HRP20040783A2

HRP20040783A2 - Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazole-2-one for producing medicaments that inhibit pancreatic lipase

Info

Publication number: HRP20040783A2
Application number: HR20040783A
Authority: HR
Inventors: Schoenafinger Karl; Petry Stefan; Mueller Guenter; Bauer Armin; Hubert
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2005-04-30
Also published as: RU2004128932A; HUP0500093A2; DE10208986A1; CO5611144A2; TW200400026A; PL371310A1; KR20040101250A; AU2003210292A1; CN1638766A; JP2005519079A; NO20044091L; IL163719A0; MA27173A1; WO2003072098A1; BR0308045A; MXPA04007480A; CA2477005A1; AR038702A1; EP1482929A1

Description

Izum se odnosi na upotrebu supstituiranih 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-ona za proizvodnju lijekova/ koji pokazuju inhibicijski učinak na pankreasnu lipazu, PL.

Supstituirani 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-oni s inhibicijskim učinkom na hormonski osjetljivu lipazu su poznati iz WO 01/17981 (HMR 1999/L 052) i WO 01/66531 (AVE-D 2000/A 015K).

Sada je iznenađujuće pronađeno, da supstituirani 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-oni pokazuju inhibicijski učinak na pankreasnoj lipazi.

Predmet izuma je stoga upotreba supstituiranih 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-ona opće formule 1,

[image]

u kojoj

R1 predstavlja C1-C6-alkil, C3-C9-cikloalkil, pri čemu obje skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane s fenilom, C1-C4-alkiloksi, S-C1-C4-alkilom, N(C1-C4-alkil)2, a fenil sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkiloksi, nitro, CF3; i

R2, R3, R4 i R5međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, C1-C4-alkil;

C1-C9-alkiloksi, koji je supstituiran s fluorom, C6-C10-arilom, amino ili sa C1-C4-alkil-amino;

C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, C6-C10-ariloksi, C6-C10-aril, C6-C10-ariloksi-C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil ili o-C3-C8-cikloalkil, koji može biti jednostruko, dvostruko ili trostruko supsituiran s halogenim, CF3, C1-C4-alkiloksi ili C1-C4-alkilom;

SO2-NH-C1-C6-alkil, prema potrebi supstituiran s N(C1-C6-alkil)2, SO2-NH-(2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-4-il), SO2-NH-C1-C6-cikloalkil, prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili COX,

2-okso-pirolidin-1-il, 2,5-dimetilpirol-1-il ili NR6-A-R7,

pod uvjetom da R2, R3, R4 i R5 nisu istovremeno vodik, i

X može biti O-C1-C6-alkil, NH-C1-C6-alkil, NH-C3-C8-cikloalkil ili N(C1-C6-alkil)2 i N(C1-C6-alkil)2 i također pirolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ili piperazino, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, benzilom, C6-C10-arilom, CO-C1-C4-alkilom, CO-C6-C10-arilom, CO-O-C1-C4-alkilom, SO2-C1-C4-alkilom ili

R6 je vodik, C1-C4-alkil ili C6-C10-aril-C1-C4-alkil, pri čemu aril može biti supstituiran s halogenim, CF3, C1-C8-alkiloksi ili C1-C4-alkilom;

A je jednostruka veza, COn, SOn ili CONH;

n je 1 ili 2;

R7 je vodik;

ili C1-C18-alkenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C4-alkil, halogen, CF3, C1-C4-alkiloksi, N(C1-C4-alkil)2, -COOH, C1-C4-alkiloksikarbonil, C6-C12-aril, C6-C12-ariloksi, C6-C12-arilkarbonil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi ili okso, pri čemu aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, aminosulfonilom ili s metilmerkapto;

C6-C10-aril-C1-C4-alkil, C5-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil, C5-C8-cikloalkil, C6-C10-aril-C2-C6-alkenil, C6-C10-aril, bifenilil, difenil-C1-C4-alkil, indanil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C18-alkil, C1-C18-alkiloksi, C3-C8-ciklo-alkil, COOH, hidroksi, C1-C4-alkilkarbonil, C6-C10-aril-C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, C6-C10-ariloksi, nitro, cijano, C6-C10-aril, fluorsulfonil, C1-C6-alkiloksi-karbonil, C6-C10-arilsulfoniloksi, piridil, NHSO2-C6-C10-aril, halogen, CF3 ili OCF3, pri čemu alkil može biti još jednom supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom, CF3 ili s karboksi, i aril može biti supstituiran s halogenim, CF3 ili C1-C4-alkiloksi;

ili skupina Het-(CH2)r-; pri čemu

r = 0, 1, 2 ili 3 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran ili supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C4-alkil, C6-C10-aril, halogen, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkiloksikarbonil, aril-C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkilmerkapto ili nitro, pri čemu benzokondenzirani aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkiloksi ili CF3 i alkil u arilalkilu može biti supstituiran s metoksi i CF3, kao i njihovih farmakološki podnošljivih soli i kiselinskih adicijskih soli za proizvodnju lijeka s inhibicijskim učinkom na pankreasnu lipazu.

Spomenuti arilni radikali mogu biti prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituirani sa C1-C9-alkilom, C1-C8-alkiloksi, halogenim, trifluormetilom. Spomenuti cikloalkilni radikali mogu biti prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituirani sa C1-C4-alkilom, C6-C10-arilom i spomenuti alkilni radikali mogu biti supstituirani s hidroksi, di-C1-C4-alkilamino i s fluorom. Halogen je fluor, klor, brom, ponajprije fluor i klor. Alkil, alkenil, alkiloksi itd. mogu biti razgranati ili nerazgranati.

Prednost se daje upotrebi spojeva formule 1, u kojoj

R1 je C1-C6-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s fenilom; i/ili

R5je vodik; i/ili

R2je vodik, halogen, C1-C4-alkil, C1-C9-alkiloksi ili amino,

kao i njihovih farmakološki podnošljivih soli i kiselinskih adicijskih soli za proizvodnju lijeka s inhibicijskim učinkom na pankreasnu lipazu.

Prednost se, nadalje, daje upotrebi spojeva formule 1, u kojoj

R3 je vodik, C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, koji prema potrebi može biti supstituiran u arilnom dijelu s halogenim, ili NR6-A-R7, gdje

R6 = vodik ili benzil,

A = jednostruka veza i

R7 = C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, CF3, cijano, fenil-C1-C4-alkil-oksi, CF3-fenoksi, C5-C8-cikloalkilom ili fluorsulfonil-oksi;

C1-C12-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksi, fenilom, CF3 ili s fenil-C1-C4-alkiloksi;

C2-C12-alkenil ili skupina Het-(CH2)r-; u kojoj

r = 0 ili 1, i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran i supstituiran sa C1-C4-alkilom ili s halogenim, ili spojeva formule 1, u kojoj

R2 i R3 međusobno neovisno predstavljaju vodik, C6-C10-aril, C3-C8-cikloalkil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom supstituirani C6-C10-ariloksimetil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom ili s halogenim jednostruko ili višestruko supstituirani O-benzil, O-C6-C10-aril ili O-C3-C8-cikloalkil, jednostruko ili višestruko s fluorom, C6-C10-arilom ili s amino supstituirani O-C1-C6-alkil, pri čemu amino sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-NH-C1-C6-alkil, prema potrebi s N(C1-C6-alkil)2 supstituirani SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il), SO2-NH-C3-C8-cikloalkil supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili CO-N(C1-C6-alkil)2, i N(C1-C6-alkil)2 može također biti piperidino, morfolino ili piperazino, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom,

Osim toga, prednost se daje upotrebi spojeva formule 1 u kojoj

R4je vodik, 2-okso-pirolidin-1-il, 2,5-dimetilpirol-1-il ili C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, može biti supstituiran s halogenim, i/ili

spojeva formule 1, u kojoj

R4 = NR6-A-R7, gdje

R6= vodik ili metil,

A = jednostruka veza i

R7 = vodik;

C1-C12-alkil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim;

C2-C12-alkenil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkil-oksikarbonilom;

C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, C1-C6-alkiloksi, CF3, cijano, C5-C6-cikloalkilom, C1-C4-alkiloksikarbonilom, C6-C10-aril-C1-C4-alkilom, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, pri čemu aril može biti još jednom supstituiran s halogenim ili CF3;

C5-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil;

ili skupina Het-(CH2)r-, gdje

r = 1, 2 ili 3 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkiloksi ili sa C1-C4-alkiloksikarbonilom,

i/ili spojeva formule 1, u kojoj

R4 = NR6-A-R7, gdje

R6 = vodik,

A = -CO- i

R7= C1-C10-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, fenilom, fenoksi, fenilkarbonilom ili C1-C4-alkiloksikarbonilom, pri čemu fenoksi sa svoje strane može biti supstituiran s metilom, halogenim ili s metilmerkapto;

C2-C18-alkenil, koji može biti supstituiran sa C6-C10-arilom;

C6-C10-aril, koji može biti supstituiran s halogenim, fenil-C1-C4-alkilom, CF3, OCF3, fluor-sulfonilom, C1-C4-alkiloksikarbonilom, fenoksi, pri čemu aril sa svoje strane može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksi;

C6-C10-aril-C1-C4-alkil, pri čemu alkil može biti supstituiran s metoksi ili CF3, i aril koji može biti supstituiran s halogenim; ili

skupina Het-(CH2)r-; u kojoj

r = 0 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran i supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, C1-C4-alkiloksi, halogen-fenilom ili halogen-benzil-merkapto, pri čemu benzokondenzirani aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim ili s metoksi, i/ili spojeva formule 1, u kojoj

R4 = NR6-A-R7, gdje

R6 = vodik, A = -CO2- i

R7 = C1-C18-alkil, koji može biti supstituiran sa ili fenilom;

C6-C10-aril;

C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, CF3 ili OCF3, benziloksi ili fenilom; ili

skupina Het-(CH2)r-; gdje

r = 0 ili 1 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondeniran i supstituiran sa C1-C4 ili benzilom, i/ili

R4 = NR6-A-R7, gdje

R6 = vodik,

A = -SO2- i

R7 = C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran sa C2-C4-alkenil, koji može biti supstituiran s fenilom;

C6-C10-aril, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, halogenim, C1-C4-alkiloksi ili benzilom;

bifenilil-C1-C4-alkil, supstituiran s halogenim; ili

skupina Het-(CH2)r-, gdje

r = 0 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, i/ili

spojeva formule 1 u kojoj

R4 = NR6-A-R7, gdje

R6 = vodik,

A = -CO-NH- i

R7 = C1-C10-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom, N(C1-C4-alkil)2 ili fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim ili s aminosulfonilom;

C6-C10-aril, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, C1-C6-alkiloksi, C1-C6-alkiloksikarbonilom, fenoksi, OCF3, benzilom. ili piridilom, pri čemu alkil može biti još jednom supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom ili s karboksi;

C5-C8-cikloalkil, koji može biti supstituiran s hidroksi, ili indanil; ili

skupina Het-(CH2)r-; gdje

r = 0 ili 1 i

Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti supstituiran s benzilom,

Prednost se nadalje daje upotrebi spojeva formule 1, u kojoj

R2 i R5 predstavljaju vodik,

R3 je vodik, C6-C10-aril, O-C6-C10-aril, prema potrebi sa C1-C4-alkilom supstituirani C6-C10-ariloksimetil, O-benzil, jednostruko ili višestruko s fluorom ili amino supstituirani O-C1-C6-alkil, pri čemu amino sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, prema potrebi sa C1-C4-alkilom jednostruko ili višestruko supstituirani O-C3-C8-cikloalkil i

R4 je vodik, C6-C10-aril, C3-C8-cikloalkil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom ili s halogenim jednostruko ili višestruko supstituirani O-C6-C10-aril ili O-C3-C8-ciklo-alkil, jednostruko ili višestruko s fluorom supstituirani O-C1-C6-alkil, SO2-NH-C1-C6-alkil, supstituiran prema potrebi s N(C1-C6-alkil)2, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), SO2-NH-C3-C8-cikloalkil, jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili CO-N(C1-C6-alkil)2, i

N(C1-C6-alkil)2, a također i piperidino, morfolino ili piperazino, koji prema potrebi mogu biti supstituirani sa C1-C4-alkilom,

Posebnu prednost daje se, nadalje, upotrebi spojeva formule 1, u kojoj

R1 predstavlja metil, etil, butil, izopropil ili benzil, i

R2 i R5 predstavljaju vodik, i

R3 je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, benziloksi, fenoksi, fenil, 2-dietilamino-etiloksi ili 3-metilfenoksi-metil, i

R4je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametilciklo-heksiloksi, fenoksi, 4-klorfenoksi, cikloheksil, fenil, morfolinosulfonil, 3,3,5-trimetilcikloheksil-aminosulfonil, 2,2,6,6,-tetrametil-piperidin-4-il-aminosulfonil, 2-(diizo-propilaminoetil)amino-sulfonil, 4-metil-piperazin-1-il-sulfonil, 3,3,-dimetilpiperidino-karbonil ili 3,5-diklor-fenoksi,

ili spojeva formule 1 u kojoj

R1 predstavlja metil, etil, butil, izopropil ili benzil, i

R2 i R5 predstavljaju vodik, i

R3 je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, benziloksi ili fenoksi i

R4 je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, fenoksi, cikloheksil, fenil, morfolino-sulfonil ili 3,3,5-trimetilcikloheksil-aminosulfonil,

Posve posebnu prednost ima upotreba spojeva formule 1, u kojoj

R1 je C1-C4-alkil,

R2 je vodik,

R3 je vodik, trifluormetoksi, benziloksi,

R4 je vodik, trifluormetoksi, 4-klorfenoksi, 4-trifluormetilbenzoilamino, i

R5 je vodik,

Posve posebnu prednost ima, nadalje, upotreba spojeva formule 1, u kojoj

R1 predstavlja metil,

Osim toga, posve posebnu prednost ima nadalje upotreba spojeva formule I koji su navedeni u primjerima 86, 210, 212, 213, 216, 218, 220 i 229.

Izum se odnosi na upotrebu spojeva formule I u obliku njihovih racemata, racemičnih smjesa i čistih enantiomera, kao i njihovih diastereomera i njihovih smjesa.

Farmaceutski podnošljive soli su zbog njihove bolje topivosti u vodi u usporedbi s polaznim, odnosno bazičnim spojevima posebno prikladne za medicinsku primjenu. Te soli moraju sadržavati farmaceutski podnošljiv anion ili kation. Prikladne farmaceutski podnošljive kiselinske adicijske soli spojeva formule l su soli anorganskih kiselina, kao što su solna kiselina, bromovodična, fosforna, meta-fosforna, dušična, sulfonska i sumporna kiselina, kao i organske kiseline, kao npr. octena kiselina, benzol-sulfonska, benzojeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, isetionska, mliječna, laktobionska, maleinska, jabučna, metansulfonska, jantarna, p-toluol-sulfonska, vinska i trifluoroctena kiselina. Za medicinsku svrhu upotrebljava se posebno povoljno kloridna sol i sol vinske kiseline. Prikladne farmaceutski podnošljive bazične soli su amonijeve soli, soli alkalijskih metala (kao natrijeve i kalijeve soli) i zemno alkalijske soli (kao magnezijeve kalcijeve soli).

Soli s anionima koji nisu farmaceutski podnošljivi također spadaju u opseg izuma kao korisni intermedijarni proizvodi za pripravu ili čišćenje farmaceutski podnošljivih soli i/ili za upotrebu u neterapeutskim, na primjer in vitro, primjenama.

Pojam "fiziološki funkcionalan derivat", koji se ovdje rabi, označava svaki fiziološki podnošljiv derivat spoja prema izumu, npr. ester, koji dat sisavcu, kao npr. čovjeku, može (izravno ili posredno) dati takav spoj ili njegove aktivne metabolite.

Daljnji aspekt ovog izum je upotreba predlijekova spojeva formule 1. Takovi predlijekovi se mogu metabolizirati in vivo u spoj formule 1. Ti predlijekovi samo mogu ili ne moraju biti učinkoviti.

Spojevi formule I mogu također postojati u različitim polimorfnim oblicima, npr. kao amorfni i kristalinični polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici spojeva formule 1 spadaju u opseg izuma i oni predstavljaju daljnji aspekt izuma.

U nastavku svaki navod "spoja (spojeva) formule 1" odnosi se na spoj (spojeve) formule I kako su gore opisani, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate kako su ovdje opisani.

Količina spoja formule 1, koja je potrebna da se postigne željeni biološki učinak ovisi o nizu faktora, npr. o odabranom specifičnom spoju, o predviđenoj upotrebi, o načinu davanja i o kliničkom stanju pacijenta. Općenito, dnevna doza je u području od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) po danu i po kilogramu tjelesne težine, npr. 3-10 mg/kg/danu. Intravenska doza može biti npr. u području od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a kao dozu prikladnu za infuziju može se dati od 10 ng do 100 ng po kilogramu u minuti. Prikladne infuzijske otopine za tu svrhu mogu sadržavati npr. od 0,1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg po mililitri. Pojedinačne doze mogu sadržavati npr. od 1 mg do 10 g aktivne tvari. Time ampule za injekcije mogu sadržavati, na primjer, od 1 mg do 100 mg, a formulirane pojedinačne doze za oralno davanje, kao što su na primjer tablete ili kapsule, mogu sadržavati, na primjer, od 1,0 do 1000 mg, tipično od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski podnošljivih soli gore navedeni maseni podaci odnose se na masu soli spoja formule I. Za profilaksu ili terapiju gore navedenih stanja mogu se upotrijebiti spojevi formule I u obliku samog spoja kao takovog, međutim oni se upotrebljavaju ponajprije zajedno s podnošljivim nosačem u obliku farmaceutskog pripravka. Naravno, nosač mora biti podnošljiv u smislu da je on kompatibilan s drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za zdravlje pacijenta. Nosač može biti kruta tvar ili tekućina ili oboje i formulira se sa spojem ponajprije kao pojedinačna doza kao što su tablete koje mogu sadržavati od 0,05% do 95 mas. % aktivne tvari. Također mogu biti prisutne i druge farmaceutski aktivne tvari, uključiv i druge spojeve formule 1.

Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se proizvesti nekim poznatim farmaceutskim postupkom koji se uglavnom sastoji u tome da se sastojci pomiješaju s farmakološki podnošljivim nosećim i/ili pomoćnim tvarima.

Farmaceutski pripravci prema izumu su takovi da su oni prikladni za oralno, rektalno, lokalno, peroralno (npr. suplingvalno) i parenteralno (npr. supkutano, intra-muskularno, intradermalno ili intravensko) davanje, iako najprikladniji način davanja ovisi u svakom slučaju o vrsti i težini liječenog stanja i o vrsti dotičnog upotrijebljenog spoja formule 1. Formulacije u obliku dražeja i formulacije dražeja za usporeno oslobađanje također spadaju u okvir izuma. Prednost se daje formulacijama koje su otporne prema želučanoj kiselini i želučanim sokovima. Prikladne prevlake koje su otporne prema želučanim sokovima obuhvaćaju celulozni acetatftalat, polivinil acetatftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat i anionske polimere metakrilne kiseline i metil estera metakrilne kiseline.

Prikladni farmaceutski spojevi za oralno davanje mogu biti u odvojenim jedinicama kao što su na primjer kapsule, kapsule od hostije, tablete za sisanje ili tablete, koje u svakom slučaju sadrže određenu količinu spoja formule 1; kao prah ili granulat; kao otopina ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tekućini; ili kao emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ti se pripravci mogu proizvesti, kako je već spomenuto, bilo kojim prikladnim farmaceutskim postupkom, koji obuhvaća jedan stupanj u kojem se aktivnu tvar dovede u dodir s nosačem (koji se može sastojati iz jednog ili više dodatnih sastojaka). Općenito, pripravci se proizvode ujednačenim i homogenim miješanjem aktivne tvari s tekućim i/ili fino usitnjenim krutim nosačem, nakon čega se, ako je potrebno, oblikuje proizvod. Tako se tablete mogu proizvesti, na primjer, tako da se prah ili granulat spoja spreša ili oblikuje, prema potrebi zajedno s jednim ili više dodatnih sastojaka. Isprešane tablete se mogu proizvesti na prikladnom stroju tabletiranjem spoja u slobodnom tecivom obliku, kao što je na primjer prah ili granulat, koji je prema potrebi pomiješan s veznim sredstvom, kliznim sredstvom, inertnim sredstvom za razrađivanje i/ili s jednim ili više površinski aktivnih sredstava ili disperzanata. Oblikovane tablete mogu se proizvesti na prikladnom stroju prešanjem praškastog spoja navlaženog s inertnim tekućim sredstvom za razrjeđivanje.

Farmaceutski pripravci koji su prikladni za peroralno (suplingvalno) davanje obuhvaćaju tablete za sisanje, koje sadrže spoj formule l zajedno sa sredstvom za okus, obično sa saharozom i gumom arabikom, ili tragantom, i pastile, koje sadrže spoj u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerin, ili saharoza i guma arabika.

Prikladne farmaceutske formulacije za parenteralno davanje obuhvaćaju ponajprije sterilne vodene pripravke spoja formule I, koji su ponajprije izotonični s krvi primaoca. Ti pripravci se daje ponajprije intravenski, iako se oni također mogu dati kao injekcija supkutano, intra-muskularno ili intradermalno. Ti se pripravci mogu proizvesti ponajprije tako da se spoj pomiješa s vodom i dobivenu otopinu se sterilizira i učini izotoničnom s krvi. Formulacije prema izumu koje se mogu dati injekcijom sadrže općenito od 0/1 do 5 mas. % aktivnog spoja.

Prikladne farmaceutske formulacije za rektalno davanje imaju ponajprije oblik čepića za pojedinačne doze. Oni se mogu proizvesti tako da se spoj formule I pomiješa s jednim više uobičajenih krutih nosača, na primjer s kakao maslacem, i dobivenu smjesu se oblikuje u kalupu.

Prikladne farmaceutske formulacije za lokalnu primjenu na kožu obično su obliku masti, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu se upotrijebiti vazelin, lanolin, polietilenglikol, alkoholi i kombinacije dviju ili više takovih tvari. Aktivna tvar je općenito prisutna koncentracijom od 0,1 do 15 mas. % formulacije, na primjer od 0,5 do 2%.

Također je moguće i transdermalno davanje. Prikladne farmaceutske formulacije za transdermalne primjene mogu biti u obliku pojedinačnih flastera koji su prikladni za dugotrajan tijesan dodir s epidermom pacijenta. Takovi flasteri sadrže povoljno aktivnu tvar u, prema potrebi, puferiranoj vodenoj otopini, otopljenu i/ili dispergiranu u sredstvu za prijanjanje ili dispergiranu u polimeru. Prikladna koncentracija aktivne tvari iznosi pribl. 1% do 35%, ponajprije pribl. 3% do 15%. Kao posebna mogućnost, aktivna tvar se može osloboditi elektrotransportom ili ionoforezom, kako je opisano na primjer u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Slijedeći pripravci služe za objašnjenje izuma, međutim on se ne ograničava na njih.

Primjer A

Želatinske meke kapsule koje sadrže po 100 mg aktivne tvari

1 kapsula sadrži:

aktivna tvar 100 mg

mješavina triglicerida frakcionirana iz kokosove masti 400 mg

sadržaj kapsule 500 mg

Primjer B

Emulzija koja sadrži 60 mg aktivne tvari u 5 ml

100 ml emulzije sadrži:

aktivna tvar 1,2 g

neutralno ulje q. s.

natrij karboksimetilceluloza 0,6 g

polioksietilen-stearat q. s.

čisti glicerin 0,2 do 2,0 g

tvar za okus q. s.

voda (odsoljena ili destilirana) ad 100 ml

Primjer C

Rektalni oblik lijeka koji sadrži 40 mg aktivne tvar po čepiću

1 čepić sadrži:

aktivna tvar 40 mg

osnovna masa za čepiće ad 2 g

Primjer D

Tablete koje sadrže 40 mg aktivne tvari po tableti

1 tableta sadrži:

aktivna tvar 40 mg

laktoza 600 mg

kukuruzni škrob 300 mg

topivi škrob 20 mg

magnezijev stearat 40 mg

1000 mg

Primjer E

Dražeje koje sadrže 50 mg aktivne tvari po dražeji

1 dražeja sadrži

aktivna tvar 50 mg

kukuruzni škrob 100 mg

laktoza 60 mg

sek. kalcijev fosfat 30 mg

topivi škrob 5 mg

magnezijev stearat 10 mg

koloidna silicijeva kiselina 5 mg

260 mg

Primjer F

Za proizvodnju sadržaja tvrdih želatinskih kapsula prikladne su slijedeće recepture:

a) aktivna tvar 100 mg

kukuruzni škrob 300 mg

400 mg

b) aktivna tvar 140 mg

mliječni šećer 180 mg

kukuruzni škrob 180 mg

500 mg

Primjer G

Kapljice se mogu proizvesti po slijedećoj recepturi:

(100 mg aktivne tvari u 1 ml = 20 kapljica):

aktivna tvar 10 g

metil ester benzojeve kiseline 0,07 g

etil ester benzojeve kiseline 0,03 g

etanol 96 %-tni 5 ml

demineralizirana voda ad 100 ml

Proizvodnja spojeva opće formule 1 može se provesti poznatim metodama na različite načine.

[image]

Na primjer, supstituirani 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on opće formule 1 može se proizvesti reakcijom hidrazina opće formule 2 s estrima kloramravlje kiseline formule 3 ili s drugim reaktivnim esterskim derivatima ugljične kiseline, u kojima su R1, R2, R3, R4 i R5 definirani kao gore, čime se dobiju spojevi formule 4, koji se aciliraju s fozgenom, karbonildiimidazolom, digozgenom ili trifozgenom, i cikliziraju i prema potrebi se pretvaraju u spojeve formule 1 daljnjim kemijskim modifikacijama radikala R3-R5, kao na primjer redukcijom nitro skupine u amino radikale poznatim postupcima, i zatim aciliranjem ili alkiliranjem.

Kako se u ovim reakcijama u pravilu oslobađaju kiseline, za ubrzavanje se preporuča dodati baze kao što su piridin, trietilamin, natrijeva lužina ili alkalijski karbonati. Reakcije se mogu provesti u širokim temperaturnim područjima. U pravilu, povoljno je raditi pri 0°C do vrelišta upotrijebljenog otapala. Kao otapala se mogu upotrijebiti, na primjer, metilen klorid, THF, DMF, toluol, octeni ester, heptan, dioksan, dietil eter.

Hidrazini formule 2 mogu se dobiti poznatim postupcima, npr. diazotiranjem odgovarajućih anilina

[image]

i zatim redukcijom poznatim postupcima ili nukleofilnom supstitucijom odgovarajuće supstituiranih fenilnih derivata 6 (X = F, Cl, Br, I, OS02CF3) s hidrazin hidratom. Takovi odgovarajući fenilni derivati mogu biti s nitro supstituirani halogenbenzoli, ponajprije fluor- i klor-nitrobenzoli, iz kojih se u odgovarajućem stupnju sinteze mogu dobiti spojevi formule l redukcijom i reakcijom sa sredstvima za aciliranje ili alkiliranje, kao što su na primjer kiselinski kloridi, anhidridi, izocijanati, esteri klormravlje kiseline, kloridi sulfonske kiseline ili alkil-i arilalkil-halogenidi, ili reduktivnim alkiliranjem s aldehidima po poznatim metodama.

Slijedeći primjere pobliže objašnjavaju postupke za pripravu, ali ih oni ne ograničavaju.

Primjeri

Primjer 1

3-metil-4-nitro-fenilhidrazin

U otopinu od 15,9 g 2-metil-4-fluor-nitrobenzola u 10 ml N-metilpirolidona dokaplje se, polako i pri sobnoj temperaturi, 5 g hidrazinhidrata i smjesu se grije 4 sata pri 65°C uz miješanje. Proizvod se istaloži dodatkom 70 ml vode, odsisa i prekristalizira iz izopropanola. Iskorištenje: 13,3 g. Talište: 138°C.

Analognim postupkom dobiveni su slijedeći primjeri:

Primjer 2

3-fluor-4-nitro-fenilhidrazin

Talište: 130°C.

Primjer 3

2-klor-4-nitro-fenilhidrazin

Talište: 144°C.

Primjer 4

2-metil-4-nitro-fenilhidrazin

Talište: 135°C.

Primjer 5

3-(4-fluorbenziloksi)-2-nitro-fenilhidrazin

Talište: 164°C.

Polazni spoj, 2-fluor-4-(4-fluorbenziloksi)-nitro-benzol (talište: 99°C) dobiven je alkiliranjem 3-fluor-4-nitrofenola sa 4-fluorbenzilkloridom u DMF-u u prisutnosti kalijevog karbonata.

Primjer 6

3-(4-fluorbenziloksi)-4-nitro-fenilhidrazin (intermedijarni proizvod)

Talište: 145°C.

Primjer 7

4-(4-klorfenoksi)-3-nitro-anilin

U otopinu od 1,29 g 4-klorfenola u 8 ml DMF-a doda se 1,4 g kalijevog karbonata i nakon miješanja 30 minuta doda se 1,6 g 4-fluor-3-nitro-anilina i smjesu se miješa 3 sata pri 100°C. Kad se ohladi doda se 80 ml vode i nakon kratkog miješanja talog se odsisa i osuši u vakuumu pri 40°C. Iskorištenje: 2,0 g; talište: 101°C.

Primjer 8

4-(4-klorfenoksi)-3-nitro-fenilhidrazin

U smjesu koja se sastoji iz 1,9 g 4-(4-klor-fenoksi)-3-nitro-anilina, 25 ml konc. solne kiseline i 25 ml etanola, ohlađenu na 0°C, dokaplje se otopinu od 0,52 g natrijevog nitrita u 5 ml vode i smjesu se miješa još 60 minuta pri -0°C, a zatim se dokaplje u suspenziju od 8,5 g kositrenog diklorida dihidrata u 8 ml konc. HCl. Talog se odsisa, ispere se s vodom, pod dušikom se promiješa u 200 ml vode i rastvori se sa 100 ml 30%-tne natrijeve lužine pri 10-15°C. Nastalo ulje se promućka s octenim esterom, ispere se s vodom, i organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom. Proizvod se zatim istaloži s izopropanolnom HCl, odsisa i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 1,1 g; talište: 221°C.

Primjer 9

N'-(4-nitro-2-metil-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

U smjesu koja se sastoji iz 0,84 g 2-metil-4-nitro-fenilhidrazina, 15 ml NMP-a i 2 ml piridina dokaplje se oprezno i uz hlađenje 0,43 ml metil estera klormravlje kiseline i zatim se uz polagano zagrijavanje na sobnu temperaturu miješa 2 sata. Razrijedi se s 50 ml vode i zatim se smjesu miješa preko noći. Krutu tvar se osuši u vakuumu pri 40°C. Iskorištenje: 0,81 g; talište: 153°C.

Slijedeći primjere su proizvedeni na sličan način.

Primjer 10

N'-(4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester (intermedijarni proizvod)

Talište: 179°C.

Primjer 11

N'-(3-fluor-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 127,4°C.

Primjer 12

N'-(3-metil-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 159°C.

Primjer 13

N'-(2-klor-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 156°C.

Primjer 14

N'-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester (intermedijarni proizvod)

Talište: 166°C.

Primjer 15

N'-(3-(4-fluorbenziloksi)-2-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 193°C.

Primjer 16

N'-(4-(4-klorfenoksi)-3-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 147°C.

Primjer 17

N'-(3-piperidino-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 131°C.

Ovaj spoj i spoj iz primjera 18 dobiveni su reakcijom N'-(3-fluor-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil estera s piperidinom, odnosno N-benzil-piperazinom u NMP-u pri 80°C.

Primjer 18

N'-(3-(N-benzil-piperazino)-4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil ester

Talište: 156°C.

Primjer 19

5-metoksi-3-(4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

2,5 g N'-(4-nitro-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina metil estera i 5 ml piridina stavi se u 15 ml metilen klorida i uz miješanje i hlađenje s ledom pomiješa se s 3 ml 20%-tne otopine fozgena u toluolu. Tu smjesu se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi i razrijedi se s daljnjih 10 ral metilen klorida i zatim se ispere 3 puta s vodom. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata smjesu se koncentrira u vakuumu i proizvod se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, otapalo: metanol:metilen klorid = 2:98) i prekristalizira iz izopropanola. Iskorištenje: 1,5 g; talište: 151°C.

Slijedeći primjeri dobiveni su analogno primjeru 4.

Primjer 20

5-metoksi-3-(3-metil-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 112°C.

Primjer 21

5-metoksi-3-(4-(4~klorfenoksi-3-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 22

5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksi)-2-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 99°C.

Primjer 23

5-metoksi-3-(2-metil-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4) oksdiazol-2-on

Talište: 111°C.

Primjer 24

5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 137°C.

Primjer 25

5-metoksi-3-(4-amino-fenil)-3-H-(1,3,4) oksdiazol-2-on

Smjesu koja se sastoji iz 1,4 g 5-metoksi-3-(4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2ona, 0,5 g Pd/C i 20 ml metanola hidrira se pod normalnim tlakom pri sobnoj temperaturi sve dok se potroši proračunatu količinu vodika. Zatim se katalizator odfiltrira i otopinu se koncentrira u vakuumu. Preostalu polukrutu tvar se promiješa s izopropanolom i odsisa. Iskorištenje: 0,75 g; talište: 85°C.

Primjer 26

5-metoksi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenziloksi}-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 27

5-metoksi-3-(3-amino-4-(4-klorfenoksi)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 133°C.

Primjer 28

5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 114°C.

Primjer 29

5-metoksi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenziloksi)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 195°C.

Primjer 30

5-metoksi-3-(4-(4-klorfenilacetilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

K ledeno hladnoj smjesi koja se sastoji iz 200 mg 5-metoksi-3-(4-amino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona, 20 ml metilen klorida i 0,1 ml piridina dokaplje se 201 mg klorida 4-klorfeniloctene kiseline i reakcijsku smjesu se miješa 5 sati pri sobnoj temperaturi. Hlapijivi dio se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s vodom i krutu tvar se odsisa i osuši pri 40°C u vakuumu. Iskorištenje: 318 mg; talište: 161°C.

Analognim postupkom su dobiveni slijedeći primjeri.

Primjer 31

5-metoksi-3-(4-(4-klorfenilacetilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 190°C.

Primjer 32

5-metoksi-3-(4-oktanoilamino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 110°C.

Primjer 33

5-metoksi-3-(4-(4-heptil-benzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 155°C.

Primjer 34

5-metoksi-3-(4-(4-butil-fenil-sulfonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 135°C.

Primjer 35

5-raetoksi-3-(4-(4-klorbutanoilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 137°C.

Primjer 36

5-metoksi-3-(4-pivaloilamino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 157°C.

Primjer 37

5-metoksi-3- (4- (4-klorfenilsulfonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 147°C.

Primjer 38

5-metoksi-3-(4-(1-naftilsulfonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 123°C.

Primjer 39

5-metoksi-3-(4-(2-fenilethenilsulfonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 129°C.

Primjer 40

5-metoksi-3-(4-(2,2,2-trifluoretil-sulfonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 151°C.

Primjer 41

5-metoksi-3-(4-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 115°C.

Primjer 42

5-metoksi-3-(4-(3,4-diklorfenilamino-karbonilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 210°C.

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s ekvimolarnom količinom 3,4-diklorfenilizocijanata u toluolu pri 50°C.

Primjer 43

5-metoksi-3-(4-(4-klorfenilsulfonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 169°C.

Primjer 44

5-metoksi-3-(4-(2-klorfenilsulfonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 171°C.

Primjer 45

5-metoksi-3-(4-(3-klorfenilsulfonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 141°C.

Primjer 46

5-metoksi-3-(4-(4-klorfenilacetil-amino)-3-(4-fluorbenzil-oksi)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 167°C.

Primjer 47

5-metoksi-3-(4-benzilsulfonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 153°C.

Primjer 48

5-metoksi-3-(4-(-2-(4'-klor-bifenil)-etil)-sulfonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 165°C.

Primjer 49

5-metoksi-3-(4-isopropilsulfonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 190°C.

Primjer 50

5-metoksi-3-(4-dimetilamino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 71°C

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi~3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s paraformaldehid, mravljom kiselinom u DMF-u pri sobnoj temperaturi i očišćen je kromatografijom na stupcu (silika gel, octeni esterin-heptan = 1:1).

Primjer 51

5-metoksi-3-(4-(4-klorbenzilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona sa 4-klorbenz-aldehid/natrijevim borhidridom u metanol/metilen kloridu pri sobnoj temperaturi i očišćen je kromatografijom na stupcu (silika gel, octeni ester:n-heptan = 1:1).

Primjer 52

5-metoksi-3-(4-(2-okso-pirolidin-1-il)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi-3-(4-(4-klor-butanoilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s natrijevim hidridom u dioksanu pri sobnoj temperaturi i čišćenjem sirovog proizvoda kromatografijom na stupcu (silika gel/metilen klorid:metanol = 98:2).

Primjer 53

5-metoksi-3-(4-(4-okso-pent-2-en-2-il-amino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 143°C

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s ekvimolarnom količinom acetilacetona u ledenoj octenoj kiselini pri 80°C i taloženjem dodatkom vode i izoliran je filtracijom.

Primjer 54

5-metoksi-3-(4-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on Talište: ulje.

Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-metoksi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s ekvimolarnom količinom acetilacetona u ledenoj octenoj kiselini pri 80°C. Obrada je provedena razrađivanjem s vodom, mućkanjem s octenim esterom i kromatografijom na stupcu (silika gel, metilen klorid) osušene organske faze nakon koncentriranja dobivenog sirovog proizvoda.

Primjer 55

5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-metilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on Talište: 98°C.

Ovaj spoj je dobiven kao sporedni proizvod pri hidriranju 5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenziloksi)-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-ona s dioksidom platine kao katalizatorom u metanolu pri sobnoj temperaturi pod normalnim tlakom i nakon odstranjivanja katalizatora filtracijom, koncentracije reakcijske smjese i kromatografije na stupcu (silika gel, metilen klorid).

Spojevi primjera 56-199 dobiveni su analogno prethodnim primjerima.

Primjer 56

5-metoksi-3-(3-amino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 95°C.

Primjer 57

5-metoksi-3-(3-dibenzilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 71°C.

Primjer 58

5-metoksi-3-(3-benzilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 59

5-metoksi-3-(4-(pirid-2-il)-amino-karbonil-amino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 81°C.

Primjer 60

5-metoksi-3-(3-(4-fluorbenzil-oksi)-4-benziloksikarbonil-amino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 61

5-metoksi-3-(4-amino-2-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 62

5-metoksi-3-(3-metil-4-(2-klorbenziloksikarbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 161°C.

Primjer 63

5-metoksi-3-(4-amino-2-klor-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 126°C.

Primjer 64

5-metoksi-3-(2-klor-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 92°C.

Primjer 65

5-metoksi-3-(2-metil-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 112°C.

Primjer 66

5-metoksi-3-(2-metil-4-(4-trifluormetoksibenzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 150°C.

Primjer 67

5-metoksi-3-(2-klor-4-benziloksikarbonilaminoi-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 150°C.

Primjer 68

5-metoksi-3-(3-fluor-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 127°C.

Primjer 69

5-metoksi-3-(4-(4-t-butil-benzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 173°C.

Primjer 70

5-metoksi-3-(4-(4-klor-benziloksikarbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 177°C.

Primjer 71

5-metoksi-3-(2-klor-4-(4-heptilbenzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 135°C.

Primjer 72

5-metoksi-3-(4-(3,4-diklorbenzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)-oksdiazol-2-on

Talište: 200°C.

Primjer 73

5-metoksi-3-(4-(2-(4-klorfenoksi)-2-metil-propionilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 153°C.

Primjer 74

5-etoksi-3-(3-metil-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 94°C.

Primjer 75

5-izopropoksi-3-(3-metil-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 119°C.

Primjer 76

5-izopropoksi-3-(3-metil-4-butiloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 114°C.

Primjer 77

5-izopropoksi-3-(3-metil-4-(3-klorfenilamino-karbonil-amino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 201°C.

Primjer 78

5-terc-butoksi-3-(3-metil-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 113°C.

Primjer 79

5-metoksi-3-(3-metil-4-fenoksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 145°C.

Primjer 80

5-metoksi-3-(3-metil-4-(pirid-3-il-karbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 81

5-metoksi-3-(3-metil-4-(indan-2-il-aminokarbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 206°C.

Primjer 82

5-metoksi-3-(3-metil-4-(pirid-3-il-metilaminokarbonil-amino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 229°C.

Primjer 83

5-metoksi-3-(3-metil-4-(pirid-3-il-metoksikarbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 232°C.

Primjer 84

5-metoksi-3-(3-fluor-4-benziloksikarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 85

5-metoksi-3-(3-fluor-4-(4-trifluormetilbenzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 86

5-metoksi-3-(3-benziloksi-4-(4-trifluormetilbenzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 159°C.

Primjer 87

5-metoksi-3-(3-fluor-4-(4-terc-butil-benzoilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 144°C.

Primjer 88

5-metoksi-3-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoksikarbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 14l°C.

Primjer 89

5-metoksi-3-(3-metil-4-piperidinokarbonilamino-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 154°C.

Primjer 90

5-metoksi-3- (4-(6-metoksi-benzofuran-2-il-karbonilamino)-fenil)-3-H-(1,3,4)oksdiazol-2-on

Talište: 191°C.

Daljnji primjeri dobiveni su gore opisanim postupkom i karakterizirani su masenom spektroskopijom (M+1):

Prim. Kemijska oznaka M+1 Molekul

br. masa

91 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oks- diazol-3-il)-fenil]-3- metilbenzol-sulfonamid 362 361,4

92 3,4-dimetoksi-N-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-benzolsulfonamid 408 407,4

93 kinolin-8-sulfonska kiselina-[4-(5- metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 399 398,4

94 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-5-nitro-izoftalna kiselina

monometil ester 415 414,3

95 3-(2-klor-fenil)-5-metil-izoksazol-4-karbonska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]

oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 427 426,8

96 3,3,3-trifluor-2-metoksi-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-2

-fenil-propionamid 424 423,3

97 2-fluor-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-benzamid 330 329,3

98 tetradekanska kiselina [4-(5- metoksi-2-okso[l, 3, 4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 418 417,5

99 N-[4-(5-raetoksi-2-okso[1,3,4]oks-diazol-3-il)-fenil]-2-fenetil-benzamid 416 415,4

100 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-2-(4-metoksi- fenoksi)-5-nitro-

benzamid 479 478,4

101 2-(4-benziloksi-fenil)-N-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-feni[]-acetamid 432 431,4

102 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-3,3,3-trifenil-propionamid 492 491,5

103 N-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-3,5-bis-trifluor-metil-benzamid 448 447,3

104 4-cijano-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazoI-3-il)-fenil-benzamid 337 336,3

105 nonanska kiselina [4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 348 347,4

106 9-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilkarbamoil]-nonanska kiselina

metil ester 406 405,4

107 undekanska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)fenil]-amid 376 375,5

108 4-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)fenilkarbamoil]benzol-sulfonilfluorid 394 393,3

109 11-fenoksi-undekanska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)fenil]amid 468 467,6

110 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-2,3-difenil-propionamid 416 415,4

111 4-klor-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-2-metil-benzamid 360 359,8

112 6-klor-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-nikotinamid 347 346,7

113 5-fluor-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-2-metil-benzamid 344 343,3

114 N-[4-{5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-2,4,6-trimetil-benzamid 354 353,4

115 N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-3-naftalen-2-il-akrilamid 388 387,4

116 5-okso-5-fenil-pentanska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]

-amid 382 381,4

117 3-{2,4-diklor-benzilsulfanil)-tiofen-2-karbonska kiselina [4-(5-metoksi-2-okso

-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 509 508,4

118 2-fluor-N-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,43oksdiazol-3-il)-fenil]-4-trifluormetil-benzamid 398 397,3

119 1-heksil-3-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 335 334,4

120 1-(4-brom-fenil)-3-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 406 405,2

121 1-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-3-(2-metoksi-fenil)-urea 357 356,3

122 2-[3-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-ureido]-3-fenil-propion

kiselina etil ester 427 426,4

123 1-(2,6-diizopropil-fenil)-3-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 411 410,5

124 1-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-3-oktil-urea 363 362,4

125 1-(4-fluor-benzil)-3-[3-(5-metoksi- 2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 359 358,3

126 1-(2-etil-fenil)-3-[3-(5-metoksi-2-okso- [1,3,4]oksdiazol-3-il}-fenil]-urea 355 354,4

127 6-[3-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-ureido]-heksanska kiselina

etil ester 393 392,4

128 1-(2,6-dimetoksi-fenil)-3-[3-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 387 386,4

129 5-metoksi-3-[4-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on 304 303,3

130 4-[[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]-benzonitril

-trifluoracetat 437 436,3

131 3-[4-(2-brom-4,5-dimetoksi- benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on 437 436,3

132 3-[4-(3-etoksi-4-metoksi-benzil- amino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 486 485,4

133 4-[[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]-benzojeva kiselina

metil ester trifluoracetat 470 469,4

134 octena kiselina-4-[[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]-fenil

ester 356 355,3

135 5-metoksi-3-[4-(pentafluorfenil- metil-amino)-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on 388 387,3

136 3-[4-(4-benziloksi-benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oks-diazol-2-on

-trifluoracetat 518 517,5

137 3-[4-(3,3-diklor-nonilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 517 516,3

138 2-[[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]-benzonitril 323 322,3

139 3-[4-(cikloheksilmetil-amino)fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on 304 303,4

140 5-metoksi-3-[4-(2,3,5-triklorbenzil-amino)fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 515 514,7

141 3-[4-(5-brom-2-fluor-benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oks-diazo1-2-on

-trifluoracetat 509 508,2

142 3-[4-(4-heksiloksi-benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oks-diazol-2-on

-trifluoracetat 512 511,5

143 5-metoksi-3-[4-[3-(3-trifluormetil-fenoksi)-benzilamino]-fenil]-3H-[1,3,4]

oksdiazol-2-on-trifluoracetat 572 571,4

144 3-[4-[(2-klor-kinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil] 5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 497 496,8

145 3-metoksi-5-[[4-(5-raetoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]piridin-2

-karbonska kiselina 501 500,4

146 benzolsulfon kiselina-4-[[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilamino]

-metil]-fenil ester 454 453,5

147 2-(2,6-dimetil-4-metilsulfanil-fenoksi)-N-[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)

-fenil]-acetamid 416 415,5

148 1-(2,4-difluor-fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 363 362,3

149 1-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)-urea 419 418,4

150 1-(2,6-difluor-fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-i])-fenil]-urea 363 362,3

151 1-butil-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 307 306,3

152 1-(2-etoksi-fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazo]-3-il)-fenil]-urea 371 370,4

153 1-(2,6-dibrom-4-fluorfenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 503 502,1

154 1-(4-butoksi~fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 399 398,4

155 1-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-3-(4-trifluor-metoksi-fenil)-urea 411 410,3

156 1-benzil-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 341 340,3

157 1-(3-fluor-fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 345 344,3

158 6-[3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]ureido]-heksanska kiselina etil

ester 393 392,4

159 1-bifenil-4-il-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-urea 403 402,4

160 2-[3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]-oksdiazol-3-il)-fenil]-ureido]-benzojeva kiselina

butil ester 427 426,4

161 5-metoksi-3-[3-(7-metoksi-3,7-dimetil-oktilamino)-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 492 491,5

162 5-metoksi-3-[3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 418 417,4

163 3-(3-heksilamino-fenil)-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluor-acetat 406 405,4

164 5-metoksi-3-[3-(3-fenil-propil-amino)-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 440 439,4

165 5-metoksi-3-(3-undecilamino-fenil)-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluor-acetat 476 475,5

166 5-metoksi-3-[3-[3-(3-trifluormetil-fenoksi)-benzilamino]-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol

-2-on-trifluoracetat 572 571,4

167 3-[3-[(2-klor-kinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2

-on-trifluoracetat 497 496,8

168 4-fluor-benzolsulfonska kiselina-4-[[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)

fenilamino]-metil]-fenil ester-trifluoracetat 586 585,5

169 5-metoksi-3-[3-(3,4,5-trifluor-benzilamino)-fenil]-3H-[1,3,4]oksdi-azol-2-on

-trifluoracetat 466 465,3

170 3-[3-(3,5-bis-trifluormetil-benzil-amino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]-oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 548 547,3

171 3-(3-dec-4-enilamino-fenil)-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 460 459,5

172 3-[3-(3-ciklopentil-2-fenetiloksi-benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2

-on-trifluoracetat 600 599,6

173 4-[[3-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenilamino]-metil]-benzonitril

-trifluoracetat 437 436,3

174 5-metoksi-3-[3-[(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil]-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on

-trifluoracetat 427 426,3

175 3-[3-(2-benziloksi-etilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 456 455,4

176 3-[3-(2,6-difluor-benzilamino)-fenil]-5-metoksi-3H-[1,3,4]oksdiazol-2-on-trifluoracetat 448 447,3

Talište [ºC]

177 dodekanska kiselina [4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 93

178 oktadec-9-enska kiselina [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 67

179 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester 117

180 1-(4-hidroksi-cikloheksil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-i])-2-metil-fenil]-urea 220

181 1,1-dibutil-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-urea ulje

182 5-metoksi-benzofuran-2-karbonska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)

-2-metil-fenil]-amid 199

183 4-metil-piperazine-1-karboksilna kiselina [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil

-fenil]-amid ulje

184 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina-1-metil

-piperidin-4-il ester 235

185 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazo]-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina-cikloheksil ester 163

186 4-benzil-piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(5-metpksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il}-2-metil-fenil]

-amid 146

187 1-(2-diisopropilamino-etil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-urea 136

188 4-(2-{3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-ureido}-etil)-benzolsulfonamid 200

189 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-urea 198

190 1-(4-izopropil-fenil)-3-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-urea 200

191 2-{3-[4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-ureido}-3-metil-maslačna kiselina 246

192 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina 1,2,3,4

-tetrahidro-naft-1-il ester 159

193 [4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina 1-fenil-etil ester ulje

194 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina 4-izopropil-benzil

ester 88

195 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina

4-trifluormetoksi-benzil ester 82

196 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina 3,5-diklor

-benzil ester 169

197 [4-(5-metoksi-2-okso-[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]-karbaminska kiselina bifenil-2-ilmetil

ester 138

198 5-klor-benzofuran-2-karbonska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-2-metil-fenil]

-amid 210

199 5-klor-benzofuran-2-karbonska kiselina-[4-(5-metoksi-2-okso[1,3,4]oksdiazol-3-il)-fenil]-amid 209

Primjer 200

4-fluor-benzolsulfonska kiselina-morfolid (intermedijarni proizvod)

U ledeno hladnu otopinu od 19,5 g klorida 4-fluor-benzolsulfonske kiseline u 100 ml toluola dokaplje se 20 g morfolina i smjesu se grije 1 sat pod refluksom. Kad se ohladi, koncentrira se u vakuumu, promiješa se s vodom, talog se odsisa, ispere se s vodom i prekristalizira iz izopropanola. Iskorištenje: 16,9 g; talište: 140°C.

Primjer 201

4-hidrazino-benzolsulfonska kiselina morfolid (intermedijarni proizvod)

5 g 4-fluor-benzolsulfonska kiselina-morfolida otopi se u 15 ml N-metilpirolidona, pomiješa se s 2,5 g hidrazin-hidrata i grije se 1 sat pri 100°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu doda se 75 ml vode i miješa se pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata krutu tvar se odsisa i prekristalizira iz izopropanola. Iskorištenje: 3,2 g; talište: 164°C.

Analogno su dobiveni slijedeći primjeri.

Primjer 202

4-hidrazino-benzolsulfonska kiselina-(3,3,5-trimetil-cikloheksil)-amid (intermedijarni proizvod)

Talište: 129°C.

Primjer 203

4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil-oksi)nitrobenzol (intermedijarni proizvod)

K otopini od 7,8 g 3,3,5,5-tetrametilcikloheksanola u 50 ml dimetilformamida doda se 1,3 g natrijevog hidrida i smjesu se miješa 30 minuta pri 40-50°C. Zatim se u obrocima doda ukupno 7,0 g 4-fluor-nitrobenzola i smjesu se zatim grije 3 sata pri 100°C i ohladi se na sobnu temperaturu. Doda se 250 ml ledene vode i promiješa se, nastalu krutu tvar se odsisa i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 8,6 g; talište:70°C.

Primjer 204

4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil-oksi)-anilin (intermedijarni proizvod)

8,3 grama 4-(3,3,5,5-tetrametilciklohelsiloksi)-nitro-benzola se hidrira u 500 ml metanola u prisutnosti 400 mg dioksida platine i pod normalnim tlakom do prestanka vezanja vodika. Katalizator se odfiltrira i otopinu se izrotira, ostatak, koji ima oblik smeđkastog ulja koje se postepeno skrućuje, se bez daljnjeg čišćenja upotrebljava za slijedeću pretvorbu. Iskorištenje: 7,3 g

Primjer 205

4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil-oksi)-fenilhidrazin-hidroklorid (intermedijarni proizvod)

K miješanoj smjesi koja se sastoji iz 3,7 g 4-(3,3,5,5-tetrametilcikloheksil-oksi)-anilina, 7,5 ml vode i 15,5 ml konc. HCl, ohlađenoj na -10°C, dokaplje se otopinu od 1,13 g natrijevog nitrita u 7,5 ml vode i smjesu se miješa još 45 minuta pri -10°C. Zatim se to dokaplje u suspenziju od 9,3 g kositrenog diklorida dihidrata u 7 ml konc. HCl. Talog se odsisa, ispere se s vodom, pod dušikom se promiješa u 200 ml vode i sa 100 ml 30%-tne natrijeve lužine se rastvori pri 10-15°C. Ponovno nastali talog se odsisa, ispere s vodom, preuzme se u 200 ml etera i osuši se s natrijevim sulfatom. Zatim se proizvod istaloži s eterskom HCl, odsisa i osuši u vakuumu. Iskorištenje: 2,1 g; talište: 171°C.

Primjer 206

N'-(4-morfolinosulfonil-fenil)-hidrazino-mravlja kiselina etil ester (intermedijarni proizvod)

U smjesu koja se sastoji iz 0,275 g morfolida 4-hidrazinobenzol-sulfonske kiseline, 5 ml metilenklorida i 1 ml piridina dokaplje se oprezno i uz hlađenje s ledom 114 mg etil estera klormravlje kiseline i zatim se uz lagano miješanje zagrije na sobnu temperaturu. Razrijedi se s 10 ml vode i proizvod se izmućka s octenom esterom, fazu u octenom esteru se više puta ispere s vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i koncentrira. Tako dobiven uljasti sirov proizvod se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 0,25 g.

Primjer 207

3-(4-morfolinosulfonil-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Ulje iz primjera 206 se stavi u 5 ml metilen klorida i uz miješanje i hlađenje s ledom pomiješa se s 1 ml 20%-tne otopine fozgena u toluolu. Tu smjesu se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi, razrijedi se s daljnjih 10 ml metilen klorida i zatim se ispere 3 puta s vodom. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, smjesu se koncentrira u vakuumu i proizvod se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, otapalo: metanol:metilen klorid = 2:98). Iskorištenje: 130 mg; talište: 195°C.

Slijedeći primjeri dobiveni su analogno primjeru 207.

Primjer 208

3-(4-morfolinosulfonil-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 164°C.

Primjer 209

3-(4-trifluormetoksi-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 52°C.

Primjer 210

3-(4-trifluormetoksi-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 63°C.

Primjer 211

3-(4-trifluormetoksi-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 212

3-(4-trifluormetoksi-fenil)-5-butoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 213

3-(4-trifluormetoksi-fenil)-5-benziloksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 214

3-(4-(3, 3,5-trimetil-cikloheksil-amino-sulfonil)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 164°C.

Primjer 215

3-(4-(3,3,5,5-tetraraetilcikloheksil-oksi)-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 111°C.

Primjer 216

3-(3-benziloksi-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 217

3-(3-benziloksi-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 85°C.

Primjer 218

3-(3-trifluormetoksi-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 219

3-(3-trifluormetoksi-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 220

3-(3-trifluormetoksi-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 221

3-(4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino-sulfonil)fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 222

3-(4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino-sulfonil)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 223

3-(4-(2-(diizopropilaminoetil)amino-sulfonil)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 224

3-(4-(2-(diizopropilaminoetil)amino-sulfonil)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 225

3-(4-(4-metil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 226

3-(4-(4-metil-piperazin-1-il-sulfonil)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 227

3-(3-(4,4,4-trifluor-butil-oksi)-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 228

3-(3-(2-dietilamino-etil-oksi)-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola

Primjer 229

3-(4-(4-klorfenoksi)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 68°C.

Primjer 230

3-(4-(4-klorfenoksi)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 231

3-(4-(3,3,5-trimetil-cikloheksil-amino-sulfonil)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: ulje.

Primjer 232

3-(3-fenoksi-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 89°C.

Primjer 233

3-(3-fenoksi-fenil)-5-etoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 50°C.

Primjer 234

3-(3-fenoksi-fenil)-5-izoproksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 58°C.

Primjer 235

3-(4-fenoksi-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 83°C.

Primjer 236

3-(4-cikloheksil-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 237

3-(3-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil-oksi)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 68°C.

Primjer 238

3-(4-fenil-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: >260°C (rasp.).

Primjer 239

3-(3-(3-metilfenoksi-metil)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 47°C.

Primjer 240

3-(3-fenil-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: 80°C.

Primjer 241

3-(4-(3,3-dimetilpiperidino-karbonil)-fenil)-5-metoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Primjer 242

3-(4-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi)-fenil)-5-izopropoksi-1,3,4-oksdiazol-2-on

Talište: smola.

Spojevi formule 1 pokazuju inhibicijski učinak na pankreasnu lipazu (PL). Kao inhibitori PL-a oni mogu spriječiti resorpciju masti unešenih s hranom i time dovesti do smanjenja potrošnje masti i tjelesne težine ili do opadanja tjelesne težine. Spojevi formule l su posebno prikladni za proizvodnju lijekova za liječenje debljine i tipova 1 i 2 šećerne bolesti.

Učinkovitost spojeva utvrđena je kako slijedi.

1. Priprava supstrata

80 μl tripalmitina (85 mM u kloroformu) pomiješano je s 5 μl glicerin-tri[9,10(n)-3H]oleata (5 mCi/ml u toluolu) u polipropilenskoj posudi od 12 ml. Nakon isparavanja rotacijom (50°C) i dodatka 4 ml 200 mM Tris/HCl (pH 7,6), 0,8% TX-100, smjesa je obrađena s ultrazvukom (Branson Sonifier B-12, stupanj snage 4,3 puta 2 minute s intervalima od l minute na ledu) do nastanka homogene mliječno mutne suspenzije.

2. Pokus

Pufer za lipazu: 80 mM Tris/HCl (pH 7,6), 600 mM NaCl, 8 mM CaCl2, 8 mM benzamidin, 2 mM Pefabloc (Roche Biochemicals) (inhibitori su dodani na dan pokusa).

Pankreasna lipaza: Obogaćen pripravak iz svinjskog pankreasa (Sigma, broj za narudžbu L-0382) otopljen u puferu za lipazu (100000 jedinica/500 μl).

Provedba

5 μl ispitne tvari (u 100% DMSO) ili DMSO (kontrola) pomiješano je s 10 μl supstrata i 5 μl lipaze (tim redoslijedom) i inkubirano je 30 minuta pri 30°C (Eppendorf Thermomixer, 350 min-1). Nakon dodatka 325 μl metanol/ kloroform/n-heptana (10/9/7) i 105 μl 0,1 M K2CO3, 0,1 M H3BO3 (pH 10,5 namješten s 1M KOH) i snažnog miješanja, centrifugirano je do odvajanja faza (8000 okr/min, 4°C, centrifuga Eppendorf). Po 140 μl vodenog ostatka, koji je sadržavao oslobođen radioaktivno obilježen oleat (ponovno skupljeno 70%) preneseno je scintilacijsku posudu od 20 ml i pomiješano sa 6 ml scintilacije tekućine (Beckman ReadySafe). Nakon snažnog miješanja i inkubacije 2 h pri sobnoj temperaturi radioaktnost je izmjerena na scintilacijskom brojaču za tekućinu (Beckman, L8008, tricijev kanal s krivuljom gašenja, vrijeme mjerenja 20 minuta).

Prikaz rezultata

Tvari su rutinski ispitane pri svakoj koncentraciji u tri zasebno inkubirane reakcijske smjese, u svakom slučaju po dva puta, nakon rastavljanja faza (SD < 0,02). Od svih vrijednosti oduzete su osnovne, slijepe vrijednosti (reakcija provedena pod istim uvjetima, ali bez lipaze) (koje odgovaraju pretežno udjelu glicerin trioleata, odnosno udjelu slobodnog oleata u pripravku supstrata u vodenoj fazi, <5% upotrijebljene radioaktivnosti). Inhibicija enzimskog djelovanja pankreasne lipaze s ispitnom tvari utvrđena je usporedbom s neinhibiranom kontrolnom reakcijom (prisutnost lipaze = 0% inhibicije; odsutnost lipaze 100% inbicije u svakom slučaju nakon korekcije slijepe vrijednosti). Vrijednost IC50 izračunata je pomoću krivulje inhibicije s do 8 koncentracija ispitne tvari. Za prilagođavanje krivulja i utvrđivanje vrijednosti IC50 korišten je programski paket GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT).

Prema ovom sistemu ispitivanja spojevi formule 1 pokazali su sljedeći učinak:

[image]

Claims

1. Upotreba supstituiranih 3-fenil-5-alkoksi-1,3,4-oksdiazol-2-ona opće formule 1, [image] naznačenih time, da u njima R1 predstavlja C1-C6-alkil, C3-C9-cikloalkil, pri čemu obje skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane s fenilom, C1-C4-alkiloksi, S-C1-C4-alkilom, N(C1-C4-alkil)2, a fenil sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, C1-C4-alkiloksi, nitro, CF3; i R2, R3, R4 i R5međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, C1-C4-alkil; C1-C9-alkiloksi, koji je supstituiran s fluorom, C6-C10-arilom, amino ili sa C1-C4-alkil-amino; C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, C6-C10-ariloksi, C6-C10-aril, C6-C10-ariloksi-C1-C4-alkil, C3-C8-cikloalkil ili O-C3-C8-cikloalkil, koji može biti jednostruko, dvostruko ili trostruko supsituiran s halogenim, CF3, C1-C4-alkiloksi ili C1-C4-alkilom; SO2-NH-C1-C6-alkil, prema potrebi supstituiran s N(C1-C6-alkil)2, SO2-NH-(2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-4-il), SO2-NH-C1-C6-cikloalkil, prema potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili COX, 2-okso-pirolidin-1-il, 2,5-dimetilpirol-1-il ili NR6-A-R7, pod uvjetom da R2, R3, R4 i R5 nisu istovremeno vodik, i X može biti O-C1-C6-alkil, NH-C1-C6-alkil, NH-C3-C8-cikloalkil ili N(C1-C6-alkil)2 i N(C1-C6-alkil)2 i također pirolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ili piperazino, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, benzilom, C6-C10-arilom, CO-C1-C4-alkilom, CO-C6-C10-arilom, CO-O-C1-C4-alkilom, SO2-C1-C4-alkilom ili R6 je vodik, C1-C4-alkil ili C6-C10-aril-C1-C4-alkil, pri čemu aril može biti supstituiran s halogenim, CF3, C1-C8-alkiloksi ili C1-C4-alkilom; A je jednostruka veza, COn, SOn ili CONH; n je 1 ili 2; R7 je vodik; ili C1-C18-alkenil, koji može biti jednostruko do trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C4-alkil, halogen, CF3, C1-C4-alkiloksi, N(C1-C4-alkil)2, -COOH, C1-C4-alkiloksikarbonil, C6-C12-aril, C6-C12-ariloksi, C6-C12-arilkarbonil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi ili okso, pri čemu aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkilom, aminosulfonilom ili s metilmerkapto; C6-C10-aril-C1-C4-alkil, C5-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil, C5-C8-cikloalkil, C6-C10-aril-C2-C6-alkenil, C6-C10-aril, bifenilil, difenil-C1-C4-alkil, indanil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C18-alkil, C1-C18-alkiloksi, C3-C8-ciklo-alkil, COOH, hidroksi, C1-C4-alkilkarbonil, C6-C10-aril-C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, C6-C10-ariloksi, nitro, cijano, C6-C10-aril, fluorsulfonil, C1-C6-alkiloksi-karbonil, C6-C10-arilsulfoniloksi, piridil, NHSO2-C6-C10-aril, halogen, CF3 ili OCF3, pri čemu alkil može biti još jednom supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom, CF3 ili s karboksi, i aril može biti supstituiran s halogenim, CF3 ili C1-C4-alkiloksi; ili skupina Het-(CH2)r-; pri čemu r = 0, 1, 2 ili 3 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran ili supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-C4-alkil, C6-C10-aril, halogen, C1-C4-alkiloksi, C1-C4-alkiloksikarbonil, aril-C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkilmerkapto ili nitro, pri čemu benzokondenzirani aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkiloksi ili CF3 i alkil u arilalkilu može biti supstituiran s metoksi i CF3, kao i njihovih farmakološki podnošljivih soli i kiselinskih adicijskih soli za proizvodnju lijeka s inhibicijskim učinkom na pankreasnu lipazu.

2. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevu 1, naznačenih time, da u njima R1 je C1-C6-alkil, koji prema potrebi može biti supstituiran s fenilom; i/ili R5 je vodik; i/ili R2 je vodik, halogen, C1-C4-alkil, C1-C9-alkiloksi ili amino.

3. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 2, naznačenih time, da u njima R3 je vodik, C1-C4-alkil, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, koji prema potrebi može biti supstituiran u arilnom dijelu s halogenim, ili NR6-A-R7, gdje R6 = vodik ili benzil, A = jednostruka veza i R7 = C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, CF3, cijano, fenil-C1-C4-alkil-oksi, CF3-fenoksi, C5-C8-cikloalkilom ili fluorsulfonil-oksi; C1-C12-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksi, fenilom, CF3 ili s fenil-C1-C4-alkiloksi; C2-C12-alkenil ili skupina Het-(CH2)r-; u kojoj r = 0 ili 1, i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran i supstituiran sa C1-C4-alkilom ili s halogenim.

4. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 2, naznačenih time, da u njima R2 i R3 međusobno neovisno predstavljaju vodik, C6-C10-aril, C3-C8-cikloalkil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom supstituirani C6-C10-ariloksimetil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom ili s halogenim jednostruko ili višestruko supstituirani O-benzil, O-C6-C10-aril ili O-C3-C8-cikloalkil, jednostruko ili višestruko s fluorom, C6-C10-arilom ili s amino supstituirani O-C1-C6-alkil, pri čemu amino sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-NH-C1-C6-alkil, prema potrebi s N(C1-C6-alkil)2 supstituirani SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il), SO2-NH-C3-C8-cikloalkil supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili CO-N(C1-C6-alkil)2, i N(C1-C6-alkil)2 može također biti piperidino, morfolino ili piperazino, koji prema potrebi može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom,

5. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 4, naznačenih time, da u njima R4 je vodik, 2-okso-pirolidin-1-il, 2,5-dimetilpirol-1-il ili C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, može biti supstituiran s halogenim.

6. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 5, naznačenih time, da u njima R4 = NR6-A-R7, gdje R6= vodik ili metil, A = jednostruka veza i R7= vodik; C1-C12-alkil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim; C2-C18-alkenil, koji može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa C1-C4-alkilom ili C1-C4-alkil-oksikarbonilom; C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, C1-C6-alkiloksi, CF3, cijano, C5-C6-cikloalkilom, C1-C4-alkiloksikarbonilom, C6-C10-aril-C1-C4-alkilom, C6-C10-aril-C1-C4-alkiloksi, pri čemu aril može biti još jednom supstituiran s halogenim ili CF3; C5-C8-cikloalkil-C1-C4-alkil; ili skupina Het-(CH2)r-; gdje r = 1, 2 ili 3 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti supstituiran s halogenim, C1-C4-alkiloksi ili sa C1-C4-alkiloksikarbonilom.

7. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 6, naznačenih time, da u njima R4 = NR6-A-R7, gdje R6 = vodik, A = -CO- i R7= C1-C10-alkil, koji može biti supstituiran s halogenim, fenilom, fenoksi, fenilkarbonilom ili C1-C4-alkiloksikarbonilom, pri čemu fenoksi sa svoje strane može biti supstituiran s metilom, halogenim ili s metilmerkapto; C2-C18-alkenil, koji može biti supstituiran sa C6-C10-arilom; C6-C10-aril, koji može biti supstituiran s halogenim, C1-C8-alkilom, fenil-C1-C4-alkilom, CF3, OCF3, fluor-sulfonilom, C1-C4-alkiloksikarbonilom, fenoksi, pri čemu aril sa svoje strane može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksi; C6-C10-aril-C1-C4-alkil, pri čemu alkil može biti supstituiran s metoksi ili CF3, i aril koji može biti supstituiran s halogenim; ili skupina Het-(CH2)r-; u kojoj r = 0 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondenziran i supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, C1-C4-alkiloksi, halogen-fenilom ili halogen-benzil-merkapto, pri čemu benzokondenzirani aril sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim ili s metoksi.

8. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 7, naznačenih time, da u njima R4 = NR6-A-R7, gdje R6 = vodik, A = -CO2- i R7 = C1-C18-alkil, koji može biti supstituiran sa CF3 ili fenilom; C6-C10-aril; C6-C10-aril-C1-C4-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkilom, halogenim, CF3 ili OCF3, benziloksi ili fenilom; ili skupina Het-(CH2)r-; gdje r = 0 ili 1 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti benzokondeniran i supstituiran sa C1-C4-alkilom ili benzilom.

9. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 8, naznačenih time, da u njima R4 = NR6-A-R7, gdje R6 = vodik, A = -SO2- i R7 = C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran sa CF3; C2-C4-alkenil, koji može biti supstituiran s fenilom; C6-C10-aril, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, halogenim, C1-C4-alkiloksi ili benzilom; bifenilil-C1-C4-alkil, supstituiran s halogenim; ili skupina Het-(CH2)r-; gdje r = 0 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl.

10. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 9, naznačenih time, da u njima R4 = NR6-A-R7, gdje R6 = vodik, A = -CO-NH- i R7 = C1-C10-alkil, koji može biti supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom, N(C1-C4-alkil)2 ili fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenim ili s aminosulfonilom; C6-C10-aril, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, C1-C6-alkiloksi, C1-C6-alkiloksikarbonilom, fenoksi, OCF3, benzilom ili piridilom, pri čemu alkil može biti još jednom supstituiran sa C1-C4-alkiloksikarbonilom ili s karboksi; C5-C8-cikloalkil, koji može biti supstituiran s hidroksi, ili indanil; ili skupina Het-(CH2)r-; gdje r = 0 ili 1 i Het = zasićen ili nezasićen 5-7-člani heterocikl, koji može biti supstituiran s benzilom.

11. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 10, naznačenih time, da u njima R2 i R5 predstavljaju vodik, R3 je vodik, C6-C10-aril, O-C6-C10-aril, prema potrebi sa C1-C4-alkilom supstituirani C6-C10-ariloksimetil, O-benzil, jednostruko ili višestruko s fluorom ili amino supstituirani O-C1-C6-alkil, pri čemu amino sa svoje strane može biti jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, prema potrebi sa C1-C4-alkilom jednostruko ili višestruko supstituirani O-C3-C8-cikloalkil i R4 je vodik, C6-C10-aril, C3-C8-cikloalkil, prema potrebi sa C1-C4-alkilom ili s halogenim jednostruko ili višestruko supstituirani O-C6-C10-aril ili O-C3-C8-cikloalkil, jednostruko ili višestruko s fluorom supstituirani O-C1-C6-alkil, SO2-NH-C1-C6-alkil, supstituiran prema potrebi s N(C1-C6-alkil)2, SO2-NH-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il), SO2-NH-C3-C8-cikloalkil, jednostruko ili višestruko supstituiran sa C1-C4-alkilom, SO2-N(C1-C6-alkil)2 ili CO-N(C1-C6-alkil)2, i N(C1-C6-alkil)2, a također i piperidino, morfolino ili piperazino, koji prema potrebi mogu biti supstituirani sa C1-C4-alkilom.

12. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 11, naznačenih time, da u njima R1 predstavlja metil, etil, butil, izopropil ili benzil, i R2 i R5 predstavljaju vodik, i R3 je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, benziloksi, fenoksi, fenil, 2-dietilamino-etiloksi ili 3-metilfenoksi-metil, i R4je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametilciklo-heksiloksi, fenoksi, 4-klorfenoksi, cikloheksil, fenil, morfolinosulfonil, 3,3,5-trimetilcikloheksil-aminosulfonil, 2,2,6,6,-tetrametil-piperidin-4-il-aminosulfonil, 2-(diizo-propilaminoetil)amino-sulfonil, 4-metil-piperazin-1-il-sulfonil, 3,3,-dimetilpiperidino-karbonil ili 3,5-diklor-fenoksi.

13. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 11, naznačenih time, da u njima R1predstavlja metil, etil, butil, izopropil ili benzil, i R2 i R5predstavljaju vodik, i R3 je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, benziloksi ili fenoksi i R4je vodik, trifluormetoksi, 3,3,5,5-tetrametil-cikloheksiloksi, fenoksi, cikloheksil, fenil, morfolinosulfonil ili 3,3,5-trimetilcikloheksil-aminosulfonil.

14. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 13, naznačenih time, da u njima R1 je C1-C4-alkil, R2 je vodik, R3je vodik, trifluormetoksi, benziloksi, R4je vodik, trifluormetoksi, 4-klorfenoksi, 4-trifluormetilbenzoilamino, i R5je vodik.

15. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 14, naznačenih time, da u njima R1predstavlja metil.

16. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 15, naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s jednim ili više inhibitora pankreasne lipaze za proizvodnju lijeka za prophilaksu ili liječenje debljine.

17. Upotreba spojeva formule 1 prema zahtjevima 1 do 15, naznačena time, da se oni koriste u kombinaciji s jednim ili više inhibitora pankreasne lipaze za proizvodnju lijeka za prophilaksu ili liječenje tipa 1 ili 2 šećerne bolesti.