JP2003525931A6 - 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用 - Google Patents

置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）、
【化１】
Figure 2003525931

［式中、Ｒ1は、置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキルおよびＣ3〜Ｃ9−シクロアルキルを意味し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が同時には水素を意味せず、そして基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つが基２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7を表すという条件で、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシ、置換されたＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7を意味するが、ここでＲ6＝水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは置換されたＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ａ＝単結合、ＣＯn、ＳＯnまたはＣＯＮＨであり、ｎ＝１または２であり、Ｒ7＝水素、置換されたＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ2〜Ｃ18−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ジフェニル、ジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、インダニルまたは基Ｈｅｔ−(ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０、１、２または３であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができそして置換されていることができる飽和および不飽和５−７員複素環である）である］の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンに関する。本発明はまた、この製造方法にも関する。本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬに関して阻害効果を有する。

Description

【０００１】
本発明は、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬに関して阻害効果を示す置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンに関する。
置換基としてオルト置換されたフェニル環を有するかまたはそれに縮合した５−または６−員環を有する特定の５−アルコキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンは、駆虫（ＤＥ−Ａ ２６０４１１０）および殺虫効果（ＤＥ−Ａ２６０３８７７、ＥＰ−Ｂ ００４８０４０、ＥＰ−Ｂ ００６７４７１）を有する。
置換基としてオルト置換されたフェニル環を有する特定の５−フェノキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンは、内部寄生生物殺滅効果を示す（ＥＰ−Ａ ０４１９９１８）。
【０００２】
本発明の目的は今や、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬに関して阻害効果を示す化合物を発見することであった。
このことは、式１
【化３】
Figure 2003525931
｛式中：
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ9−シクロアルキルを意味し、この両方の基については１回以上、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2によって置換されていることが可能であり、そしてフェニルについてもまた１回以上、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ニトロ、ＣＦ3によって置換されていることが可能であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシ；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル（これらは各々、１、２または３回ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていることができる）；
【０００３】
２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7を意味するが、
但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同時に水素ではなく、そして基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは、基２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでアリールは、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていることができる）を意味し；
Ａは、単結合、ＣＯn、ＳＯnまたはＣＯＮＨを意味し；
ｎは、１または２を意味し；
Ｒ7は、水素；
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ2〜Ｃ18−アルケニル（これらは各々、１ないし３回Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ6〜Ｃ12−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ12−アリールカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはオキソによって置換されていることができ、ここでアリールもまた、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノスルホニルまたはメチルメルカプトによって置換されていることができる）；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ジフェニル、ジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、インダニル（これらは各々、１または２回Ｃ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって置換されていることができ、ここでアルキルは、再度Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、ＣＦ3またはカルボキシルによって置換されていることができ、そしてアリールは、ハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）；
【０００４】
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−［ここでｒ＝０、１、２または３であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができそしてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルメルカプトまたはニトロによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環（ここで、ベンゾ−縮合アリールはまた、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣＦ3によって置換されていることができ、そしてアリールアルキル中のアルキルは、メトキシおよびＣＦ3によって置換されていることができる）である］；
を意味する｝
の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンおよびその薬理学的に適当な塩および酸付加塩によって達成された。
【０００５】
上記のアリール基は、場合により１回以上Ｃ1〜Ｃ9−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルによって置換されていてもよい。上記のシクロアルキル基は、場合により１回以上Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリールによって置換されていてもよく、そして上記アルキル基は、ヒドロキシル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノおよびフッ素によって置換されていることができる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、好ましくはフッ素および塩素、である。アルキル、アルケニル、アルキルオキシなどは、枝分かれしていてもよくまたは枝分かれしていなくてもよい。
【０００６】
好ましい式１の化合物は：
Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；そして／または
Ｒ5が水素であり；そして／または
Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシまたはアミノである式１の化合物である。
【０００７】
さらに好ましい式１の化合物は、
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によりアリール部分においてハロゲンによって置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシであるか、またはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素またはベンジルであり、
Ａ＝単結合でありそして
Ｒ7＝Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ＣＦ3−フェノキシ、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキルまたはフルオロスルホニルオキシによって置換されていることができる）；
Ｃ1〜Ｃ12−アルキル（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、フェニル、ＣＦ3またはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）；
Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたは基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−であり、
ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲンによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である、式１の化合物である。
【０００８】
さらにまた好ましい式１の化合物は：
Ｒ4が、水素、２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたは、ハロゲンによって置換されていることができるＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシである式１の化合物、および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素またはメチルであり、
Ａ＝単結合でありそして
Ｒ7＝水素；
１または２回ハロゲンによって置換されていることができるＣ1〜Ｃ12−アルキル；
１または２回Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＦ3、シアノ、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ（ここでアリールは再度、ハロゲンまたはＣＦ3によって置換されていることができる）によって置換されていることができる］；
Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝１、２または３であり、そしてＨｅｔ＝ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
である式１の化合物、および／または
【０００９】
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素であり、
Ａ＝−ＣＯ−でありそして
Ｒ7＝Ｃ1〜Ｃ18−アルキル（ハロゲン、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができ、ここでフェノキシはまた、メチル、ハロゲンまたはメチルメルカプトによって置換されていることができる）；
Ｃ6〜Ｃ10−アリールによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール［ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ（ここでアリールはまた、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）によって置換されていることができる］;
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでアルキルは、メトキシまたはＣＦ3によって置換されていることができ、そしてアリールは、ハロゲンによって置換されていることができる）；
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ハロフェニルまたはハロベンジルメルカプトによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環であり、ここで、ベンゾ−縮合アリールはまた、ハロゲンまたはメトキシによって置換されていることができる）；
である式１の化合物、および／または
【００１０】
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素であり、
Ａ＝−ＣＯ2−でありそして
Ｒ7＝ＣＦ3またはフェニルによって置換されているＣ1〜Ｃ18−アルキル；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3、ベンジルオキシまたはフェニル、によって置換されているＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはベンジルによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
である式１の化合物、および／または
【００１１】
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素であり、
Ａ＝−ＳＯ2−でありそして
Ｒ7＝ＣＦ3によって置換されていることができるＣ1〜Ｃ6−アルキル；フェニルによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ4−アルケニル；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはベンジルによって置換されていることができる）；
ハロゲンによって置換されているジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０であり、そしてＨｅｔ＝飽和または不飽和５−７員複素環である）；
である式１の化合物、および／または
【００１２】
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
Ｒ6＝水素であり、
Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−でありそして
Ｒ7＝Ｃ1〜Ｃ10−アルキル［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2またはフェニル（これはまた、ハロゲンまたはアミノスルホニルによって置換されていることができる）によって置換されていることができる］；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ、ＯＣＦ3、ベンジルまたはピリジルによって置換されていることができ、ここでアルキルは、再度Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されていることができる）；
ヒドロキシルによって置換されていることができるＣ5〜Ｃ8−シクロアルキル、
またはインダニル；
または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンジルによって置換されていることができる飽和または不飽和５〜７員複素環である）；
である式１の化合物、である。
【００１３】
特に好ましい式１の化合物は、Ｒ1がメチルであるものである。
殊に好ましい式１の化合物は、実施例２１、２２、２７、２８、３０ないし３４、３６ないし４２、５３、５４、５８、６０、６２、６５、６９、７１、７４、９２、９７、１０７、１１６、１２８、１３０、１３６、１３９、１４２、１５２、１６６および１７１に記載した群の化合物である。
【００１４】
式１の本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬ、すなわち、インスリンによって阻害されそして脂肪細胞中の脂肪の分解および血流中への脂肪成分の移動の原因となる脂肪細胞内のアロステリック酵素、に関して驚くべき阻害効果を有する。従ってこの酵素の阻害は、本発明の化合物のインスリン様効果に相当し、これは、結局血中遊離脂肪酸および血中グルコースを低下させる。その結果これらは、例えば非インスリン依存型糖尿病に対して、糖尿病症候群に対しておよび膵臓への直接的損傷に対してのように代謝障害に対して使用することができる。
【００１５】
式１の本発明の化合物は、それ自体公知の方法によって種々の方法で製造することができる。
【化４】
Figure 2003525931
【００１６】
例えば、式１の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１,３,４−オキサジアゾール−２−オンは、式２のヒドラジンを式３のクロロギ酸エステルまたはその他の反応性炭酸エステル誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上で定義したとおりである）と反応させて式４の化合物を得て、これをホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲンまたはトリホスゲンを用いてアシル化し、環化させ、そして適宜、例えば公知方法によるニトロのアミノ基への還元およびそれに続くアシル化またはアルキル化によるような基Ｒ2〜Ｒ5のそれ以上の化学修飾によって式１の化合物に変換することによって製造することができる。酸は、通常はこれらの反応において遊離されるので、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液またはアルカリ金属炭酸塩のような塩基を加えることによる促進が得策である。反応は、広い温度範囲で実施することができる。０℃ないし使用する溶媒の沸点で操作することが概して有利であることが証明された。使用する溶媒の例は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテルである。
【００１７】
式２のヒドラジンは、公知方法によって、例えば、相当するアニリンのジアゾ化およびそれに続く公知方法によるかまたはヒドラジン水和物を用いる適当に置換されたフェニル誘導体６（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＦ3）の求核性置換による還元によって、製造することができる。
【化５】
Figure 2003525931
このような適当なフェニル誘導体は、ニトロ置換されたハロベンゼン、好ましくはフルオロ−およびクロロニトロベンゼンであることができて、このものから本発明の化合物を、還元および例えば酸塩化物、無水物、イソシアネート、クロロギ酸エステル、塩化スルホニルまたはハロゲン化アルキルおよびアリールアルキルのようなアシル化またはアルキル化剤との反応によるかまたはアルデヒドを用いる還元アルキル化により合成経路中の適当な時点で公知方法によって製造することができる。
【００１８】
式１の本発明の化合物の効果は、下記の酵素検定システムを使用して試験した：
酵素調製：
部分精製したＨＳＬの調製：
単離したラットの脂肪細胞を、未処置オスラット［ウィスター（Wistar）、２２０〜２５０ｇ］からの精巣上体脂肪組織から、発表された方法（例えばS. Nilsson外、Anal．Biochem．158、1986、399-407；G. Fredrikson外、J. Biol. Chem．256、1981、6311-6320；H．Tornquist外、J. Biol．Chem．251、1976、813-819）に従うコラゲナーゼ処理によって得た。１０匹のラットからの脂肪細胞を毎回５０mlのホモジネート化緩衝剤［２５mlトリス（tris）／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.２５Ｍスクロース、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、１０μｇ／mlロイペプチン、１０μｇ／mlアンチパイン、２０μｇ／mlペプスタチン］を用いて浮遊法によって３回洗浄し、そして最後に１０mlのホモジネート化緩衝剤中に取り込ませた。この脂肪細胞を１５００rpmおよび１５℃で１０ストロークによってテフロン（登録商標）］−イン−ガラス（Teflon-in-glass）ホモジナイザー［ブラウン−メルスンゲン（Braun-Melsungen）］中でホモジネートした。このホモジネートを遠心分離した［ソーバル（Sorvall）ＳＭ２４チューブ、５０００rpm、１０分、４℃］。頂部の脂肪層とペレットとの間の下部浮遊層（subnatant）を取り、遠心分離を繰り返した。それから得られた下部浮遊層を再遠心分離した［ソーバル（Sorvall）ＳＭ２４チューブ、２００００rpm、４５分、４℃］。下部浮遊層を取って、１ｇのヘパリン−セファロース［ファーマシア−バイオテク（Pharmacia-Biotech）、ＣＬ−６Ｂ、２５mMトリス（tris）／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM ＮａＣｌで５回洗浄］と混合した。混合物を４℃で６０分間インキュベートした（１５分間隔で振盪）後、これを遠心分離した［ソーバル（Sorvall）ＳＭ２４チューブ、３０００rpm、１０分、４℃］。上澄みを、氷酢酸を加えることによってｐＨ５.２に調整して、４℃で３０分間インキュベートした。沈殿を遠心分離［ソーバル（Sorvall）ＳＳ３４、１２０００rpm、１０分、４℃］によって集めて、２.５mlの２０mMトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.０、１mM ＥＤＴＡ、６５mM ＮａＣｌ、１３％スクロース、１mM ＤＴＴ、１０μｇ／mlロイペプチン／ペプスタチン／アンチパイン中に懸濁させた。この懸濁液を、２５mMトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０％グリセロール、１mM ＤＴＴ、１０μｇ／mlロイペプチン、ペプスタチン、アンチパインに対して４℃で一晩透析した後、ヒドロキシアパタイトカラム（懸濁液１ml当たり０.１ｇ、１０mMリン酸カリウム、ｐＨ７.０、３０％グリセロール、１mM ＤＴＴで平衡させた）上に装填した。このカラムを流量２０ないし３０ml／時間で４容量の平衡緩衝剤で洗浄した。ＨＳＬを、０.５Ｍリン酸カリウムを含有する平衡緩衝剤１容量で溶離し、その後透析し（上記参照）、そして４℃での限外濾過［アミコン・ダイアフロ（Amicon Diaflo）ＰＭ １０フィルター］によって５−ないし１０−倍濃縮した。部分精製したＨＳＬは、−７０℃で４ないし６週間貯蔵することができた。
【００１９】
検定：
基質を調製するために、２５〜５０μCiの［3Ｈ］トリオレオイルグリセロール（トルエン中）、６.８マイクロモルの標識付けしていないトリオレオイルグリセロールおよび０.６mgのリン脂質（ホスファチジルコリン／ホスファチジルイノシトール ３：１ ｗ／ｖ）を混合し、Ｎ2を用いて乾燥させた後、超音波処理［ブランソン（Branson）２５０、マイクロチップ、設定１−２、１分間隔で１分を２回］によって２mlの０.１Ｍ ＫＰｉ（ｐＨ７.０）中に取り込ませた。１mlのＫＰｉを加え、再度超音波処理（３０秒の間隔で氷上で３０秒を４回）した後、１mlの２０％ＢＳＡ（ＫＰｉ中）を加えた（トリオレオイルグリセロールの最終濃度１.７mM）。反応のために、１００μｌの基質溶液を１００μｌのＨＳＬ溶液（上記のように調製したＨＳＬ、２０mM ＫＰｉ、ｐＨ７.０、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、０.０２％ＢＳＡ、２０μｇ／mlペプスタチン、１０μｇ／mlロイペプチン中で希釈）中にピペットで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。３.２５mlのメタノール／クロロホルム／ヘプタン（１０：９：７）および１.０５mlの０.１Ｍ Ｋ2ＣＯ3、０.１Ｍホウ酸（ｐＨ１０.５）を加え、続いて完全に混合し、最後に遠心分離した（８００×ｇ、２０分）。相分離の後、１当量の上部相（１ml）を取って、放射能を液体シンチレーション測定によって決定した。
【００２０】
評価：
物質を普通は４つの独立した混合物中で試験する。試験物質によるＨＳＬ酵素活性の阻害は、阻害されていない対照反応と比較することによって決定する。ＩＣ50は、少なくとも１０種の濃度の試験物質を用いた阻害プロットによって計算する。ソフトウェア・パッケージ・グラフィト（GRAPHIT）、エルセビール−バイオソフト（Elsevier-BIOSOFT）を使用してデータを分析する。
【００２１】
本化合物は、この検定において下記の結果を示した：
化合物(実施例番号) ＩＣ 50 (μM)
２１ １０
２２ １
２７ １０
２８ ６
３０ １
３１ １０
３２ ３
３３ ０.２
３４ １
３６ １０
３７ １
３８ １
３９ １
４０ １０
４１ ０.１
４２ １
５３ １
５４ １
５８ ０.８
６０ ０.２
６２ ０.３
６５ １
６９ ０.０３
７１ ０.０２
７４ ０.０４
９２ ０.２５
９７ ０.０３
１０７ ０.１２
１１６ ０.１
１２８ ０.６
１３０ ０.５
１３６ ０.５
１３９ ０.４
１４２ ０.２
１５２ ０.２
１６６ ０.２
１７１ ０.６
【００２２】
下記の実施例は、製造法を詳細に説明するが、それらを制限するものではない。
【実施例】
実施例１：
３−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン
５ｇのヒドラジン水和物を、室温で１０mlのＮ−メチルピロリドン中の１５.９ｇの２−メチル−４−フルオロニトロベンゼンの溶液にゆっくり滴加して、混合物を攪拌しながら６５℃に４時間加熱した。生成物を、７０mlの水を加えることによって沈殿させ、吸引濾過して取り、イソプロパノールから再結晶させた。
収量：１３.３ｇ；融点：１３８℃
【００２３】
以下の実施例は、類似方法で製造した：
実施例２：
３−フルオロ−４−ニトロフェニルヒドラジン
融点：１３０℃
実施例３：
２−クロロ−４−ニトロフェニルヒドラジン
融点：１４４℃
実施例４：
２−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン
融点：１３５℃
【００２４】
実施例５：
３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルヒドラジン
融点：１６４℃
出発化合物２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（融点：９９℃）は、３−フルオロ−４−ニトロフェノールを炭酸カリウムの存在においてＤＭＦ中で塩化４−フルオロベンジルでアルキル化することによって製造した。
実施例６：
３−(４−フルオロベンジルオキシ)−４−ニトロフェニルヒドラジン(中間体)
融点：１４５℃
【００２５】
実施例７：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロアニリン
１.４ｇの炭酸カリウムを８mlのＤＭＦ中の１.２９ｇの４−クロロフェノールの溶液に加え、３０分間攪拌した後、１.６ｇの４−フルオロ−３−ニトロアニリンを加えて、混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却後に８０mlの水を加えて、簡単に攪拌した後、沈殿を吸引濾過して取り、４０℃で真空で乾燥させた。
収量：２.０ｇ；融点：１０１℃
【００２６】
実施例８：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニルヒドラジン
５mlの水中の０.５２ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を、０℃に冷却した攪拌した１.９ｇの４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロアニリン、２５mlの濃塩酸および２５mlのエタノールより成る混合物に滴加してから、混合物を０℃で６０分間攪拌し、その後８mlの濃ＨＣｌ中の８.５ｇの二塩化スズ二水和物の懸濁液に滴加した。沈殿を吸引濾過して取り、水で洗浄し、窒素下で２００mlの水中に懸濁させ、１０〜１５℃で１００mlの３０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いて分解させた。形成された油状物を、酢酸エチルとともに振盪することによって抽出し、水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。次に生成物を、イソプロパノール性ＨＣｌを用いて沈殿させ、吸引濾過して取り、真空で乾燥させた。
収量：１.１ｇ；融点：２２１℃
【００２７】
実施例９：
Ｎ′−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
０.４３mlのクロロギ酸メチルを、氷中で冷却しながら、０.８４ｇの２−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン、１５mlのＮＭＰおよび２mlのピリジンより成る混合物に注意深く滴加してから、混合物をゆっくり室温まで温めながら２時間攪拌した。５０mlの水で希釈した後、混合物を一晩攪拌し、固体を４０℃で真空で乾燥させた。
収量：０.８１ｇ；融点：１５３℃
【００２８】
以下の実施例は、類似方法で製造した：
実施例１０：
Ｎ′−（４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル（中間体）
融点：１７９℃
実施例１１：
Ｎ′−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１２７.４℃
実施例１２：
Ｎ′−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１５９℃
【００２９】
実施例１３：
Ｎ′−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１５６℃
実施例１４：
Ｎ′−(３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル（中間体）
融点：１６６℃
実施例１５：
Ｎ′−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１９３℃
【００３０】
実施例１６：
Ｎ′−（４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１４７℃
実施例１７：
Ｎ′−（３−ピペリジノ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル（−）
融点：１３１℃
【００３１】
この化合物および実施例１８の化合物は、Ｎ′−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチルをＮＭＰ中、８０℃で各々ピペリジンおよびＮ−ベンジルピペラジンと反応させることによって製造した。
実施例１８：
Ｎ′−（３−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチル
融点：１５６℃
【００３２】
実施例１９：
５−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
２.５ｇのＮ′−（４−ニトロフェニル）ヒドラジノギ酸メチルおよび５mlのピリジンを１５mlの塩化メチレン中に取り込ませ、攪拌および氷中での冷却を行いながら、２０％濃度のトルエン中のホスゲンの溶液３mlを滴加した。この混合物を室温で一晩放置し、さらに別の１０mlの塩化メチレンで希釈してから、水で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、混合物を真空で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：メタノール：塩化メチレン＝２：９８）によって精製し、そしてイソプロパノールから再結晶させた。
収量：１.５ｇ；融点：１５１℃
【００３３】
以下の実施例は、実施例４の類似方法で製造した：
実施例２０：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：１１２℃
実施例２１：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
実施例２２：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：９９℃
【００３４】
実施例２３：
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：１１１℃
実施例２４：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１３７℃
【００３５】
実施例２５：
５−メトキシ−３−（４−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
１.４ｇの５−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４)オキサジアゾール−２−オン、０.５ｇのＰｄ／Ｃおよび２０mlのメタノールより成る混合物を大気圧下、室温で計算量の水素が取り込まれるまで水素化した。その後触媒を濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った半固体残留物をイソプロパノールとともに攪拌し、吸引して濾過した。
収量：０.７５ｇ；融点：８５℃
【００３６】
実施例２６：
５−メトキシ−３−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
実施例２７：
５−メトキシ−３−（３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１３３℃
【００３７】
実施例２８：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：１１４℃
実施例２９：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１９５℃
【００３８】
実施例３０：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
２０１mgの塩化４−クロロフェニルアセチルを、氷中で冷却した２００mgの５−メトキシ−３−（４−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン、２０mlの塩化メチレンおよび０.１mlのピリジンより成る混合物に滴加し、混合物を室温で５時間攪拌した。揮発分を真空で除去して、残留物を水とともに攪拌し、そして固体を吸引して濾過して、４０℃で真空で乾燥させた。
収量：３１８mg；融点：１６１℃
【００３９】
以下の実施例は、類似方法で製造した：
実施例３１：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１９０℃
実施例３２：
５−メトキシ−３−（４−オクタノイルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１０℃
実施例３３：
５−メトキシ−３−（４−（４−ヘプチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５５℃
【００４０】
実施例３４：
５−メトキシ−３−（４−（４−ブチルフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１３５℃
実施例３５：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロブタノイルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１３７℃
実施例３６：
５−メトキシ−３−（４−ピバロイルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５７℃
【００４１】
実施例３７：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４７℃
実施例３８：
５−メトキシ−３−（４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１２３℃
実施例３９：
５−メトキシ−３−（４−（２−フェニルエテニルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１２９℃
【００４２】
実施例４０：
５−メトキシ−３−（４−（２,２,２−トリフルオロエチルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５１℃
実施例４１：
５−メトキシ−３−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１５℃
【００４３】
実施例４２：
５−メトキシ−３−（４−（３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノ)−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２１０℃
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンをトルエン中、５０℃で等モル量の３,４−ジクロロフェニルイソシアネートと反応させることによって得た。
【００４４】
実施例４３：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１６９℃
実施例４４：
５−メトキシ−３−（４−（２−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１７１℃
実施例４５：
５−メトキシ−３−（４−（３−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４１℃
【００４５】
実施例４６：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１６７℃
実施例４７：
５−メトキシ−３−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５３℃
【００４６】
実施例４８：
５−メトキシ−３−（４−（２−（４′−クロロビフェニル）エチル）スルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１６５℃
実施例４９：
５−メトキシ−３−（４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１９０℃
【００４７】
実施例５０：
５−メトキシ−３−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：７１℃
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンをＤＭＦ中、室温でパラホルムアルデヒド／ギ酸と反応させることによって得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）によって精製した。
【００４８】
実施例５１：
５−メトキシ−３−(４−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチルフェニル)−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンをメタノール／塩化メチレン中、室温で４−クロロベンズアルデヒド／水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）によって精製した。
【００４９】
実施例５２：
５−メトキシ−３−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−（４−クロロブタノイルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンをジオキサン中、室温で水素化ナトリウムと反応させ、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール＝９８：２）によって精製することによって製造した。
【００５０】
実施例５３：
５−メトキシ−３−（４−（４−オキソペント−２−エン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４３℃
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンを氷酢酸中、８０℃で等モル量のアセチルアセトンと反応させることによって得て、水を加えることによる沈殿および濾過によって単離した。
【００５１】
実施例５４：
５−メトキシ−３−（４−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
この化合物は、５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンを氷酢酸中、８０℃で等モル量のアセトニルアセトンと反応させることによって得た。仕上げは、水を用いた希釈、酢酸エチルとともに振盪することによる抽出、および乾燥させた有機相の濃縮後に得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）によって行った。
【００５２】
実施例５５：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メチルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：９８℃
この化合物は、５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オンのメタノール中、室温で大気圧下で触媒として二酸化白金を用いる水素化の副生物として、触媒の濾過、反応混合物の濃縮およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）後に得られた。
【００５３】
実施例５６〜１９９の化合物を、先の実施例との類似方法で製造した。
実施例５６：
５−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：９５℃
実施例５７：
５−メトキシ−３−（３−ジベンジルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：７１℃
実施例５８：
５−メトキシ−３−（３−ベンジルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
【００５４】
実施例５９：
５−メトキシ−３−（４−（ピリド−２−イル）アミノカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：８１℃
実施例６０：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
実施例６１：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
【００５５】
実施例６２：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１６１℃
実施例６３：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：１２６℃
実施例６４：
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−(１,３,４)オキサジアゾール−２−オン
融点：９２℃
【００５６】
実施例６５：
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１２℃
実施例６６：
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５０℃
実施例６７：
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５０℃
【００５７】
実施例６８：
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１２７℃
実施例６９：
５−メトキシ−３−（４−（４−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１７３℃
実施例７０：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１７７℃
【００５８】
実施例７１：
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−（４−ヘプチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１３５℃
実施例７２：
５−メトキシ−３−（４−（３,４−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２００℃
実施例７３：
５−メトキシ−３−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−(１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５３℃
【００５９】
実施例７４：
５−エトキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：９４℃
実施例７５：
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１９℃
実施例７６：
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１４℃
【００６０】
実施例７７：
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−(１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２０１℃
実施例７８：
５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１１３℃
実施例７９：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−フェノキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４５℃
【００６１】
実施例８０：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−３−イルカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
実施例８１：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（インダン−２−イルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２０６℃
実施例８２：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−３−イルメチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２２９℃
【００６２】
実施例８３：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−３−イルメトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：２３２℃
実施例８４：
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
実施例８５：
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：油状物
【００６３】
実施例８６：
５−メトキシ−３−（３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−(１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５９℃
実施例８７：
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４４℃
実施例８８：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−(１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１４１℃
【００６４】
実施例８９：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−ピペリジノカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１５４℃
実施例９０：
５−メトキシ−３−（４−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル−カルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１,３,４）オキサジアゾール−２−オン
融点：１９１℃
【００６５】
上記の方法によって製造され、質量分析（Ｍ＋１）によって特性決定されたさらに別の実施例：
【００６６】
【表１】
Figure 2003525931
【００６７】
【表２】
Figure 2003525931
【００６８】
【表３】
Figure 2003525931
【００６９】
【表４】
Figure 2003525931
【００７０】
【表５】
Figure 2003525931
【００７１】
【表６】
Figure 2003525931
【００７２】
【表７】
Figure 2003525931
【００７３】
【表８】
Figure 2003525931

Claims (16)

  1. 式１
    Figure 2003525931
    ｛式中：
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ9−シクロアルキルを意味し、この両方の基については１回以上、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2によって置換されていることが可能であり、そしてフェニルについてもまた１回以上、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ニトロ、ＣＦ3によって置換されていることが可能であり；
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、相互に独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシ；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル（これらは各々、１、２または３回ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていることができる）；
    ２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7を意味するが、
    但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同時に水素ではなく、そして基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5の少なくとも１つは、基２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでアリールは、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されていることができる）を意味し；
    Ａは、単結合、ＣＯn、ＳＯnまたはＣＯＮＨを意味し；
    ｎは、１または２を意味し；
    Ｒ7は、水素；
    Ｃ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ2〜Ｃ18−アルケニル（これらは各々、１ないし３回Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ6〜Ｃ12−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ12−アリールカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはオキソによって置換されていることができ、ここでアリールもまた、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノスルホニルまたはメチルメルカプトによって置換されていることができる）；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ジフェニル、ジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、インダニル（これらは各々、１または２回Ｃ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって置換されていることができ、ここでアルキルは、再度Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、ＣＦ3またはカルボキシルによって置換されていることができ、そしてアリールは、ハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−［ここでｒ＝０、１、２または３であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができそしてＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルメルカプトまたはニトロによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環（ここで、ベンゾ−縮合アリールはまた、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣＦ3によって置換されていることができ、そしてアリールアルキル中のアルキルは、メトキシおよびＣＦ3によって置換されていることができる）である］；
    を意味する｝
    の化合物およびその薬理学的に適当な塩および酸付加塩。
  2. Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルである、請求項１に記載の式１の化合物。
  3. Ｒ1がメチルである、請求項１または２に記載の式１の化合物。
  4. Ｒ5が水素である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  5. Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシまたはアミノである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  6. Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によりアリール部分においてハロゲンによって置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシであるか、またはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素またはベンジルであり、
    Ａ＝単結合でありそして
    Ｒ7＝Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ＣＦ3−フェノキシ、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキルまたはフルオロスルホニルオキシによって置換されていることができる）；
    Ｃ1〜Ｃ12−アルキル（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、フェニル、ＣＦ3またはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）；
    Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたは基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲンによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
    である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  7. Ｒ4が水素、２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジメチルピロール−１−イルまたは、ハロゲンによって置換されていることができるＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシである、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  8. Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素またはメチルであり、
    Ａ＝単結合でありそして
    Ｒ7＝水素；
    １または２回ハロゲンによって置換されていることができるＣ1〜Ｃ12−アルキル；
    １または２回Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル［ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＦ3、シアノ、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ（ここでアリールは再度、ハロゲンまたはＣＦ3によって置換されていることができる）によって置換されていることができる］；
    Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝１、２または３であり、そしてＨｅｔ＝ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
    である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  9. Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素であり、
    Ａ＝−ＣＯ−でありそして
    Ｒ7＝Ｃ1〜Ｃ18−アルキル（ハロゲン、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されていることができ、ここでフェノキシはまた、メチル、ハロゲンまたはメチルメルカプトによって置換されていることができる）；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリールによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール［ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ（ここでアリールはまた、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていることができる）によって置換されていることができる］;
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（ここでアルキルは、メトキシまたはＣＦ3によって置換されていることができ、そしてアリールは、ハロゲンによって置換されていることができる）；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ハロフェニルまたはハロベンジルメルカプトによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環であり、ここで、ベンゾ−縮合アリールはまた、ハロゲンまたはメトキシによって置換されていることができる）；
    である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  10. Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素であり、
    Ａ＝−ＣＯ2−でありそして
    Ｒ7＝ＣＦ3またはフェニルによって置換されているＣ1〜Ｃ18−アルキル；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール；
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3、ベンジルオキシまたはフェニル、によって置換されているＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンゾ−縮合していることができ、そしてＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはベンジルによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
    である、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  11. Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素であり、
    Ａ＝−ＳＯ2−でありそして
    Ｒ7＝ＣＦ3によって置換されていることができるＣ1〜Ｃ6−アルキル；フェニルによって置換されていることができるＣ2〜Ｃ4−アルケニル；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはベンジルによって置換されていることができる）；
    ハロゲンによって置換されているジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０であり、そしてＨｅｔ＝飽和または不飽和５−７員複素環である）；
    である、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  12. Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6＝水素であり、
    Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−でありそして
    Ｒ7＝Ｃ1〜Ｃ10−アルキル［Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2またはフェニル（これはまた、ハロゲンまたはアミノスルホニルによって置換されていることができる）によって置換されていることができる］；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ、ＯＣＦ3、ベンジルまたはピリジルによって置換されていることができ、ここでアルキルは、再度Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されていることができる）；
    ヒドロキシルによって置換されていることができるＣ5〜Ｃ8−シクロアルキル、またはインダニル；
    または基Ｈｅｔ−（ＣＨ2)r−（ここでｒ＝０または１であり、そしてＨｅｔ＝ベンジルによって置換されていることができる飽和または不飽和５−７員複素環である）；
    である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  13. 請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式１の化合物を製造する方法であって、
    Figure 2003525931
    式２のヒドラジンを式３のクロロギ酸エステルまたはその他の反応性炭酸エステル誘導体（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１ないし１２のいずれか一項で定義したとおりである）と反応させて式４の化合物を得て、これをホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲンまたはトリホスゲンを用いてアシル化し、環化させ、そして適宜、例えばニトロのアミノ基への還元およびそれに続くアシル化またはアルキル化によるような基Ｒ2〜Ｒ5の更なる化学的改変によって式１の化合物に変換すること
    を含む上記方法。
  14. ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬに関して阻害効果を有する医薬中に使用するための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  15. 非インスリン依存型糖尿病または糖尿病症候群を治療するための医薬中に使用するための請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式１の化合物。
  16. 少なくとも１種の請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の式１の化合物を含む、非インスリン依存型糖尿病または糖尿病症候群を治療するための医薬。
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