purifica por cromatografía en sílice (7/3 heptano / acetato de etilo). Se obtienen otros 0.6 g del producto esperado (punto de fusión = 127 °C). El rendimiento total es del 71 %.

RMNXH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 0.9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.5 (m, 4 H) 1.9 (dd, J 14.3, 6.7 Hz, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (m, Hz, 1 H) 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.0 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) .

Ejemplo 4: Ácido 3- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoico Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 3 (2.3 g; 6.01 mmol), metanol (330 ml) , hidróxido de sodio (0.96 g; 24 mmol) y agua (24 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. El medio se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae en agua. La fase acuosa básica se lava con éter etílico y luego se acidifica con HCl 1 N. El precipitado formado de color crema se disuelve en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (1.5 g; rendimiento del 68 %). Punto de fusión = 190°C RMNXH (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.8 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4,1 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (m, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) . Masa LC/MS ES+367,4.

Ejemplo 5 : 3- [ 5- (Morfolin-4-carbonil ) -2-pentiloxifenoxi-metil] benzoato de ter-butilo Etapa 1 Una mezcla de 3, 4-dihidroxibenzoato de metilo (8.74 g; 52 mmol), yodopentano (10.3 g; 52 mmol) y carbonato de cesio (20.33 g; 62 mmol) en dimetilformamida (200 ml) se calienta a 30 °C durante 1 hora. La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con éter etílico. La fase del éter se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra hasta sequedad. El residuo de evaporación (14 g) se purifica por cromatografía flash en sílice (5/1 heptano / acetato de etilo). El producto esperado se obtiene en forma sólida (4.3 g; rendimiento del 35 %) . RMN*H (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 9.3 (s, 1 H) .

Etapa 2 Una mezcla del producto obtenido en la etapa 1 (4.4 g; 18.47 mmol), 3-clorometilbenzoato de t-butilo (4.18 g; 18.44 mmol) y carbonato de cesio (9.02 g; 27.68 mmol) en DMF (150 ml) se calienta a 60-65°C durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con éter etílico. La fase del éter se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra hasta sequedad. El residuo de evaporación (8.5 g) se purifica por cromatografía flash en alúmina (3/1 heptano / acetato de etilo) . El producto esperado se obtiene en forma de aceite (7.47 g; rendimiento del 94 %). RMNXH (300 MHz, DMS0-D6) d ppm: 0.9 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.5 (s, 9 H) 1.7 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4.1 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.7 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) .

Etapa 3 Una mezcla del producto obtenido en la etapa 2 (7.47 g; 17.43 mmol), hidróxido de sodio (2.79 g; 69.76 mmol), metanol (130 ml) y agua (33 ml) se calienta a 60°C durante 2 horas. Los solventes se evaporan hasta sequedad. El residuo se extrae en agua y el pH se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrae con éter etílico. La fase del éter se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra hasta sequedad. El producto esperado se obtiene en forma sólida (5.32 g; rendimiento del 62 %) . LC/MS ES-413,4 Etapa 4 A una solución en THF del compuesto obtenido en la etapa 3 (0.502 g; 1.21 mmol) se añade carbonildiimidazol (0.274 g; 1.69 mmol). El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se añade morfolina (0.105 g; 1.21 mmol) y la mezcla se agita durante 4 horas a 60 °C. La mezcla se vierte en agua y luego se extrae con éter etílico. La fase del éter se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra hasta sequedad. El residuo de evaporación (0.42 g) se purifica por cromatografía flash en sílice (1/1 diclorometano / acetato de etilo) . El producto esperado se obtiene en forma de aceite (0.17 g; rendimiento del 29 %). RMNH (300 MHz, cloroformo-D) d ppm: 0.9 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.4 (d, J = 6.5 Hz, 4 H) 1.6 (s, 9 H) 1.8 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 2 H) 3.6 (m, 8 H) 4.0 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.0 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.6 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) .

Ejemplo 6: Ácido 3- [5- (morfolin-4-carbonil) -2-pentiloxi-fenoximetil] benzoico A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (0.17 g; 0.35 mmol) en diclorometano (17 ml) se añade ácido trifluoroacético (3.4 ml) y el medio se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras evaporar hasta sequedad, el residuo se cristaliza en pentano. El polvo se filtra por succión y se seca (0.14 g; rendimiento del 93 %) . RMNXH (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 3.5 (m, 8 H) 4.0 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 12.9 (s, 1 H) . Masa LC/MS ES+428,3. Los compuestos 7 a 64 se prepararon de acuerdo con protocolos similares a los descritos para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 anteriores. Las estructuras de los compuestos 7 a 64 se resumen en la tabla 1 que figura a continuación.

Tabla 1 Estructura de los compuestos 7 a 64 Los resultados de los análisis de los productos sintetizados 6 a 31 se indican en la tabla 2 que figura más abajo, en cuya tabla: M representa la masa molar teórica del compuesto; - p. f. representa el punto de fusión en°C; LC/MS indica el resultado del análisis por espectrometría de masa acoplado a una cromatografía en fase líquida; y - RMN indica los desplazamientos químicos d (en ppm) del protón por resonancia magnética a 300 MHz TABLA 2 Resultados La medición de la actividad de los PPAR se llevó a cabo de acuerdo con una técnica descrita por Lehmann et al. (1995, J. Biol . Chem . , 270, (1995), 12953 - 12956). Las células CV-1 (células de riñon de mono) se cotransfectan con un vector de expresión para las proteínas quiméricas PPAR? -Gal4 y con un plásmido "reportero" que permite la expresión del gen de la luciferasa que se encuentra bajo el control de un promotor que contiene los elementos de respuesta de Gal4. Las células se colocan en microplacas de 96 cavidades y se cotransfectan usando un reactivo comercial con el plásmido reportero (pG5-tk-pGL3) y el vector de expresión para la proteína quimérica (PPAR? -Gal4). Tras incubar durante 4 horas, se agrega el medio de cultivo completo (que comprende 10 % de suero fetal de ternero) a las cavidades. Después de 24 horas, se elimina el medio y se reemplaza con el medio completo que comprende los productos a ensayar. Los productos se dejan en contacto con las células durante 18 horas. A continuación, las células se usan y se mide la actividad de la luciferasa usando un luminómetro. Después puede calcularse un factor de activación de PPAR? por medio de la activación de la expresión del gen reportero inducido por el producto (respecto de las células de control que no recibieron ningún producto) . En ausencia del dominio de unión para el ligando de PPAR? (vector que expresa Gal4 solo) , la actividad de la luciferasa medida en presencia de este producto es nula. El siguiente resultado de transactivación se obtuvo con una concentración de 10 µM en PPAR?.

Ejemplo de actividades biológicas de agonistas parciales Ensayo de transactivación El ensayo de transactivación que usa la expresión de una proteína quimérica Gal-4-PPAR? hace posible determinar también si un agonista funciona como un agonista "total" o un agonista "parcial" en este sistema. Un agonista es "parcial" en este sistema cuando induce una respuesta débil, es decir, tiene una menor eficacia que la rosiglitazona, que es un agonista "total". En términos concretos, en nuestro sistema, la transactivación obtenida en el plateau con un agonista parcial será entre 20 % y 50 % de la máxima respuesta (eficacia) en el plateau de la rosiglitazona.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (1): caracterizado porque: R1 representa -0-R'1 O -NR^R"1, con R'1 y R"1 idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquenilo, un radical alquinilo, un radical cicloalquilo, un radical arilo y un radical heteroarilo; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; R2 está seleccionado de: un radical alquilo, alquenilo o alquinilo; un radical cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; un radical arilalquilo opcionalmente sustituido; y un radical heterociclilalquilo opcionalmente sustituido;
2. X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo y un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cotona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo opcionalmente sustituido; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa -O-R'1, con R'1 seleccionado de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta- o para-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3,
3. C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cetona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto del átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionados de N, O y S; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. 3. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa -0-R'1, con R'1 seleccionado de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo; A representa un radical bivalente hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, unida a un anillo orto-, meta- o para-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función cetona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, o bien R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto del átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionados de N, 0 y S; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
4. 4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o como una combinación de una, de varias o de todas ellas: R1 representa un radical hidroxilo; A representa -CH2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-fenileno o -CH2 o-fenileno; R2 está seleccionado de un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalquilalquilo, un radical arilalquilo y un radical heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido; X está seleccionado de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; Y y Z, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre sí, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un radical -O-R3, C(0)-R3, -C(0)-NHR3 o -C(0)-NR3R4; o bien Y y Z forman juntos, con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de 5 miembros que comprende una función detona; y R3 y R4, idénticos o diferentes, están seleccionados, de modo independiente entre si, de un átomo de hidrógeno, un radical metilo y un radical etilo, o R3 y R4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo saturado de 6 miembros que opcionalmente comprende otro heteroátomo (distinto de átomo de nitrógeno que los lleva) , seleccionados de N y 0; sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
5. 5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes de los radicales de los compuestos de la fórmula (1) están seleccionados de átomos de halógeno, preferentemente flúor y/o cloro, y radicales metilo, etilo, metoxi, fenilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
6. 6. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales heterocíclicos están seleccionados de radicales tienilos, benzotiofenilos, piridilos, morfolino, piperidino v oxazolilos, sus posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también sus sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
7. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: ácido 4- [6- (2-ciclohexiletoxi) -3-oxoindan-5-iloxi] butanoico; ácido 4- ( 6-hexiloxi-3-oxoindan-5-iloxi) butanoico; ácido 4- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi) butanoico; ácido 3- (3-oxo-6-propilsulfanilindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 4- (6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloxi) butanoico; ácido 3- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 4- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 3- [6- (3-metilbencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 4- [6- (5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi) -3-oxoindan-5-iloxi] butanoico; ácido 3- [6- (4-fluorobencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 3- [6- (3-fluorobencilsulfanil) -3-oxoindan-5- iloximetil] benzoico; ácido 3- [6- (4-metilbencilsulfanil) -3-oxoindan-5-iloximetil] benzoico; ácido 3-{ 6- [2- (4-metoxifenil) etilsulfanil] -3-oxoindan-5-iloximetil }benzoico; ácido 3- (6-ciclohexilmetoxi-3-oxoindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 2-metil-2- (3-oxo-6-pentiloxiindan-5-iloxi) propanoico; ácido 2-metil-2- (3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloxi) propanoico; ácido 3- (3-oxo-6-fenetiloxiindan-5-iloximetil) benzoico; ácido 3- {2- [2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etoxi] fenoximetil Jbenzoico; ácido 3- [2- (2-ciclohexiletoxi) fenoximetil] benzoico; ácido 3- (5-metoxi-2-pentiloxifenoximetil) benzoico; y ácido 3- (5-dietilcarbamoil-2-pentiloxifenoximetil) benzoico; y de los posibles isómeros ópticos, formas oxidadas y solvatos, y también las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases, de estos compuestos.
8. 8. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque a partir de un compuesto de la fórmula (2) : en donde X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 1, cuya función X-H se somete a la acción de un compuesto de la fórmula (3) : Hal-R2 (3) en donde Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un activador, en un medio polar aprótico, para dar el compuesto de la fórmula (4) : en donde R2, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, compuesto de la fórmula (4) que se somete, en condiciones similares, a la acción de un halogenuro de la fórmula (5) : HaKA? ° (5) en donde Hal representa un átomo de halógeno y R representa un grupo protector para la función acida, para dar el compuesto de la fórmula (6) en donde R, R2, X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 1, cuyo grupo protector R se elimina luego para dar el ácido de la fórmula (10H) : caso especial de los compuestos de la fórmula (l) en donde R1 representa un radical hidroxilo, y el ácido está opcionalmente esterificado, o transformado en la correspondiente amida, para dar el conjunto de compuestos de la fórmula (1) con R1 distinto de un radical hidroxilo.
9. 9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenida por medio del proceso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 8, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.
10. 10. Oso de un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, u obtenido por medio del proceso de acuerdo con la reivindicación 8, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de dislipidemias, ateroesclerosis y diabetes.