JP2005519079A - 膵臓リパーゼを阻害する薬剤を製造するための、置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの使用 - Google Patents

膵臓リパーゼを阻害する薬剤を製造するための、置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は膵臓リパーゼ、ＰＬに対する阻害作用を示す薬を製造するために置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンならびにこれの薬学的な適合性のある塩および酸付加塩を使用することに関する。本発明は肥満または１型および２型の真性糖尿病の予防または治療のための薬を製造するために、基が記載のように規定された式（Ｉ）の化合物ならびにこれの薬学的な適合性のある塩および酸付加塩を使用することに関する。
【化１】

Description

本発明は膵臓リパーゼ、ＰＬに対する阻害効果を有する薬を製造するために、置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンを使用することに関する。
ホルモン感受性リパーゼに対する阻害効果を有する置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンは、ＷＯ ０１／１７９８１（ＨＭＲ
１９９９／Ｌ ０５２）およびＷＯ ０１／６６５３１（ＡＶＥ−Ｄ ２０００／Ａ ０１５Ｋ）中に開示されている。
本発明は膵臓リパーゼ、ＰＬに対する阻害作用を示す化合物を見出すことであった。
置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンが膵臓リパーゼ、ＰＬに対する阻害効果を示すことが驚くべきことに現在見いだされている。
従って、本発明は式１
Figure 2005519079
 （式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ9−シクロアルキルであってともにフェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって１回またはそれ以上置換されることができ、一方またフェニルはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ニトロ、ＣＦ3によって１回またはそれ以上置換されることができ；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は互いに独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；フッ素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、アミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−アミノで置換されたＣ1〜Ｃ9−アルキルオキシ；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであって、各々がハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回、２回または３回置換されてよいもの；
ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであって場合によってはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたもの、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであって場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されたもの、またはＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2もしくはＣＯＸ、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イルもしくはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であるが、
ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同時に水素ではなく、ここで
Ｘは、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2であり、そしてＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノであってもよく、これらの各々は場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＯ−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリールで置換されてよく；
Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、ここでアリールはハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されてよく；
Ａは単結合、ＣＯn、ＳＯnまたはＣＯＮＨであり；
ｎは１または２であり；
Ｒ7は水素；
Ｃ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ2〜Ｃ18−アルケニルであって、各々がＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ6〜Ｃ12−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ12−アリールカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはオキソによって１〜３回置換されてよく、一方ここでアリールはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノスルホニルまたはメチルメルカプトによって置換されてよいもの；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ビフェニリル、ジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、インダニルであって、各々がＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって１回または２回置換されていてよく、ここでアルキルはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、ＣＦ3またはカルボキシルによって再度置換されてよく、またアリールはハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されてよいもの；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基、
ただしｒは０、１、２または３であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合されまたＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルメルカプトまたはニトロによって置換されてよく、一方ここでベンゾ縮合されたアリールはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣＦ3によって置換されていてよくまたアリールアルキル中
のアルキルはメトキシおよびＣＦ3によって置換されていてよいものである）
の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンならびにその薬学的に受容可能な塩および酸付加塩を膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用することに関する。
上記のアリール基は場合によっては、Ｃ1〜Ｃ9−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルによって１回またはそれ以上置換されてよい。上記のシクロアルキル基は場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アリールによって１回またはそれ以上置換されていてよく、また上記のアルキル基はヒドロキシル、ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノおよびフッ素によって置換されていてよい。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、好ましくはフッ素および塩素である。アルキル、アルケニル、アルキルオキシなどは分枝状または非分枝状であってよい。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用するのが好ましいのは、
Ｒ1が、場合によってはフェニルで置換されていてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；そして／または
Ｒ5が水素であり；そして／または
Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシまたはアミノである
式１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するためにさらに使用するのが好ましいのは、
Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によってはアリール部分がハロゲンによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシであり、またはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であって、
Ｒ6が水素またはベンジルであり、
Ａが単結合であり、そして
Ｒ7が、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ＣＦ3−フェノキシ、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキルまたはフルオロスルホニルオキシによって置換されていてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、フェニル、ＣＦ3またはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていてよいＣ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であり、ただしｒは０または１であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合されまたＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲンによって置換されてよいものである式１の化合物、または
Ｒ2およびＲ3が互いに独立に、水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル置換されたＣ6〜Ｃ10−アリールオキシメチル、場合によってはモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで、もしくはハロゲンで置換されたＯ−ベンジル、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ10−アリールもしくはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、モノ−もしくはポリ−フッ素で、Ｃ6〜Ｃ10−アリールでもしくはアミノで置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであって、ただし一方でアミノがＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されていてよいもの、または場合によってはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2またはＣＯ−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2であり、またＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2は、場合によっては
それぞれＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよいピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであってもよい
式１の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用するのが追加的に好ましいのは、
Ｒ4が水素、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシであってハロゲンによって置換されていてよいものである
式１の化合物、および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ただしここで
Ｒ6が水素またはメチルであり、
Ａが単結合でありまた
Ｒ7が水素；
ハロゲンによって１回または２回置換されていてよいＣ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって１回または２回置換されていてよいＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＦ3、シアノ、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであってアリールがハロゲンまたはＣＦ3によって再度置換されてよいもの；
Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって
ｒは１、２または３であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されてよいものである
式１の化合物、および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ただしここで
Ｒ6が水素であり、
Ａが−ＣＯ−でありまた
Ｒ7がＣ1〜Ｃ18−アルキルであり、これはハロゲン、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されてよく、ただし一方フェノキシはメチル、ハロゲンまたはメチルメルカプトによって置換されてよいもの；
Ｃ6〜Ｃ10−アリールによって置換されてよいＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、フェノキシによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリールであって、ただし一方アリールがＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されてよいもの；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであってアルキルがメトキシまたはＣＦ3で置換されてよくまたアリールがハロゲンで置換されてよいもの；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって
ｒは０であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合されまたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ハロフェニルまたはハロベンジルメルカプトによって置換されてよく、一方ここでベンゾ縮合されたアリールはハロゲンまたはメトキシによって置換されてよいものである
式１の化合物および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ただしここで
Ｒ6が水素であり、
Ａが−ＣＯ2−でありまた
Ｒ7がＣＦ3またはフェニルによって置換されているＣ1〜Ｃ18−アルキル；
Ｃ6〜Ｃ10−アリール；
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3、ベンジルオキシまたはフェニルによって置換されているＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって
ｒは０または１であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合されまたＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはベンジルによって置換されてよいものである式１の化合物および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ただしここで
Ｒ6が水素であり、
Ａが−ＳＯ2−でありまた
Ｒ7がＣＦ3によって置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
フェニルによって置換されているＣ2〜Ｃ4−アルケニル；
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはベンジルによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール；
ハロゲンによって置換されたビフェニリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって
ｒは０であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であるものである
式１の化合物および／または
Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ただしここで
Ｒ6が水素であり、
Ａが−ＣＯ−ＮＨ−でありまた
Ｒ7が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはフェニルによって置換されてよいＣ1〜Ｃ10−アルキルであって、一方このフェニルがハロゲンまたはアミノスルホニルによって置換されてよいもの；
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ、ＯＣＦ3、ベンジルまたはピリジルによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリールであって、ただしアルキルがＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシルによって再度置換されてよいもの；
ヒドロキシル、またはインダニルによって置換されてよいＣ5〜Ｃ8−シクロアルキル；
またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって
ｒは０または１であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環でありベンジルによって置換されてよいものである
式１の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用するのが追加的に好ましいのは、
Ｒ2およびＲ5が水素であり、
Ｒ3が水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ6〜Ｃ10−アリールオキシメチル、Ｏ−ベンジル、一フッ素もしくは多フッ素で、またはアミノで置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであって、ただし一方でアミノがＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されてよいもの、または場合によってはモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、そして
Ｒ4が水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、場合によってはモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでまたはハロゲンで置換されたＯ−Ｃ6〜Ｃ10−アリ
ールまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、一フッ素もしくは多フッ素で置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、場合によってはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであってＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2もしくはＣＯ−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたものであり、そして
Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2もまた、それぞれが場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されてよいピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである
式１の化合物ならびにこれの薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用するのが特に好ましいのは、
Ｒ1がメチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたはベンジルであり、そして
Ｒ2およびＲ5が水素であり、そして
Ｒ3が、水素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロブトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、２−ジエチルアミノエチルオキシまたは３−メチルフェノキシメチルであり、そして
Ｒ4が水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、シクロヘキシル、フェニル、モルホリノスルホニル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノスルホニル、２−（ジイソプロピルアミノエチル）アミノスルホニル、４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル、３，３−ジメチルピペリジノカルボニルもしくは３，５−ジクロロフェノキシである
式１の化合物、または
Ｒ1がメチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたはベンジルであり、そして
Ｒ2およびＲ5が水素であり、そして
Ｒ3が、水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシであり、そして
Ｒ4が水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニル、モルホリノスルホニルまたは３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニルである
式１の化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために使用するのが極めて特に好ましいのは、
Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が水素、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシであり、
Ｒ4が水素、トリフルオロメトキシ、４−クロロフェノキシ、４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノであり、そして
Ｒ5が水素である
式１の化合物ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および酸付加塩である。
膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬を製造するために、Ｒ1がメチルである式１の化合物およびその薬学的に受容可能な塩および酸付加塩を使用するのがさらに極めて特に好ましい。
実施例８６、２１０、２１２、２１３、２１６、２１８、２２０および２２９に述べる
式１の化合物を使用するのが追加的に特に極めて好ましい。
本発明はラセミ化合物、ラセミ混合物および純粋な鏡像体の形の式１の化合物の使用に関し、またこれのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
医薬として受容可能な塩は、それがベースとする最初の化合物と比較してその水中の溶解度がより大きいので、医療への応用に特に好適である。この塩は医薬として受容可能な陰イオンまたは陽イオンをもたねばならない。式１の化合物の医薬として受容可能な好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸、スルファミン酸および硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物塩および酒石酸塩を医療目的に使用するのが特に好ましい。医薬として受容可能な好適な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩のような）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩）である。
医薬として受容できない陰イオンを有する塩も同様に、医薬として受容可能な塩を製造しまたは精製するためのおよび／または例えばインビトロの非療法的応用に使用するための有用な中間体として本発明の範囲に属する。
本記載で用いる『生理学的に機能する誘導体』という用語は、本発明の化合物の生理学的に許容できる任意の誘導体例えばエステルをさし、これは例えばヒトのような哺乳動物に投与してこのような化合物またはその活性的代謝物質を生成する（直接的または間接的に）ことができる。
本発明のさらなる局面は、式１の化合物のプロドラグを使用することである。このようなプロドラグはインビボで式１の化合物へと新陳代謝されることができる。このプロドラグはそれ自体活性的であってもなくてもよい。
式１の化合物は様々な多形、例えば非晶質のおよび結晶性の多形の形で存在してもよい。式１の化合物の多形のすべての形は本発明の範囲に属しまた本発明のさらなる局面である。
以下に『式１の化合物』と称するとき、上記した式１の１つ又はそれ以上の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をさす。
所望の生理学的効果を得るのに必要な式１の化合物の量は、多数の因子例えば選定する特定の化合物、意図する用途、投与の方式および患者の臨床的容態に依存する。１日あたりの投与量は一般に、体重１ｋｇあたり毎日０.３〜１００ｍｇ（典型的に３〜５０ｍｇ）の範囲内にあり、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は例えば、０.３〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってよく、これは毎分１０〜１００ｎｇ／ｋｇの注入として好適に投与されることができる。この目的にとって好適な注入溶液は１ミリリットルあたり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的に１ｎｇ〜１０ｍｇを含有してよい。単一の投与物は例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有するであろう。従って、注射用のアンプルは例えば１〜１００ｍｇを含有してよく、また例えば錠剤またはカプセルのような経口投与されることができる単一投与処方物は例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有してよい。医薬として受容可能な塩の場合、上記の重量データは式１の化合物の塩の重量をベースとする。式１の化合物は上記に述べた状態の予防または治療のために化合物それ自体で使用されるが、これはなじみのよい担体を伴う医薬組成物の形であるのが好ましい。担体は勿論組成物の他の成分との親和性の意味でなじみがよくなければならず、また患者の健康に有害であってはならない。担体は固体もしくは液体またはこれら双方であってよく、また０.０５〜９５重量％の活性成分を含有してよい、例えば錠剤のような単一投与物としての化合物とともに処方されるのが好ましい。式１の別な化合物を含めて医薬として活性のある別な物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を薬学的に受容可能な担体および／または賦形剤と混合することから本質的になる既知の医薬として許容可能な製薬方法の１つによって製造されてよい。
本発明の医薬組成物は経口、直腸内、局所、口からの（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮膚内または静脈内）投与に好適なものであるが、最も好適な投与方式は各個人の場合に治療すべき症状の本性および重篤度にまた各々の場合に使用する式１の化合物の性質に依存する。コーティングされた処方物およびコーティングされた徐放性処方物もまた本発明の範囲に入る。耐酸性および耐胃液性の処方物が好ましい。好適な耐胃液性コーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートとの陰イオンポリマーからなる。
経口投与に好適な医薬化合物は、各々が規定された量の式１の化合物を含有する例えばカプセル、カシェ剤、トローチまたは錠剤のような個別単位の形であってよく；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油もしくは油中水乳濁液としてであってよい。すでに述べたように、これらの組成物は活性成分および担体（１つまたはそれ以上の追加成分からなってよい）が接触される工程を含む任意の好適な製薬方法によって製造されることができる。一般に組成物は活性成分を液体および／または微細に分散固体担体と均一にそして均質に混合し、その後で必要なら生成物を成型することにより製造される。従って、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を、適当なら１つまたはそれ以上の追加の成分とともに圧搾しまたは成型することにより製造されることができる。圧搾された錠剤は適当ならバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤および／または界面活性剤／分散剤の１つ（またはそれ以上）と混合された、例えば粉末または顆粒のような自由流動性の形の化合物を好適な機械中で錠剤化することにより製造されることができる。成型された錠剤は、粉末状でありまた不活性液体希釈剤で湿潤されている化合物を好適な機械中で成型することにより製造されることができる。
口からの（例えば舌下）投与に好適な医薬組成物には、式１の化合物を芳香矯味剤、通常は蔗糖、およびアラビアガムまたはトラガカントゴムとともに含有するしゃぶることのできる錠剤、およびゼラチンのような不活性なベースおよびグリセロールまたは蔗糖およびアラビアガムの中に化合物を含有するトローチがある。
非経口投与にとって好適な医薬組成物は、意図するレシピエントの血液に対して好ましくは等張性である式１の化合物の無菌の水性調合物からなるのが好ましい。この調合物は静脈内に投与されるのが好ましいが、投与は皮下、筋肉内または皮膚内注射によってなされることもできる。この調合物は好ましくは、化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌化しそして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
直腸内投与にとって好適な医薬組成物は、単回投与坐薬の形であるのが好ましい。この組成物は式１の化合物を１つまたはそれ以上の固形物担体例えばココアバターと混合しそして得られる混合物を成型することにより製造されることができる。
皮膚上の局所的使用に好適な医薬組成物は、膏薬、クリーム、ローション、ペースト、スプレイ、エアゾルまたは油の形であってよい。使用できる担体はペトロラタム、ラノリ
ン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に組成物の０.１〜１５重量％例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
皮膚を通じての投与もまた可能である。経皮適用に好適な医薬組成物は、患者の表皮と長期に密接に接触するのに好適な単一のプラスターの形であってよい。この種のプラスターは、適当なら緩衝され、接着剤中に溶解されそして／または分散された、またはポリマー中に分散された水性の溶液中に活性成分を含有するのが好適である。好適な活性成分の濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特別な選択として、活性成分は例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２(６)：３１８（１９８６）中に記載されているようにエレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）またはイオン浸透療法によって放出されることができる。
以下の調合物は本発明を限定することなくこれを説明するのに役立つ。
実施例Ａ
１カプセルあたり活性成分１００ｍｇを含有する柔らかいゼラチンカプセル：
１カプセルあたり
活性成分 １００ｍｇ
ココナッツ脂肪から分画されたトリグリセリド混合物 ４００ｍｇ
カプセル含有量 ５００ｍｇ
実施例Ｂ
５ｍｌあたり活性成分６０ｍｇを含有する乳濁液：
乳濁液１００ｍｌあたり
活性成分 １.２ｇ
中性油 ｑ.ｓ.
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.６ｇ
ポリオキシエチレンステアレート ｑ.ｓ.
グリセロール、純粋 ０.２〜２.０ｇ
芳香矯味剤 ｑ.ｓ.
水（脱イオンまたは蒸留された） ａｄ１００ｍｌ
実施例Ｃ
１坐薬あたり活性成分４０ｍｇを含有する直腸薬の形：
１坐薬あたり
活性成分 ４０ｍｇ
坐薬ベース ａｄ２ｇ
実施例Ｄ
１錠剤あたり活性成分４０ｍｇを含有する錠剤：
１錠剤あたり
活性成分 ４０ｍｇ
糖 ６００ｍｇ
コーンスターチ ３００ｍｇ
可溶性澱粉 ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４０ｍｇ
１０００ｍｇ
実施例Ｅ
１錠剤あたり活性成分４０ｍｇを含有するコートされた錠剤：
１錠剤あたり
活性成分 ５０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖 ６０ｍｇ
燐酸第２カルシウム ３０ｍｇ
可溶性澱粉 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
コロイド状シリカ ５ｍｇ
２６０ｍｇ
実施例Ｆ
以下の処方は硬質ゼラチンカプセルの内容物を製造するのに好適である：
ａ） 活性成分 １００ｍｇ
コーンスターチ ３００ｍｇ
４００ｍｇ
ｂ） 活性成分 １４０ｍｇ
乳糖 １８０ｍｇ
コーンスターチ １８０ｍｇ
５００ｍｇ
実施例Ｇ
以下の処方（１ｍｌ＝２０ドロップあたり活性成分１００ｍｇ）に従ってドロップを製造することができる：
活性成分 １０ｇ
メチルベンゾエート ０.０７ｇ
エチルベンゾエート ０.０３ｇ
エタノール、９６％ ５ｍｌ
脱イオン水 ａｄ １００ｍｌ
式１の化合物は、それ自体知られている方法によって様々な仕方で製造されることができる。
Figure 2005519079
例えば式１の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−オンは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記に規定したとおりであるとして、
式２のヒドラジンを式３のクロロギ酸エステルまたは他の反応性炭酸エステル誘導体と反応させて、式４の化合物を生成し、これをホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲンまたはトリホスゲンによってアシル化し、環化しそして適当なら、基Ｒ2〜Ｒ5をさらに化学的に修飾することにより、例えばニトロ基をアミノ基に既知の方法で還元し、引き続いてアシル化またはアルキル化するなどにより、式１の化合物へと転化することにより製造されることができる。これらの反応では酸が通常発生するので、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液またはアルカリ金属炭酸塩のような塩基を添加することによる促進を行うことが推奨される。反応は広い温度範囲内で実施されることができる。０℃から使用する溶媒の沸点までで操作するのが概ね有利であることが分かっている。
使用する溶媒の例はメチレンクロライド、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、エチルアセテート、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテルである。
式２のヒドラジンは既知の方法によって、例えば対応するアニリンをジアゾ化し引き続いて既知の方法によって還元することにより、または適切に置換されたフェニル誘導体６（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＦ3）をヒドラジンハイドレートによって求核性置換することにより製造されることができる。
Figure 2005519079
このような好適なフェニル誘導体はニトロ−置換されたハロベンゼン、好ましくはフルオロニトロベンゼンおよびクロロニトロベンゼンであろう。本発明の化合物は、これらから合成経路の適当な箇所で、還元および、例えば酸塩化物、無水物、イソシアネート、クロロギ酸エステル、スルホニルクロライドもしくはアルキルハライドおよびアリールアルキルハライドのようなアシル化剤もしくはアルキル化剤との反応によって製造され、またはアルデヒドによる還元性アルキル化によって製造されることができる。
以下の実施例はなんら限定することなく製造方法を説明する。
実施例１：
３−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン
ヒドラジンハイドレート５ｇをＮ−メチルピロリドン１０ｍｌ中の２−メチル−４−フルオロニトロベンゼン１５.９ｇの溶液に室温でゆっくりと滴状に添加し、そして混合物を６５℃で４時間加熱した。水７０ｍｌを添加することにより生成物を沈殿しそして吸引しつつ濾過除去しそしてイソプロパノールから再結晶した。
収量：１３.３ｇ ｍ．ｐ．：１３８℃
以下の実施例の化合物を類似の仕方で製造した。
実施例２：
３−フルオロ−４−ニトロフェニルヒドラジン
Ｍ．ｐ．：１３０℃
実施例３：
２−クロロ−４−ニトロフェニルヒドラジン
Ｍ．ｐ．：１４４℃
実施例４：
２−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン
Ｍ．ｐ．：１３５℃
実施例５：
３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニルヒドラジン
Ｍ．ｐ．：１６４℃
３−フルオロ−４−ニトロフェノールを炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中の４−フルオロベンジルクロライドによってアルキル化することにより出発化合物の２−フルオロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（ｍ．ｐ．：９９℃）を製造した。
実施例６：
３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニルヒドラジン（中間体）
Ｍ．ｐ．：１４５℃
実施例７：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロアニリン
炭酸カリウム１.４ｇをＤＭＦ８ｍｌ中の４−クロロフェノール１.２９ｇの溶液に添加しそして、３０分撹拌した後、４−フルオロ−３−ニトロアニリン１.６ｇを添加し、そして混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却の後、水８０ｍｌを添加しそして、短時間撹拌の後、沈殿を吸引しつつ濾過しそして４０℃で真空乾燥した。
収量：２.０ｇ；ｍ．ｐ．：１０１℃
実施例８：
４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニルヒドラジン
水５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム０.５２ｇを、４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロアニリン１.９ｇ、濃塩酸２５ｍｌおよび０℃に冷却されたエタノール２５ｍｌからなり撹拌された混合物に滴状に添加し、次いで混合物を０℃で６０分撹拌し、引き続いて濃ＨＣｌ８ｍｌ中の二塩化錫の二水和物８.５ｇの懸濁液に滴状に添加した。沈殿を吸引しつつ濾過除去し、水洗し、窒素下で水２００ｍｌ中に懸濁しそして強度３０％の水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌによって１０〜１５℃で分解した。生成する油をエチルアセテートとともに震盪しそして水洗し、そして有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥した。次いで生成物をイソプロパノール性ＨＣｌによって沈殿し、吸引しつつ濾過除去しそして真空乾燥した。
収量：１.１ｇ；ｍ．ｐ．：２２１℃
実施例９：
メチルＮ’−（４−ニトロ−２−メチルフェニル）ヒドラジノホーメート
メチルクロロホーメート０.４３ｍｌを、２−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン０.８４ｇ、ＮＭＰ１５ｍｌおよびピリジン２ｍｌからなる混合物に氷中で冷却しつつ慎重に添加し、次いで混合物を室温まで温めつつ２時間撹拌した。水５０ｍｌで希釈した後、混合物を一晩撹拌しそして固形物を４０℃で真空乾燥した。
収量：０.８１ｇ；ｍ．ｐ．：１５３℃
以下の実施例の化合物を類似の仕方で製造した：
実施例１０：
メチルＮ’−（４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート（中間体）
Ｍ．ｐ．：１７９℃
実施例１１
メチルＮ’−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１２７.４℃
実施例１２
メチルＮ’−（３−メチル−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１５９℃
実施例１３
メチルＮ’−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１５６℃
実施例１４
メチルＮ’−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート（中間体）
Ｍ．ｐ．：１６６℃
実施例１５
メチルＮ’−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１９３℃
実施例１６
メチルＮ’−（４−（４−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１４７℃
実施例１７
メチルＮ’−（３−ピペリジノ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート（−）
Ｍ．ｐ．：１３１℃
後者の化合物および実施例１８の化合物は、メチルＮ’−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメートをそれぞれピペリジンおよびＮ−ベンジルピペラジンとＮＭＰ中で８０℃で反応させることにより製造した。
実施例１８
メチルＮ’−（３−（Ｎ−ベンジルピペラジノ）−４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート
Ｍ．ｐ．：１５６℃
実施例１９
５−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
メチルＮ’−（４−ニトロフェニル）ヒドラジノホーメート２.５ｇおよびピリジン５ｍｌをメチレンクロライド１５ｍｌ中に取り込みそして、氷中で撹拌および冷却しつつ、トルエン中のホスゲンの２０％強度の溶液３ｍｌを滴状に添加した。この混合物を室温で一晩放置しそしてメチレンクロライド１０ｍｌでさらに希釈し、次いで３回水洗した。硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、混合物を真空下で濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：メタノール：メチレンクロライド＝２：９８）によって精製しそしてイソプロパノールから再結晶した。
収量：１.５ｇ ｍ．ｐ．：１５１℃
以下の実施例は実施例４と類似に製造した：
実施例２０：
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１２℃
実施例２１：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェノキシ−３−ニトロフェニル））−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例２２：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：９９℃
実施例２３：
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１１℃
実施例２４：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１３７℃
実施例２５：
５−メトキシ−３−（４−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
５−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン１.４ｇ、Ｐｄ／Ｃ０.５ｇおよびメタノール２０ｍｌからなる混合物を、計算量の水素が取り込まれるまで大気圧下で室温で水素化した。次いで、触媒を濾過除去し、そして溶液を真空下で濃縮した。残留する半固体残留物をイソプロパノールとともに撹拌しそして吸引しつつ濾過除去した。
収量：０.７５ｇ；ｍ．ｐ．：８５℃
実施例２６：
５−メトキシ−３−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例２７：
５−メトキシ−３−（３−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１３３℃
実施例２８：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１４℃
実施例２９：
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１９５℃
実施例３０：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
４−クロロフェニルアセチルクロライド２０１ｍｇを、氷中で冷却された５−メトキシ−３−（４−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン２００ｍｇ、メチレンクロライド２０ｍｌおよびピリジン０.１ｍｌからなる混合物に滴状に添加し、そして混合物を室温で５時間撹拌した。真空下で揮発物を除去し、そして残留物を水とともに撹拌しそして固体を濾取し４０℃で真空乾燥した。
収量：３１８ｍｇ；ｍ．ｐ．：１６１℃
以下の実施例を類似の仕方で製造した：
実施例３１：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１９０℃
実施例３２：
５−メトキシ−３−（４−オクタノイルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１０℃
実施例３３：
５−メトキシ−３−（４−（４−ヘプチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５５℃
実施例３４：
５−メトキシ−３−（４−（４−ブチルフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１３５℃
実施例３５：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロブタノイルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１３７℃
実施例３６：
５−メトキシ−３−（４−ピバロイルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５７℃
実施例３７：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４７℃
実施例３８：
５−メトキシ−３−（４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１２３℃
実施例３９：
５−メトキシ−３−（４−（２−フェニルエテニルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１２９℃
実施例４０：
５−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５１℃
実施例４１：
５−メトキシ−３−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１５℃
実施例４２：
５−メトキシ−３−（４−（３，４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２１０℃
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを等モル量の３，４−ジクロロフェニルイソシアネートとトルエン中で５０℃で反応させることにより後者の化合物を得た。
実施例４３：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１６９℃
実施例４４：
５−メトキシ−３−（４−（２−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１７１℃
実施例４５：
５−メトキシ−３−（４−（３−クロロフェニルスルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４１℃
実施例４６：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１６７℃
実施例４７：
５−メトキシ−３−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５３℃
実施例４８：
５−メトキシ−３−（４−（２−（４’−クロロビフェニル）エチル）スルホニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１６５℃
実施例４９：
５−メトキシ−３−（４−イソプロピルスルホニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１９０℃
実施例５０：
５−メトキシ−３−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：７１℃
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを、ＤＭＦ中のパラホルムアルデヒド／ギ酸と室温で反応させそしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート：ｎ−ヘプタン＝１：１）によって精製することにより後者の化合物を得た。
実施例５１：
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを、メタノール／メチレンクロライド中の４−クロロベンズアルデヒド／ナトリウムボロハイドライドと室温で反応させそしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート：ｎ−ヘプタン＝１：１）によって精製することにより後者の化合物を得た。
実施例５２：
５−メトキシ−３−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロブタノイルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを、ジオキサン中のナトリウムハイドライドと室温で反応させそして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
チレンクロライド：メタノール＝９８：２）によって精製することにより後者の化合物を製造した。
実施例５３：
５−メトキシ−３−（４−（４−オキソペンテ−２−エン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４３℃
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを氷酢酸中の等モル量のアセチルアセトンと８０℃で反応させそして水の添加および濾過による沈殿化によって単離することにより後者の化合物を得た。
実施例５４：
５−メトキシ−３−（４−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
５−メトキシ−３−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを氷酢酸中の等モル量のアセトニルアセトンと８０℃で反応させることにより後者の化合物を得た。精製は、乾燥した有機相を濃縮した後に得られる粗生成物を水で希釈し、エチルアセテートと一緒に震盪することによる抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド）によって行った。
実施例５５：
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−メチルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：９８℃
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オンを触媒としての二酸化白金によってメタノール中で大気圧下室温で水素化する際に副生物として得、そして触媒を濾過除去した後、反応混合物を濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド）によって得た。
上記と類似する仕方で実施例５６〜１９９の化合物を製造した。
実施例５６：
５−メトキシ−３−（３−アミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：９５℃
実施例５７
５−メトキシ−３−（３−ジベンジルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：７１℃
実施例５８
５−メトキシ−３−（３−ベンジルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例５９
５−メトキシ−３−（３−（ピリド−２−イル）アミノカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：８１℃
実施例６０
５−メトキシ−３−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例６１
５−メトキシ−３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例６２
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１６１℃
実施例６３
５−メトキシ−３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１２６℃
実施例６４
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：９２℃
実施例６５
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１２℃
実施例６６
５−メトキシ−３−（２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５０℃
実施例６７
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５０℃
実施例６８
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１２７℃
実施例６９
５−メトキシ−３−（４−（４−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１７３℃
実施例７０
５−メトキシ−３−（４−（４−クロロベンゾイルオキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１７７℃
実施例７１
５−メトキシ−３−（２−クロロ−４−（４−ヘプチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１３５℃
実施例７２
５−メトキシ−３−（４−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２００℃
実施例７３
５−メトキシ−３−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５３℃
実施例７４
５−エトキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：９４℃
実施例７５
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１９℃
実施例７６
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１４℃
実施例７７
５−イソプロポキシ−３−（３−メチル−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２０１℃
実施例７８
５−第３級−ブトキシ−３−（３−メチル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１１３℃
実施例７９
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−フェノキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４５℃
実施例８０
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−３−イルカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例８１
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（インダン−２−イルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２０６℃
実施例８２
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−２−イルメチルアミノカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２２９℃
実施例８３
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（ピリド−３−イルメトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：２３２℃
実施例８４
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例８５
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：油状
実施例８６
５−メトキシ−３−（３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５９℃
実施例８７
５−メトキシ−３−（３−フルオロ−４−（４−第３級−ブチルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４４℃
実施例８８
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１４１℃
実施例８９
５−メトキシ−３−（３−メチル−４−ピペリジノカルボニルアミノフェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１５４℃
実施例９０
５−メトキシ−３−（４−（６−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル）−３−Ｈ−（１，３，４）オキサジアゾール−２−オン
Ｍ．ｐ．：１９１℃
上記した方法によって製造されそして質量分析法（Ｍ＋１）によって特性把握された他の実施例の化合物：
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
Figure 2005519079
実施例２００：
４−フルオロベンゼンスルホン酸モルホリド（中間体）
モルホリン２０ｇを氷で冷却したトルエン１００ｍｌ中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド１９.５ｇの溶液に滴状に添加しそして混合物を１時間にわたって還流加熱した。冷却の後、これを真空下で濃縮しそして水とともに撹拌し、そして沈殿を吸引しつつ濾過除去し、水洗しそしてイソプロパノールから再結晶した。
収量：１６.９ｇ、融点：１４０℃
実施例２０１：
４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸モルホリド（中間体）
４−フルオロベンゼンスルホン酸モルホリド５ｇをＮ−メチルピロリドン１５ｍｌ中に溶解しそして、ヒドラジンハイドレート２.５ｇを添加した後、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水７５ｍｌを添加しそして混合物を室温で撹拌した。２時間後、固形物を吸引しつつ濾過除去しそしてイソプロパノールから再結晶した。
収量：３.２ｇ、融点：１６４℃
以下の実施例の化合物を類似する仕方で製造した。
実施例２０２：
４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）アミド（中間体）
融点：１２９℃
実施例２０３：
４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）ニトロベンゼン（中間体）
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノール７.８ｇの溶液にナトリウムハイドライド１.３ｇを添加し、そして混合物を４０〜５０℃で３０分撹拌した。次いで全体で４−フルオロニトロベンゼン７.０ｇをいくつかに分けて添加し、そして次に混合物１００℃で３時間加熱しそして室温に冷却した。氷水２５０ｍｌを添加した後、撹拌し、そして生成した固形物を吸引しつつ濾過除去しそして真空下で乾燥した。
収量：８.６ｇ、融点：７０℃
実施例２０４：
４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）アニリン（中間体）
４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）ニトロベンゼン８.３ｇを、二酸化白金４００ｍｇの存在でメタノール５００ｍｌ中で水素の取り込みが終わるまで常圧において水素化した。濾過によって触媒を除去した後、溶液を回転蒸発器内で蒸発し、そして徐々に固化する帯褐色の油の残留物をさらなる反応のためにさらに精製することなく使用した。
収量：７.３ｇ
実施例２０５：
４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）フェニルヒドラジンハイドロクロライド（中間体）
水７.５ｍｌ中のナトリウムニトリル１.１３ｇの溶液を、４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）アニリン３.７ｇ、水７.５ｍｌおよび濃塩酸１５.５ｍｌからなる撹拌した混合物中に滴状に添加し、−１０℃まで冷却し、そして次に混合物をー１０℃で４５分撹拌しそして引き続いて濃塩酸７ｍｌ中のジクロライドジハイドレート９.３ｇの懸濁液に滴状に添加した。沈殿を吸引しつつ濾過除去し、水洗し、窒素下で水２００ｍｌ中に懸濁しそして強度３０％の水酸化ナトリウム１００ｍｌによって１０〜１５℃で分解した。生成する新規の沈殿を吸引しつつ濾過除去し、水洗し、エーテル２００ｍｌ中に取り込みそして硫酸ナトリウムによって乾燥した。次いで生成物をエーテル性の塩酸によって沈殿し、吸引しつつ濾過除去しそして真空下で乾燥した。
収量：２.１ｇ、融点：１７１℃
実施例２０６：
エチルＮ′−４（４−モルホリノスルホニルフェニル）ヒドラジンフォーメート（中間体）
エチルクロロフォーメート１１４ｍｇを４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸モルホリド０.２７５ｇ、メチレンクロライド５ｍｌおよびピリジン１ｍｌからなる混合物に氷中で冷却しつつ滴状に慎重に添加し、次いで室温までゆっくり温めつつ混合物を撹拌した。水１０ｍｌで希釈した後、生成物をエチルアセテートで抽出し、そしてエチルアセテート相を数回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。このようにして得られた油状の粗生成物をさらに精製することなくさらの反応させた。
収量：０.２５ｇ
実施例２０７：
３−（４−モルホリノスルホニルフェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
実施例２０６からの油状物をメチレンクロライド５ｍｌ中に取り込みそして、撹拌しまた氷中で冷却しつつ、トルエン中のホスゲンの強度２０％の溶液１ｍｌを添加した。室温で一晩放置した後、この混合物をメチレンクロライド１０ｍｌでさらに希釈し、次いで３回水洗した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、混合物を真空下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：メタノール：メチレンクロライド＝２：９８）によって精製した。
収量：１３０ｍｇ、融点：１９５℃
実施例２０７と類似に以下の実施例の化合物を製造した：
実施例２０８：
３−（４−モルホリノスルホニルフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：１６４℃
実施例２０９：
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：５２℃
実施例２１０：
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：６３℃
実施例２１１：
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２１２：
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−ブトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２１３：
３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−ベンジルオキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２１４：
３−（４−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：１６４℃
実施例２１５：
３−（４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：１１１℃
実施例２１６：
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２１７：
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：８５℃
実施例２１８：
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２１９：
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２２０：
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２２１：
３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル−アミノスルホニル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２２２：
３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル−アミノスルホニル）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２２３：
３−（４−（２−（ジイソプロピルアミノエチル）アミノスルホニル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２２４：
３−（４−（２−（ジイソプロピルアミノエチル）アミノスルホニル）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２２５：
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２２６：
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２２７：
３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルオキシ）フェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２２８：
３−（３−（２−ジエチルアミノエチルオキシ）フェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２２９：
３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：６８℃
実施例２３０：
３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２３１：
３−（４−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニル）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：油状
実施例２３２：
３−（３−フェノキシフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：８９℃
実施例２３３：
３−（３−フェノキシフェニル）−５−エトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：５０℃
実施例２３４：
３−（３−フェノキシフェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：５８℃
実施例２３５：
３−（４−フェノキシフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：８３℃
実施例２３６：
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２３７：
３−（３−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：６８℃
実施例２３８：
３−（４−フェニルフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：＞２６０℃（分解）
実施例２３９：
３−（３−（３−メチルフェノキシメチル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：４７℃
実施例２４０：
３−（３−フェニルフェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：８０℃
実施例２４１：
３−（４−（３，３−ジメチルピペリジノカルボニル）フェニル）−５−メトキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
実施例２４２：
３−（４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ）フェニル）−５−イソプロポキシ−1，３，４−オキサジアゾール−２−オン
融点：樹脂状
式１の化合物は膵臓リパーゼ（ＰＬ）に対する阻害効果を示す。これはＰＬ阻害剤として、食物とともに摂取した脂肪の吸収を防止し、従って脂肪の取り込みのおよび体重の減少を導きまたは体重の増加を防止することができる。式１の化合物は肥満の治療および１型および２型の糖尿病の治療に特に好適である。
化合物の活性は以下のように評価した。
１．基質の調製
トリパルミチン８０μｌ（クロロホルム中の８５ｍＭ）を１２ｍｌのポリプロピレン容器中でグリセロールトリ［９，１０（ｎ）−3Ｈ］オレエート（トルエン中５ｍＣｉ／ｍｌ）５μｌと混合した。回転蒸発器（５０℃）中で蒸発しそして２００ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７.６）４ｍｌ、０.８％ＴＸ−１００を添加し、続いて均質なミルク状懸濁液が生成するまで、混合物を超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｂ−１２ソニファイアー（ｓｏｎｉｆｉｅｒ）、出力水準４、３×２分、内１分間は氷上）した。
２．アッセイ：
リパーゼ緩衝剤：８０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７.６）、６００ｍＭのＮａＣｌ、８ｍＭのＣａＣｌ2、８ｍＭのベンズアミジン、２ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（アッセイの日だけ阻害剤を添加）
膵臓リパーゼ：リパーゼ緩衝剤中に溶解された（１００ ０００単位／５００μｌ）ブタの膵臓からの富化された調合物（Ｓｉｇｍａ注文番号Ｌ−０３８２）
手順
試験物質（１００％ＤＭＳＯ中の）５μｌまたはＤＭＳＯ（対照）を基質１０μｌおよびリパーゼ５μｌとこの順序で混合しそして３０℃で３０分培養する（ＥｐｐｅｎｄｏｒｆＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ、３５０分-1）。３２５μｌのメタノール／クロロホルム／ｎ−ヘプタン（１０／９／７）および１０５μｌの０.１ＭのＫ2ＣＯ3、０.１ＭのＨ3ＢＯ3（１ＭのＫＯＨでｐＨ１０.５に調整）を添加しそして激しく混合した後、遠心分離（８０００ｒｐｍ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離器、４℃）によって相分離する。水性の上澄み液（発生した、放射能でラベルされたオレエートを含有する；回収率７０％）の１４０μｌの部分を２０ｍｌのシンチレーションバイアル中に移し入れそしてシンチレーションカクテル（Ｂｅｃｋｍａｎ ＲｅａｄｙＳａｆｅ）６ｍｌと混合する。激しく混合しそして室温で２時間培養した後、放射能を液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｌ８００８ クウェンチ曲線のあるトリチウムチャンネル、測定時間２０分）中で測定する。
評価：
独立の３つの培養混合物中で物質をそれぞれの濃度で常套的手順で試験する。各々の混合物は相分離（ＳＤ＜０.０２）後にそれぞれ重複測定を行う。バックグラウンド値（同一条件下であるがリパーゼのない反応）をすべての値（基質調合物中のグリセロールトリオレエートまたは遊離オレエートの水性相中の含有率に主として相当、使用する放射能の＜５％）から差し引く。試験物質の膵臓リパーゼ酵素活性の阻害は、阻害されない対照反応との比較（それぞれバックグラウンド補正後に、リパーゼの存在＝０％阻害；リパーゼの不存在＝１００％阻害）によって測定する。ＩＣ50は、試験物質の濃度８つまでの阻害のプロットから算出される。曲線のあてはめおよびＩＣ50の決定のためにソフトウェアパッケージＧＲＡＰＨＩＴ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ）が使用される。
式１の化合物はこのアッセイシステムで以下の効果を示した。
実施例化合物 ＩＣ 50 μＭ
８６ １.５
２１０ ０.７
２１２ ０.５
２１３ ０.５
２１６ ０.８
２１８ ０.７
２２０ １.８
２２９ ０.６

Claims (17)

  1. 膵臓リパーゼに対する阻害効果を有する薬剤を製造するための式１
    Figure 2005519079
     〔式中、
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ9−シクロアルキルであって、両者の基はフェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2によって１回またはそれ以上置換されることができ、フェニルもまたハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ニトロ、ＣＦ3によって１回またはそれ以上置換されることができ；そして
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；フッ素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、アミノまたはＣ1〜Ｃ4−アルキル−アミノで置換されたＣ1〜Ｃ9−アルキルオキシ；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであって（これらの各々はハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回、２回または３回置換されてよい）；
    ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであって場合によってＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたもの、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであって場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されたもの、またはＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2、またはＣＯＸ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イルまたはＮＲ6−Ａ−Ｒ7
    （ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同時に水素ではなく、ここで
    Ｘは、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2であり、そしてＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノであってもよく、これらの各々は場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＯ−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリールで置換されてよく）；
    Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、ここでアリールはハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ8−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルによって置換されてよく；
    Ａは単結合、ＣＯn、ＳＯnまたはＣＯＮＨであり；
    ｎは１または２であり；
    Ｒ7は、水素；
    Ｃ1〜Ｃ18−アルキルまたはＣ2〜Ｃ18−アルケニルであって、これらの各々はＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2
    、−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ12−アリール、Ｃ6〜Ｃ12−アリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ12−アリールカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはオキソによって１〜３回置換されてよく、ここでアリールもまたハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アミノスルホニルまたはメチルメルカプトによって置換されてよく；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ビフェニリル、ジフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、インダニルであって、これらの各々はＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリ
    ール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ6〜Ｃ10−アリールオキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリールスルホニルオキシ、ピリジル、ＮＨＳＯ2−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、ハロゲン、ＣＦ3またはＯＣＦ3によって１回または２回置換されてよく、ここでアルキルはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、ＣＦ3またはカルボキシルによって再度置換されてよく、またアリールはハロゲン、ＣＦ3またはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されてよく；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であって、ここで、ｒは０、１、２または３であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合され、またＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルメルカプトまたはニトロによって置換されてよく、ここでベンゾ縮合されたアリールもまたハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣＦ3によって置換されてよく、またアリールアルキル中のアルキルはメトキシおよびＣＦ3によって置換されてよい〕
    の置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンならびにその薬学的に受容可能な塩および酸付加塩の使用。
  2. 式１において、
    Ｒ1が、場合によってはフェニルで置換されてよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；そして／または
    Ｒ5が水素であり；そして／または
    Ｒ2が水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルオキシまたはアミノである
    請求項１に記載の式１の化合物の使用。
  3. 式１において、
    Ｒ3が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合によってはアリール部分がハロゲンによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、またはＮＲ6−Ａ−Ｒ7であって、ここで、
    Ｒ6が水素またはベンジルであり、
    Ａが単結合であり、そして
    Ｒ7が、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ＣＦ3−フェノキシ、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキルまたはフルオロスルホニルオキシによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、フェニル、ＣＦ3またはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されてよいＣ1〜Ｃ12−アルキル；
    Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルまたはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基であり、ここでｒは０または１であり、そしてＨｅｔはベンゾ縮合され、またＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲンによって
    置換されてよい飽和または不飽和の５員〜７員の複素環である、請求項１または２に記載の式１の化合物の使用。
  4. 式１において、
    Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、場合によってＣ1〜Ｃ4−アルキル置換されたＣ6〜Ｃ10−アリールオキシメチル、場合によってモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで、もしくはハロゲンで置換されたＯ−ベンジル、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ10−アリールもしくはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、モノ−もしくはポリ−フッ素で、Ｃ6〜Ｃ10−アリールでもしくはアミノで置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであって、ここでアミノもまたＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されてよく、または場合によってＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６テトラメチルピペリジン−４−イル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2またはＣＯ−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2であり、そしてＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2は、場合によってはそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されてよいピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであってもよい
    請求項１または２に記載の式１の化合物の使用。
  5. 式１において、
    Ｒ4が水素、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルピロール−１−イルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシであってハロゲンによって置換されてよい
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  6. 式１において、
    Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6が水素またはメチルであり、
    Ａが単結合であり、そして
    Ｒ7が、水素；
    ハロゲンによって１回または２回置換されてよいＣ1〜Ｃ12−アルキル；
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって１回または２回置換されてよいＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
    ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＦ3、シアノ、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されていてよいＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ここで、アリールがハロゲンまたはＣＦ3によって再度置換されてよい）；
    Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基（ここで、ｒは１、２または３であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されてよい）である
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  7. 式１において、
    Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6が水素であり、
    Ａが−ＣＯ−であり、そして
    Ｒ7が、Ｃ1〜Ｃ18−アルキル（これはハロゲン、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルによって置換されてよく、ここでフェ
    ノキシもまたメチル、ハロゲンまたはメチルメルカプトによって置換されてよい）；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリールによって置換されてよいＣ2〜Ｃ18−アルケニル；
    ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フルオロスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、フェノキシによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール（ここでアリールもまたＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシによって置換されてよい）；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ここでアルキルがメトキシまたはＣＦ3で置換されてよく、またアリールがハロゲンで置換されてよい）；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基（ここで、ｒは０であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合され、またＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ、ハロフェニルまたはハロベンジルメルカプトによって置換されてよく、ここでベンゾ縮合されたアリールもまたハロゲンまたはメトキシによって置換されてよい）である
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  8. 式１において、
    Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6が水素であり、
    Ａが−ＣＯ2−であり、そして
    Ｒ7が、ＣＦ3またはフェニルによって置換されているＣ1〜Ｃ18−アルキル；
    Ｃ6〜Ｃ10−アリール；
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3、ベンジルオキシまたはフェニルによって置換されているＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基（ここでｒは０または１であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環であって、ベンゾ縮合され、またＣ1〜Ｃ4−アルキルまたはベンジルによって置換されてよい）である
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  9. 式１において、
    Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6が水素であり、
    Ａが−ＳＯ2−であり、そして
    Ｒ7が、ＣＦ3によって置換されてよいＣ1〜Ｃ6−アルキル；
    フェニルによって置換されてよいＣ2〜Ｃ4−アルケニル；
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシまたはベンジルによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−アリール；
    ハロゲンによって置換されたビフェニリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基（ここでｒは０であり、Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員〜７員の複素環である）である
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  10. 式１において、
    Ｒ4がＮＲ6−Ａ−Ｒ7であり、ここで
    Ｒ6が水素であり、
    Ａが−ＣＯ−ＮＨ−であり、そして
    Ｒ7が、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、またはハロゲンまたはアミノスルホニルによって置換されてよいフェニルによって置換されてよいＣ1〜Ｃ10−アルキルであって、；
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、フェノキシ、ＯＣＦ3、ベンジルまたはピリジルによって置換されてよいＣ6〜Ｃ10−
    アリール（ここでアルキルがＣ1〜Ｃ4−アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシルによって再度置換されてよい）；
    ヒドロキシル、またはインダニルによって置換されてよいＣ5〜Ｃ8−シクロアルキル；
    またはＨｅｔ−(ＣＨ2)r−基（ここでｒは０または１であり、Ｈｅｔはベンジルによって置換されてよい飽和または不飽和の５員〜７員の複素環である）である
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  11. 式１において、
    Ｒ2およびＲ5が水素であり、
    Ｒ3が、水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ10−アリール、場合によってＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ6〜Ｃ10−アリールオキシメチル、Ｏ−ベンジル、一フッ素もしくは多フッ素で、またはアミノで置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル（ここで、アミノもまたＣ1〜Ｃ4−アルキルによって１回またはそれ以上置換されてよく、または場合によってモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルである）、そして
    Ｒ4が、水素、Ｃ6〜Ｃ10−アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、場合によってモノ−もしくはポリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルでまたはハロゲンで置換されたＯ−Ｃ6〜Ｃ10−アリールまたはＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、一フッ素もしくは多フッ素で置換されたＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、場合によってＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、またはＳＯ2−ＮＨ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2もしくはＣＯ−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2によって１回またはそれ以上置換されたＳＯ2−ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、そして
    Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2もまた、それぞれが場合によってＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されてよいピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノである
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  12. 式１において、
    Ｒ1が、メチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたはベンジルであり、
    Ｒ2およびＲ5が水素であり、
    Ｒ3が、水素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロブトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、２−ジエチルアミノエチルオキシまたは３−メチルフェノキシメチルであり、そして
    Ｒ4が水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、シクロヘキシル、フェニル、モルホリノスルホニル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノスルホニル、２−（ジイソプロピルアミノエチル）アミノスルホニル、４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル、３，３−ジメチルピペリジノカルボニルもしくは３，５−ジクロロフェノキシである
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  13. 式１において、
    Ｒ1が、メチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたはベンジルであり、
    Ｒ2およびＲ5が水素であり、
    Ｒ3が、水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシであり、そして
    Ｒ4が、水素、トリフルオロメトキシ、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルオキシ、フェノキシ、シクロヘキシル、フェニル、モルホリノスルホニルまたは３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミノスルホニルである
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  14. 式１において、
    Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
    Ｒ2が水素であり、
    Ｒ3が水素、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシであり、
    Ｒ4が水素、トリフルオロメトキシ、４−クロロフェノキシ、４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノであり、そして
    Ｒ5が水素である
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  15. 式１において、Ｒ1がメチルである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  16. 肥満の予防または治療のための薬を製造するための、１つまたはそれ以上の膵臓リパーゼ阻害剤と組み合わせた請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
  17. １型および２型の真性糖尿病の予防または治療のための、１つまたはそれ以上の膵臓リパーゼ阻害剤と組み合わせた請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
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