CN1638766A - 取代的3－苯基－5－烷氧基－1,3,4－噁二唑－2－酮在制备抑制胰脂肪酶的药物中的用途 - Google Patents

取代的3－苯基－5－烷氧基－1,3,4－噁二唑－2－酮在制备抑制胰脂肪酶的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的3－苯基－5－烷氧基－1，3，4－噁二唑－2－酮，以及它们的药理学可相容的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶PL具有抑制作用的药物中的用途。本发明涉及其中各基团如说明书所定义的式(I)化合物以及它们的药理学相容的盐和酸加成盐在制备用于预防或治疗肥胖症和1型和2型糖尿病的药物中的用途。

Description

取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮 在制备抑制胰脂肪酶的药物中的用途
本发明涉及取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮在制备对胰脂肪酶PL具有抑制作用的药物中的用途。
对激素敏感性脂肪酶具有抑制作用的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮公开于WO 01/17981(HMR 1999/L 052)和WO 01/66531(AVE-D2000/A 015K)中。
现已惊讶地发现：取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮显示对胰脂肪酶PL的抑制作用。
因此，本发明涉及式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮、其药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途，
Figure A0380476700091
其中：
R1为C1-C6-烷基，C3-C9-环烷基，这两个基团均可被苯基、C1-C4-烷氧基、S-C1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2取代一次或多次，而苯基又可被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、CF3取代一次或多次；且
R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C4-烷基；
C1-C9-烷氧基，其被氟、C6-C10-芳基、氨基或C1-C4-烷基氨基取代；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基或O-C3-C8-环烷基，它们各自可被卤素、CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、两次或三次；
任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的SO2-NH-C3-C8-环烷基，或SO2-N(C1-C6-烷基)2或COX、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7，
条件是：R2、R3、R4和R5不同时为氢，其中：
X为O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C3-C8-环烷基或N(C1-C6-烷基)2，并且N(C1-C6-烷基)2还可以是吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代或哌嗪子基(piperazino)，它们各自可任选被C1-C4-烷基、苄基、C6-C10-芳基、CO-C1-C4-烷基、CO-C6-C10-芳基、CO-O-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基或SO2-C6-C10-芳基取代；
R6为氢、C1-C4-烷基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以被卤素、CF3、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷基取代；
A为单键、COn、SOn或CONH；
n为1或2；
R7为氢；
C1-C18-烷基或C2-C18-链烯基，它们各自可被C1-C4-烷基、卤素、CF3、C1-C4-烷氧基、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-芳基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基或氧代基取代一次至三次，其中芳基又可被卤素、C1-C4-烷基、氨基磺酰基或甲硫基取代；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基、联苯基、二苯基-C1-C4-烷基、二氢化茚基，它们各自可被C1-C18-烷基、C1-C18-烷氧基、C3-C8-环烷基、COOH、羟基、C1-C4-烷基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、硝基、氰基、C6-C10-芳基、氟磺酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C6-C10-芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-C6-C10-芳基、卤素、CF3或OCF3取代一次或二次，其中烷基又可被C1-C4-烷氧基羰基、CF3或羧基取代，芳基又可被卤素、CF3或C1-C4-烷氧基取代；或基团Het-(CH2)r-，其中r＝0、1、2或3，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷硫基或硝基取代，其中苯并稠合的芳基又可被卤素、C1-C4-烷氧基或CF3取代，芳烷基中的烷基又可被甲氧基和CF3取代。
所述芳基可任选被C1-C9-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、三氟甲基取代一次或多次。所述环烷基可任选被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基取代一次或多次，且所述烷基可被羟基、二-C1-C4-烷基氨基和氟取代。卤素是氟、氯、溴，优选氟和氯。烷基、链烯基、烷氧基等可以是支化的或未支化的。
优选的是具有如下含义的式1化合物：
R1为C1-C6-烷基，其可任选被苯基取代；和/或
R5为氢；和/或
R2为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基或氨基，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
进一步优选的是式1化合物，其中：
R3为氢、C1-C4-烷基、可任选在芳基部分被卤素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基，或为NR6-A-R7，其中：
R6＝氢或苄基，
A＝单键，且
R7＝C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其可被卤素、CF3、氰基、苯基-C1-C4-烷氧基、CF3-苯氧基、C5-C8-环烷基或氟磺酰氧基取代；
C1-C12-烷基，其可被C1-C4-烷氧基、苯基、CF3或苯基-C1-C4-烷氧基取代；
C2-C12-链烯基或基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基或卤素取代，或者
式1化合物，其中：
R2和R3彼此独立地为氢、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、任选被C1-C4-烷基取代的C6-C10-芳氧基甲基、任选被单或多C1-C4-烷基或卤素取代的O-苄基、O-C6-C10-芳基或O-C3-C8-环烷基，被单或多氟-、C6-C10-芳基-或氨基取代的O-C1-C6-烷基，其中氨基又可被C1-C4-烷基取代一次或多次，或任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，被C1-C4-烷基取代的SO2-NH-C3-C8-环烷基，SO2-N(C1-C6-烷基)2或CO-N(C1-C6-烷基)2，且N(C1-C6-烷基)2还可以是哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，它们各自又可任选被C1-C4-烷基取代，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
另外优选的是式1化合物，其中：
R4为氢、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或可以被卤素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基，和/或
式1化合物，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢或甲基，
A＝单键，且
R7＝氢；
C1-C12-烷基，其可被卤素取代一次或两次；
C2-C18-链烯基，其可被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基取代一次或两次；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其可被卤素、C1-C6-烷氧基、CF3、氰基、C5-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基取代，其中芳基又可被卤素或CF3取代；
C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝1、2或3，Het＝饱和或不饱和的5-7-元杂环，其可被卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷氧基羰基取代，和/或
式1化合物，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO-，且
R7＝C1-C18-烷基，其可被卤素、苯基、苯氧基、苯基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代，其中苯氧基又可被甲基、卤素或甲硫基取代；
C2-C18-链烯基，其可被C6-C10-芳基取代；
C6-C10-芳基，其可被卤素、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、CF3、OCF3、氟磺酰基、C1-C4-烷氧基羰基、苯氧基取代，其中芳基又可被C1-C4-烷氧基取代；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其中烷基可被甲氧基或CF3取代，芳基可被卤素取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基、卤素苯基或卤素苄硫基取代，其中苯并稠合的芳基又可以被卤素或甲氧基取代，和/或
式1化合物，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO2-，且
R7＝C1-C18-烷基，其被CF3或苯基取代；
C6-C10-芳基；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其被C1-C4-烷基、卤素、CF3或OCF3、苄基氧基或苯基取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基或苄基取代，和/或R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-SO2-，且
R7＝C1-C6-烷基，其可被CF3取代；
C2-C4-链烯基，其可被苯基取代；
C6-C10-芳基，其可被C1-C6-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基或苄基取代；
联苯基-C1-C4-烷基，被卤素取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环；
和/或
式I化合物，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO-NH-，且
R7＝C1-C10-烷基，其可被C1-C4-烷氧基羰基、N(C1-C4-烷基)2或苯基取代，
其中苯基又可被卤素或氨基磺酰基取代；
C6-C10-芳基，其可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、苯氧基、OCF3、苄基或吡啶基取代，其中烷基又可被C1-C4-烷氧基羰基或羧基取代；
C5-C8-环烷基，其可被羟基取代，或二氢化茚基；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，其可被苄基取代，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
进一步优选的是式1化合物，其中：
R2和R5为氢，
R3为氢、C6-C10-芳基、O-C6-C10-芳基、任选被C1-C4-烷基取代的C6-C10-芳氧基甲基、O-苄基、被单或多氟-或氨基取代的O-C1-C6-烷基，其中氨基又可被C1-C4-烷基取代一次或多次，或者任选被单或多C1-C4-烷基取代的O-C3-C8-环烷基，且
R4为氢、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、任选被单或多C1-C4-烷基或卤素取代的O-C6-C10-芳基或O-C3-C8-环烷基、被单或多氟取代的O-C1-C6-烷基、任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)、被C1-C4-烷基取代一次或多次的SO2-NH-C3-C8-环烷基，SO2-N(C1-C6-烷基)2或CO-N(C1-C6-烷基)2，且N(C1-C6-烷基)2还可以是哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，它们各自可任选被C1-C4-烷基取代，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
特别优选的是式1化合物，其中：
R1为甲基、乙基、丁基、异丙基或苄基，且
R2和R5为氢，且
R3为氢、三氟甲氧基、三氟丁氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苄氧基、苯氧基、苯基、2-二乙基氨基乙氧基或3-甲基苯氧基甲基，且
R4为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、环己基、苯基、吗啉代磺酰基、3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基磺酰基、2-(二异丙基氨基乙基)氨基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基、3，3-二甲基哌啶子基羰基或3，5-二氯苯氧基，或
式1化合物，其中：
R1为甲基、乙基、丁基、异丙基或苄基，且
R2和R5为氢，且
R3为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苄氧基或苯氧基，且
R4为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苯氧基、环己基、苯基、吗啉代磺酰基或3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
非常特别优选的是式1化合物，其中：
R1为C1-C4-烷基，
R2为氢，
R3为氢、三氟甲氧基、苄氧基，
R4为氢、三氟甲氧基、4-氯苯氧基、4-三氟甲基苯甲酰基氨基，且
R5为氢，
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
进一步非常特别优选的是其中R1为甲基的式1化合物及其药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途。
另外非常特别优选的是实施例86、210、212、213、216、218、220和229中提及的式1化合物的用途。
本发明涉及式1化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯对映体的用途，并涉及它们的非对映体及其混合物形式。
可药用盐由于与它们以之为基础的初始化合物相比在水中的溶解度更大，因此特别适于医疗用途。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。式1化合物的合适的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐，以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医疗用途，特别优选使用盐酸盐和酒石酸盐。合适的可药用碱式盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
具有不可药用阴离子的盐同样落入本发明的范围内，可用作制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
本文所用的术语“生理学官能衍生物”是指任何生理上可耐受的本发明化合物的衍生物，例如酯，其能施用于哺乳动物如人，以形成(直接或间接)该化合物或其活性代谢物。
本发明的另一方面是式1化合物的前药的用途。这类前药可在体内代谢成式1化合物。这些前药本身可以具有活性或无活性。
式1化合物还可以以各种多晶型形式存在，例如以无定形和结晶的多晶型形式存在。式1化合物的所有多晶型形式均落入本发明范围内并且是本发明的另一方面。
下文中对于“式1化合物”的所有指示均指如上所述的式1化合物及本文中所述的其盐、溶剂合物和生理学官能衍生物。
获得所需生物学效果必需的式1化合物的量取决于许多因素，例如选定的特定化合物、预期用途、施用方式和患者的临床病状。日剂量通常为0.3-100mg(典型而言为3-50mg)/kg体重/天，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可为例如0.3-1.0mg/kg，这可以合适地以10-100ng/kg/分钟输注施用。适于这些目的的输注液每毫升可含有例如0.1ng-10mg、通常1ng-10mg的活性成分。单剂量可含有例如1mg-10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可含有例如1mg-100mg，可口服施用的单剂制剂，如片剂或胶囊剂，可含有例如1.0-1000mg，通常10-600mg。在可药用盐的情况下，上述重量数据基于式1化合物的盐的重量。式1化合物作为化合物自身可用于预防或治疗上述状态，但其优选呈含有相容性载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其它成分的相容性方面是相容的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或二者兼具，并优选与化合物以单剂例如片剂配制，可含有以重量计0.05-95％的活性成分。同样，也可存在其它药学活性物质，包括其它式1化合物。本发明药物组合物可通过基本由将活性成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合组成的已知制药方法之一制备。
本发明药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)施用的那些，尽管最合适的施用方式在每种情况下取决于待治疗病症的性质和严重程度以及每种情况下所用式1化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也落入本发明范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。合适的耐胃液包衣包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
合适的用于口服施用的药用化合物可以呈独立的单位形式，如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，它们各自含有确定量的式1化合物；散剂或颗粒剂形式；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂形式；或水包油或油包水乳剂形式。如已提及的，这些组合物可通过任何包括使活性成分与载体(其可由一种或多种额外的成分组成)接触的步骤的适合的制药方法而制备。通常，通过将活性成分与液体和/或精细分散的固体载体均匀和均质混合，之后若必要将产物成形来制备组合物。因此，例如通过将化合物的粉末或颗粒与视情况而定的一种或多种额外成分压制或成形可制备片剂。压制片可通过将适当时混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂的自由流动形式如粉末或颗粒形式的化合物在合适的机器中压片而制备。定形片可通过在合适的机器中将粉末形式且已用惰性液体稀释剂润湿的化合物成形而制备。
适于经口(经舌下)施用的药物组合物包括吸吮片(suckable tablet)，其含有式1化合物和矫味剂，通常为蔗糖，以及阿拉伯胶或黄蓍胶；以及锭剂，其含有处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的本发明化合物。
适于经胃肠外施用的药物组合物优选包括式1化合物的无菌水配制物，其优选与预期接受体的血液等渗。这些配制物优选经静脉内施用，尽管施用也可通过皮下、肌肉内或皮内注射进行。这些配制物可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌并与血液等渗而制备。本发明的注射用组合物通常含有以重量计0.1-5％的活性化合物。
适于经直肠施用的药物组合物优选呈单剂栓剂形式。它们可通过将式1化合物与一种或多种常规固体载体、例如可可油混合并将所得混合物成形而制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选呈软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂形式。可使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或更多种这些物质的组合。活性成分在组合物中的浓度通常为以重量计0.1-15％，例如0.5-2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适于长期紧密接触患者表皮的单一硬膏剂形式。这类硬膏剂适宜地在酌情经缓冲的水溶液中含有活性成分，溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。合适的活性成分浓度为约1-35％，优选约3-15％。作为特别选择，活性成分可通过电转运或离子导入法而释放，例如如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
下列制剂用于说明本发明而非限制本发明。
实施例A
每粒胶囊含有100mg活性成分的软明胶胶囊剂：
                                        每粒胶囊
活性成分                                100mg
从椰子脂中分馏的甘油三酯混合物          400mg
胶囊剂内容物                            500mg
实施例B
每5mL含有60mg活性成分的乳剂：
                                        每100mL乳剂
活性成分                                1.2g
中性油                                  适量
羧甲基纤维素钠                          0.6g
聚氧乙烯硬脂酸酯                        适量
纯甘油                                  0.2-2.0g
矫味剂                                  适量
水(去离子水或蒸馏水)                    加至100mL
实施例C
每粒栓剂含有40mg活性成分的直肠用药形式：
                                    每栓
活性成分                            40mg
栓剂基质                            加至2g
实施例D
每片含有40mg活性成分的片剂：
                                    每片
活性成分                            40mg
乳糖                                600mg
玉米淀粉                            300mg
可溶性淀粉                          20mg
硬脂酸镁                            40mg
                                    1000mg
实施例E
每片含有50mg活性成分的包衣片剂：
                                    每片
活性成分                            50mg
玉米淀粉                            100mg
乳糖                                60mg
二代磷酸钙                          30mg
可溶性淀粉                          5mg
硬脂酸镁                            10mg
胶态二氧化硅                        5mg
                                    260mg
实施例F
下列配方适于制备硬明胶胶囊剂的内容物：
a)活性成分                         100mg
  玉米淀粉                         300mg
                                   400mg
b)活性成分                         140mg
  乳糖                             180mg
  玉米淀粉                         180mg
                                   500mg
实施例G
根据下列配方可制备滴剂(1mL＝20滴中含100mg活性成分)：
活性成分                           10g
苯甲酸甲酯                         0.07g
苯甲酸乙酯                         0.03g
乙醇，96％                         5mL
软化水                             加至100mL
式1化合物可以通过本身已知的方法以各种方式制备。
Figure A0380476700211
例如，式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮可通过如下步骤制备：使式2的肼与式3的氯甲酸酯或其它的反应性碳酸酯衍生物反应，其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，得到式4化合物，将式4化合物用光气、羰基二咪唑、双光气或三光气酰化，环化并酌情通过进一步对基团R2-R5进行化学修饰如通过利用已知方法将硝基还原成氨基，并随后酰化或烷基化而转化为式1化合物。由于在这些反应中通常释放出酸，因此可建议通过添加碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐来促进反应。这些反应可在宽温度范围内进行。已经证明通常在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下操作是有利的。所用溶剂的实例是二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚。
式2的肼可通过已知方法制备，例如通过将相应的苯胺重氮化并随后通过已知方法还原，
Figure A0380476700221
或通过用水合肼对被合适取代的苯基衍生物6(X＝F、Cl、Br、I、OSO2CF3)进行亲核取代来制备。这类合适的苯基衍生物可以是硝基取代的卤代苯，优选氟-或氯代硝基苯，由这类苯基衍生物，可通过已知方法在合成路线的合适时间点制备式I化合物，即通过还原并与酰化剂或烷基化剂如酰氯、酐、异氰酸酯、氯甲酸酯、磺酰氯或烷基和芳烷基卤反应，或通过用醛进行还原性烷基化。
下列实施例将详细描述该制备方法而非对其进行限制。
实施例：
实施例1：3-甲基-4-硝基苯基肼
在室温下将5g水合肼缓慢滴加到15.9g 2-甲基-4-氟-硝基苯的10mLN-甲基吡咯烷酮溶液中，并在搅拌下将混合物于65℃下加热4小时。通过加入70mL水使产物沉淀，抽吸滤出，并从异丙醇中重结晶。
产量：13.3g，熔点：138℃。
以类似方式制备下列实施例：
实施例2：3-氟-4-硝基苯基肼
熔点：130℃。
实施例3：2-氯-4-硝基苯基肼
熔点：144℃。
实施例4：2-甲基-4-硝基苯基肼
熔点：135℃。
实施例5：3-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯基肼
熔点：164℃
起始化合物2-氟-4-(4-氟苄氧基)-硝基苯(熔点：99℃)通过在碳酸钾存在下在DMF中用4-氟苄基氯将3-氟-4-硝基苯酚烷基化而制备。
实施例6：3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基肼(中间体)
熔点：145℃。
实施例7：4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯胺
将1.4g碳酸钾加入到1.29g 4-氯苯酚的8mL DMF溶液中，并在搅拌30分钟后，加入1.6g 4-氟-3-硝基苯胺，将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却后，加入80mL水，在简短搅拌后，抽吸滤出沉淀并于40℃下真空干燥。
产量：2.0g，熔点：101℃。
实施例8：4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯基肼
将0.52g亚硝酸钠的5mL水溶液滴加到冷却至0℃的、搅拌着的、由1.9g 4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯胺、25mL浓盐酸和25mL乙醇组成的混合物中，然后将混合物在0℃下搅拌60分钟，随后滴加到8.5g二水合二氯化锡的8mL浓HCl悬液中。在氮气下抽吸滤出沉淀，用水洗涤，悬浮于200mL水中，并于10-15℃下用100mL 30％浓度的氢氧化钠溶液分解。用乙酸乙酯振荡萃取形成的油，并用水洗涤，将有机相用硫酸钠干燥。然后将产物用HCl异丙醇液沉淀，抽吸滤出并真空干燥。
产量：1.1g，熔点：221℃。
实施例9：N′-(4-硝基-2-甲基苯基)肼基甲酸甲酯
将0.43mL氯甲酸甲酯小心地滴加到由0.84g 2-甲基-2-硝基苯基肼、15mL NMP和2mL吡啶组成的混合物中，同时在冰中冷却，然后将该混合物搅拌2小时，同时缓慢温热至室温。在用50mL水稀释后，将混合物搅拌过夜，并将固体于40℃下真空干燥。
产量：0.81g，熔点：153℃。
以类似方式制备下列实施例：
实施例10：N′-(4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(中间体)
熔点：179℃。
实施例11：N′-(3-氟-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：127.4℃。
实施例12：N′-(3-甲基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：159℃。
实施例13：N′-(2-氯-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：156℃。
实施例14：N′-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(中间体)
熔点：166℃。
实施例15：N′-(3-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：193℃。
实施例16：N′-(4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：147℃。
实施例17：N′-(3-哌啶子基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(-)
熔点：131℃。
该化合物和实施例18的化合物通过使N′-(3-氟-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯分别与哌啶和N-苄基哌嗪在NMP中于80℃下反应而制备。
实施例18：N′-(3-(N-苄基哌嗪子基)-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
熔点：156℃。
实施例19：5-甲氧基-3-(4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
将2.5g N′-(4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯和5mL吡啶溶于15mL二氯甲烷中，并在搅拌和于冰中冷却的同时，滴加3mL 20％浓度的光气的甲苯溶液。将该混合物在室温下静置过夜，用另外10mL二氯甲烷稀释，然后用水洗涤3次。在经硫酸钠干燥后，将混合物真空浓缩，并将产物通过柱色谱法纯化(硅胶，溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝2∶98)，并从异丙醇中重结晶。
产量：1.5g，熔点：151℃。
以类似于实施例4的方式制备下列实施例：
实施例20：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：112℃。
实施例21：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯氧基-3-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例22：5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：99℃。
实施例23：5-甲氧基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：111℃。
实施例24：5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：137℃。
实施例25：5-甲氧基-3-(4-氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
将由1.4g 5-甲氧基-3-(4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮、0.5g Pd/C和20mL甲醇组成的混合物在大气压和室温下氢化，直至计算量的氢气已被吸收。然后滤出催化剂，并将溶液真空浓缩。将剩余的半固体残余物用异丙醇搅拌并抽吸滤出。
产量：0.75g，熔点：85℃。
实施例26：5-甲氧基-3-(2-氨基-4-(4-氟苄氧基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例27：5-甲氧基-3-(3-氨基-4-(4-氯苯氧基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：133℃。
实施例28：5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：114℃。
实施例29：5-甲氧基-3-(4-氨基-3-(4-氟苄氧基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：195℃。
实施例30：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
将201mg 4-氯苯基乙酰氯滴加到在冰中冷却的由200mg 5-甲氧基-3-(4-氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮、20mL二氯甲烷和0.1mL吡啶组成的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。真空下除去挥发物，将残余物在水中搅拌，抽吸滤出固体并于40℃下真空干燥。
产量：318mg，熔点：161℃。
以类似方式制备下列实施例：
实施例31：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：190℃。
实施例32：5-甲氧基-3-(4-辛酰基氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：110℃。
实施例33：5-甲氧基-3-(4-(4-庚基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：155℃。
实施例34：5-甲氧基-3-(4-(4-丁基苯基磺酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：135℃。
实施例35：5-甲氧基-3-(4-(4-氯丁酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：137℃。
实施例36：5-甲氧基-3-(4-新戊酰基氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：157℃。
实施例37：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基磺酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：147℃。
实施例38：5-甲氧基-3-(4-(1-萘基磺酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：123℃。
实施例39：5-甲氧基-3-(4-(2-苯基乙烯基磺酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：129℃。
实施例40：5-甲氧基-3-(4-(2，2，2-三氟乙基磺酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：151℃。
实施例41：5-甲氧基-3-(4-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：115℃。
实施例42：5-甲氧基-3-(4-(3，4-二氯苯基氨基-羰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：210℃。
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的异氰酸3，4-二氯苯基酯在甲苯中于50℃下反应而获得。
实施例43：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基磺酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：169℃。
实施例44：5-甲氧基-3-(4-(2-氯苯基磺酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：171℃。
实施例45：5-甲氧基-3-(4-(3-氯苯基磺酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：141℃。
实施例46：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苄氧基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：167℃。
实施例47：5-甲氧基-3-(4-苄基磺酰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：153℃。
实施例48：5-甲氧基-3-(4-(-2-(4′-氯-联苯基)乙基)-磺酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：165℃。
实施例49：5-甲氧基-3-(4-异丙基磺酰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：190℃。
实施例50：5-甲氧基-3-(4-二甲基氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：71℃。
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与低聚甲醛/甲酸在DMF中于室温下反应而获得，并通过柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)。
实施例51：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苄基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与4-氯苯甲醛/硼氢化钠在甲醇/二氯甲烷中在室温下反应而获得并通过柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)。
实施例52：5-甲氧基-3-(4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-(4-氯丁酰基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与氢化钠在二噁烷中于室温下反应而制备，并通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)。
实施例53：5-甲氧基-3-(4-(4-氧代-戊-2-烯-2-基氨基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：143℃。
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的乙酰丙酮在冰醋酸中于80℃下反应而获得，并通过添加水沉淀并过滤而分离。
实施例54：5-甲氧基-3-(4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
该化合物通过使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的丙酮基丙酮在冰醋酸中于80℃下反应而获得。后处理如下进行：用水稀释，用乙酸乙酯振荡萃取，并对在浓缩经干燥的有机相后所获得的粗产物进行柱色谱法分离(硅胶，二氯甲烷)。
实施例55：5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-甲基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：98℃。
该化合物按是作为在室温和大气压下用二氧化铂作为催化剂氢化5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮的副产物而获得，滤出催化剂后，浓缩反应混合物并进行柱色谱法分离(硅胶，二氯甲烷)。
以与上述实施例类似的方式制备实施例56-199化合物：
实施例56：5-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：95℃。
实施例57：5-甲氧基-3-(3-二苄基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：71℃。
实施例58：5-甲氧基-3-(3-苄基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例59：5-甲氧基-3-(3-(吡啶-2-基)-氨基-羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：81℃。
实施例60：5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例61：5-甲氧基-3-(4-氨基-2-甲基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例62：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(2-氯苄氧基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：161℃。
实施例63：5-甲氧基-3-(4-氨基-2-氯-苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：126℃。
实施例64：5-甲氧基-3-(2-氯-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：92℃。
实施例65：5-甲氧基-3-(2-甲基-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：112℃。
实施例66：5-甲氧基-3-(2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：150℃。
实施例67：5-甲氧基-3-(2-氯-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：150℃。
实施例68：5-甲氧基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：127℃。
实施例69：5-甲氧基-3-(4-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：173℃。
实施例70：5-甲氧基-3-(4-(4-氯苄氧基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：177℃。
实施例71：5-甲氧基-3-(2-氯-4-(4-庚基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：135℃。
实施例72：5-甲氧基-3-(4-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮熔点：200℃。
实施例73：5-甲氧基-3-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：153℃。
实施例74：5-乙氧基-3-(3-甲基-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：94℃。
实施例75：5-异丙氧基-3-(3-甲基-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：119℃。
实施例76：5-异丙氧基-3-(3-甲基-4-丁氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：114℃。
实施例77：5-异丙氧基-3-(3-甲基-4-(3-氯苯基氨基-羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：201℃。
实施例78：5-叔丁氧基-3-(3-甲基-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：113℃。
实施例79：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-苯氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：145℃。
实施例80：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例81：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(二氢化茚-2-基氨基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：206℃。
实施例82：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基氨基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：229℃。
实施例83：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：232℃。
实施例84：5-甲氧基-3-(3-氟-4-苄氧基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例85：5-甲氧基-3-(3-氟-4-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例86：5-甲氧基-3-(3-苄氧基-4-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：159℃。
实施例87：5-甲氧基-3-(3-氟-4-(4-叔丁基苯甲酰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：144℃。
实施例88：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：141℃。
实施例89：5-甲氧基-3-(3-甲基-4-哌啶子基羰基氨基苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：154℃。
实施例90：5-甲氧基-3-(4-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)苯基)-3H-(1，3，4)噁二唑-2-酮
熔点：191℃。
通过上述方法制备并通过质谱(M+1)表征的其它实施例：
  实施例序号 化学名称   M+1   分子量
    91 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3-甲基苯磺酰胺   362   361.4
    92 3，4-二甲氧基-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]苯磺酰胺   408   407.4
    93 喹啉-8-磺酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   399   398.4
    94 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-5-硝基-间苯二酸单甲酯   415   414.3
    95 3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   427   426.8
    96 3，3，3-三氟-2-甲氧基-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-苯基丙酰胺   424   423.3
    97 2-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-苯甲酰胺   330   329.3
    98 十四烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4-]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   418   417.5
    99 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙基-苯甲酰胺   416   415.4
    100 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺   479   478.4
    101 2-(4-苄氧基苯基)-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]乙酰胺   432   431.4
    102 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3，3，3-三苯基丙酰胺   492   491.5
    103 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3，5-双三氟甲基苯甲酰胺   448   447.3
    104 4-氰基-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-苯甲酰胺   337   336.3
    105 壬酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   348   347.4
    106 9-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰基]壬酸甲酯   406   405.4
    107 十一烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   376   375.5
    108 4-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-苯基氨基甲酰基]-苯磺酰氟   394   393.3
    109 11-苯氧基十一烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   468   467.6
    110 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2，3-二苯基丙酰胺   416   415.4
    111 4-氯-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺   360   359.8
    112 6-氯-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]烟酰胺   347   346.7
    113 5-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-苯基]-2-甲基苯甲酰胺   344   343.3
    114 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-2，4，6-三甲基苯甲酰胺   354   353.4
    115 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-萘-2-基丙烯酰胺   388   387.4
    116 5-氧代-5-苯基戊酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   382   381.4
    117 3-(2，4-二氯苄基硫基)噻吩-2-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   509   508.4
    118 2-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-4-三氟甲基苯甲酰胺   398   397.3
    119 1-己基-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   335   334.4
    120 1-(4-溴苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   406   405.2
    121 1-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)脲   357   356.3
    122 2-[3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲基]-3-苯基丙酸乙酯   427   426.4
    123 1-(2，6-二异丙基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   411   410.5
    124 1-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3-辛基脲   363   362.4
    125 1-(4-氟苄基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   359   358.3
    126 1-(2-乙基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   355   354.4
    127 6-[3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲基]己酸乙酯   393   392.4
    128 1-(2，6-二甲氧基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   387   386.4
    129 5-甲氧基-3-[4-[(噻吩-3-基甲基)氨基]苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮   304   303.3
    130 4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]苄腈三氟乙酸盐   437   436.3
    131 3-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基-苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮   437   436.3
    132 3-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4 ]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   486   485.4
    133 4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐   470   469.4
    134 乙酸4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]苯基酯   356   355.3
    135 5-甲氧基-3-[4-(五氟苯基甲基氨基)苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮   388   387.3
    136 3-[4-(4-苄基氧基-苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   518   517.5
    137 3-[4-(3，3-二氯壬基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   517   516.3
    138 2-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]苄腈   323   322.3
    139 3-[4-(环己基甲基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮   304   303.4
    140 5-甲氧基-3-[4-(2，3，5-三氯苄基氨基)苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   515   514.7
    141 3-[4-(5-溴-2-氟苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   509   508.2
    142 3-[4-(4-己氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   512   511.5
    143 5-甲氧基-3-[4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苄基氨基]苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   572   571.4
    144 3-[4-[(2-氯-喹啉-3-基甲基)氨基]苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   497   496.8
    145 3-甲氧基-5-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]吡啶-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐   501   500.4
    146 苯磺酸4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]苯基酯   454   453.5
    147 2-(2，6-二甲基-4-甲硫基苯氧基)-N-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]乙酰胺   416   415.5
    148 1-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   363   362.3
    149 1-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲   419   418.4
    150 1-(2，6-二氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   363   362.3
    151 1-丁基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   307   306.3
    152 1-(2-乙氧基苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   371   370.4
    153 1-(2，6-二溴-4-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   503   502.1
    154 1-(4-丁氧基苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   399   398.4
    155 1-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲   411   410.3
    156 1-苄基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   341   340.3
    157 1-(3-氟-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   345   344.3
    158 6-[3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲基]己酸乙酯   393   392.4
    159 1-联苯基-4-基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲   403   402.4
    160 2-[3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]脲基]苯甲酸丁酯   427   426.4
    161 5-甲氧基-3-[3-(7-甲氧基-3，7-二甲基辛基氨基)苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   492   491.5
    162 5-甲氧基-3-[3-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   418   417.4
    163 3-(3-己基氨基苯基)-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   406   405.4
    164 5-甲氧基-3-[3-(3-苯基丙基氨基)苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   440   439.4
    165 5-甲氧基-3-(3-十一烷基氨基苯基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   476   475.5
    166 5-甲氧基-3-[3-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苄基氨基]苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   572   571.4
    167 3-[3-[(2-氯-喹啉-3-基甲基)氨基]苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   497   496.8
    168 4-氟-苯磺酸4-[[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]苯基酯三氟乙酸盐   586   585.5
    169 5-甲氧基-3-[3-(3，4，5-三氟苄基氨基)苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   466   465.3
    170 3-[3-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   548   547.3
    171 3-(3-癸-4-烯基氨基苯基)-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   460   459.5
    172 3-[3-(3-环戊基-2-苯乙基氧基-苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   600   599.6
    173 4-[[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲基]-苄腈三氟乙酸盐   437   436.3
    174 5-甲氧基-3-[3-[(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]苯基]-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   427   426.3
    175 3-[3-(2-苄基氧基乙基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   456   455.4
    176 3-[3-(2，6-二氟苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐   448   447.3
  熔点[℃]
    177 十二烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   93
    178 十八碳-9-烯酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺   67
    179 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯   117
    180 1-(4-羟基环己基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲   220
    181 1，1-二丁基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲     油
    182 5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]酰胺     199
    183 4-甲基哌嗪-1-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]酰胺     油
    184 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸1-甲基哌啶-4-基酯     235
    185 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸环己酯     163
    186 4-苄基哌啶-1-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]酰胺     146
    187 1-(2-二异丙基氨基乙基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4 ]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲     136
    188 4-(2-{3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲基}乙基)苯磺酰胺     200
    189 1-(1-苄基哌啶-4-基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4 ]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲     198
    190 1-(4-异丙基苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲     200
    191 2-{3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]脲基}-3-甲基丁酸     246
    192 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸1，2，3，4-四氢萘-1-基酯     159
    193 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸1-苯基乙基酯     油
    194 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸4-异丙基苄基酯     88
    195 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸4-三氟甲氧基苄基酯     82
    196 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸3，5-二氯苄基酯     169
    197 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基甲酸联苯基-2-基甲基酯     138
    198 5-氯-苯并呋喃-2-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]酰胺     210
    199 5-氯-苯并呋喃-2-甲酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1，3，4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺     209
实施例200：4-氟-苯磺酸酰吗啉(中间体)
将20g吗啉滴加到在冰中冷却的19.5g 4-氟-苯磺酰氯的100mL甲苯溶液中，并将混合物加热至回流达1小时。冷却后，将混合物真空浓缩并用水搅拌，抽吸滤出沉淀，用水洗涤并从异丙醇中重结晶。
产量：16.9g，熔点：140℃。
实施例201：4-肼基苯磺酸酰吗啉(中间体)
将5g 4-氟苯磺酸酰吗啉溶解于15mL N-甲基吡咯烷酮中，并在添加2.5g水合肼后，于100℃下加热1小时。在冷却至室温后，加入75mL水并将混合物在室温下搅拌。2小时后，抽吸滤出固体并从异丙醇中重结晶。
产量：3.2g，熔点：164℃。
以类似方式制备下列实施例：
实施例202：4-肼基苯磺酸(3，3，5-三甲基环己基)酰胺(中间体)
熔点：129℃。
实施例203：4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)硝基苯(中间体)
将1.3g氢化钠加入到7.8g 3，3，5，5-四甲基环己醇的50mL二甲基甲酰胺溶液中，并将该混合物在40-50℃下搅拌30分钟。然后分批加入总计7.0g的4-氟硝基苯，然后将混合物在100℃下加热3小时，并冷却至室温。加入250mL冰水，之后搅拌，抽吸滤出已经形成的固体并真空干燥。
产量：8.6g，熔点：70℃。
实施例204：4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯胺(中间体)
将8.3g 4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)硝基苯在大气压下、在400mg二氧化铂存在下于500mL甲醇中氢化，直至氢气的吸收停止。在过滤除去催化剂后，将溶液在旋转蒸发器中蒸发，残余物为逐渐凝固的棕色油，其不经进一步纯化即用于进一步反应中。
产量：7.3g。
实施例205：4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯基肼盐酸盐(中间体)
将1.13g亚硝酸钠的7.5mL水溶液滴加到冷却至-10℃的、搅拌着的、由3.7g 4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯胺、7.5mL水和15.5mL浓盐酸组成的混合物中，然后将混合物在-10℃下搅拌45分钟，随后滴加到9.3g二水合二氯化锡的7mL浓HCl悬液中。在氮气下抽吸滤出沉淀，用水洗涤，并悬浮于200mL水中，并于10-15℃下用100mL 30％浓度的氢氧化钠溶液分解。抽吸滤出形成的新沉淀，用水洗涤，溶于200mL醚中并用硫酸钠干燥。然后将产物用HCl醚液沉淀，抽吸滤出并真空干燥。
产量：2.1g，熔点：171℃。
实施例206：N′-(4-吗啉代磺酰基苯基)肼基甲酸乙酯(中间体)
将114mg氯甲酸乙酯小心地滴加到由0.275g 4-肼基苯磺酸酰吗啉、5mL二氯甲烷和1mL吡啶组成的混合物中，同时在冰中冷却，然后搅拌混合物，同时缓慢温热至室温。在用10mL水稀释后，将产物用乙酸乙酯萃取，并将乙酸乙酯相用水洗涤几次，经硫酸钠干燥并浓缩。以此方式得到油状粗产物，不经进一步纯化即用于进一步反应中。
产量：0.25g。
实施例207：3-(4-吗啉代磺酰基苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
将实施例206的油溶于5mL二氯甲烷中，在搅拌和于冰中冷却的同时，加入1mL 20％浓度的光气的甲苯溶液。在室温下静置过夜后，将该混合物用另外10mL二氯甲烷稀释并用水洗涤3次。在经硫酸钠干燥后，将混合物真空浓缩，并将产物通过柱色谱法纯化(硅胶，溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝2∶98)。
产量：130mg，熔点：195℃。
以类似于实施例207的方式制备下列实施例：
实施例208：3-(4-吗啉代磺酰基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：164℃。
实施例209：3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：52℃。
实施例210：3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：63℃。
实施例211：3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例212：3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-丁氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例213：3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-苄氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例214：3-(4-(3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：164℃。
实施例215：3-(4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：111℃。
实施例216：3-(3-苄氧基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例217：3-(3-苄氧基苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：85℃。
实施例218：3-(3-三氟甲氧基苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例219：3-(3-三氟甲氧基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例220：3-(3-三氟甲氧基苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例221：3-(4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基磺酰基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例222：3-(4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基磺酰基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例223：3-(4-(2-(二异丙基氨基乙基)氨基磺酰基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例224：3-(4-(2-(二异丙基氨基乙基)氨基磺酰基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例225：3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例226：3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例227：3-(3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例228：3-(3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例229：3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：68℃。
实施例230：3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例231：3-(4-(3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：油。
实施例232：3-(3-苯氧基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：89℃。
实施例233：3-(3-苯氧基苯基)-5-乙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：50℃。
实施例234：3-(3-苯氧基苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：58℃。
实施例235：3-(4-苯氧基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：83℃。
实施例236：3-(4-环己基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例237：3-(3-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：68℃。
实施例238：3-(4-苯基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：＞260℃(分解)。
实施例239：3-(3-(3-甲基苯氧基甲基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：47℃。
实施例240：3-(3-苯基苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：80℃。
实施例241：3-(4-(3，3-二甲基哌啶子基羰基)苯基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
实施例242：3-(4-(3，3，5，5-四甲基环己氧基)苯基)-5-异丙氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮
熔点：树脂。
式I化合物对胰脂肪酶(PL)显示出抑制作用。作为PL抑制剂，它们能够防止通过饮食摄入的脂肪的吸收，从而导致脂肪摄入量和体重降低，或防止体重增加。式1化合物特别适用于制备用于治疗肥胖症和1型和2型糖尿病的药物。
化合物的活性如下试验：
1.底物的制备：
将80μL三棕榈精(85mM，在氯仿中)与5μL甘油三[9，10(n)-3H]油酸酯(5mCi/mL，在甲苯中)在12mL聚丙烯容器中混合。在旋转蒸发器中蒸发(50℃)并加入4mL 200mM的Tris/HCl(pH7.6)，0.8％TX-100，然后将混合物超声处理(Branson B-12超声器，输出电平4，在冰上3×2分钟，间隔1分钟)，直至形成均相的乳状悬液。
2.试验：
脂肪酶缓冲液：80mM Tris/HCl(pH7.6)、600mM NaCl、8mM CaCl2、8mM苄脒、2mM Pefabloc(Roche Biochemicals)(仅在试验当日添加抑制剂)
胰脂肪酶：溶解于脂肪酶缓冲液(100,000单位/500μL)中的来自猪胰腺的浓缩制剂(Sigma order No.L-0382)。
程序：
将5μL试验物质(在100％DMSO中)或DMSO(对照)与10μL底物和5μL脂肪酶(按此序列)混合并于30℃下培育(Eppendorf恒温混匀器，350分钟-1)30分钟。在添加325μL甲醇/氯仿/正庚烷(10/9/7)和105μL 0.1MK2CO3、0.1M H3BO3(pH10.5，用1M KOH调节)并剧烈混合后，离心分离各相(8000rpm，Eppendorf离心机，4℃)。将每份140μL的水性上清液(含有所释放的放射性同位素标记的油酸；回收率：70％)转移到20mL闪烁管中，并与6mL闪烁合剂(Beckman Ready Safe)混合。在剧烈混合并于室温下培育2小时后，在液体闪烁计数器(Beckman，L8008，tritium channelwithquench curve，测定时间：20分钟)中测定放射活性。
评价：
在相分离后，依程序对各物质进行试验，每个浓度使用三份独立的培养混合物，每份培养混合物重复测定(SD＜0.02)。从所有数值(主要对应于水相中底物制备物中的甘油三油酸酯或游离油酸根的含量，小于所用放射活性的5％)中减去背景值(同样条件下反应，但无脂肪酶)。试验物质对胰脂肪酶酶活性的抑制作用是通过与未经抑制的对照反应相比较而确定(存在脂肪酶＝0％抑制；不存在脂肪酶＝100％抑制，所有情况下均经背景校正)。用具有多达8个试验物质浓度的抑制曲线计算IC50。使用软件包GRAPHIT(Elsevier-BIOSOFT)进行曲线拟合并确定IC50。
式1化合物在试验系统中表现出下列效果：
    实施例化合物     IC50，μM
    86     1.5
    210     0.7
    212     0.5
    213     0.5
    216     0.8
    218     0.7
    220     1.8
    229     0.6

Claims (17)

1.式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮、其药理学可接受的盐和酸加成盐在制备对胰脂肪酶具有抑制作用的药物中的用途，
Figure A038047670002C1
其中：
R1为C1-C6-烷基、C3-C9-环烷基，这两个基团均可被苯基、C1-C4-烷氧基、S-C1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2取代一次或多次，而苯基又可被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、CF3取代一次或多次；且
R2、R3、R4和R5彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C4-烷基；C1-C9-烷氧基，其被氟、C6-C10-芳基、氨基或C1-C4-烷基氨基取代；C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基或O-C3-C8-环烷基，它们各自可被卤素、CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、两次或三次；任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，任选被C1-C4-烷基取代一次或多次的SO2-NH-C3-C8-环烷基，或SO2-N(C1-C6-烷基)2或COX、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7，
条件是R2、R3、R4和R5不同时为氢，其中：
X为O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C3-C8-环烷基或N(C1-C6-烷基)2，并且N(C1-C6-烷基)2还可以是吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代或哌嗪子基，它们各自可任选被C1-C4-烷基、苄基、C6-C10-芳基、CO-C1-C4-烷基、CO-C6-C10-芳基、CO-O-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基或SO2-C6-C10-芳基取代；
R6为氢、C1-C4-烷基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以被卤素、CF3、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷基取代；
A为单键、COn、SOn或CONH；
n为1或2；
R7为氢；
C1-C18-烷基或C2-C18-链烯基，它们各自可被C1-C4-烷基、卤素、CF3、C1-C4-烷氧基、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-芳基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基或氧代基取代一次至三次，其中芳基又可被卤素、C1-C4-烷基、氨基磺酰基或甲硫基取代；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基、联苯基、二苯基-C1-C4-烷基、二氢化茚基，它们各自可被C1-C18-烷基、C1-C18-烷氧基、C3-C8-环烷基、COOH、羟基、C1-C4-烷基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、硝基、氰基、C6-C10-芳基、氟磺酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C6-C10-芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-C6-C10-芳基、卤素、CF3或OCF3取代一次或二次，其中烷基又可被C1-C4-烷氧基羰基、CF3或羧基取代，芳基又可被卤素、CF3或C1-C4-烷氧基取代；或基团Het-(CH2)r-，
其中r＝0、1、2或3，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷硫基或硝基取代，其中苯并稠合的芳基又可被卤素、C1-C4-烷氧基或CF3取代，芳烷基中的烷基又可被甲氧基和CF3取代。
2.如权利要求1所要求的式1化合物的用途，其中：
R1为C1-C6-烷基，其可任选被苯基取代；和/或
R5为氢；和/或
R2为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基或氨基。
3.如权利要求1-2所要求的式1化合物的用途，其中
R3为氢、C1-C4-烷基、可任选在芳基部分被卤素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基，或为NR6-A-R7，其中：
R6＝氢或苄基，
A＝单键，且
R7＝C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其可被卤素、CF3、氰基、苯基-C1-C4-烷氧基、CF3-苯氧基、C5-C8-环烷基或氟磺酰氧基取代；
C1-C12-烷基，其可被C1-C4-烷氧基、苯基、CF3或苯基-C1-C4-烷氧基取代；
C2-C12-链烯基或基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基或卤素取代。
4.如权利要求1-2所要求的式1化合物的用途，其中：
R2和R3彼此独立地为氢、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、任选被C1-C4-烷基取代的C6-C10-芳氧基甲基、任选被单或多C1-C4-烷基或卤素取代的O-苄基、O-C6-C10-芳基或O-C3-C8-环烷基，被单或多氟-、C6-C10-芳基-或氨基取代的O-C1-C6-烷基，其中氨基又可被C1-C4-烷基取代一次或多次，或任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，被C1-C4-烷基取代的SO2-NH-C3-C8-环烷基，SO2-N(C1-C6-烷基)2或CO-N(C1-C6-烷基)2，且N(C1-C6-烷基)2还可以是哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，它们各自可任选被C1-C4-烷基取代。
5.如权利要求1-4所要求的式1化合物的用途，其中R4为氢、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或可以被卤素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基。
6.如权利要求1-5所要求的式1化合物的用途，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢或甲基，
A＝单键，且
R7＝氢；
C1-C12-烷基，其可被卤素取代一次或两次；
C2-C18-链烯基，其可被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基羰基取代一次或两次；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其可被卤素、C1-C6-烷氧基、CF3、氰基、C5-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基取代，其中芳基又可被卤素或CF3取代；
C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝1、2或3，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，其可被卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
7.如权利要求1-6所要求的式1化合物的用途，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO-，且
R7＝C1-C18-烷基，其可被卤素、苯基、苯氧基、苯基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代，其中苯氧基又可被甲基、卤素或甲硫基取代；
C2-C18-链烯基，其可被C6-C10-芳基取代；
C6-C10-芳基，其可被卤素、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、CF3、OCF3、氟磺酰基、C1-C4-烷氧基羰基、苯氧基取代，其中芳基又可被C1-C4-烷氧基取代；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其中烷基可被甲氧基或CF3取代，芳基可被卤素取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基、卤代苯基或卤代苄硫基取代，其中苯并稠合的芳基又可以被卤素或甲氧基取代。
8.如权利要求1-7所要求的式1化合物的用途，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO2-，且
R7＝C1-C18-烷基，其被CF3或苯基取代；
C6-C10-芳基；
C6-C10-芳基-C1-C4-烷基，其被C1-C4-烷基、卤素、CF3或OCF3、苄基氧基或苯基取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，该杂环可以是苯并稠合的且被C1-C4-烷基或苄基取代。
9.如权利要求1-8所要求的式1化合物的用途，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-SO2-，且
R7＝C1-C6-烷基，其可被CF3取代；
C2-C4-链烯基，其可被苯基取代；
C6-C10-芳基，其可被C1-C6-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基或苄基取代；
联苯基-C1-C4-烷基，其被卤素取代；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环。
10.如权利要求1-9所要求的式1化合物的用途，其中：
R4＝NR6-A-R7，其中：
R6＝氢，
A＝-CO-NH-，且
R7＝C1-C10-烷基，其可被C1-C4-烷氧基羰基、N(C1-C4-烷基)2或苯基取代，其中苯基又可被卤素或氨基磺酰基取代；
C6-C10-芳基，其可被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、苯氧基、OCF3、苄基或吡啶基取代，其中烷基又可被C1-C4-烷氧基羰基或羧基取代；
C5-C8-环烷基，其可被羟基取代，或二氢化茚基；或
基团Het-(CH2)r-，其中r＝0或1，Het＝饱和或不饱和的5-7元杂环，其可被苄基取代。
11.如权利要求1-10所要求的式1化合物的用途，其中：
R2和R5为氢，
R3为氢、C6-C10-芳基、O-C6-C10-芳基、任选被C1-C4-烷基取代的C6-C10-芳氧基甲基、O-苄基，被单或多氟-或氨基取代的O-C1-C6-烷基，其中氨基又可被C1-C4-烷基取代一次或多次，或者任选被单或多C1-C4-烷基取代的O-C3-C8-环烷基，且
R4为氢、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基、任选被单或多C1-C4-烷基或卤素取代的O-C6-C10-芳基或O-C3-C8-环烷基、被单或多氟取代的O-C1-C6-烷基、任选被N(C1-C6-烷基)2取代的SO2-NH-C1-C6-烷基，或SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)、被C1-C4-烷基取代一次或多次的SO2-NH-C3-C8-环烷基，SO2-N(C1-C6-烷基)2或CO-N(C1-C6-烷基)2，且N(C1-C6-烷基)2还可以是哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基，它们各自可任选被C1-C4-烷基取代。
12.如权利要求1-11所要求的式1化合物的用途，其中：
R1为甲基、乙基、丁基、异丙基或苄基，且
R2和R5为氢，且
R3为氢、三氟甲氧基、三氟丁氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苄氧基、苯氧基、苯基、2-二乙基氨基乙氧基或3-甲基苯氧基甲基，且
R4为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、环己基、苯基、吗啉代磺酰基、3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基磺酰基、2-(二异丙基氨基乙基)氨基磺酰基、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基、3，3-二甲基哌啶子基羰基或3，5-二氯苯氧基。
13.如权利要求1-11所要求的式1化合物的用途，其中：
R1为甲基、乙基、丁基、异丙基或苄基，且
R2和R5为氢，且
R3为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苄氧基或苯氧基，且
R4为氢、三氟甲氧基、3，3，5，5-四甲基环己氧基、苯氧基、环己基、苯基、吗啉代磺酰基或3，3，5-三甲基环己基氨基磺酰基。
14.如权利要求1-13所要求的式1化合物的用途，其中：
R1为C1-C4-烷基，
R2为氢，
R3为氢、三氟甲氧基、苄氧基，
R4为氢、三氟甲氧基、4-氯苯氧基、4-三氟甲基苯甲酰基氨基，且
R5为氢。
15.如权利要求1-14所要求的式1化合物的用途，其中R1为甲基。
16.如权利要求1-15所要求的式1化合物与一种或多种胰脂肪酶抑制剂的组合在制备用于预防或治疗肥胖症的药物中的用途。
17.如权利要求1-15所要求的式1化合物与一种或多种胰脂肪酶抑制剂的组合在制备用于预防或治疗1型和2型糖尿病的药物中的用途。
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