KR100765667B1 - 응고 인자 ｘａ, ｉｘａ 및 인자 ｖｉｉａ에 의해 유도된트롬빈의 형성 억제제로서의ｎ-(4-카밤이미도일-벤질)-2-알콕시-2-헤테로사이클릴아세트아마이드 - Google Patents

응고 인자 ｘａ, ｉｘａ 및 인자 ｖｉｉａ에 의해 유도된트롬빈의 형성 억제제로서의ｎ-(4-카밤이미도일-벤질)-2-알콕시-2-헤테로사이클릴아세트아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릴 치환된 만델산 유도체 및 그의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006042187349-pct00028
상기 식에서,
R1 내지 R6 및 A는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성을 억제하며, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

응고 인자 ＸＡ, ＩＸＡ 및 인자 ＶＩＩＡ에 의해 유도된 트롬빈의 형성 억제제로서의 Ｎ-(4-카밤이미도일-벤질)-2-알콕시-2-헤테로사이클릴 아세트아마이드{N-(4-CARBAMIMIDOYL-BENZYL)-2-ALKOXY-2-HETEROCYCLYL ACETAMIDES AS INHIBITORS OF THE FORMATION OF COAGULATION FACTORS XA, IXA AND THROMBIN INDUCED BY FACTOR VIIA}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릴 치환된 1-알콕시 아세트산 아마이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006042187349-pct00001
상기 식에서,
A는 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 1,3-다이옥 소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택되며, 저급 알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 트라이-저급-알킬-실라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 저급-알킬-CO-NH, 아릴-저급-알킬-CO-NH, 아릴-CO-NH, 아릴-NH, 아릴-저급-알킬-O-저급-알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
R1은 저급-알킬이고,
R2는 H 또는 저급-알킬이고,
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-CO-저급-알콕시, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH, 카바모일-저급-알킬-NH, 저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 아릴-NH-CO-저급-알콕시, 아릴-NH-CO-저급-알킬-NH, 카복시-저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-NH-CO-NH, 아릴-O-CO-NH, 아릴-저급-알콕시, 아릴-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-NH-CO-NH, 아릴-저급-알콕시-CO-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테 로아릴-NH, 헤테로아릴-NH-CO-NH, 헤테로아릴-O-CO-NH, 헤테로아릴-저급-알콕시, 헤테로아릴-저급-알킬-NH, 헤테로아릴-저급-알킬-NH-CO-NH, 헤테로아릴-저급-알콕시-CO-NH, 아릴-CO-NH, 헤테로아릴-CO-NH, 아릴-저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-NH 및 헤테로아릴-저급-알킬-CO-NH로 이루어진 군에서 선택되고,
R6은 수소, 하이드록시, 아릴-저급-알콕시-카보닐, 아릴-카보닐 또는 아릴옥시-카보닐이거나 또는
R5 및 R6은 함께 결합되어 고리를 형성하며,
-R5-R6-은 -O- 또는 -NH- 이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제 뿐만 아니라 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa에 의해 유도된 트롬빈의 형성을 억제하거나, 또는 생리학적 조건하에 이러한 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 이들 화합물은 결과적으로는 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 응집 및 혈장적 혈액 응고 모두에 영향을 준다. 따라서, 이들 화합물은 트롬빈의 형성을 억제하며, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증 및 동맥경화증과 같은 질환을 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 이들 화합물은 종양 세포에 작용하여 전이를 예방한다. 따라서, 이들 화합물은 또한 항암제로서 사용될 수도 있다.
인자 VIIa의 억제제는 종래에는 트롬빈의 형성을 억제하고 그 관련 질환을 치료하는 것으로 제안되어 왔다(제 WO 00/35858 호 및 제 WO 01/90051 호). 그러나, 향상된 약리학적 특성을 나타내는 신규의 인자 VIIa 억제제가 아직도 요구되고 있다.
본 발명은 예기치 않게도 인자 VIIa 억제제인 새로운 부류의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 공지 화합물에 비해 향상된 약리학적 특성을 나타낸다.
별도의 언급이 없는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하는 것이다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 군을 의미하는 것으로 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기과 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 후술되는 바와 같은 저급-알킬 기도 또한 바람직한 알킬 기이다.
"저급-알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. 저급-알킬 기는, 예를 들면, 하이드록시로 임의 치환될 수 있다. 이러한 치환된 저급-알킬 기는 "하이드록시-저급-알킬"로 지칭된다. 다른 가능한 임의의 치환체는 예를 들면 할로겐이다. 비치환된 저급-알킬 기가 바람직하다.
"플루오로-저급-알킬"이란 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 예를 들면 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2 이다.
"알콕시"란 용어는 R'-O-(여기서, R'는 알킬이다)기를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 R'-O-(여기서, R'는 저급-알킬이다)기를 지칭한다.
"플루오로-저급-알콕시"란 용어는 기 R"-O-(여기서, R"는 플루오로-저급-알킬이다)를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는 예를 들면 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O 이다.
"싸이오-알콕시"란 용어는 R'-S-(여기서, R'는 알킬이다) 기를 지칭한다. "싸이오-저급-알콕시"란 용어는 R'-S-(여기서, R'는 저급-알킬이다) 기를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 올레핀 결합과 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 16개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 후술되는 바와 같은 저급-알케닐 기도 또한 바람직한 알케닐 기이다. "저급-알케닐"이란 용어는 올레핀 결합과 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 2-프로페닐을 지칭한다.
"알키닐"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 삼중결합과 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급-알키닐"이란 용어는 삼중결합과 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예를 들면 2-프로피닐을 지칭한다. 저급-알키닐 기는, 예를 들면 하이드록시로 치환될 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 후술되는 바와 같은 저급-알킬렌 기도 또한 바람직한 알킬렌 기이다. "저급-알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 저급-알케닐, 저급-알키닐, (예를 들면 벤조다이옥실 기를 형성하는) 다이옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 싸이오-저급-알콕시, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-SO2-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시, 벤질옥시-저급-알콕시, 및 저급-알킬(이러한 저급-알킬은 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 임의 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기이다. 바람직한 치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 벤질옥시, NH2, 저급-알킬-CO-NH, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시이다.
"아릴옥시"란 용어는 아릴-O-기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 6개의 고리 원자를 가진 방향족 또는 비-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9 내지 10개의 고리원자를 가진 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 바람직한 헤테로사이클은 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 2-옥소-2H-피리디닐이다. 헤테로사이클릴 기는, 예를 들면 "아릴"이란 용어와 관련하여 이미 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 다른 바람직한 치환체는 예를 들면 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 트라이-저급-알킬-실라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 저급-알킬-CO-NH, 아릴-저급-알킬-CO-NH, 아릴-CO-NH, 아릴-NH 및 헤테로아릴-NH이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1,2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 고리 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 고리, 예를 들면 푸릴, 피리딜, 옥소-피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 싸이에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐, 옥소-피리디닐, 싸이에닐, 푸릴, 옥사다이아졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴이며, 피리디닐이 보다 바람직하다. 헤테로아릴 기는, 예를 들면 "아릴"이란 용어와 관련하여 이미 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 비치환된 헤테로아릴 기가 바람직하다.
"헤테로아릴옥시"란 용어는 헤테로아릴-O-기를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 화학식 I의 화합물과 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 약리학적으로 혼화가능한 무기산과의 염; 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산과의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 이러한 염을 지칭한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와도 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 예를 들면 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄염과 같은 알칼리, 알칼리토금속 및 암모늄염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 이러한 염도 지칭한다. 상술된 바와 같은 산 부가 염이 바람직하다.
지금까지 본 발명의 광범위한 정의에 대해 기술하였지만, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
화학식 I
Figure 112006042187349-pct00002
상기 식에서,
A는 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택되며, 저급 알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 트라이-저급-알킬-실라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-NH, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 저급-알킬-CO-NH, 아릴-저급-알킬-CO-NH, 아릴-CO-NH, 아릴-NH 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
R1은 저급-알킬이고,
R2는 H 또는 저급-알킬이고,
R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-CO-저급-알콕시, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH, 카바모일-저급-알킬-NH, 저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 아릴-NH-CO-저급-알콕시, 아릴-NH-CO-저급-알킬-NH, 카복시-저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH-CO-저급-알콕시, 저급-알콕시-CO-저급-알킬-NH-CO-저급-알킬-NH, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-NH-CO-NH, 아릴-O-CO-NH, 아릴-저급-알콕시, 아릴-저급-알킬-NH, 아릴-저급-알킬-NH-CO-NH, 아릴-저급-알콕시-CO-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NH, 헤테로아릴-NH-CO-NH, 헤테로아릴-O-CO-NH, 헤테로아릴-저급-알콕시, 헤테로아릴-저급-알킬-NH, 헤테로아릴-저급-알킬-NH-CO-NH, 헤테로아릴-저급-알콕시-CO-NH, 아릴-CO-NH, 헤테로아릴-CO-NH 및 헤테로아릴-저급-알킬-CO-NH로 이루어진 군에서 선택되고,
R6은 수소, 하이드록시, 아릴-저급-알콕시-카보닐, 아릴-카보닐 또는 아릴옥시-카보닐이거나, 또는
R5 및 R6은 함께 결합되어 고리를 형성하며,
-R5-R6-은 -O- 또는 -NH- 이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가지며, 따라서 에난티오머 혼합물로서, 다이아스테레오머 혼합물로서 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 토오토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 토오토머 형태를 모두 포함한다. 특히, 치환체 R6은 아미디노 (카밤이미도일) 기의 다른 질소원자에 결합된 수소원자로 교환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 약리학적으로 허용가능한 염도 또한 개별적으로 바람직한데, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양은
A가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택되며, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 트라이-저급-알킬-실라닐-저급-알콕시-저급-알킬, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 아릴-NH 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양은
A가 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라졸릴이거나,
A가 저급-알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 트라이아졸릴이거나,
A가 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴이거나,
A가 아릴로 치환된 옥사졸릴이거나,
A가 저급-알킬 또는 트라이-저급-알킬-실라닐-저급-알콕시-저급-알킬로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이거나 또는
A가 저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 아릴-NH 또는 헤테로아릴-NH로 치환된 2-옥소-2H-피리디닐인, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
A가 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라졸릴이거나,
A가 아릴로 치환된 트라이아졸릴이거나,
A가 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴이거나 또는
A가 아릴, 아릴-저급-알킬-SO2-NH, 아릴-NH 또는 헤테로아릴-NH로 치환된 2-옥소-2H-피리디닐인, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하며,
A가 3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일, 3-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일, 3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일, 2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일, 2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일, 2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일 또는 2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 에틸인 화합물, 바람직하게는 R1이 에틸인 화합물이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 R2가 수소인, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 카바모일-저급-알콕시로 이루어진 군에서 선택되는, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. R3은 바람직하게는 수소 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 수소이다. R4가 수소, 할로겐 또는 카바모일-저급-알콕시인 화합물도 또한 바람직하며, R4가 수소, 불소 또는 카바모일-메톡시인 화합물이 특히 바람직하다.
특히, 본 발명은 R5가 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 R5가 수소인, 상기 정의에 따른 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R6은 수소, 하이드록시 또는 아릴-저급-알콕시-카보닐이며, 보다 바람직하게는 R6은 수소이다. 더욱이, 본 발명은 특히 R5 및 R6이 함께 결합되고, -R5-R6-이 -O- 또는 -NH-인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 각각 하기 화학식 Ia 및 Ib를 특징으로 한다:
Figure 112006042187349-pct00003
Figure 112006042187349-pct00004
특히, 바람직한 화합물은 하기 실시예에 개별 화합물로서 기술된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-피라졸-1-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-[3-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-[아미노-(4-{[2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(2-카바모일메톡시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-[2-(1-{에톡시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질카바모일]-메틸}-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터,
(RS)-(2-{1-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 아세테이트,
(RS)-(2-{1-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 아세테이트,
(RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-페닐-옥사졸-4-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-[1-아미노-1-[4-({2-메톡시-2-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-(3-벤젠설포닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[2-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[3-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-3-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-에톡시-N-[2-플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-에톡시-N-[3-플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-3-플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[2,6-다이플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(3-아미노-벤조[d]아이속사졸-6-일메틸)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-[2-카바모일메톡시-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4,7-다이플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-2-(5-t-부틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4,7-다이플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(7-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(7-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-4-[(5-카밤이미도일-2-{[2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(2-아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피페리딘-1-일- 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-4-[(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드 아세테이트 및
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
(RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터,
(RS)-2-에톡시-N-[2-플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
(RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트 및
(RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다는 사실을 알고 있을 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물내의 나이트릴 기를 카밤이미도일 기로 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기로 전환시키거나, 또는 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 커플링시키고, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006042187349-pct00005
Figure 112006042187349-pct00006
Figure 112006042187349-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 상기에서 정의된 의미를 갖는다.
상술된 바와 같은 바람직한 방법은 나이트릴 기를 카밤이미도일 기로 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기로 전환시키는 단계를 포함한다.
상기 화학식 II의 화합물내의 나이트릴 기를 카밤이미도일 기 -C(NH)NH2 으로 또는 N-하이드록시-카밤이미도일 기 -C(NOH)NH2 으로 전환시키는 단계는 자체로 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 나이트릴 기를 N-하이드록시-카밤이미도일 기로 전환시키는 단계는 화학식 II의 화합물을 DMF, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매중에 용해시키고, 생성된 용액을 하이드록실아민 또는 하이드록실아민과 무기산과의 염, 예를 들면 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 다 음, 편리하게는 80℃ 이하의 온도에서 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민, 수소화나트륨 또는 나트륨 메탄올레이트와 같은 염기로 처리함으로써 실시할 수 있다.
나이트릴 기를 카밤이미도일 기로 전환시키는 단계는, 예를 들면 화학식 II의 화합물을 편리하게는 10℃ 이하의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매, 또는 클로로포름과 메탄올 또는 클로로포름과 에탄올과 같은 용매 혼합물중에서 무수 염화수소 기류로 처리함으로써 실시할 수 있다. 이미노에터를 함유하는 용액을 증발시킨 다음, 메탄올 또는 에탄올중에서 잔사를 기체상 암모니아 또는 암모늄염으로 처리할 수 있다. 이렇게 실시하는 경우, 화학식 I의 화합물내에 존재하고 염화수소 또는 기체상 암모니아 또는 염화암모늄 또는 하이드록실아민으로 처리하는 경우에 반응성인 다른 반응성 기가 변형될 수 있다. 예를 들어, 염화수소로 처리하는 경우, 벤질옥시 기가 하이드록시 기로 전환될 수 있다. 메탄올 또는 에탄올중에서 기체상 암모니아로 처리하는 경우에는, 저급-알콕시-카보닐-저급-알콕시 기가 카바모일-저급-알콕시 기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시킴으로써 수득할 수도 있다. 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 커플링은 본 기술분야에 잘 알려져 있는 산을 아민과 커플링시키는 일반적인 방법, 예를 들면 THF 또는 DMF와 같은 용매중에서 BOP 또는 EDCl/HOBt와 같은 커플링 시약 및 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 커플링시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 II의 나이트릴을 염화수소로 처리한 다음, 이어서 기체상 암모니아 또는 염화암모늄과 반응시킴으로써 화학식 I의 카밤이미도일 화합물을 수득하는 경우, 카밤이미도일 화합물이 하이드로클로라이드 염으로 수득된다. 이러한 염을 적절히 하전된 염기성 이온 교환 수지상에서 크로마토그래피하여 임의의 다른 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 화학식 I의 카밤이미도일 화합물의 하이드로클로라이드 염을 에탄올중에서 나트륨 에탄올레이트로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킨 다음 과량의 적절한 산으로 처리하여 특정의 약학적으로 허용되는 염을 생성시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 N-하이드록시-카밤이미도일 화합물을 에탄올, 메탄올, 다이옥산 또는 THF와 같은 용매중에서 적절한 산의 존재하에 수소 및 팔라듐, 백금 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소화시킬 경우에 화학식 I의 카밤이미도일 화합물의 특정의 약학적으로 허용되는 염이 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물내의 작용기는 변형시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물내의 작용기를 변형시키는 방법으로서는, 특히 N-하이드록시-카밤이미도일 기를 카밤이미도일 기로 전환시키는 방법, 에스터 기를 사포닌화하는 방법 및 아릴알킬 에터 기, 예를 들면 벤질 에터 기와 같은 에터 기를 분해하는 방법을 고려할 수 있다. 이들 반응은 모두 자체로 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
R6이 하이드록시 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 이를 에탄올, 메탄올, 다이옥산, THF 또는 빙초산과 같은 용매, 또는 에탄올 및 빙초산의 혼합물과 같은 용매 혼합물중에서 수소 및 팔라듐, 백금 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써 R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이렇게 실시하는 경우, 화학식 I의 화합물내에 존재하고 환원제에 대해 반응성인 다른 반응성 기가 변형될 수 있다.
R6이 하이드록시-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 이를 에탄올, 메탄올, 다이옥산, THF 또는 빙초산과 같은 용매, 또는 에탄올 및 빙초산의 혼합물과 같은 용매 혼합물중에서 수소 및 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써 R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 임의적으로는 EtOH 또는 MeOH와 같은 용매중에서 HCl과 같은 산의 존재하에 실시할 수 있다. 이렇게 실시하는 경우, 화학식 I의 화합물내에 존재하고 환원제에 대해 반응성인 다른 반응성 기가 변형될 수 있다.
R6이 저급-알콕시-카보닐 또는 아릴-저급-알콕시-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 다이클로로메탄, 다이옥산 또는 DMF와 같은 용매, 또는 다이클로로메탄 및 물 또는 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물과 같은 용매 혼합물중에서 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 유기 염기 또는 수산화나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 클로로포름산 저급 알킬 에스터 또는 클로로포름산 아릴-저급-알킬 에스터와 반응시킴으로써 수득한다.
R6이 벤질옥시-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 화학식 IIIa 또는 IIIb의 산 및 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드를 THF와 같은 용매중에서 BOP 또는 EDCl/HOBt와 같은 커플링 시약 및 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
R6이 저급-알킬-카보닐 또는 아릴-카보닐을 나타내는 화학식 I의 화합물은 R6이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 다이클로로메탄, 다이옥산 또는 DMF와 같은 용매, 또는 다이클로로메탄 및 물 또는 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물과 같은 용매 혼합물중에서 피리딘 또는 트라이에틸아민과 같은 유기 염기 또는 수산화나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 수득한다.
페놀성 하이드록시 기가 존재하는 화학식 II의 화합물은 DMF 또는 아세톤과 같은 용매중에서 탄산 칼륨 또는 탄산 칼슘과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 메실레이트와 같은 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
아닐린 기가 존재하는 화학식 II의 화합물은 DMF, THF 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 아실 또는 설포닐 클로라이드 또는 클로로포름산 에스터와 반응시 킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 산 및 적절히 치환된 4-아미노메틸 벤조나이트릴(VII)을 THF 또는 DMS와 같은 용매중에서 BOP 또는 EDCI/HOBt와 같은 커플링 시약 및 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 커플링시킴으로써 제조한다.
Figure 112006042187349-pct00008
Figure 112006042187349-pct00009
화학식 IIIa의 화합물은 자체로 공지되어 있으며, 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 이하에 기술되고/되거나 실시예에 기술되어 있는 방법 또는 그러한 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 IIIa의 화합물은 용매로서의 DMF중에서 염기로서 칼륨 t-부틸레이트 또는 수소화나트륨을 사용하여 질소-함유 헤테로사이클(Ⅴ)을 2-클로로-2-에톡시 아세트산 에틸 에스터로 알킬화시킨 다음, 이어서 에스터를 가수분해시 킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006042187349-pct00010
화학식 Ⅴ의 화합물은 자체로 공지되어 있으며, 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 이하에 기술되고/되거나 실시예에 기술되어 있는 방법 또는 그러한 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IIIb의 화합물은 예를 들면
- 다이옥산/메탄올 또는 다이옥산/에탄올과 같은 용매의 혼합물중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 화학식 VI의 알데하이드를 브로모포름 또는 클로로포름과 반응시키거나, 또는
- 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 ZnI2의 존재하에 화학식 VI의 알데하이드를 트라이메틸실릴 시아나이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이렇게 수득된 트라이메틸실릴 시아노하이드린을 진한 염산중에서 상응하는 α-하이드록시 카복실산으로 가수분해한 다음, 계속하여 톨루엔과 같은 용매중에서 산화은의 존재하에 적절히 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시켜 화학식 IIIb의 화합물을 수득한다.
Figure 112006042187349-pct00011
화학식 VI의 화합물은 자체로 공지되어 있으며, 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 이하에 기술되고/되거나 실시예에 기술되어 있는 방법 또는 그러한 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 화학식 VII의 화합물은 자체로 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들면 이하에 기술되고/되거나 실시예에 기술되어 있는 방법 또는 그러한 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006042187349-pct00012
A가 1,2,4-옥사다이아졸-5-일 고리이고 R2가 H인 화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 THF/MeOH/H2O와 같은 용매 혼합물중에서 LiOH와 같은 염기를 사용하여 사포닌화하고, 이어서 THF와 같은 용매중에서 1,1'-카보닐 다이이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 반응시킨 다음, DMF와 같은 용매중에서 마이크로파 방사선으로 중간체 생성물을 가열함으로써 제조할 수 있다.
하기 화학식 VIII의 화합물은 THF와 같은 용매중에서 BOP와 같은 커플링 시약 및 다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재하에 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006042187349-pct00013
Figure 112006042187349-pct00014
Figure 112006042187349-pct00015
R5 및 R6이 함께 결합되어 고리를 형성하고, -R5-R6-이 -O- 또는 -NH-인, 상술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 III의 화합물을 R5 및 R6이 함께 결합 된 화학식 IV의 적절한 화합물과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 IV의 적절한 출발 물질은 본 기술분야에 공지되어 있거나, 또는 본 기술분야에 공지되거나 본원에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이들의 제조방법이 실시예에 기술되어 있지 않는 한, 상기 지칭된 화합물, 중간체 및 출발 물질은 상술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상술된 바와 같은 공정에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 중간체인 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112006042187349-pct00016
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 상기에서 정의된 의미를 갖는다.
상술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서 응집 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도된 트롬빈의 형성을 억제하거나, 또는 생리 학적 조건하에 그러한 활성 화합물로 전환되는 유도체이다. 결과적으로, 이러한 화합물은 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 응집 및 혈장 혈액 응고 모두에 영향을 미친다. 그러므로, 이들 화합물은 트롬빈의 형성을 억제하며, 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증 및 동맥경화증과 같은 질환을 치료하고/하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 종양 세포에 작용하여 전이를 예방한다. 따라서, 이러한 화합물은 또한 항암제로서 사용될 수도 있다. 바람직한 지침은 혈전증, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증을 예방 및/또는 치료하는 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간이나 동물에게 투여함을 포함하여, 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방하는 방법, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 치료, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 치료용 약제, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥혈전증, 폐색전증, 불안정협심증, 심근경색증, 심방세동에 기인한 발작, 염증, 동맥경화증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물에 의한 인자 VIIa/조직 인자 착체의 아미도분해 활성의 억제는 이하에 기술되는 바와 같은 색소성 펩티드 기질의 도움으로 입증될 수 있다.
이러한 측정은 실온에서 미량 역가판(microtitre plate)상에서 자동화 로봇식 분석에 의해 실시할 수 있다. 분석 말미에, 플레이트의 각각의 웰내의 완충액[pH 7.5; 100mM; 0.14M NaCl, 0.1M N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(헤페스(HEPES)), 0.5㎎/ℓ의 지방산-비함유 BSA(소 혈청 알부민) 및 0.05% NaN3를 포함]중의 억제제 용액 25㎕에 26nM의 조직 인자, 9nM의 가용인자 VIIa 및 8nM의 염화칼슘의 용액 100㎕를 첨가하였다. 15분간 배양한 후, 50㎕의 색소성 기질 크로모자임(Chromozym)-tPA(3.5nM, MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-파라니트로아닐리드)을 첨가하여 반응을 시작하고, 이어서 동적 미량 역가판 판독기상에서 10분간에 걸쳐 기질의 가수분해를 분광학적으로 실시하였다. 억제 곡선의 좌표를 이용하여, 문헌[Biochem. J. 55, 1953, 170-171]에 기술된 방법에 따라 Ki 값을 측정하였다.
더욱이, 본 발명 화합물의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고시험에서 특징지을 수 있다. 물질을 DMSO 또는 DMSO/0.1M HCl(DHCl)중의 10mM 용액으로서 제조한 다음, 이어서 동일한 용매중에서 목적하는 농도로 희석하였다. 이후에, (1/10 부피의 108mM Na 시트레이트로 항응고시킨 전혈로부터 수득된) 25㎖의 인간 혈장을 기기-특이 시료 용기내에 넣었다. 각각의 경우에, 물질-희석 시리즈의 각각의 희석액 5㎕를 공급된 혈장과 혼합하였다. 이러한 혈장/억제제 혼합물을 37℃에서 2분간 배양하였다. 이후에, 측정용기내의 50㎕의 혈장/억제제 혼합물을 피펫을 사용하여 반자동 장치(ACL, 자동화된 응고 실험실(Automated Coagulation Laboratory)(기기 실험실))로 옮겼다. 0.1㎖의 이노빈(등록상표, Innovin)(칼슘 완충액 및 합성 인지질(데이드 베링 인코포레이티드(등록상표, Dade Behring))과 조합된 재조합 인간 조직 인자)을 첨가하여 응고반응을 개시하였다. ACL로부터 섬유소 가교결합 이하의 시간이 광학적으로 측정되었다. 그래프에 의해 PT 응고시간의 약 2배에 달하는 억제제 농도가 측정되었다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50μM, 특히 약 0.001 내지 1μM에 달한다. PT 값은 바람직하게는 약 1 내지 100μM, 특히 약 1 내지 10μM에 달한다.
Figure 112006042187349-pct00017
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면 소화관내투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경구투여(예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로), 직장투여(예를 들면, 좌약의 형태로), 비경구 투여(예를 들면, 주사용액 또는 현탁제 또는 주입용액의 형태로), 또는 국소 투여(예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로)할 수 있다. 경구투여가 바람직하다.
약학 제제는 본 기술분야의 전문가에게 친숙한 방식으로 상술된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 임의적으로는 다른 치료학적으로 가치있는 물질과 함께 적합하고 비독성이며 불활성인 치료학적으로 혼화가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라, 통상의 약학적 항원보강제와 함께 생약 투여형태로 만들어 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이 있다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성 오일, 밀랍, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 전혀 필요치 않을 수도 있다). 액제 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 등이다. 주사용액용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 밀랍, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 투여 제제용으로 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액상 밀랍, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 농도-개선제, 냄새-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학적 애주번트로서 고려된다.
화학식 I 화합물의 용량은 치료할 질환, 환자의 나이 및 개별적 상태 및 투여 양식에 따라 광범위하게 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에서의 개별적 요건에 일치될 것이다. 성인 환자의 경우, 고려되는 1일 용량은 약 1 내지 1000㎎, 특히 약 1 내지 100㎎이다. 질환의 심각성 및 정밀한 약동학적 프로파일 에 따라, 화합물을 하나 또는 수개의 1일 용량단위, 예를 들면 1 내지 3개의 용량단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상 약 1 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위하여 제공한 것이다. 그러나, 이들 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
약어 정의:
BOP=(벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트, CAS=화학 초록 서비스(Chemical Abstract Services), DEAD=다이에틸 아조다이카복실레이트, DMF=다이메틸 포름아마이드, EDCI=1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc=에틸 아세테이트, EtOH=에탄올, HOBT=1-하이드록시벤조트라이아졸, MS=질량 분광분석, MeOH=메탄올, THF=테트라하이드로퓨란.
일반적 절차:
일반적 절차 A: 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터를 사용한 피라졸 또는 트라이아졸의 N-알킬화
아르곤하에서 DMF중의 출발 질소-함유 헤테로사이클(피라졸 또는 트라이아 졸)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 칼륨 t-부티레이트(1당량)를 분할하여 첨가한 다음, 0℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어서, 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터(1당량)의 DMF 용액을 첨가한 다음, 2-8시간동안 계속 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하여 건조하고(MgSO4) 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 단리시켰다.
일반적 절차 B: 헤테로아릴-α-알콕시아세트산 에스터의 가수분해
에탄올/물 1:1중 실온에서 출발 에스터의 교반된 용액에 고체 NaOH(3당량)를 첨가하였다. 1-8시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축한 결과 백색 고체가 남았다. 이 잔사를 물에 용해한 다음, 생성된 용액을 EtOAc로 세척하였다. 수성상을 1.0N HCl을 적가하여 pH 약 1로 산성화하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 여과한 다음 농축하여 조질의 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 통상적으로는 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
일반적 절차 C: 커플링제로서 BOP를 사용한 아릴-α-알콕시아세트산과 1차 아민과의 커플링
THF중의 아민(1당량)의 교반된 용액에 산(1.5당량), N-다이아이소프로필아민(1.5당량) 및 BOP-시약(1.5당량)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 16 - 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1.0N NaOH 및 염수로 세척하고; 건조하고(MgSO4) 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물은 크로마토그래피(실리카 겔) 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
일반적 절차 D: 방향족 나이트릴의 아미딘으로의 전환(핀너(Pinner) 반응)
CHCl3/EtOH(또는 MeOH) 5:1중의 출발물질의 냉각(-10℃)되고 교반된 용액상으로 무수 HCl 기체를 15분동안 통과시켰다. 플라스크를 막은 다음, 4℃에서 밤새 방치하였다. 전환이 완결되지 않은 경우, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 실온에서 농축(회전증발 및 고진공)한다. 잔사를 EtOH에 용해시킨 다음, EtOH중의 2.0M NH3 용액으로 처리한다. 생성 혼합물을 실온(민감한 화합물) 또는 60℃에서 2 내지 18시간동안 교반한다. 혼합물을 농축(회전증발)한 다음 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제한다.
일반적 절차 E: 벤질옥시카보닐-보호된 아미딘의 가수소분해
에탄올중의 팔라듐 촉매(10 중량%)의 교반된 현탁액에 아르곤 대기하에서 아세트산 및 출발물질 몇 방울을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 18시간동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드상에서 여과한 다음, 생성된 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 생성물을 EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 침전시키거나 또는 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 단리시켰다.
일반적 절차 F: 나이트릴의 아미독심으로의 전환
에탄올중 실온에서 아르곤 대기하에 출발물질의 교반된 용액에 트라이에틸아민(5당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5당량)을 첨가하였다. 18시간동 안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 단리하였다.
일반적 절차 G: 아미독심의 아미딘으로의 전환
에탄올중의 촉매량의 라니 니켈의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 대기하에 아세트산 및 출발물질 몇 방울을 첨가하였다. 수소 대기하에서 6 - 24시간동안 계속 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축한 결과 생성물이 고체로서 잔류하였다. 필요에 따라, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
일반적 절차 H: 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터를 사용한 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌 또는 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌의 N-알킬화
DMF중의 출발 질소-함유 헤테로사이클(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌 또는 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 아르곤하에서 수소화나트륨(광유중 50% 분산액으로서 1당량)을 첨가한 다음, H2 폭발이 멈출 때까지 실온에서 계속 교반하였다. 소량의 DMF중에 용해된 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터(1.05당량)를 0℃에서 첨가한 다음, 전형적으로는 30분동안 계속 교반하였다. 물 및 NH4Cl-용액을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 농축하였다. 마지막으로, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt)에 의해 생성물을 단리하였다.
실시예 1
1.1
일반적 절차 A에 따라 3-(4-메톡시페닐)피라졸(CAS 27069-17-6)을 2-클로로-2-에톡시-아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 (RS)-에톡시-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 무색 오일로 수득하였다. MS 305.1([M+H]+).
1.2
일반적 절차 B에 따라 (RS)-에톡시-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 가수분해하여 (RS)-에톡시-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트산을 백색 고체로 수득하였다. MS 275.1([M-H]-).
1.3
일반적 절차 C에 따라 (RS)-에톡시-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트산을 4-아미노메틸 벤조나이트릴과 커플링시켜 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드를 백색의 무정형 고체로 수득하였다. MS 391.2([M+H]+).
1.4
일반적 절차 D에 따라 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색 고체. MS 408.3([M+H]+).
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 1,3-페닐피라졸(CAS 2458-26-6)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-피라졸-1-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색 고체. MS 378.3([M+H]+).
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 1,3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘(CAS 19959-72-9)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. MS 393.2([M+H]+).
실시예 4
4.1
아세톤(20㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 4-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-페놀(1g, CAS 18704-67-1)의 교반된 용액에 K2CO3(746㎎) 및 벤질브로마이드(0.61㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거한 다음, 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축하여 밝은 오렌지색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 3-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-1H-피라졸을 회백색 고체로 수득하였다. MS 284.8([M+H]+).
4.2
실시예 1에 기술되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-1H-피라졸을 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. MS 518.2([M+H]+).
4.3
에탄올(2㎖)중 실온에서 10% Pd/C(10㎎)의 교반된 현탁액에 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-5-클로로-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드(100㎎)를 첨가하였다. 실온에서 수소 대기하에 3시간동안 계속하여 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드상에서 여과하여 제거한 다음 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드(48㎎)를 회백색 고체로 수득하였다. MS 428.2([M+H]+).
실시예 5
5.1
실시예 1.1 내지 1.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-(3-나이트로페닐)피라졸(CAS 59843-77-5)을 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-나이트로-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드로 전환시켰다. MS 404.2([M-H]-).
5.2
에탄올(4㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 10% Pd/C(214㎎)의 교반된 현탁액에 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-나이트로-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드(2.1g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 18시간동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드상에서 여과한 다음, 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산에서 EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(1.0g)를 회백색 고체로 수득하였다. MS 376.5([M+H]+).
5.3
일반적 절차 D에 따라, (RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드를 (RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 393.2([M+H]+).
실시예 6
6.1
다이클로로메탄(5㎖)중 아르곤 대기하에서 (RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(117㎎, 실시예 5.2)의 교반되고 냉각(0℃)된 용액에 트라이에틸아민(0.06㎖) 및 아세틸 클로라이드(0.02㎖)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0N HCl 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음, 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH 9:1 구배)에 의해 단리시켜 2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(115㎎)를 회백색 고체로 수득하였다. MS 418.2([M+H]+).
6.2
일반적 절차 D에 따라, 2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드를 (RS)-2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 435.3([M+H]+).
실시예 7
실시예 6에 기술되어 있는 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-2-[3-(3-아미노-페닐)-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(실시예 5.2)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-메탄설포닐아미노-페닐)-피라졸-1-일]-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 469.3([M+H]+).
실시예 8
8.1
실시예 1.1 및 1.2에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4-(1H-피라졸- 3-일)-피리딘(CAS 17784-60-0)을 에톡시-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트산으로 전환시켰다. 담황색 고체. MS 246.3([M-H]-).
8.2
일반적인 방법 C에 따라, 에톡시-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트산을 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(CAS 172348-75-3)와 반응시켜 (RS)-[아미노-(4-{[2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다. 백색 분말. MS 513.3([M+H]+).
8.3
일반적인 방법 E에 따라, (RS)-[아미노-(4-{[2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메틸렌]-카밤산 벤질 에스터를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 분말. MS 379.3([M+H]+).
실시예 9
9.1
실시예 1.1 내지 1.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸(CAS 3357-42-4)을 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드로 전환시켰다. 백색 무정형 고체. MS 362.2([M+H]+).
9.2
일반적인 절차 F에 따라, (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드를 (RS)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드로 전환시켰다. 백색 고체. MS 395.1([M+H]+).
9.3
일반적인 절차 G에 따라, (RS)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담황색 고체. MS 379.3([M+H]+).
실시예 10
10.1
문헌[J. Agric. Food Chem.(1977), 25(5), p.1039]에 기술된 방법을 이용하여, 1-(2-벤질옥시-페닐)-프로판-1-온(CAS 64686-65-3)을 3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸로 전환시켰다. 오렌지색 검. MS 264.2([M]+).
10.2
실시예 1.1 내지 1.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-(2-벤질옥 시-페닐)-4-메틸-1H-피라졸을 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시켰다. 회백색 무정형 고체. MS 481.5([M+H]+).
10.3
일반적인 방법 F에 따라, (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드를 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아마이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 512.3([M-H]-).
10.4
에탄올중 실온에서 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-아세트아마이드(90㎎)의 교반된 용액에 아세트산(3 방울) 및 10% Pd/C(9㎎)을 첨가하였다. 실온에서 수소 대기하에 18시간동안 계속 교반하였다. 촉매를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/아세톤/H2O/HOAc 6:2:1:1)에 의해 정제하여 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드 아세테이트(28㎎)을 회백색 고체로 수득하였다. MS 408.5([M+H]+).
실시예 11
11.1
에탄올중 실온에서 아르곤 대기하에 (RS)-2-[3-(2-벤질옥시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(1.2g, 실시예 10.2)의 교반된 현탁액에 10% Pd/C(60㎎)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 대기하에서 18시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/EtOAc 2:3 구배)에 의해 단리시켜 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드(428㎎)를 백색 고체로 수득하였다. MS 389.5([M-H]-).
11.2
DMF(4㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드(200㎎)의 교반된 용액에 탄산 세슘(200㎎)에 이어 요오도아세트아마이드(114㎎)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하였다. 분리 깔대기내의 유기상의 바깥쪽에서 고체가 침전하기 시작하였다. 생성된 고체를 여과하여 수거한 다음 사이클로헥산으로 세척하여 (RS)-2-[3-(2-카바모일메톡시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(153㎎)를 백색 분말로 수득하였다. 여액의 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이를 Et2O(5㎖)에 용해시킨 다음, 5 방울의 메탄올을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하고, 이렇게 수득한 2차 생성물을 여과하여 수거하고, Et2O로 세척한 다음 건조하여 (RS)-2-[3-(2-카바모일메톡시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드(31㎎)를 회백색 분말로 수득하였다. MS 448.5([M+H]+).
11.3
일반적인 방법 F 및 G에 따라, (RS)-2-[3-(2-카바모일메톡시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(2-카바모일메톡시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 465.5([M+H]+).
실시예 12
12.1
실시예 11.2에 기술된 유사한 절차를 이용하여, (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드를 에틸 요오도아세테이트와 반응시켜 (RS)-(2-{1-[(4-시아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 백색의 무정형 고체로 수득하였다. MS 477.5([M+H]+).
12.2
일반적인 방법 F에 따라, (RS)-(2-{1-[(4-시아노-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-[2-(1-{에톡시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질카바모일]-메틸}-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 510.5([M+H]+).
12.3
일반적인 방법 G에 따라, (RS)-[2-(1-{에톡시-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질카바모일]-메틸}-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-(2-{1-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 494.4([M+H]+).
12.4
에탄올/H2O 1:1(2㎖)중 실온에서 (RS)-(2-{1-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 아세테이트(82㎎)의 교반된 혼합물에 수산화나트륨(20㎎)을 첨가하였다. 이어서, 2시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하여 회백색 페이스트를 수득하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/아세톤/H2O/HOAc 6:2:1:1)에 의해 단리시켜 (RS)-(2-{1-[(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-에톡시-메틸]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}-페녹시)-아세트산 아세테이트(58㎎)를 회백색 고체로 수득하였다. MS 466.4([M+H]+).
실시예 13
13.1
일반적 절차 A에 따라, 프탈이미드 칼륨염을 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터 다이하이드로클로라이드(CAS 172348-75-3)와 반응시켜 (RS)-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 담황색 반고체로 수득하였다. MS 278.0([M+H]+).
13.2
일반적 절차 B에 따라, (RS)-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 가수분해하여 (RS)-N-(카복시-에톡시-메틸)-프탈아민산을 회백색 고체로 수득하였다. MS 266.0([M-H]-).
13.3
일반적 절차 C에 따르지만 2.2당량의 BOP 커플링 시약을 사용하여, (RS)-N-(카복시-에톡시-메틸)-프탈아민산을 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터와 반응시켜 (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(CAS 172348-75-3)를 백색 고체로 수득하였다. MS 515.3([M+H]+).
13.4
일반적 절차 E에 따라, (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 381.3([M+H]+).
실시예 14
14.1
1-벤질-1H-피라졸-3-카브알데하이드(1.55g, CAS 321405-31-6) 및 브로모포름(0.94㎖)을 아르곤 대기하에 다이옥산/MeOH 1:1(40㎖)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. MeOH(20㎖)중의 KOH(2.31g)의 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1/3 부피로 농축하고, 물에 용해시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. HCl을 사용하여 수성층을 pH 1로 만든 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음 농축하여 조 (RS)-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-메톡시-아세트산(1.41g)을 황색 오일로 수득하였다. MS 245.1([M-H]-).
14.2
실시예 1.3 및 1.4에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-메톡시-아세트산을 (RS)-2-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-N-(4-카밤이 미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 백색 고체. MS 378.2([M+H]+).
실시예 15
실시예 14에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 2-페닐-옥사졸-4-카브알데하이드(CAS 20771-08-8)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-페닐-옥사졸-4-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 379.2([M+H]+).
실시예 16
16.1
싸이오닐클로라이드(48.6㎖)중의 5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산(6.81g, CAS 1016-57-5)의 현탁액을 80℃로 가열(환류)하고, 실온에서 2시간 30분동안 계속 교반하였다. 혼합물을 가열하면서 질량을 압축하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사(암갈색 고체)를 EtOH(75㎖)에 용해시킨 다음 2시간 30분동안 환류시켰다. 혼합물이 서서히 암적색 용액으로 변하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc중의 5% TEA)에 의해 단리시켜 (RS)-5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 에틸 에스터(7.14g)를 갈색 오일로 수득하였다. MS 232.2([M+H]+).
16.2
THF(200㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 (RS)-5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라 이아졸-3-카복실산 에틸 에스터(7.14g)의 교반되고 냉각(0℃)된 용액에 THF(30.9㎖)중의 LiAlH4의 1M 용액을 10분동안 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 0℃에서 2시간 30분동안 계속 교반하였다. 물(2.4㎖), 15% NaOH(2.4㎖) 및 물(9.6㎖)을 냉각(0℃)된 혼합물에 적가하였다. 15분간 교반한 후, 알루미늄염을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 표백 목탄으로 처리하고, 셀라이트 패드상에서 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산에서 EtOAc 구배)에 의해 단리시켜 회백색 고체로서 (5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올(1.35g, MS 190.4([M+H]+)) 및 황색 고체로서 (RS)-(5-메틸-1-페닐-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올(2.29g, MS 191.1([M]+))을 수득하였다.
16.3
다이클로로메탄(75㎖)중 실온에서 (RS)-(5-메틸-1-페닐-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올(2.28g)의 교반된 현탁액에 MnO2(8.06g)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 환류 가열하고, 24시간동안 계속 교반하였다. 고체를 여과하여 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/EtOAc 1:4)에 의해 정제하여 5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(0.78g)를 담황색 고체로 수득하였다. MS 188.3([M+H]+).
동일한 절차에 따라, (5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올을 또한 5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드로 전환시켰다.
16.4
CH2Cl2(50㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(1.66g)의 교반된 용액에 아연(II) 요오다이드(65㎎) 및 트라이메틸실릴 시아나이드(1.23g)를 첨가하였다. 황색의 등명한 용액을 실온에서 20시간동안 교반한 다음 물로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하여 (RS)-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-트라이메틸실라닐옥시-아세토나이트릴(2.48g)을 갈색 오일로 수득하였다. MS 287([M+H]+).
EtOH(20㎖)중의 (RS)-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-트라이메틸실라닐옥시-아세토나이트릴(2.47g)의 교반된 용액에 진한 황산(1.73㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열한 다음, 17시간동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물(담적색의 등명한 용액)을 50㎖의 물에 쏟아 부었다. 포화 Na2CO3를 첨가하여 용액의 pH를 약 8로 조정하였다. EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산에서 EtOAc 구배)에 의해 단리시켜 (RS)-하이드록시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산 에틸 에스터(1.17g)를 회백 색 고체로 수득하였다. MS 262.2([M+H]+).
16.5
톨루엔(30㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 (RS)-하이드록시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산 에틸 에스터(1.12g)의 교반된 용액에 산화은(I)(2.99g) 및 에틸 요오다이드(1.74㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열한 다음, 16시간동안 계속 교반하였다. 고체를 여과하여 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산에서 EtOAc 구배)에 의해 단리시켜 (RS)-에톡시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산 에틸 에스터(0.87g)를 오렌지색 오일로 수득하였다. MS 290.1([M+H]+).
16.6
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-에톡시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산으로 전환시켰다. MS 260.0([M-H]-).
16.7
실시예 9.1 내지 9.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산을 (RS)-2-에톡시-N-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트아마이드(MS 409.5([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-[4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2- (5-메틸-1-페닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 393.3([M+H]+)
실시예 17
실시예 14에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 1-메틸-2-포르밀-벤즈이미다졸(CAS 3012-80-4)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 352.3([M+H]+).
실시예 18
18.1
실시예 14.1에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카브알데하이드(CAS 154028-50-9)를 (RS)-메톡시-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산으로 전환시켰다. 오렌지색 고체. MS 337.3([M+H]+).
18.2
일반적 절차 C에 따라, (RS)-메톡시-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세트산을 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(CAS 172348-75-3)과 반응시켜 (RS)-[1-아미노-1-[4-({2-메톡시-2-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 담황색 고체로 수득하였다. MS 602.3([M+H]+).
18.3
(RS)-[1-아미노-1-[4-({2-메톡시-2-[1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터(0.5g)를 5N HCl(20㎖)중에서 50℃로 가열한 다음, 그 온도에서 4시간동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 세척한 다음 0℃로 냉각하였다. 4N NaOH를 적가하여 pH를 약 12로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하여 (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터(0.258g)를 담황색 고체로 수득하였다. MS 472.3([M+H]+).
18.4
일반적 절차 E에 따라, (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(E)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 (RS)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 338.1([M+H]+).
실시예 19
19.1
수소화나트륨(광유중의 60% 분산액, 1.228g = 0.74g NaH)을 아르곤 대기하에 DMF(45㎖)중에 현탁시켰다. 교반된 현탁액을 0℃로 냉각하고, 2-하이드록시-3-나이트로피리딘(4.0g)을 45분간에 걸쳐 획분으로 첨가하였다. 이어서, 컴팩트한 황색 침전물을 함유한 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각하였다. 이어서, DMF(5㎖)중의 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터(4.99g)의 용액을 첨가한 다음, 2시간 30분동안 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/EtOAc 3:2 구배)에 의해 단리시켜 (RS)-에톡시-(3-나이트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(4.32g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 270.1([M]+).
19.2
에탄올(25㎖)중 실온에서 아르곤 대기하에 (RS)-에톡시-(3-나이트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(3.91g)의 교반된 현탁액에 10% Pd/C(215㎎)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 16시간동안 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 촉매를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/EtOAc 2:3)에 의해 단리시켜 (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터를 황색 오일로 수득하였다. MS 241.2([M+H]+).
19.3
아르곤 대기하에서 THF(3㎖)중의 (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(428㎎) 및 2,4,6-콜리딘(0.47㎖)의 교반되고 냉각(0℃)된 용액에 THF(2㎖)중의 알파-톨루엔설포닐클로라이드(340㎎)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 0℃에서 2시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0N HCl 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 농축하여 (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(592㎎)을 담갈색 고체로 수득하였다. MS 393.0([M-H]-).
19.4
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산으로 전환시켰다. MS 365.1([M-H]-).
19.5
실시예 1.3 및 1.4에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 496.3([M-H]-).
실시예 20
실시예 19.3 내지 19.5에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(실시예 19.2)를 (RS)-2-(3-벤젠설포닐아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 484.4([M+H]+).
실시예 21
21.1
100㎖들이 플라스크에 분자체 4Å(200㎎), 페닐보론산(418㎎), CH2Cl2(10㎖), 트라이에틸아민(0.48㎖), CH2Cl2(10㎖)중의 (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(412㎎, 실시예 19.2), 아세트산구리(31㎎) 및 TEMPO(295㎎)를 순차적으로 첨가하였다. CaCl2 트랩을 플라스크상에 위치시켰다. 이어서, 반응물을 3일동안 공기중에서 교반하였다. 고체를 여과하여 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(258㎎)를 녹색 오일로 수득하였다. MS 317.2([M+H]+).
21.2
실시예 19.4 및 19.5에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시 -(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 고체. MS 420.1([M+H]+).
실시예 22
22.1
실시예 21.1에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(실시예 19.2)를 3-메톡시-페닐보론산과 반응시켜 (RS)-에톡시-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 담녹색 검으로 수득하였다. MS 347.4([M+H]+).
22.2
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-에톡시-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산으로 전환시켰다. 회백색 분말.
22.3
실시예 8.2 및 8.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트산을 (RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터(MS 583.3([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-메톡시-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세 트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 고체. MS 450.2([M+H]+).
실시예 23
실시예 22에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(실시예 19.2)를 3-플루오로페닐보론산과 반응시킨 다음, (RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터(MS 572.3([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(3-플루오로-페닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 438.2([M+H]+).
실시예 24
실시예 22에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-에톡시-아세트산 에틸 에스터(실시예 19.2)를 3-피리딜보론산과 반응시킨 다음, (RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터(MS 555.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 고체. MS 421.2([M+H]+).
실시예 25
25.1
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차에 따라 4-아미노메틸-3-클로로-벤조나이트릴(CAS 202521-97-9)와 반응시켜 (RS)-N-(2-클로로-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드를 담녹색 고체로 수득하였다. MS 437.1([M+H]+).
25.2
실시예 9.2 및 9.3에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-N-(2-클로로-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-[2-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드(MS 470.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 분말. MS 454.2([M+H]+).
실시예 26
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 4-아미노메틸-2-클로로-벤조나이트릴(CAS 202522-15-4)와 반응시킨 다음, (RS)-N-[3-클로로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1- 일)-아세트아마이드(MS 470.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-3-클로로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 고체. MS 454.2([M+H]+).
실시예 27
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 (미국 특허 제 5,914,319 호에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조된) 4-아미노메틸-3-플루오로-벤조나이트릴과 반응시킨 다음, (RS)-2-에톡시-N-[2-플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드(MS 454.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 고체. MS 438.2([M+H]+).
실시예 28
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 4-아미노메틸-2-플루오로-벤조나이트릴(CAS 368426-73-7)과 반응시킨 다음, (RS)-2-에톡시-N-[3- 플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드(MS 454.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-3-플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 분말. MS 438.2([M+H]+).
실시예 29
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 (미국 특허 제 5,914,319 호에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조된) 4-아미노메틸-2,6-다이플루오로-벤조나이트릴과 반응시킨 다음, (RS)-N-[2,6-다이플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드(MS 472.2([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2,6-다이플루오로-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 분말. MS 456.2([M+H]+).
실시예 30
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 6-아미노메틸- 벤조[d]아이속사졸-3-일아민(CAS 368426-78-2)과 반응시켜 (RS)-N-(3-아미노-벤조[d]아이속사졸-6-일메틸)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 담녹색 분말로 수득하였다. MS 434.2([M+H]+).
실시예 31
실시예 25에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 일반적 절차 B에 따라 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적인 절차 C에 따라 6-아미노메틸-1H-인다졸-3-일아민(CAS 368426-75-9)과 반응시켜 (RS)-N-(3-아미노-1H-인다졸-6-일메틸)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 회백색 고체로 수득하였다. MS 433.3([M+H]+).
실시예 32
32.1
무수 에탄올(165㎖)중의 4-포르밀-3-하이드록시-벤조나이트릴(CAS 84102-89-6)(6.90g)의 용액에 나트륨 아세테이트(4.23g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.58g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc 8:2 내지 1:1)에 의해 정제하여 3-하이드록시-4-(하이드록시이미노-메틸)-벤조나이트릴(4.70g)을 담황색 고체로 수득하였다. MS 162.0([M]+).
32.2
아세트산(16.6㎖)중의 3-하이드록시-4-(하이드록시이미노-메틸)-벤조나이트릴(1.79g)의 용액을 65℃에서 교반하였다. 30분동안 아연 분말(6.59g)을 분할하여 첨가하였다. 추가로 1.5시간동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 농축 건조시켰다. 1N HCl(55.3㎖)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 물(2x), EtOH(2x) 및 톨루엔(2x)을 사용하여 동일한 절차를 반복하였다. 생성된 무색 고체를 다이에틸 에터에 용해시키고, 여과한 다음, 여액을 농축하여 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(무색 고체, 2.5g)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS 149.2([M+H]+).
32.3
다이클로로메탄(20㎖)중의 4-아미노메틸-3-하이드록시-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(2.0g) 및 트라이에틸아민(2.19g)의 용액에 다이-t-부틸다이카보네이트(2.41g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(3x)로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물을 DMF(15.5㎖)중에 용해시켰다. 탄산 세슘(4.00g) 및 요오도아세트아마이드(2.27g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하여 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 조질의 생성물을 MeOH에 용해시킨 다음 농축하여 진한 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하여 소량의 MeOH로 세척하였다. 모액을 사용하여 이러한 절차를 반복하여 (2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터(총량 1.88g)를 무색 고체로 수득하였다. MS 304.2([M-H]-).
32.4
다이옥산중 HCl을 사용하여 (2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-카밤산 t-부틸 에스터의 BOC 보호기를 제거하여 2-(2-아미노메틸-5-시아노-페녹시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드를 회백색 분말로 수득하였다. MS 206.1([M+H]+).
32.5
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 21.1)를 가수분해하였다. 상응하는 산을 일반적 절차 C에 따라 2-(2-아미노메틸-5-시아노-페녹시)-아세트아마이드 하이드로클로라이드와 반응시킨 다음, (RS)-N-[2-카바모일메톡시-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드(MS 509.6([M+H]+))를 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 담녹색 분말. MS 493.5([M+H]+).
실시예 33
실시예 1.2 내지 1.4에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 에톡시-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터(CAS 78440-92-3)를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로- 피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. MS 343.2([M+H]+).
실시예 34
실시예 1.2 내지 1.4에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (문헌[J. Heterocycl. Chem.(1981), p.367]에 기술된 절차에 따라 2-옥소-6-페닐-2,3-다이하이드로-피리딘-3-카보나이트릴(CAS 43083-13-2)로부터 제조된) 에톡시-(6-페닐-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 405.3([M+H]+).
실시예 35
35.1
일반적 절차 H에 따라, 4-플루오로-1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온(CAS 51108-29-3)을 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스터와 반응시켜 (RS)-에톡시-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. MS 296.3([M+H]+).
35.2
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스터를 가수분해하여 (RS)-N-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-6-플루오로-프탈아민산 및 그의 위치이성질체인 (RS)-N-(에톡시-에 톡시카보닐-메틸)-3-플루오로-프탈아민산의 혼합물을 수득하였다.
35.3
2.2당량의 BOP 커플링 시약을 사용하고 1시간의 지연 시간 후에 아민 성분을 첨가한다는 것을 제외하고는 일반적 절차 C에 따라, (RS)-N-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-6-플루오로-프탈아민산 및 그의 위치이성질체 (RS)-N-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3-플루오로-프탈아민산을 [1-아미노-1-(4-아미노메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터와 반응시켜 (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 수득하였다. MS 533.4([M+H]+).
35.4
일반적 절차 E에 따라, (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 결정. MS 399.3([M+H]+).
실시예 36
실시예 35에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-메틸-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 40314-06-5)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시켰다. 백색 결정, MS 395.3([M+H]+).
실시예 37
실시예 35에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4-메틸-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 7251-82-3)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시켰다. 회백색 결정, MS 395.3([M+H]+).
실시예 38
실시예 35에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4,7-다이플루오로-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 196956-23-7)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4,7-다이플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 담갈색 고체, MS 417.3([M+H]+).
실시예 39
실시예 35에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-t-부틸-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 50727-07-6)을 (RS)-2-(5-t-부틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시켰다. 담갈색 발포체, MS 437.4([M+H]+).
실시예 40
40.1
일반적 절차 H에 따라, 6-메틸-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 58083-55-9)을 그의 위치이성질체인 5-메틸-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 65399-03-3)와 함께 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸-에스터와 반응시킨 다음 이성체를 크로마토그래피 분리하여 (RS)-에톡시-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. MS 232.0([M-EtO]+).
40.2
일반적 절차 B에 따라, (RS)-에톡시-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스터를 가수분해하여 (RS)-에톡시-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 수득하였다. MS 248.0([M-H]-).
40.3
일반적 절차 C에 따라, (RS)-에톡시-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 [1-아미노-1-(4-아미노메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터와 반응시켜 (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-에톡시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 담황색 발포체로 수득하였다. MS 515.5([M+H]+).
40.4
일반적 절차 E에 따라, (RS)-[1-아미노-1-(4-{[2-에톡시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(6-메틸-1-옥소- 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 381.3([M+H]+).
실시예 41
실시예 40에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-메틸-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 65399-03-3)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 381.3([M+H]+).
실시예 42
실시예 40에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4-플루오로-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 366452-96-2)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 결정, MS 385.2([M+H]+).
실시예 43
실시예 40에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(4,7-다이플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 담갈색 고체, MS 403.4([M+H]+).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
6.9㎖의 에탄올중의 4,7-다이플루오로-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 196956-23-7, 0.253g)의 용액에 NaBH4(0.052g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 분쇄된 얼음상에 쏟아 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시켜 0.219g의 황색 밀납(MS 183.9([M-H]-))을 수득하였으며, 이를 하기에 언급된 바와 같이 더 환원시켰다.
0.216g의 상기 생성물을 트라이플루오로아세트산(5.6㎖)에 용해시킨 다음, 10당량의 Et3SiH로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치하였으며, 이때 TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 생성물을 분쇄된 얼음/NaHCO3-용액상에 쏟아 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(SiO2, AcOEt)하여 0.128g의 4,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 백색 고체로 수득하였다. MS 196.0([M]+).
실시예 44
실시예 40에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 4-메틸-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 65399-01-1)을 (RS)-에톡시-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 결정, MS 381.3([M+H]+).
실시예 45
실시예 40에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 7-메틸-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 65399-02-2)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(7-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 결정, MS 381.3([M+H]+).
실시예 46
46.1
일반적 절차 C에 따라, (RS)-에톡시-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 44의 중간체)을 4-아미노메틸-3-나이트로벤조나이트릴(CAS 701269-65-0)과 커플링시켜 (RS)-N-(4-시아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 회백색 결정으로 수득하였다. MS 409.4([M+H]+).
46.2
에틸 아세테이트(9㎖)중의 (RS)-N-(4-시아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(0.382g)의 용액에 10% Pd/C(190㎎)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 16시간동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 촉매를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 조심스럽게 세척하였다. 여액을 증발시켜 (RS)-N-(2-아미노-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이 드(0.354g)를 회백색 발포체로 수득하였다. MS 379.4([M+H]+).
46.3
(RS)-N-(2-아미노-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(0.101g)를 MeOH(2㎖)중에서 연속하여 2-플루오로-벤즈알데하이드(99㎎) 및 잘 건조된 ZnCl2(145㎎) 및 NaCNBH3(50㎎)을 함유하는 1㎖의 MeOH-용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 16시간동안 교반하고, 분쇄된 얼음상에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=1/1)에 의해 정제하여 (RS)-N-[4-시아노-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(111㎎)를 무색 오일로 수득하였다. MS 487.4([M+H]+).
46.4
일반적 절차 F 및 조금 변형된 절차 G(촉매로서 라니 니켈(Ni) 대신에 10% Pd/C를 사용)에 따라, (RS)-N-[4-시아노-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 결정, MS 562.4([M+OAc]+).
실시예 47
실시예 46에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(7-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 45의 중간체)을 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(7-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 가공한 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 고체, MS 504.5([M+H]+).
실시예 48
실시예 46에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 42의 중간체)을 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 508.6([M+H]+).
실시예 49
실시예 48에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하지만 환원 아민화를 위하여 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 아세트알데하이드를 사용하여, (RS)-에톡시-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 42의 중간체)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트 로 단리시켰다. 담갈색 고체, MS 428.4([M+H]+).
실시예 50
50.1
실시예 48에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하지만 환원 아민화를 위하여 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 메틸-4-포르밀벤조에이트를 사용하여, (RS)-에톡시-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 42의 중간체)을 (RS)-4-[(5-시아노-2-{[2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터로 전환시켰다. 담황색 오일, MS 531.3([M+H]+).
50.2
일반적 절차 D에 따르지만 용매 혼합물로서 CHCl3/MeOH 1:1을 사용하여, (RS)-4-[(5-시아노-2-{[2-에톡시-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터를 (RS)-4-[(5-카밤이미도일-2-{[2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-메톡시-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 담갈색 고체, MS 534.5([M+H]+). 핀너 조건하에서는, 에톡시 기가 메톡시 기로 대체되었다는 사실에 주목하여야 한다.
실시예 51
실시예 49 및 50에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-에톡시-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 44의 중간체)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 담갈색 발포체, MS 424.4([M+H]+). 마지막 단계에서, 다시 핀너 조건하에, 그러나 이때에는, 메탄올 대신에 에탄올을 선택하여, 나이트릴을 아마이딘으로 전환시켰다.
실시예 52
실시예 48에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 58083-59-3)을 (RS)-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에톡시-아세트산을 거쳐 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 백색 결정, MS 524.4([M+H]+).
실시예 53
실시예 49에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, (RS)-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에톡시-아세트산(실시예 52의 중간체)을 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-(6-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시 켰다. 담갈색 왁스상 고체, MS 444.4([M+H]+).
실시예 54
실시예 49에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 22246-66-8)을 (RS)-에톡시-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 하이드로클로라이드로 단리시켰다. 백색 분말, MS 440.5([M+H]+).
실시예 55
실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하지만 환원 아민화 단계를 생략하고, 5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 22246-66-8)을 (RS)-N-(2-아미노-4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 다이아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 412.4([M+H]+).
실시예 56
실시예 54에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 6-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 (RS)-에톡시-(1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아 세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 발포체, MS 493.6([M+H]+).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
6-아미노-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(0.810g, CAS 675109-45-2)을 12㎖의 아세토나이트릴에 용해시키고, 연속하여 요오드화나트륨(2.458g, 3당량), 1,5-다이브로모펜탄(1.11㎖, 1.5당량) 및 N-에틸-다이아이소프로필아민(2.88㎖, 3.1당량)으로 처리한 다음, 혼합물을 75℃에서 20시간동안 교반하였다. 분쇄된 얼음상에 쏟아 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 6-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(0.669g)을 담갈색 결정으로 수득하였다. MS 217.3([M+H]+).
실시예 57
실시예 56에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하지만 환원 아민화를 위하여 아세트알데하이드 대신에 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여, 6-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 (RS)-에톡시-(1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 573.5([M+H]+).
실시예 58
실시예 56에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 (RS)-에톡시-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-에틸아미노-벤질)-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 하이드로클로라이드로 단리시켰다; 담황색 결정, MS 479.5([M+H]+).
실시예 56에 기술된 절차에서와 유사하게 6-아미노-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 675109-45-2) 및 1,4-다이브로모부탄으로부터 출발 물질 6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 제조하였다.
실시예 59
실시예 58에 기술된 절차와 유사한 절차에 따르지만 환원 아민화를 위하여 아세트알데하이드 대신에 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여, 6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온을 (RS)-에톡시-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산을 거쳐 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(1-옥소-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다. 회백색 고체, MS 559.6([M+H]+).
실시예 60
60.1
일반적 절차 C에 따르지만 2.2당량의 BOP 커플링제를 사용하고 1시간의 지연시간후에 아민 성분을 첨가하여, (RS)-N-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-6-플루오로-프탈아민산 및 그의 위치이성질체인 (RS)-N-(에톡시-에톡시카보닐-메틸)-3-플루오로-프탈아민산(실시예 35.2)을 4-아미노메틸-3-나이트로벤조나이트릴(CAS 701269-65-0)과 반응시켜 (RS)-N-(4-시아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 황색의 점성 오일로 수득하였으며, 이를 하기에서와 같이 더 가공하였다. MS 427.3([M+H]+).
60.2
에틸 아세테이트(7.3㎖)중의 (RS)-N-(4-시아노-2-나이트로-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(0.310g)의 용액에 10% Pd/C(60㎎)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 24시간동안 격렬히 교반하였다. 셀라이트 패드상에서 촉매를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 조심스럽게 세척하였다. 여액을 증발시켜 (RS)-N-(2-아미노-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(0.293g)를 황색의 점성 오일로 수득하였다. MS 397.2([M+H]+).
60.3
(RS)-N-(2-아미노-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소- 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(0.060g)를 MeOH(1㎖)중에서 2-플루오로-벤즈알데하이드(56㎎), 및 잘 건조된 ZnCl2(83㎎) 및 NaCNBH3(29㎎)을 함유하는 1㎖의 MeOH-용액으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃에서 6시간동안 교반하고, 분쇄된 얼음상에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/AcOEt=6/4)에 의해 정제하여 (RS)-N-[4-시아노-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(58㎎)를 황색 오일로 수득하였다. MS 505.4([M+H]+).
60.4
아래와 같이 변형된 핀너-절차를 이용하였다:
CHCl3/EtOH 5:1 중의 (RS)-N-[4-시아노-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(57㎎)의 냉각(-10℃)되고 교반된 용액상으로 무수 HCl을 10분동안 통과시켰다. 플라스크를 막은 다음, 4℃에서 밤새 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 AcOEt와 냉각된 수성층사이에 분배하고, NaHCO3를 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 생성된 중간체를 MeOH(3.5㎖)중에 용해시킨 다음 물(0.75㎖)중의 NH4Cl(75㎎) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 65℃에서 3.5시간동안 교반하고, 아세톤으로 희석하여 NH4Cl을 침전시킨 다음 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/아세톤/AcOH/물=6/2/1/1)에 의해 정제하여 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(4-플루오로-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(23㎎)을 수득하고, 이를 아세테이트로 단리시켰다; 담황색 고체, MS 522.4([M+H]+).
실시예 61
실시예 60에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-메틸-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 40314-06-5)을 (RS)-N-[4-카밤이미도일-2-(2-플루오로-벤질아미노)-벤질]-2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다; 담황색 결정, MS 518.3([M+H]+).
실시예 62
실시예 61에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하지만 환원 아민화를 위하여 2-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-포르밀-벤조산 메틸 에스터를 사용하여, 5-메틸-아이소인돌-1,3-다이온(CAS 40314-06-5)을 (RS)-4-[(5-카밤이미도일-2-{[2-에톡시-2-(5-메틸-1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-메틸}-페닐아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시 켰다; 담황색 결정, MS 558.4([M+H]+).
실시예 63
63.1
일반적 절차 C에 따라, (RS)-에톡시-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트산(실시예 44의 중간체)을 4-포르밀-3-하이드록시-벤조나이트릴(CAS 84102-89-6)과 커플링시켜 (RS)-N-(4-시아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 회백색 고체로 제조하였다. MS 380.4([M+H]+).
63.2
(RS)-N-(4-시아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(300㎎)를 아세토나이트릴(10㎖)중에 용해시키고, 실온에서 밤새 격렬하게 교반하면서 요오도아세트아마이드(223㎎) 및 탄산 세슘(411㎎)으로 처리하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 쏟아 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 용매를 증발시킨 다음 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH=10/1)하여 75㎎의 (RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 백색 고체로 수득하였다. MS 437.4([M+H]+).
63.3
일반적 절차 D에 따라, (RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다; 회백색 고체, MS 454.5([M+H]+).
실시예 64
64.1
실시예 63에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 5-메톡시-2,3-다이하이드로-아이소인돌-1-온(CAS 22246-66-8)을 (RS)-N-(4-시아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 거쳐 (RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시켰다. 백색 고체, MS 453.4([M+H]+).
64.2
일반적 절차 F 및 조금 변형된 절차 G(촉매로서 라니 Ni 대신에 10% Pd/C를 사용)에 따라, (RS)-N-(2-카바모일메톡시-4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소 인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트로 단리시켰다; 담갈색 고체, MS 470.4([M+H]+).
실시예 65
65.1
(RS)-N-(4-시아노-2-하이드록시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(실시예 64의 중간체, 101㎎)를 아세토나이트릴(2.2㎖)중에 용해시키고, 40℃에서 밤새 격렬히 교반하면서 2-클로로-N-메틸아세트아마이드(29㎎), 요오드화칼륨(42㎎) 및 탄산 세슘(92㎎)으로 처리하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 쏟아 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여 (RS)-N-(4-시아노-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드(113㎎)를 회백색 고체로 수득하였다. MS 467.4([M+H]+).
65.2
일반적 절차 D에 따라, (RS)-N-(4-시아노-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드를 (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-메틸카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(5-메톡시-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세트아마이드로 전환시킨 다음 아세테이트 로 단리시켰다; 회백색 고체, MS 484.5([M+H]+).
실시예 66
66.1
THF(37㎖)중의 iPr2NH(1.53g)의 N2하에서의 0.1M 용액을 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(9.46㎖, 헥산중 1.6M)를 첨가하고, 용액을 5분동안 교반하였다. 에톡시-아세트산 에틸 에스터(2.0g)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 실온에 도달할 때까지 용액을 방치한 다음 THF를 증발시키고, EtOAc를 첨가하고, 1N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.690g(26%)의 (RS)-2-에톡시-말론산 모노에틸 에스터를 황색의 점성 오일로 수득하였다. MS 194.1(100, [M+NH4]+), 177.3(11, [M+H]+).
66.2
THF(37㎖)중의 (RS)-2-에톡시-말론산 모노에틸 에스터(666㎎, 1.0)의 N2하에서의 용액을 제조하였다. BOP(2.17g), 4-아미노메틸-벤조나이트릴 하이드로클로라이드(555㎎) 및 N-에틸다이이소프로필아민(733㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 24시간동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 이러한 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 수성상 을 하나 이상의 EtOAc 분획으로 추출한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 3:1 내지 2:1)에 의해 정제하였다. 750㎎(68%)의 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-말론아민산 에틸 에스터가 황색 오일로 단리되었다. MS 308.4(100, [M+NH4]+), 291.1(88, [M+H]+).
66.3
MeOH(14㎖), H2O(7㎖) 및 THF(14㎖)중의 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-말론아민산 에틸 에스터(1.97g) 및 LiOH(285㎎)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc를 첨가한 다음, 이를 0.1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 수성상을 추가의 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 건조한(MgSO4) 후 용매를 제거하여 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-말론아민산(1.53g, 86%)을 백색 고체로 수득하였다. MS 260.2(100, [M+H]+), 277.2(13, [M+NH4]+).
66.4
THF(10㎖)중의 1,1'-카보닐다이이미다졸(272㎎)의 N2하에서의 용액에 THF(10㎖)중의 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-말론아민산(400㎎)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 다음, THF(20㎖)중의 벤즈아미독심(228㎎)의 용액을 첨가하였다. 18시간동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc에 용해시킨 다음, 0.1N HCl, NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 건조한(MgSO4) 후 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 분말을 DMF(15㎖)중에 재용해시키고, 이 용액을 밀봉된 관내에서 5분동안 마이크로파 방사선을 이용하여 140℃로 가열하였다. DMF를 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석한 다음, 물로 2회 세척하였다. 수성상을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(MeCl2/Et2O, 100:0 내지 95:5)하여 (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1.2.4]옥사다이아졸-5-일)-아세트아마이드(305㎎, 55%)를 담황색 오일로 수득하였다. MS 363.1(100, [M+H]+), 380(53, [M+NH4]+).
66.5
일반적 절차 D에 따라 용매로서 MeOH를 사용하여, (RS)-N-(4-시아노-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1.2.4]옥사다이아졸-5-일)-아세트아마이드(100㎎)으로부터 (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1.2.4]옥사다이아졸-5-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드를 제조하였다. 결정화에 의해 생성물 125㎎(100%)을 단리하였다; 백색 고체, MS 380.4(100, [M+H]+).
실시예 67
67.1
아르곤 대기하에서 20㎖의 DMF중의 3.0g의 벤즈이미다졸의 교반되고 냉각(0℃)된 암갈색 용액에 1.02g의 NaH(광유중 60% 분산액)를 5분이내에 분할하여 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, 4.22㎖의 벤질-2-브로모에틸 에터로 처리하였다. 0℃에서 5분동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 실온에서 2시간 30분동안 계속 교반하였다.
혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카상에서 구배제(사이클로헥산/EtOAc)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.8g의 1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸을 담황색 고체로 수득하였다. MS 253.3([M+H]+).
67.2
아르곤 대기하에서 80㎖의 THF중의 3.79g의 1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸의 교반되고 냉각(-75℃)된 밝은 오렌지색 용액에 9.4㎖의 n-부틸리튬 용액(헥산중 1.6M)을 15분동안 적가하였다(첨가도중 용액의 온도가 -71℃ 이하로 되면, 반응 혼합물은 오렌지색으로 된다). 첨가가 완결되었을 때, -75℃에서 1시간 30분동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분이내에 1.44㎖의 DMF로 처리한 다음, -75℃에서 4시간동안 계속 교반하였다. 이어서, 40㎖의 포화 NH4Cl-용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온으로 가온하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음, 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔상에서 구배제(사이클로헥산 내지 사이클로헥산/EtOAc 65:35)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.09g의 1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카브알데하이드를 점 성의 황색 오일로 수득하였다. MS 281.0([M+H]+).
67.3
실시예 14.1에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카브알데하이드를 (RS)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메톡시-아세트산으로 전환시켰다. 황색 고체.
67.4
일반적 절차 C에 따라, (RS)-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-메톡시-아세트산을 [(4-아미노메틸-페닐)-이미노-메틸]-카밤산 벤질 에스터 다이하이드로클로라이드(CAS 172348-75-3)와 반응시켜 (RS)-[1-아미노-1-[4-({2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-2-메톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 회백색 검으로 수득하였다.
67.5
일반적 방법 E에 따라, (RS)-[1-아미노-1-[4-({2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-2-메톡시-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메트-(Z)-일리덴]-카밤산 벤질 에스터를 (RS)-2-[1-(2-벤질옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-메톡시-아세트아마이드 아세테이트로 전환시켰다. 회백색 고체. MS 472.1([M+H]+).
실시예 A
통상의 방법으로 하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다:
Figure 112006042187349-pct00018
활성 성분을 걸러서 미세결정성 셀룰로스와 혼합한 다음, 수중의 폴리바이닐피롤리돈의 용액을 사용하여 혼합물을 과립화한다. 생성된 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 압축하여 각각 120㎎ 또는 350㎎의 핵을 수득한다. 이 핵을 상기 언급된 필름 코트의 수성 용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
통상의 방법으로 하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure 112006042187349-pct00019
각 성분을 걸러서 혼합한 다음 사이즈 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006042187349-pct00020
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이엘내에 충전한 다음, 멸균시킨다.
실시예 D
통상적인 방법으로 하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다:
Figure 112006042187349-pct00021
활성 성분을 다른 성분의 가온 용융액에 용해시키고, 생성된 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
통상적인 방법으로 하기 성분을 함유하는 향낭(sachet)을 제조할 수 있다:
Figure 112006042187349-pct00022
활성 성분을 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합한 다음, 수중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 생성된 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 방향성 첨가제와 혼합한 다음 향낭에 충전한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007054278096-pct00023
    상기 식에서,
    A는 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴로서, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴, 트라이-C1-7 알킬-실라닐-C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, C1-7 알킬-CO-NH, 아릴-C1-7 알킬-CO-NH, 아릴-CO-NH, 아릴-NH, 아릴-C1-7 알킬-O-C1-7 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
    R1은 C1-7 알킬이고,
    R2는 H 또는 C1-7 알킬이고,
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH, 카바모일-C1-7 알킬-NH, C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 아릴-NH-CO-C1-7 알콕시, 아릴-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 카복시-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-NH-CO-NH, 아릴-O-CO-NH, 아릴-C1-7 알콕시, 아릴-C1-7 알킬-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH-CO-NH, 아릴-C1-7 알콕시-CO-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NH, 헤테로아릴-NH-CO-NH, 헤테로아릴-O-CO-NH, 헤테로아릴-C1-7 알콕시, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH-CO-NH, 헤테로아릴-C1-7 알콕시-CO-NH, 아릴-CO-NH, 헤테로아릴-CO-NH, 아릴-C1-7 알킬-CO-NH, C1-7 알킬-NH 및 헤테로아릴-C1-7 알킬-CO-NH로 이루어진 군에서 선택되고,
    R6은 수소, 하이드록시, 아릴-C1-7 알콕시-카보닐, 아릴-카보닐 또는 아릴옥시-카보닐이거나 또는
    R5 및 R6은 함께 결합되어 고리를 형성하고,
    -R5-R6-은 -O- 또는 -NH-이며, 이때,
    "아릴"이란 용어는 C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 싸이오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬-CO-NH, C1-7 알킬-SO2-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H, C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시, 벤질옥시-C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 치환된 C1-7 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고,
    "헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 고리 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 고리를 의미하는 것으로서, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 싸이오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬-CO-NH, C1-7 알킬-SO2-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H, C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시, 벤질옥시-C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 치환된 C1-7 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있으며,
    "헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 6개의 고리 원자를 가진 방향족 또는 비-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 9 내지 10개의 고리원자를 가진 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미하는 것으로서, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 싸이오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬-CO-NH, C1-7 알킬-SO2-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H, C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시, 벤질옥시-C1-7 알콕시, C1-7 알킬, 및 할로겐, 하이드록시, NH2, N(H, C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 치환된 C1-7 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴로서, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴, 트라이-C1-7 알킬-실라닐-C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, C1-7 알킬-CO-NH, 아릴-C1-7 알킬-CO-NH, 아릴-CO-NH, 아릴-NH 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고,
    R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH, 카바모일-C1-7 알킬-NH, C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 아릴-NH-CO-C1-7 알콕시, 아릴-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 카복시-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-CO-C1-7 알킬-NH-CO-C1-7 알킬-NH, 아릴옥시, 아릴-NH, 아릴-NH-CO-NH, 아릴-O-CO-NH, 아릴-C1-7 알콕시, 아릴-C1-7 알킬-NH, 아릴-C1-7 알킬-NH-CO-NH, 아릴-C1-7 알콕시-CO-NH, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-NH, 헤테로아릴-NH-CO-NH, 헤테로아릴-O-CO-NH, 헤테로아릴-C1-7 알콕시, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH, 헤테로아릴-C1-7 알킬-NH-CO-NH, 헤테로아릴-C1-7 알콕시-CO-NH, 아릴-CO-NH, 헤테로아릴-CO-NH, 아릴-C1-7 알킬-CO-NH 및 헤테로아릴-C1-7 알킬-CO-NH로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 2-옥소-2H-피리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴로서, C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴, 트라이-C1-7 알킬-실라닐-C1-7 알콕시-C1-7 알킬, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 아릴-NH 및 헤테로아릴-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라졸릴이거나,
    A가 C1-7 알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 트라이아졸릴이거나,
    A가 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴이거나,
    A가 아릴로 치환된 옥사졸릴이거나,
    A가 C1-7 알킬 또는 트라이-C1-7 알킬-실라닐-C1-7 알콕시-C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸릴이거나, 또는
    A가 C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-SO2-NH, 아릴-NH 또는 헤테로아릴-NH로 치환된 2-옥소-2H-피리디닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1-7 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라졸릴이거나,
    A가 아릴로 치환된 트라이아졸릴이거나,
    A가 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌릴이거나, 또는
    A가 아릴, 아릴-C1-7 알킬-SO2-NH, 아릴-NH 또는 헤테로아릴-NH로 치환된 2-옥소-2H-피리디닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A가 3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일, 3-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일, 3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일, 2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일, 2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일, 2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일 또는 2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 에틸인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 카바모일-C1-7 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로겐 또는 카바모일-C1-7 알콕시인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 불소 또는 카바모일-메톡시인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 하이드록시 또는 아릴-C1-7 알콕시-카보닐인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 함께 결합되고, -R5-R6-이 -O- 또는 -NH-인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-[3-(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-피라졸-1-일]-2-에톡시-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(3-페닐-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-[3-(2-하이드록시-페닐)-4-메틸-피라졸-1-일]-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-에톡시-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐메탄설포닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-{아미노-[4-({2-에톡시-2-[2-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)-2H-피리딘-1-일]-아세틸아미노}-메틸)-페닐]-메틸렌}-카밤산 벤질 에스터,
    (RS)-2-에톡시-N-[2-플루오로-4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질]-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-2-카바모일메톡시-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-3-페닐아미노-2H-피리딘-1-일)-아세트아마이드 아세테이트,
    (RS)-N-(4-카밤이미도일-벤질)-2-에톡시-2-(2-옥소-6-페닐-1,2-다이하이드로-피리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006042187349-pct00027
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  24. 삭제
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa, IXa 및 인자 VIIa 및 조직 인자에 의해 유도되는 트롬빈의 형성과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
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