CN1894235A - 用作由因子Ⅶa诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制剂的N－(4－脒基苄基)－2－烷氧基－2－杂环基乙酰胺 - Google Patents

用作由因子Ⅶa诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制剂的N－(4－脒基苄基)－2－烷氧基－2－杂环基乙酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的杂环基取代的式(I)的扁桃酸衍生物及其生理可接受盐，其中R1－R6和A如说明书和权利要求书所定义。这些化合物抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成并且可用作药物。

Description

用作由因子VIIa诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的 抑制剂的N-(4-脒基苄基)-2-烷氧基-2-杂环基乙酰胺
本发明涉及式(I)的新的杂环基取代的1-烷氧基乙酰胺和其可药用盐：
Figure A20048003793100101
其中
A是选自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基的杂环基，所述杂环基任选地被1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低级烷基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH、芳基-低级烷基-O-低级烷基、杂环基和杂芳基-NH，
R1是低级烷基，
R2是H或低级烷基，
R3，R4和R5彼此独立地选自氢、卤素、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳基-NH-CO-低级烷氧基、芳基-NH-CO-低级烷基-NH、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-NH-CO-NH、芳基-低级烷氧基-CO-NH、杂芳氧基、杂芳基-NH、杂芳基-NH-CO-NH、杂芳基-O-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基、杂芳基-低级烷基-NH、杂芳基-低级烷基-NH-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、杂芳基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、低级烷基-NH和杂芳基-低级烷基-CO-NH，
R6是氢、羟基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳基-羰基或芳氧基-羰基，或R5和R6键结在一起形成环并且-R5-R6-是-O-或-NH-。
此外，本发明涉及制备上述化合物、包含该化合物的药物制剂的方法，以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
式(I)化合物是活性化合物并且抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶的形成，或者是可以在生理条件下转化为这类活性化合物的衍生物。这些化合物因此影响由这些因子诱发的血小板凝固和胞质血液凝固(plasmatic blood coagulation)。它们因此抑制血栓形成并用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风(stroke due to atrialfibrillation)、炎症和动脉硬化。而且，这些化合物对肿瘤细胞有影响并防止转移。因此，它们还可以用作抗肿瘤剂。
因子VIIa的抑制剂先前已经建议用于抑制血栓形成并治疗相关疾病(WO 00/35858和WO 01/90051)。但是，仍然需要显示改进的药学性能的新的因子VIIa抑制剂。
本发明提供新类别的式(I)化合物，其出乎意料地为因子VIIa抑制剂。而且，与已知化合物相比，本发明化合物显示出改进的药学性能。
除非另有说明，下面阐述的定义用于说明和规定本说明中描述的各种术语的意义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴为优选。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合，指具有1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支化或直链单价饱和脂族烃基。下文中描述的低级烷基基团也是优选的烷基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合，指具有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支化或直链单价烷基。该术语进一步以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基为实例。低级烷基基团可任选地被取代，例如被羟基取代。这种取代的低级烷基-基团被称为″羟基-低级烷基″。其他可能的可选取代基为例如卤素。未取代的低级烷基基团是优选的。
术语“氟代-低级烷基”指用氟单或多重取代的低级烷基基团。氟代-低级烷基基团的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“氟代-低级烷氧基”指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基基团的实例为，例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语“硫代-烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“硫代-低级烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。
术语“烯基”，单独或与其它基团组合，代表包含烯键和2-20、优选2-16个碳原子、更优选2-10个碳原子的直链或支化烃基。下文中描述的低级烯基也是优选的烯基。术语″低级烯基″指包含烯键和2-7、优选2-4个碳原子的直链或支化烃基，例如例如2-丙烯基。
术语“炔基”，单独或与其它基团组合，代表包含三键和最多20、优选最多16个碳原子的直链或支化烃基。术语″低级炔基″指包含三键和2-7、优选2-4个碳原子的直链或支化烃基，例如2-丙炔基。低级炔基基团还可以是取代的，例如被羟基取代。
术语″亚烷基″指具有1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选最多10个碳原子的直链或支化二价饱和的脂族烃基。下文中描述的低级亚烷基基团也是优选的亚烷基基团。术语″低级亚烷基″指具有1-7、优选1-6或3-6个碳原子的直链或支化二价饱和脂族烃基。直链亚烷基或低级亚烷基基团是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基基团，优选苯基基团，其可任选地被1-5，优选1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：低级烯基、低级炔基、二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基基团)、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2、氨羰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-CO-NH、低级烷基-SO2-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、N(H，低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基、苄氧基-低级烷氧基和低级烷基，所述低级烷基可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代。优选的取代基是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、NH2、低级烷基-CO-NH、低级烷基-SO2-NH、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基。
术语“芳氧基”指基团：芳基-O-。
这里使用的术语“杂环基”表示芳族或非芳族的具有5-6个环元素的单环杂环或具有9-10个环元素的双环杂环，其中包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。优选的杂环为吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基。杂环基团可以是被取代的，例如前面关于术语″芳基″所作的描述。其它优选的取代基是，例如低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低级烷基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和杂芳基-NH。
术语“杂芳基”指芳族5-6元的单环或9-10元的双环，其中可包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子，例如呋喃基、吡啶基、氧代-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、苯并咪唑基、吲哚基。优选的杂芳基基团是吡啶基、氧代-吡啶基、噻吩基、呋喃基、二唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、更优选吡啶基。杂芳基基团可以是被取代的，例如前文关于术语“芳基”所作的描述。未取代的杂芳基基团是优选的。
术语“杂芳氧基”指基团：杂芳基-O-。
式(I)化合物可形成可药用的酸加成盐。这种可药用盐的实例为式(I)化合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐，或与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语″可药用盐″就指这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物可进一步与碱形成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″可药用盐″也指这样的盐。上述酸加成盐是优选的。
虽然前文描述了本发明的广义定义，但是优选的是这样的式(I)化合物及其可药用盐：
其中
A是选自下述基团的杂环基：吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基，所述杂环基任选地用1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-SO2-NH、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、低级烷基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和杂芳基-NH，
R1是低级烷基，
R2是H或低级烷基，
R3，R4和R5彼此独立地选自下述基团：氢、卤素、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH、氨基甲酰基-低级烷基-NH、低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳基-NH-CO-低级烷氧基、芳基-NH-CO-低级烷基-NH、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、羧基-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷氧基、低级烷氧基-CO-低级烷基-NH-CO-低级烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基-NH、芳基-低级烷基-NH-CO-NH、芳基-低级烷氧基-CO-NH、杂芳氧基、杂芳基-NH、杂芳基-NH-CO-NH、杂芳基-O-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基、杂芳基-低级烷基-NH、杂芳基-低级烷基-NH-CO-NH、杂芳基-低级烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、杂芳基-CO-NH、芳基-低级烷基-CO-NH和杂芳基-低级烷基-CO-NH，
R6是氢、羟基、芳基-低级烷氧基-羰基、芳基-羰基，或芳氧基-羰基或R5与R6键结在一起形成环且-R5-R6-是-O-或-NH-。
式(I)化合物具有至少一个不对称C原子，因此可作为对映异构混合物、非对映异构混合物或光学纯化合物存在。式(I)化合物可以互变异构形式存在，而且本发明包含所有的这种互变异构形式。特别地，取代基R6可以与和脒基(carbamimidoyl)基团的另一氮原子键结的氢原子交换。
式(I)化合物是单独优选的，因此其生理可接受盐也是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
本发明的优选实施方案涉及前文所述的式(I)化合物，其中A是选自下述的基团的杂环基：吡唑基、三唑基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基、和2-氧代-2H-吡啶基，其中杂环基任选地被1-3个选自下述基团的取代基取代：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH和杂芳基-NH。
本发明的更优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中
A是被1-2个彼此独立地选自下述基团的取代基取代的吡唑基：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和杂芳基，或
A是被1-2个彼此独立地选自低级烷基和芳基的取代基取代的三唑基，或
A是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基，或
A是芳基取代的唑基，或
A是任选地被低级烷基或三-低级烷基-硅烷基-低级烷氧基-低级烷基取代的苯并咪唑基，或
A是被低级烷基、芳基、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH或杂芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
更优选如上所述的式(I)化合物，其中
A是被1-2个彼此独立地选自低级烷基、芳基和杂芳基的取代基取代的吡唑基，或
A是被芳基取代的三唑基，或
A是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基，或
A是被芳基、芳基-低级烷基-SO2-NH、芳基-NH、或杂芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基，
在这些化合物中，其中A是3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基、3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基或2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基的那些是特别优选的。
优选的式(I)化合物是其中R1为甲基或乙基的那些，优选其中R1是乙基的那些。本发明另一种优选实施方案涉及如上所述式(I)化合物，其中R2为氢。
在其他优选实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地选自下述基团：氢、卤素和氨基甲酰基-低级烷氧基。优选地，R3为氢或卤素，更优选氢。其中R4是氢、卤素或氨基甲酰基-低级烷氧基的化合物也是优选的，其中R4是氢、氟或氨基甲酰基-甲氧基的那些化合物为特别优选。
本发明尤其包含符合上述定义的化合物，其中R5是氢或卤素，优选其中R5是氢的那些。
在另一种优选实施方案中，R6是氢、羟基或芳基-低级烷氧基-羰基，更优选R6是氢。此外，本发明特别涉及如上所述的其中R5和R6键结在一起并且-R5-R6-是-O-或-NH-的式(I)化合物。这类化合物分别以式(Ia)和式(Ib)表征。
特别地，优选的化合物为在实施例中描述的作为单独的化合物及其可药用盐的式(I)化合物。
优选的式(I)化合物是选自下述的那些化合物：
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-[3-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲磺酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羟基脒基)-苄基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯，
(RS)-(2-{1-[(4-脒基苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸盐，
(RS)-(2-{1-[(4-脒基苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸盐，
(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-苯基-唑-4-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-(3-苯磺酰氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[2-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[3-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-3-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2-氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-乙氧基-N-[3-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-3-氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[2，6-二氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(3-氨基-苯并[d]异唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-[2-氨基甲酰基甲氧基-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(4，7-二氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(4，7-二氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(2-氨基-4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺二盐酸化物，
和它们的可药用盐。
特别优选的式(I)化合物是选自下述的那些
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，以及
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物，和它们的可药用盐。
令人赞赏的是，本发明中通式(I)化合物可以在官能团发生衍化以提供能够在体内转化为母体化合物的衍生物。
本发明进一步提供一种制备上述式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物中的腈基转化为脒基基团或转化为N-羟基-脒基基团
其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有上述给定的意义，或者，该方法包括使式(III)化合物与式(IV)化合物偶联
Figure A20048003793100252
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和A具有上述给定的意义，并且，如果期望的话，将获得的式(I)化合物转化为可药用盐。
如上所述的优选方法包括将腈基转化为脒基基团，或转化为N-羟基-脒基基团。
式II化合物中腈基向脒基基团-C(NH)NH2或N-羟基-脒基基团-C(NOH)NH2的转化可以依照本身公知的方法进行。例如，转化为N-羟基-脒基基团可通过下述步骤进行：将式II化合物溶于溶剂如DMF、乙醇或甲醇中，用羟胺或羟胺与无机酸的盐如羟胺基盐酸盐处理该溶液，然后用碱如二异丙基乙基胺或三乙胺、氢化钠或甲醇钠处理，便利地在最高80℃的温度下进行。
腈基转化为脒基基团可通过例如在溶剂如乙醇或甲醇或溶剂混合物如氯仿与甲醇或氯仿与乙醇的混合物中用无水卤化氢物流处理式II化合物进行，便利地在低于10℃的温度下。包含亚氨醚的溶液可以蒸发，并且剩余物可以用气态氨或铵盐在甲醇或乙醇中处理。在这样做的过程中，存在于式I化合物并且对使用氯化氢或气态氨或氯化铵或羟胺处理活泼的其他活性基团可得到修饰。例如，在用氯化氢处理的情况下，苄氧基基团可转化为羟基基团。在用气态氨在甲醇或乙醇中处理的情况下，低级烷氧基-羰基-低级烷氧基基团可转化为氨基甲酰基-低级烷氧基基团。
式(I)化合物可进一步通过使式(III)化合物与式(IV)化合物偶联获得。式(III)化合物与式(IV)化合物的偶联可通过技术上公知的用于偶联酸与胺的一般方法进行，例如通过在偶联剂如BOP或EDCI/HOBt和有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF或DMF中偶联。
如果式(I)的脒基化合物是由式(II)腈通过用氯化氢处理并且然后与气态氨或氯化铵反应获得的，那么脒基产物作为盐酸盐获得。这种盐可通过色谱法在充分填充的碱性离子交换树脂上转化为任何其它的可药用盐。作为选择，式(I)脒基化合物的盐酸盐可通过用乙醇钠在乙醇中处理转化为相应的游离碱随后用过量的适当酸处理以产生任何可药用盐。
当式(I)的N-羟基-脒基化合物在溶剂如乙醇、甲醇、二烷或THF中用氢和催化剂如钯、铂或镍在适当酸存在下氢化时，可进一步获得式(I)脒基化合物的任何可药用盐。
式(I)化合物中的官能团可得到修饰。关于式I化合物中官能团的修饰，尤其可考虑N-羟基-脒基基团转化为脒基基团、羧基基团的酯化、酯基基团的皂化和醚基如芳基烷基醚基团的裂解，例如苄基醚基团的裂解。所有这些反应都可以依照本身公知的方法进行。
其中R6代表羟基基团的式(I)化合物可通过在溶剂如乙醇、甲醇、二烷、THF或冰醋酸中，或溶剂混合物如乙醇和冰醋酸的混合物中用氢和催化剂如钯、铂或镍氢化转化为其中R6代表氢的式(I)化合物。在该过程中中，存在于式I化合物中并且对还原剂活泼的其他基团可得到修饰。
其中R6代表苄氧基-羰基的式(I)化合物可通过在溶剂如乙醇、甲醇、二烷、THF或冰醋酸中，或溶剂混合物如乙醇和冰醋酸的混合物中用氢和催化剂如钯氢化转化为其中R6代表氢的式(I)化合物。该反应可任选在酸如HCl存在下在溶剂如EtOH或MeOH中进行。在该过程中，存在于式I化合物中并且对还原剂活泼的其他基团可得到修饰。
其中R6代表低级烷氧基-羰基或芳基-低级烷氧基-羰基的式(I)化合物通过其中R6代表氢的式(I)化合物与氯甲酸低级烷基酯或氯甲酸芳基-低级烷基酯在溶剂中，例如二氯甲烷、二烷或DMF，或溶剂混合物中，例如二氯甲烷与水或乙酸乙酯与水混合物，在有机碱如吡啶或三乙胺或无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾存在下反应获得。
其中R6代表苄氧基-羰基的式(I)化合物可依照本身公知的方法制备，例如通过在偶联剂如BOP或EDCI/HOBt和有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF中偶联式IIIa或IIIb的酸与[(4-氨基甲基-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄基酯二盐酸化物而制备。
其中R6代表低级烷基-羰基或芳基-羰基的式(I)化合物通过其中R6代表氢的式(I)化合物与酰基氯在有机碱如吡啶或三乙胺或无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或重碳酸钾存在下，在溶剂如二氯甲烷、二烷或DMF中或溶剂混合物如二氯甲烷与水或乙酸乙酯与水的混合物中反应获得。
其中存在酚羟基基团的式(II)化合物可与烷基化试剂如适当取代的烷基溴、烷基碘或甲磺酸烷基酯(alkyl mesylate)在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下在溶剂如DMF或丙酮中反应。
其中存在苯胺基团的式(II)化合物可以与酰基或磺酰基氯或氯甲酸酯在有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如DMF、THF或乙腈中反应。
式(II)化合物依照本身公知的一般方法制备，例如通过在偶联剂如BOP或EDCI/HOBt和有机碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF或DMS中偶联式(IIIa)或式(IIIb)的酸与适当取代的4-氨基甲基苄腈(VII)。
Figure A20048003793100281
式(IIIa)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制备，例如按照下文描述和/或按照实施例描述或与这些方法类似的方法制备。
例如，式(IIIa)化合物可通过用2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯在作为溶剂的DMF中使用叔丁酸钾或氢化钠作为碱，烷基化含氮杂环(V)，然后水解酯制备。
Figure A20048003793100282
式(V)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制备，例如按照下文描述和/或按照实施例描述或与这些方法类似的方法制备。
式(IIIb)化合物可例如按照下述制备：
-通过式(VI)的醛与三溴甲烷或三氯甲烷在溶剂混合物如二烷/甲醇或二烷/乙醇中在无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下反应，或
-通过式(VI)的醛与三甲代甲硅烷基氰化物在ZnI2存在下在溶剂如二氯甲烷中反应。由此获得的三甲代甲硅烷基羟腈随后在浓盐酸中能够水解为相应的α-羟基羧酸，后者然后用适当取代的烷基卤化物在银氧化物存在下于溶剂如甲苯中烷基化生成式(IIIb)化合物。
Figure A20048003793100283
式(VI)化合物本身是公知的或可依照本身公知的一般方法制备，例如按照下文描述和/或按照实施例描述或与这些方法类似的方法制备。
式(VII)可依照技术上公知的一般方法制备，例如按照下文描述和/或按照实施例描述或与这些方法类似的方法制备。
其中A是1，2，4-二唑-5-基环且R2是H的式(II)化合物可由式(VIII)化合物通过下述步骤制备：用碱如LiOH在溶剂混合物如THF/MeOH/H2O中皂化，所后与式(IX)化合物在偶联剂如1，1’-羰基二咪唑存在下于溶剂如THF中反应，接着用微波辐射在溶剂如DMF中加热中间产物。
式(VIII)化合物可通过式(VII)化合物和式(X)化合物在偶联剂如BOP和有机碱如二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF中反应制备。
其中R5与R6键结在一起形成环且-R5-R6-为-O-或-NH-的如上所述式(I)化合物，可通过使式(III)化合物与适当的其中R5与R6键结在一起的式(IV)化合物偶联获得。式(IV)化合物的适当起始材料在技术上是公知的或可以通过技术上公知或这里描述的方法或类似方法制备。
在实施例中没有描述它们的制备的情况下，上述涉及的化合物、中间体和起始材料可依照类似方法或依照上述阐明的方法制备。
此外，当通过上述方法制备时，本发明涉及如上所述式(I)化合物。在另一种实施方案中，本发明涉及中间体，式(II)化合物
Figure A20048003793100301
其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有上述给定的意义。
正如以上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶的形成，或者是可以在生理条件下转化为这类活性化合物的衍生物。这些化合物因此影响由这些因子诱发的血小板凝结和胞质血液凝固。它们因此抑制血栓形成并用于治疗和/或预防疾病，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风，炎症和动脉硬化。而且，这些化合物对肿瘤细胞有影响并防止转移。因此，它们还可以用作抗肿瘤剂。预防和/或治疗血栓，特别是动脉或深静脉血栓形成是优选的适应症。
本发明因此涉及包含上述定义的化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
本发明同样包括上述化合物用作治疗活性物质、尤其作为治疗和/或预防与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有关的疾病的治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤治疗活性物质。
在另一种优选实施方案中，本发明涉及治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有关的疾病，特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括给人类或动物施用上述化合物。
本发明还包括上述化合物用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有关的疾病，特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的用途。
本发明还涉及上述化合物用于制备治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有关的疾病，特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的药物。这类药物包含上述化合物。
本发明化合物对因子VIIa/组织因子复合体酰胺分解活性(amidolyticactivity)的抑制作用可借助下文描述的显色肽底物论证。
测量在室温下利用自动化的机器人试验在微量滴定板上进行。为此，将100μl26nM组织因子、9nM可溶因子VIIa和8mM氯化钙的溶液加入所述板的每个加样孔中的抑制剂在缓冲液[pH 7.5，100mM，包含0.14M NaCl，0.1M N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)，0.5mg/l不含脂肪酸的BSA(牛血清白蛋白)和0.05％NaN3]的25μl溶液中。在15分钟培养期后，通过加入50μl显色底物Chromozym-tPA(3.5mM，MeSO2-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilide)启动反应并且在动态微量滴定板读取器上以分光光度测定方式追踪底物水解10分钟。利用抑制作用曲线图，按照Biochem.J.55，1953，第170-171页描述的方法确定Ki值。
而且，本发明化合物的活性可以“凝血酶原时间”(″prothrombintime″)(PT)凝结试验表征。在DMSO或DMSO/0.1M HCl(DHCl)中以10mM溶液制备试样并且然后用相同的溶剂制备达到期望的稀释度。之后，将0.25ml人类血浆(由使用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)置于特定设备的样品容器内。在各种情况下，将5μl各稀释度的连续稀释试样与所提供的血浆混合。该血浆/抑制剂混合物在37℃下培养2分钟。之后，使用移液管将50μl测量容器中的血浆/抑制剂混合物转移到半自动仪器(ACL，Automated Coagulation Laboratory(InstrumentLaboratory))中。通过加入0.1ml Innovin(与该缓冲剂与合成磷脂(Dade Behring，Inc.)合并的重组人类组织因子)引发凝结反应。由ACL光学(photooptically)确定达到血纤蛋白交联的时间。利用曲线确定使PT凝结时间延长约一倍的抑制剂的浓度。
本发明活性化合物的Ki值优选达到约0.001-50μM，尤其约0.001-1μM。PT值优选达到约1-100μM，尤其约1-10μM。
  实施例   Ki[μM]
  4.3   0.76
  10.4   1.41
  13.4   1.08
  19.5   0.43
  27   0.46
式I化合物和/或它们的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式肠道、非肠道或局部给药。它们可以例如口服给药，例如以片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射溶液或悬浮液或灌输溶液形式；或局部给药，例如以药膏、乳剂或油的形式。优选口服给药。
所述药物制剂的制备可以本领域熟练技术人员共知的方式通过将所述的式I化合物和/或它们的可药用盐，任选与其它有治疗价值的物质与合适的、非毒性的、惰性、治疗相容的固体或液体载体材料，以及，如果期望的话，常规的药物辅助剂一起形成盖仑氏给药形式进行。
合适的载体材料不仅仅是无机载体材料，而且还包括有机载体材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬明胶胶囊的载体材料。适合软明胶胶囊的载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，在软明胶胶囊的情况下，根据活性成分的特性，可能不需要载体)。适合生产溶液和糖浆的合适载体材料是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适合注射液的载体材料是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合栓剂的载体材料是，例如，天然和硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合局部制剂载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、一致性改进剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和遮蔽剂以及抗氧化剂都考虑作为药物辅助剂。
根据欲控制的疾病、病人的年龄和个体情况以及给药方式，式I化合物的剂量可以宽范围内变化，当然要适合各特定情况的个别要求。成年病人的每日剂量考虑为约1-1000mg，特别为约1-100mg。根据疾病的严重程度和所述化合物的精确的药物代谢动力学特性，所述化合物可以一个或多个日剂量单位给药，例如以1-3剂量单位。
所述药物制剂便利地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
下述实施例用于更详细地阐述本发明，但是，它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写词
BOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)--，CAS＝化学文摘服务，DEAD＝二乙基偶氮二羧基酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，HOBT＝1-羟基苯并三唑，MS＝质谱，MeOH＝甲醇，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃
通用方法
通用方法A：用2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯N-烷基化吡唑或三唑
在氩气下，向搅拌且冷却的(0℃)的含氮杂环(吡唑或三唑)起始原料在DMF中的溶液中滴加叔丁酸钾并在0℃下连续搅拌1小时。然后加入2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯的DMF溶液(1当量)并连续搅拌2-8小时。将水加入该混合物并用EtOAc萃取产物。合并的有机相用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法(硅胶)离析。
通用方法B：杂芳基-α-烷氧基乙酸酯的水解
将固体NaOH(3当量)加入搅拌的室温下的起始酯在1∶1乙醇/水中的溶液中。在搅拌1-8小时后，浓缩该混合物留下白色固体。将该剩余物溶于水并用EtOAc洗涤所获得的溶液。通过滴加1.0N HCl将水相酸化到pH～1。然后用EtOAc萃取产物。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩留下白色固体状的粗产物，该粗产物一般直接使用无需进一步提纯。
通用方法C：使用BOP作为偶联剂使芳基-α-烷氧基乙酸与伯胺偶联。
在胺(1当量)于THF中的搅拌溶液中加入酸(1.5当量)、N-二异丙基胺(1.5当量)和BOP-试剂(1.5当量)。然后在室温氩气氛下搅拌该混合物16-24小时。该混合物用EtOAc稀释，用水、1.0N NaOH和盐水洗涤；干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物可通过色谱(硅胶)或结晶提纯。通用方法D：芳族腈转化为脒(Pinner反应)
在冷却(-10℃)且搅拌的起始材料在5∶1的CHCl3/EtOH(或MeOH)中的溶液上通入无水HCl气体15分钟。塞住烧瓶并在4℃下隔夜放置。如果转化不完全，允许将反应混合物加热到室温。在室温下浓缩该混合物(旋转蒸发和高度真空)。将剩余物溶于EtOH并用2.0M NH3在EtOH中的溶液处理。所获得的混合物在室温(敏感化合物)或60℃下搅拌2-18小时。然后浓缩该混合物(旋转蒸发)并通过色谱(硅胶)提纯。
通用方法E：苄氧基羰基保护的脒的氢解作用
在氩气氛下，向处于搅拌下的钯催化剂在乙醇中的悬浮液中(10w％)加入几滴乙酸和起始材料。然后在室温氢气氛下搅拌该混合物18小时。通过硅藻土垫过滤催化剂并用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液。通过用EtOAc/CH2Cl2沉淀或通过色谱(硅胶)离析产物。
通用方法F：腈转化为偕胺肟
在室温氩气氛下向处于搅拌下的起始材料在乙醇中的溶液中加入三乙胺(5当量)和羟胺盐酸盐(5当量)。持续搅拌18小时。浓缩混合物。通过色谱(硅胶)离析粗产物。
通用方法G：偕胺肟转化为脒
在室温氩气氛下向处于搅拌下的催化量阮内镍在乙醇中的悬浮液中加入几滴乙酸和起始材料。在氢气氛下持续搅拌6-24小时。滤除催化剂并浓缩滤液留下固体状产物。如果必要，通过柱色谱法(硅胶)提纯产物。
通用方法H：用2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯N-烷基化1-氧代-1，3-二氢-异吲哚或1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚
在氩气下，向搅拌且冷却的(0℃)的含氮杂环(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚或1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚)起始原料在DMF中的溶液中加入氢化钠(1当量，以在矿物油的50％分散液形式)并且在环境温度下连续搅拌直到停止产生H2。然后在0℃加入溶于微量DMF的2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯(1.05当量)，并且一般连续搅拌30分钟。小心地将水和NH4Cl-溶液加入该反应混合物并且用EtOAc萃取产物。合并的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。最后，通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt)离析产物。
实施例1
1.1
3-(4-甲氧基苯基)吡唑(CAS 27069-17-6)与2-氯-2-乙氧基-乙酸乙基酯依照通用方法A反应生成(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯。无色油。MS 305.1([M+H]+)
1.2
(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯按照通用方法B水解以生成(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸。白色固体。MS 275.1([M-H]-)
1.3
(RS)-乙氧基-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酸与4-氨基甲基苄腈按照通用方法C偶联以生成(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。白色非晶态固体。MS 391.2([M+H]+)
1.4
(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺按照通用方法D转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺盐酸化物。白色固体。MS 408.3([M+H]+)
实施例2
按照与实施例1类似的方法，将3-苯基吡唑(CAS 2458-26-6)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-吡唑-1-基)-乙酰胺盐酸化物。白色固体。MS 378.3([M+H]+)
实施例3
按照与实施例1类似的方法，将3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(CAS19959-72-9)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐。MS 393.2([M+H]+)
实施例4
4.1
在室温氩气氛下，向处于搅拌下的4-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-苯酚(1g，CAS18704-67-1)在丙酮(20ml)中的溶液中加入K2CO3(746mg)和苄基溴(0.61ml)。在室温下搅拌该反应混合物21小时。滤除固体并用丙酮洗涤。浓缩滤液留下淡橙色油。粗产物通过色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1)提纯生成灰白色固体状的3-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑。MS 284.8([M+H]+)
4.2
使用与实施例1描述相似的方法，将3-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑转化为(RS)-2-[3-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物。MS 518.2([M+H]+)
4.3
在室温下向Pd/C(10mg)在乙醇(2ml)的10％悬浮液中加入(RS)-2-[3-(2-苄氧基-5-氯-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物(100mg)。在室温氢气氛下连续搅拌3小时。通过硅藻土垫滤除催化剂并用乙醇洗涤。浓缩滤液以生成灰白色固体状的(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物(48mg)。MS 428.2([M+H]+)
实施例5
5.1
使用与实施例1.1-1.3所述类似的方法，将3-(3-硝基苯基)吡唑(CAS59843-77-5)转化为(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺。MS 404.2([M-H]-)
5.2
在室温氩气氛下，向Pd/C(214mg)在乙醇(4ml)的10％悬浮液中加入(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺(2.1g)。该混合物在室温氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤催化剂并用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞EtOAc)提纯以生成灰白色固体状的(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(1.0g)。MS 376.5([M+H]+)
5.3
按照通用方法D，将(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物。灰白色固体。MS 393.2([M+H]+)
实施例6
6.1
在氩气氛下，向搅拌且冷却的(0℃)(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(117mg，实施例5.2)在二氯甲烷(5ml)中加入三乙胺(0.06ml)和乙酰氯(0.02ml)。在0℃下持续搅拌3小时。该混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过色谱(硅胶，梯度CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH 9∶1)离析以生成灰白色固体状的2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(115mg)。MS 418.2([M+H]+)
6.2
按照通用方法D，将2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[3-(3-乙酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物。灰白色固体。MS 435.3([M+H]+)
实施例7
使用与实施例6所述相似的方法，将(RS)-2-[3-(3-氨基-苯基)-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(实施例5.2)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲磺酰氨基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酰胺盐酸化物。灰白色固体。MS 469.3([M+H]+)
实施例8
8.1
使用与实施例1.1和1.2所述相似的方法，将4-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(CAS 17784-60-0)转化为乙氧基-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酸。淡黄色固体。MS 246.3([M-H]-)
8.2
按照通用方法C，将乙氧基-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酸与[(4-氨基甲基-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄基酯二盐酸化物(CAS 172348-75-3)反应以生成(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄基酯。白色粉末。MS 513.3([M+H]+)
8.3
按照通用方法E，将(RS)-[氨基-(4-{[2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色粉末。MS 379.3([M+H]+)
实施例9
9.1
使用与实施例1.1-1.3所述相似的方法，将3-苯基-1H-[1，2，4]三唑(CAS 3357-42-4)转化为(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺。白色非晶态固体。MS 362.2([M+H]+)
9.2
按照通用方法F，将(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺转化为(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺。白色固体。MS 395.1([M+H]+)
9.3
按照通用方法G，将(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐。淡黄色固体。MS 379.3([M+H]+)
实施例10
10.1
使用J.Agric.Food Chem.(1977)，25(5)，第1039页描述的方法，将1-(2-苄氧基-苯基)-丙-1-酮(CAS 64686-65-3)转化为3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑。橙色胶。MS 264.2([M]+)
10.2
使用与实施例1.1-1.3所述类似的方法，将3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑转化为(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺。灰白色非晶态固体。MS 481.5([M+H]+)
10.3
按照通用方法F，将(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺。灰白色固体。MS 512.3([M-H]-)
10.4
在室温下，向处于搅拌下的(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-乙酰胺(90mg)在乙醇中溶液中加入乙酸(3滴)和10％Pd/C(9mg)。在室温氢气氛下连续搅拌18小时。滤除催化剂并用乙醇洗涤浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)提纯以生成灰白色固体状的(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸盐(28mg)。MS408.5([M+H]+)
实施例11
11.1
在室温氩气氛下，向处于搅拌下的(RS)-2-[3-(2-苄氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(1.2g，实施例10.2)在乙醇(20ml)中的悬浮液中加入10％Pd/C(60mg)。然后在氢气氛下搅拌该混合物18小时。滤除催化剂并用乙醇洗涤浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞环己烷/EtOAc 2∶3)离析以生成白色固体状的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺(428mg)。MS 389.5([M-H]-)
11.2
在室温氩气氛下，向处于搅拌下的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺(200mg)在DMF(4ml)中溶液中加入碳酸铯(200mg)，接着加入碘代乙酰胺(114mg)。然后搅拌该混合物2小时。用EtOAc和水稀释该混合物。用EtOAc萃取水相。合并的有机相用水洗涤。在分液漏斗中固体开始从有机相沉淀。通过过滤收集该固体并用环己烷洗涤以生成白色粉末状的(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(153mg)。分离滤液的有机层并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、浓缩以留下黄色固体。该固体置于Et2O(5ml)并加入5滴甲醇。在室温下搅拌该悬浮液30分钟并通过过滤收集第二批产物，用Et2O洗涤并干燥以再生成灰白色粉末状的(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺(31mg)。MS 448.5([M+H]+)
11.3
按照通用方法F和G，将(RS)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 465.5([M+H]+)
实施例12
12.1
使用与实施例11.2所述类似的方法，使(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺与碘代乙酸乙酯反应以生成(RS)-(2-{1-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯。白色非晶态固体。MS 477.5([M+H]+)
12.2
按照通用方法F，将(RS)-(2-{1-[(4-氰基-苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯转化为(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羟基脒基)-苄基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯。灰白色固体。MS 510.5([M+H]+)
12.3
按照通用方法G，将(RS)-[2-(1-{乙氧基-[4-(N-羟基脒基)-苄基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙酸乙基酯转化为(RS)-(2-{1-[(4-脒基苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸盐。灰白色固体。MS 494.4([M+H]+)
12.4
在室温下，向处于搅拌下的(RS)-(2-{1-[(4-脒基苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯乙酸盐(82mg)在乙醇/H2O 1∶1(2ml)中的混合物中加入氢氧化钠(20mg)。连续搅拌2小时。浓缩该混合物以留下灰白色糊。粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/丙酮/H2O/HOAc 6∶2∶1∶1)离析以生成灰白色固体状的(RS)-(2-{1-[(4-脒基苄基氨基甲酰基)-乙氧基-甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}-苯氧基)-乙酸乙酸盐(58mg)。MS 466.4([M+H]+)
实施例13
13.1
按照通用方法A，使苯邻二甲酰亚胺钾盐与2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯二盐酸化物(CAS 172348-75-3)反应以生成(RS)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸乙基酯。淡黄色半固体。MS 278.0([M+H]+)
13.2
按照通用方法B，使(RS)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸乙基酯水解以生成(RS)-N-(羧基-乙氧基-甲基)-邻氨甲酰苯甲酸。灰白色固体。MS 266.0([M-H]-)
13.3
按照通用方法C，但是使用2.2当量BOP偶联剂使(RS)-N-(羧基-乙氧基-甲基)-邻氨甲酰苯甲酸与[(4-氨基甲基-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄基酯反应以生成(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯二盐酸化物(CAS 172348-75-3)。白色固体。MS 515.3([M+H]+)
13.4
按照通用方法E，将(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 381.3([M+H]+)
实施例14
14.1
在氩气氛下，将1-苄基-1H-吡唑-3-甲醛(1.55g，CAS 321405-31-6)和三溴甲烷(0.94ml)溶于1∶1的二烷/MeOH(40ml)中并冷却到0℃。在20分钟的时间内加入KOH(2.31g)在MeOH(20ml)中溶液。该反应混合物被加热到室温并通宵搅拌。将该反应混合物浓缩到1/3体积，然后置于水中并用EtOAc洗涤。使用HCl将水相层调整到pH 1，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩以生成粗(RS)-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-甲氧基-乙酸(1.41g)。黄色油。MS 245.1([M-H]-)
14.2
使用与实施例1.3和1.4所述相似的方法，将(RS)-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-甲氧基-乙酸转化为(RS)-2-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-乙酰胺盐酸化物。白色固体。MS 378.2([M+H]+)
实施例15
使用与实施例14所述相似的方法，将2-苯基-唑-4-甲醛(CAS20771-08-8)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-苯基-唑-4-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 379.2([M+H]+)
实施例16
16.1
将5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(6.81g，CAS 1016-57-5)在亚硫酰氯(48.6ml)中的悬浮液加热到80℃(回流)并在该温度下连续搅拌2.5小时。加热过程中该混合物变为密实的团块。浓缩该混合物，剩余物(黑棕色固体)置于EtOH(75ml)并回流2.5小时。混合物缓慢地变为暗红色溶液。在冷却到室温后，浓缩该混合物。粗产物通过色谱(硅胶，在EtOAc中的5％TEA)离析以棕色油状生成(RS)-5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯(7.14g)。MS 232.2([M+H]+)
16.2
在氩气氛下，向搅拌且冷却的(0℃)(RS)-5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸乙酯(7.14g)在室温THF(200ml)中的溶液中滴加LiAlH4在THF(30.9ml)中的1M溶液10分钟。当滴加完成后，在0℃下连续搅拌2.5小时。将水(2.4ml)、15％NaOH(2.4ml)和水(9.6ml)滴加到冷却的(0℃)混合物中。在搅拌15分钟后，滤除铝盐并用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，用脱色炭处理，通过硅藻土垫过滤并浓缩。粗产物通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞EtOAc)离析以生成灰白色固体状的(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(1.35g，MS 190.4([M+H]+))和黄色固体状的(RS)-(5-甲基-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.29g，MS 191.1([M]+))。
16.3
向处于搅拌下的(RS)-(5-甲基-1-苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(2.28g)在室温二氯甲烷(75ml)中的悬浮液中加入MnO2(8.06g)。将该黑色悬浮液加热到回流并连续搅拌24小时。滤除固体并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶4)提纯以生成淡黄色固体状的5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(0.78g)。MS188.3([M+H]+)
按照相同程序，将(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇也转化为5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛。
16.4
在氩气氛下，向处于搅拌下的5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.66g)在室温CH2Cl2(50ml)中的溶液中加入碘化锌(II)(65mg)和三甲代甲硅烷基氰化物(1.23g)。然后在室温下搅拌该黄色透明溶液20小时并用水洗涤。水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以生成棕色油状的(RS)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-三甲基硅烷氧基-乙腈(2.48g)。MS 287([M+H]+)
向处于搅拌下的粗(RS)-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-三甲基硅烷基氧基-乙腈(2.47g)于EtOH(20ml)的溶液中加入浓硫酸(1.73ml)。将该混合物加热到回流并连续搅拌17小时。在冷却到室温后，将该混合物(浅红色透明溶液)倒入50ml水中。通过添加饱和Na2CO3将该溶液调节到pH～8。用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞EtOAc)离析产物以生成灰白色固体状的(RS)-羟基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(1.17g)。MS 262.2([M+H]+)
16.5
在氩气氛下，向处于搅拌下的(RS)-羟基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(1.12g)于室温甲苯(30ml)的溶液中加入氧化银(I)(2.99g)和乙基碘(1.74ml)。将该混合物加热到回流并连续搅拌16小时。滤除固体并用EtOAc洗涤。浓缩滤液。通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞EtOAc)离析产物以生成橙色油状的(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯(0.87g)。MS 290.1([M+H]+)
16.6
按照通用方法B，将(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸乙基酯转化为(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸。淡黄色固体。MS 260.0([M-H]-)
16.7
使用与实施例9.1-9.3所述类似的方法，将(RS)-乙氧基-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酸经(RS)-2-乙氧基-N-[4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺(MS 409.5([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 393.3([M+H]+)
实施例17
使用与实施例14所述类似的方法，将1-甲基-2-甲酰基-苯并咪唑(CAS 3012-80-4)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 352.3([M+H]+)
实施例18
18.1
使用与实施例14.1所述类似的方法，将1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(CAS 154028-50-9)转化为(RS)-甲氧基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸。橙色固体。MS 337.3([M+H]+)
18.2
按照通用方法C，使(RS)-甲氧基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸与[(4-氨基甲基-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄基酯二盐酸化物(CAS 172348-75-3)反应以生成(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯。淡黄色固体。MS 602.3([M+H]+)
18.3
在5N HCl(20ml)中将(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-甲氧基-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯(0.5g)加热到50℃并在该温度下连续搅拌4小时。在冷却到室温后，用EtOAc洗涤该混合物并冷却到0℃。通过滴加4NNaOH将pH调节到～12。该混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以生成淡黄色固体状的(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯(0.258g)。MS 472.3([M+H]+)
18.4
按照通用方法E，将(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 338.1([M+H]+)
实施例19
19.1
在氩气氛下，将氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，1.228g＝0.74gNaH)悬浮于DMF(45ml)中。搅拌该悬浮液同时冷却到0℃并在45分钟的时间内分批加入2-羟基-3-硝基吡啶(4g)。该包含密实黄色沉淀的混合物在室温下搅拌30分钟并再冷却到0℃。然后加入2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯(4.99g)于DMF(5ml)的溶液并在室温下连续搅拌2.5小时。用EtOAc稀释该混合物并用水洗涤。用EtOAc萃取水相。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过色谱(硅胶，梯度环己烷＝＞环己烷/EtOAc 3∶2)提纯以生成黄色固体状的(RS)-乙氧基-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(4.32g)。MS 270.1([M]+)
19.2
在氩气氛下，向处于搅拌下的(RS)-乙氧基-(3-硝基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(3.91g)在室温乙醇(25ml)中的溶液中加入10％Pd/C(215mg)。然后在室温氢气氛下搅拌该反应混合物16小时。通过硅藻土垫滤除催化剂并用乙醇洗涤。浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，环己烷＝＞环己烷/EtOAc 2∶3)提纯以生成黄色油状的(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯。MS 241.2([M+H]+)
19.3
在氩气氛下，向搅拌且冷却的(0℃)(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(428mg)和2，4，6-三甲基吡啶(0.47ml)于THF(3ml)的溶液中滴加α-甲苯磺酰氯(340mg)于THF(2ml)的溶液10分钟。当添加完成后，在0℃下连续搅拌2小时。该混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以生成浅棕色固体状的(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(592mg)。MS 393.0([M-H]-)
19.4
按照通用方法B，将(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯转化为(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸。MS 365.1([M-H]-)
19.5
使用与实施例1.3和1.4所述类似的方法，将(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 496.3([M-H]-)
实施例20
使用与实施例19.3-19.5所述类似的方法，将(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(实施例19.2)转化为(RS)-2-(3-苯磺酰氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 484.4([M+H]+)
实施例21
21.1
在100ml的烧瓶中依次加入分子筛4(200mg)、苯硼酸(418mg)、CH2Cl2(10ml)、三乙胺(0.48ml)、(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(412mg，实施例19.2)于CH2Cl2的溶液(10ml)、乙酸铜(31mg)和TEMPO(295mg)。将CaCl2阱放在烧瓶上。然后在空气下搅拌该反应3天。滤除固体并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液。粗产物通过色谱(硅胶，梯度环己烷/EtOAc)提纯以生成绿色油状的(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(258mg)。MS 317.2([M+H]+)
21.2
使用与实施例19.4和19.5所述类似的方法，将(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色。MS 420.1([M+H]+)
实施例22
22.1
使用与实施例21.1所述类似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(实施例19.2)与3-甲氧基苯硼酸反应以生成(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙基酯。浅绿色胶。MS 347.4([M+H]+)
22.2
按照通用方法B，将(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸乙基酯转化为(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸。灰白色粉末。
22.3
使用与实施例8.2和8.3所述类似的方法，将(RS)-乙氧基-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酸经(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯(MS 583.3([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐。浅绿色固体。MS 450.2([M+H]+)
实施例23
使用与实施例22所述类似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(实施例19.2)与3-氟苯硼酸反应，然后经由(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯(MS 572.3([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(3-氟代苯基氨基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐。灰白色固体。MS 438.2([M+H]+)
实施例24
使用与实施例22所述类似的方法，使(RS)-(3-氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙氧基-乙酸乙基酯(实施例19.2)与3-吡啶基硼酸反应，然后经由(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯(MS 555.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰胺乙酸盐。浅绿色固体。MS 421.2([M+H]+)
实施例25
25.1
按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照常规方法与4-氨基甲基-3-氯-苄腈(CAS 202521-97-9)反应以生成(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。浅绿色固体。MS 437.1([M+H]+)
25.2
使用与实施例9.2和9.3所述相似的方法，将(RS)-N-(2-氯-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺经由(RS)-N-[2-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 470.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色粉末。MS454.2([M+H]+)
实施例26
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与4-氨基甲基-2-氯-苄腈(CAS 202522-15-4)反应并经由(RS)-N-[3-氯-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 470.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-3-氯-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色固体。MS 454.2([M+H]+)
实施例27
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与4-氨基甲基-3-氟代苄腈(按照与US 5,914,319所述类似的方法制备)反应并经由(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 454.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色固体。MS 438.2([M+H]+)
实施例28
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与4-氨基甲基-2-氟代苄腈(CAS 368426-73-7)反应，然后经由(RS)-2-乙氧基-N-[3-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 454.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-3-氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。灰白色粉末。MS 438.2([M+H]+)
实施例29
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与4-氨基甲基-2，6-二氟代苄腈(通过与US 5,914,319所述类似的方法制备)反应，然后经由(RS)-N-[2，6-二氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 472.2([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-2，6-二氟代苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色粉末。MS 456.2([M+H]+)
实施例30
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与6-氨基甲基-苯并[d]异唑-3-基胺(CAS368426-78-2)反应以生成(RS)-N-(3-氨基-苯并[d]异唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。浅绿色粉末。MS 434.2([M+H]+)
实施例31
使用与实施例25所述类似的程序，按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与6-氨基甲基-1H-吲唑-3-基胺(CAS 368426-75-9)反应以生成(RS)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基甲基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺。灰白色固体。MS 433.3([M+H]+)
实施例32
32.1
向4-甲酰基-3-羟基-苄腈(CAS 84102-89-6)(6.90g)在无水乙醇(165ml)中的溶液中加入乙酸钠(4.23g)和羟胺盐酸盐(3.58g)。该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并通过快速色谱(环己烷/EtOAc 8∶2＝＞1∶1)提纯产物以生成3-羟基-4-(羟基亚氨基-甲基)-苄腈(4.70g)。淡黄色固体。MS 162.0([M]+)
32.2
在65℃下搅拌3-羟基-4-(羟基亚氨基-甲基)-苄腈(1.79g)于乙酸(16.6ml)中的溶液。在30分钟内分批加入锌粉末(6.59g)。在进一步搅拌1.5小时后，过滤反应混合物并浓缩滤液至干燥。加入1N HCl(55.3ml)并蒸发溶剂。用水(2次)、EtOH(2次)和甲苯(2次)重复相同的程序。将所获得的无色固体溶于乙醚，过滤并浓缩滤液以生成4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(无色固体，2.5g)，后者可不经提纯用于下面的步骤。MS 149.2([M+H]+)
32.3
向4-氨基甲基-3-羟基-苄腈盐酸盐(2.0g)和三乙胺(2.19g)于二氯甲烷(20ml)的溶液中加入二叔丁基碳酸氢酯(2.41g)。该混合物在室温下搅拌3.5小时。用水洗涤该混合物(3次)，干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于DMF(15.5ml)。加入碳酸铯(4.00g)和碘代乙酰胺(2.27g)并在室温下搅拌该混合物3天。加水并用EtOAc萃取混合物。用水洗涤有机相，干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于MeOH，然后浓缩以获得浓稠悬浮液。滤除固体并用少量的MeOH洗涤。使用母液重复该程序以生成无色固体状的(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(总计1.88g)。MS304.2([M-H]-)
32.4
使用在二烷中的HCl除去(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯的BOC保护基团以生成灰白色粉末状2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸化物。MS 206.1([M+H]+)
32.5
按照通用方法B水解(RS)-乙氧基-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙基酯(实施例21.1)。将相应的酸按照通用方法C与2-(2-氨基甲基-5-氰基-苯氧基)-乙酰胺盐酸化物反应，然后经由(RS)-N-[2-氨基甲酰基甲氧基-4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺(MS 509.65([M+H]+))转化为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐。浅绿色粉末。MS 493.5([M+H]+)
实施例33
使用与实施例1.2-1.4所述类似的方法，将乙氧基-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酸乙基酯(CAS 78440-92-3)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物。MS343.2([M+H]+)
实施例34
使用与实施例1.2-1.4所述类似的方法，将乙氧基-(6-苯基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酸乙基酯(依照J.Heterocycl.Chem.(1981)，第367页描述的方法由2-氧代-6-苯基-2，3-二氢-吡啶-3-腈(CAS 43083-13-2)制备)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物。灰白色固体。MS 405.3([M+H]+)
实施例35
35.1
按照通用方法H，使4-氟代-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(CAS51108-29-3)与2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯反应以生成(RS)-乙氧基-(4-氟代-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸乙基酯，MS 296.3([M+H]+)。
35.2
按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸乙基酯以生成(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代邻氨甲酰苯甲酸与其区域异构体(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代邻氨甲酰苯甲酸的混合物。
35.3
按照通用方法C，但是使用2.2当量BOP偶联剂并在延迟时间1小时后增加胺组分，将(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代邻氨甲酰苯甲酸和其区域异构体(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代邻氨甲酰苯甲酸与[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亚基-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯反应以生成(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯，MS 533.4([M+H]+).
35.4
按照通用方法E，将(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色晶体，MS 399.3([M+H]+)。
实施例36
使用与实施例35所述类似的方法，将5-甲基-异吲哚-1，3-二酮(CAS40314-06-5)转变为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺；白色晶体，MS 395.3([M+H]+)。
实施例37
使用与实施例35所述类似的方法，将4-甲基-异吲哚-1，3-二酮(CAS7251-82-3)转变为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺；灰白色晶体，MS 395.3([M+H]+).
实施例38
使用与实施例35所述类似的方法，将4，7-二氟代异吲哚-1，3-二酮(CAS 196956-23-7)转变为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(4，7-二氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅棕色固体，MS 417.3([M+H]+).
实施例39
使用与实施例35所述类似的方法，将5-叔丁基-异吲哚-1，3-二酮(CAS 50727-07-6)转化为(RS)-2-(5-叔丁基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-乙酰胺，浅棕色泡沫，MS 437.4([M+H]+)。
实施例40
40.1
按照通用方法H，使6-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 58083-55-9)和其区域异构体5-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 65399-03-3)一起与2-氯-2-乙氧基乙酸乙基酯反应以在色谱分离异构体之后提供(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸乙基酯，MS 232.0([M-EtO]+)。
40.2
按照通用方法B，水解(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸乙基酯以生成(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸，MS 248.0([M-H]-)。
40.3
按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸与[1-氨基-1-(4-氨基甲基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯反应以生成浅黄色泡沫状的(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯，MS 515.5([M+H]+)。
40.4
按照通用方法E，将(RS)-[1-氨基-1-(4-{[2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基)-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 381.3([M+H]+)。
实施例41
使用与实施例40所述类似的方法，将5-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 65399-03-3)转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 381.3([M+H]+).
实施例42
使用与实施例40所述相似的方法，将4-氟代2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 366452-96-2)转变为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色晶体，MS 385.2([M+H]+)。
实施例43
使用与实施例40所述相似的方法，将4，7-二氟代2，3-二氢-异吲哚-1-酮转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(4，7-二氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅棕色固体，MS 403.4([M+H]+).
起始材料的制备如下：
向4，7-二氟代异吲哚-1，3-二酮(CAS 196956-23-7，0.253g)于6.9ml乙醇的溶液中加入NaBH4(0.052g)并且在环境温度下搅拌该混合物。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，并在硫酸钠上干燥留下0.219g黄色蜡(MS 183.9([M-H]-))，其进一步按照下述过程还原。
将其中的0.216g溶于三氟乙酸(5.6ml)中并用10当量Et3SiH处理。在TLC显示起始材料消失时，混合物保持在环境温度3小时。倒入碎冰/NaHCO3溶液中，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发溶剂，接着快速色谱(SiO2，AcOEt)层析，收获0.128g白色固体状4，7-二氟代2，3-二氢-异吲哚-1-酮，MS 196.0([M]+)。
实施例44
使用与实施例40所述类似的方法，将4-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 65399-01-1)经由(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转化为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色晶体，MS 381.3([M+H]+)。
实施例45
使用与实施例40所述类似的方法，将7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 65399-02-2)加工处理为(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色晶体，MS 381.3([M+H]+)。
实施例46
46.1
按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例44的中间体)与4-氨基甲基-3-硝基苄腈(CAS701269-65-0)偶联以生成(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，为灰白色晶体，MS 409.4([M+H]+)。
46.2
向(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.382g)于乙酸乙酯(9ml)的溶液中加入10％Pd/C(190mg)并且在室温氢气氛下强烈搅拌该混合物16小时。通过硅藻土垫过滤催化剂并用乙酸乙酯小心地洗涤滤饼。蒸发滤液以收获灰白色泡沫状的(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.354g)，MS 379.4([M+H]+)。
46.3
将(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.101g)在MeOH(2ml)中连续用2-氟代苯甲醛(99mg)和1ml包含完全干燥的ZnCl2(145mg)和NaCNBH3(50mg)的MeOH-溶液处理。该反应混合物在50-55℃下搅拌16小时，倾倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝1/1)提纯剩余物以生成无色油状的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(111mg)，MS 487.4([M+H]+)。
46.4
按照通用方法F和略微调整的方法G(用10％Pd/C替代阮内镍作为催化剂)，将(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色晶体，MS 562.4([M+OAc]+)。
实施例47
使用与实施例46所述类似的步骤，将(RS)-乙氧基-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例45的中间体)加工为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(7-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色固体，MS 504.5([M+H]+)。
实施例48
使用与实施例46所述类似的步骤，将(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例42的中间体)转变为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 508.6([M+H]+)。
实施例49
使用与实施例48所述类似的步骤，但是使用还原胺化的醛替代2-氟苯甲醛，将(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例42的中间体)转化为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅棕色固体，MS428.4([M+H]+)。
实施例50
50.1
使用与实施例48所述类似的步骤，但是使用还原胺化的甲基4-甲酰基苯甲酸酯替代2-氟苯甲醛，将(RS)-乙氧基-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例42的中间体)转变为(RS)-4-[(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，浅黄色油，MS 531.3([M+H]+)。
50.2
按照通用方法D，但是使用1∶1的CHCl3/MeOH作为溶剂混合物，将(RS)-4-[(5-氰基-2-{[2-乙氧基-2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯转化为(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-(4-氟代1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-甲氧基-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，以乙酸盐离析；浅棕色固体，MS 534.5([M+H]+)。请注意的是在Pinner条件下，乙氧基基团被甲氧基取代！
实施例51
使用与实施例49和50所述类似的方法，将(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例44的中间体)转化为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；淡棕色泡沫，MS 424.4([M+H]+)。对于最后的步骤，腈转化为脒，再次选择在Pinner条件下，但是这次是在乙醇中而不是甲醇中！
实施例52
使用与实施例48所述类似的方法，将6-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 58083-59-3)经由(RS)-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸转变为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸盐离析；白色晶体，MS 524.4([M+H]+)。
实施例53
使用与实施例49所述类似的方法，将(RS)-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基-乙酸(实施例52的中间体)转化为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-(6-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅棕色蜡质固体，MS 444.4([M+H]+)。
实施例54
使用与实施例49所述类似的方法，将5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)经由(RS)-乙氧基-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转变为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以盐酸盐离析；白色粉末，MS 440.5([M+H]+)。
实施例55
使用与实施例55所述类似的方法，但是省略还原胺化步骤，将5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)转化为(RS)-N-(2-氨基-4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以二乙酸盐离析；灰白色固体，MS 412.4([M+H]+)。
实施例56
使用与实施例54所述类似的方法，将6-哌啶-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮经由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转变为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色泡沫，MS 493.6([M+H]+)。
起始材料的制备如下：
将6-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.810g，CAS 675109-45-2)溶于12ml乙腈中并依次用碘化钠(2.458g，3当量)，1，5-二溴戊烷(1.11ml，1.5当量)和N-乙基-二异丙基胺(2.88ml，3.1当量)处理，并在75℃下搅拌混合物20小时。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，接着通过从己烷/乙酸乙酯结晶收获浅棕色晶体状的6-哌啶-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.669g)，MS 217.3([M+H]+)。
实施例57
依靠与实施例56所述相似的方法，但是用还原胺化2-氟苯甲醛替代乙醛，将6-哌啶-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮经由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 573.5([M+H]+)。
实施例58
使用与实施例56所述相似的方法，将6-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮经由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转化为(RS)-N-(4-脒基-2-乙氨基-苄基)-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以盐酸盐离析；浅黄色晶体，MS 479.5([M+H]+).
起始材料6-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮是由6-氨基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 675109-45-2)和1，4-二溴丁烷按照与实施例56所述相似的方法制备的。
实施例59
依靠与实施例58所述相似的方法，但是用还原胺化2-氟苯甲醛替代乙醛，将6-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮经由(RS)-乙氧基-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(1-氧代-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 559.6([M+H]+)。
实施例60
60.1
按照通用方法C，但是使用2.2当量BOP偶联剂并在延迟时间1小时后增加胺组分，使(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-6-氟代邻氨甲酰苯甲酸和其区域异构体(RS)-N-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-3-氟代邻氨甲酰苯甲酸(实施例35.2)与4-氨基甲基-3-硝基苄腈(CAS 701269-65-0)反应以生成黄色粘稠油状的(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，其进一步按照下述处理，MS 427.3([M+H]+).
60.2
向(RS)-N-(4-氰基-2-硝基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.310g)于乙酸乙酯(7.3ml)的溶液中加入10％Pd/C(60mg)并且在室温氢气氛下强烈搅拌该混合物24小时。通过硅藻土垫过滤催化剂并小心地用乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发滤液以收获黄色粘稠油状的(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.293g)，MS 397.2([M+H]+)。
60.3
将(RS)-N-(2-氨基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(0.060g)在MeOH(1ml)中连续用2-氟代苯甲醛(56mg)和1ml含完全干燥的ZnCl2(83mg)和NaCNBH3(29mg)MeOH-溶液处理。该反应混合物在50-55℃下搅拌6小时，倾倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂并通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝6/4)提纯剩余物以收获黄色油状的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(58mg)，MS 505.4([M+H]+)。
60.4
按照下述使用经调整的Pinner-程序：
在冷却(-10℃)且搅拌的(RS)-N-[4-氰基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(57mg)于5∶1的CHCl3/EtOH溶液上通入干燥的HCl气体10分钟。塞住烧瓶并在4℃下隔夜放置。然后所述反应混合物分布在AcOEt和冷的水层之间，其中所述水层的pH用NaHCO3调整到7。有机相通过硫酸钠干燥并蒸发至干燥。剩余的中间体溶于MeOH(3.5ml)并用NH4Cl(75mg)于水中的溶液(0.75ml)处理。该混合物在65℃下搅拌3.5小时，用丙酮稀释以沉淀NH4Cl并且过滤。由此获得的粗产物通过色谱(硅胶，AcOEt/丙酮/AcOH/水＝6/2/1/1)提纯以提供(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(4-氟代1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(23mg)，以乙酸盐离析；浅黄色固体，MS 522.4([M+H]+)。
实施例61
使用与实施例60相似的方法，将5-甲基-异吲哚-1，3-二酮(CAS40314-06-5)转化为(RS)-N-[4-脒基-2-(2-氟代苄基氨基)-苄基]-2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅黄色晶体，MS 518.3([M+H]+)。
实施例62
依靠与实施例61所述相似的方法，但是用还原胺化4-甲酰基-苯甲酸甲基酯替代2-氟苯甲醛，将5-甲基-异吲哚-1，3-二酮(CAS 40314-06-5)转化为(RS)-4-[(5-脒基-2-{[2-乙氧基-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，以乙酸盐离析；浅黄色晶体，MS 558.4([M+H]+)。
实施例63
63.1
按照通用方法C，使(RS)-乙氧基-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸(实施例44的中间体)与4-甲酰基-3-羟基-苄腈(CAS 84102-89-6)偶联以生产(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，灰白色固体，MS 380.4([M+H]+)。
63.2
将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(300mg)溶于乙腈(10ml)并在环境温度强烈搅拌下用碘代乙酰胺(223mg)和碳酸铯(411mg)处理一整夜。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发溶剂，接着通过快速柱色谱法(硅胶，AcOEt/MeOH＝10/1)层析，提供75mg白色固体状的(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，MS 437.4([M+H]+)。
63.3
按照通用方法D，将(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺转变为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 454.5([M+H]+)。
实施例64
64.1
使用与实施例63所述类似的方法，将5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(CAS 22246-66-8)经由(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，白色固体，MS 453.4([M+H]+)。
64.2
依照通用方法F和略微调整的方法G(10％Pd/C替代阮内镍作为催化剂)，将(RS)-N-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺转变为(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；浅棕色固体，MS 470.4([M+H]+)。
实施例65
65.1
将(RS)-N-(4-氰基-2-羟基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(实施例64的中间体，101mg)溶于乙腈(2.2ml)并且在40℃强烈搅拌下用2-氯-N-甲基乙酰胺(29mg)、碘化钾(42mg)和碳酸铯处理一整夜。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发溶剂，接着通过快速柱色谱法(硅胶，AcOEt)层析，收获(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺(113mg)，灰白色固体，MS467.4([M+H]+)。
65.2
依照通用方法D，将(RS)-N-(4-氰基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺转化为(RS)-N-(4-脒基-2-甲基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(5-甲氧基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺，以乙酸盐离析；灰白色固体，MS 484.5([M+H]+)。
实施例66
66.1
在N2下将iPr2NH(1.53g)于THF(37ml)的0.1M溶液冷却到-78℃。加入nBuLi(9.46ml，在己烷中为1.6M)并且搅拌该溶液5分钟。加入乙氧基-乙酸乙基酯(2.0g)并在-78℃下搅拌混合物30分钟。然后，在THF蒸发之前静置溶液以达到室温，添加EtOAc并用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。在通过MgSO4干燥溶剂被蒸发后，通过快速色谱提纯粗产物。获得黄色粘稠油状的0.690g(26％)(RS)-2-乙氧基-丙二酸单乙基酯。MS194.1(100，[M+NH4]+)，177.3(11，[M+H]+)。
66.2
在N2下制备(RS)-2-乙氧基-丙二酸单乙基酯(666mg，1.0)于THF(37ml)中的溶液。在0℃下加入BOP(2.17g)、4-氨基甲基-苄腈盐酸盐(555mg)和N-乙基二异丙基胺(733mg)。除去冰浴并允许搅拌反应24小时。蒸发THF并用EtOAc稀释混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。水相多次用EtOAc萃取并通过MgSO4干燥。蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 3∶1至2∶1)提纯。750mg(68％)的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺酸乙酯作为黄色油离析。MS 308.4(100，[M+NH4]+，291.1(88，[M+H]+)。
66.3
(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺酸乙酯(1.97g)和LiOH(285mg)于MeOH(14ml)、H2O(7ml)和THF(14ml)中的混合物在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，加入EtOAc并用HCl 0.1N、水和盐水洗涤。水相再次用更多的EtOAc萃取。干燥合并有机相(MgSO4)并除去溶剂以收获白色固体状的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺酸，1.53g(86％)。MS 260.2(100，[M+H]+)，277.2(13，[M+NH4]+)。
66.4
在N2下向1，1’-羰基二咪唑(272mg)于THF(10ml)的溶液中加入(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-丙酰胺酸(400mg)于THF(10ml)的溶液。在加入苄胺肟(228mg)于THF(20ml)的溶液之前搅拌该混合物30分钟。在搅拌18小时后蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc并用HCl 0.1N、NaHCO3和盐水萃取。干燥(MgSO4)后溶剂被蒸发。所获得的白色粉末再溶于DMF(15ml)并且在密封的管中使用微波辐射在140℃下加热该溶液5分钟。除去DMF，剩余物用EtOAc稀释并用水洗涤两次。水相用更多的EtOAc萃取。合并的有机相通过MgSO4干燥并蒸发溶剂。快速色谱(MeCl2/Et2O，从100∶0至95∶5)层析收获浅黄色油状的(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺，305mg(55％)；MS363.1(100，[M+H]+)，380(53，[M+NH4]+)。
66.5
按照通用方法D以MeOH为溶剂由(RS)-N-(4-氰基-苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺(100mg)制备(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙酰胺二盐酸化物。通过结晶离析产物，125mg(100％)；白色固体。MS 380.4(100，[M+H]+)。
实施例67
67.1
在氩气氛下，在5分钟内向搅拌且冷却的(0℃)3.0g苯并咪唑于20ml DMF的咖啡色溶液中分次加入1.02g NaH(于矿物油中的60％分散液)。该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后冷却到0℃并用4.22ml苄基-2-溴乙基醚处理。在于0℃搅拌5分钟后，除去冰浴并在室温下连续搅拌2.5小时。
该混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在使用由环己烷向EtOAc梯度变化的硅胶上的色谱提纯以生成淡黄色固体状的3.8g 1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑。MS 253.3([M+H]+)
67.2
在氩气氛下，向冷却的(-75℃)3.79g 1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑于80ml THF的浅橙色溶液中滴加9.4ml正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中)15分钟(添加过程中溶液温度低于-71℃；反应混合物变为橙色)。添加完成后，在-75℃下连续搅拌1.5小时。然后在5分钟内用1.44ml DMF处理并在-75℃下连续搅拌4小时。然后将40ml饱和NH4Cl溶液加入该反应混合物，该反应混合物允许随后加热到室温。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过在使用由环己烷向65∶35的环己烷/EtOAc梯度过渡的硅胶上的色谱提纯以生成粘稠黄色油状的1.09g 1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛。MS 281.0([M+H]+)
67.3
使用与实施例14.1所述类似的方法，将1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛转化为(RS)-[1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲氧基-乙酸。黄色固体。
67.4
按照通用方法C，使(RS)-[1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲氧基-乙酸与[(4-氨基甲基-苯基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸苄基酯二盐酸化物(CAS 172348-75-3)反应以生成(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-[1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯。灰白色胶。
67.5
按照通用方法E，将(RS)-[1-氨基-1-[4-({2-[1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲-(Z)-基]-氨基甲酸苄基酯转化为(RS)-2-[1-(2-苄氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-N-(4-脒基苄基)-2-甲氧基-乙酰胺乙酸盐(1∶1)。灰白色固体。MS 472.1([M+H]
实施例A
包含下述成分的膜包衣片剂可以按照常规方式制备：
成分                        每片
核：
式(I)化合物                10.0mg        200.0mg
微晶纤维素                 23.5mg        43.5mg
含水乳糖                   60.0mg        70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          12.5mg        15.0mg
羟基乙酸淀粉钠             12.5mg        17.0mg
硬脂酸镁                   1.5mg         4.5mg
(核重)                     120.0mg       350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素           3.5mg         7.0mg
聚乙二醇6000               0.8mg         1.6mg
滑石                       1.3mg         2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)   0.8mg         1.6mg
二氧化钛                   0.8mg         1.6mg
筛分活性成分并与微晶纤维素混合，并将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成颗粒。将这些颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并加压以形成分别重120或350mg的核。用上述膜包衣的水溶液/悬浮液包被所述核。
实施例B
包含下述组分的胶囊可以按照常规方式制备：
成分                        每个胶囊
式(I)化合物                 25.0mg
乳糖                        150.0mg
玉米淀粉                    20.0mg
滑石                        5.0mg
筛分这些组分并混合，然后装填入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下述组分：
式(I)化合物                        3.0mg
聚乙二醇400                        150.0mg
乙酸                               足量添加至pH 5.0
用于注射液的水                     添加至1.0ml
所述活性成分溶于聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。利用乙酸将pH调整为5.0。通过加入剩余量的水将体积调整到1.0ml。过滤该溶液，装填入体积适当过量且已灭菌的小瓶。
实施例D
包含下述成分的软明胶胶囊可按照常规方式制备：
胶囊内容物
式(I)化合物                        5.0mg
黄蜡                               8.0mg
氢化大豆油                         8.0mg
部分氢化的植物油                   34.0mg
大豆油                             110.0mg
胶囊内容物的重量                   165.0mg
明胶胶囊
明胶                               75.0mg
甘油85％                           32.0mg
Karion 83                          8.0mg(干物质)
二氧化钛                           0.4mg
氧化铁黄                           1.1mg
将活性成分溶于其他成分的热溶体中，并且将混合物装入适当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊按照常规程序处理。
实施例E
包含下述成分的小袋(Sachets)可按照常规方式制备：
式(I)化合物                        50.0mg
乳糖，细粉                         1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)          1400.0mg
羧甲基纤维素钠                     14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                  10.0mg
硬脂酸镁                           10.0mg
调味添加剂                         1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成颗粒。将这些颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小袋。

Claims (32)

1.式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure A2004800379310002C1
其中
A是选自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基、1，2，4-二唑-5-基和2-氧代-2H-吡啶基的杂环基，其中所述杂环基任选地用1-3个彼此独立地选自C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7烷基、杂芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-NH、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、C1-7烷基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH、芳基-C1-7烷基-O-C1-7烷基、杂环基和杂芳基-NH的取代基取代，
R1是C1-7烷基，
R2是H或C1-7烷基，
R3、R4和R5彼此独立地选自下述基团：氢、卤素、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH、氨基甲酰基-C1-7烷基-NH、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳基-NH-CO-C1-7烷氧基、芳基-NH-CO-C1-7烷基-NH、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基、芳基-C1-7烷基-NH、芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、杂芳氧基、杂芳基-NH、杂芳基-NH-CO-NH、杂芳基-O-CO-NH、杂芳基-C1-7烷氧基、杂芳基-C1-7烷基-NH、杂芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、杂芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、杂芳基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-NH和杂芳基-C1-7烷基-CO-NH，
R6是氢、羟基、芳基-C1-7烷氧基-羰基、芳基-羰基、或芳氧基-羰基，或
R5和R6键结在一起形成环且-R5-R6-是-O-或-NH-，其中
术语“芳基”意指苯基或萘基基团，其可任选地被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亚烷基、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、苄氧基、苄氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；
术语“杂芳基”意指芳族5-6元的单环或9-10元的双环，其中包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子，并且所述杂芳基可任选地被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亚烷基、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、苄氧基、苄氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；
术语“杂环基”意指芳族或非芳族的具有5-6个环元素的单环杂环或具有9-10个环元素的双环杂环，其中包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且所述杂环基可任选地被1-5个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：C2-7烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亚烷基、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基羰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-CO-NH、C1-7烷基-SO2-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、苄氧基、苄氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，其中C1-7烷基可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
A是选自吡唑基、三唑基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基的杂环基，其中杂环基任选地用1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7烷基、杂芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-NH、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、C1-7烷基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH、芳基-CO-NH、芳基-NH和杂芳基-NH，
R3、R4和R5彼此独立地选自下述基团：氢、卤素、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH、氨基甲酰基-C1-7烷基-NH、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳基-NH-CO-C1-7烷氧基、芳基-NH-CO-C1-7烷基-NH、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-CO-C1-7烷基-NH-CO-C1-7烷基-NH、芳氧基、芳基-NH、芳基-NH-CO-NH、芳基-O-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基、芳基-C1-7烷基-NH、芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、杂芳氧基、杂芳基-NH、杂芳基-NH-CO-NH、杂芳基-O-CO-NH、杂芳基-C1-7烷氧基、杂芳基-C1-7烷基-NH、杂芳基-C1-7烷基-NH-CO-NH、杂芳基-C1-7烷氧基-CO-NH、芳基-CO-NH、杂芳基-CO-NH、芳基-C1-7烷基-CO-NH和杂芳基-C1-7烷基-CO-NH。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A是选自吡唑基、三唑基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、唑基、苯并咪唑基和2-氧代-2H-吡啶基的杂环基，其中所述杂环基任选地用1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基、三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH和杂芳基-NH。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中A是被1-2个彼此独立地选自C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基和杂芳基的取代基取代的吡唑基，或A是被1-2个彼此独立地选自C1-7烷基和芳基的基团取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基，或A是芳基取代的唑基，或A是任选地被C1-7烷基或三-C1-7烷基-硅烷基-C1-7烷氧基-C1-7烷基取代的苯并咪唑基，或A是用C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-SO2-NH、芳基-NH或杂芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中A是被1-2个彼此独立地选自C1-7烷基、芳基和杂芳基的取代基取代的吡唑基，或A是芳基取代的三唑基，或A是1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基，或A是芳基、芳基-C1-7烷基-SO2-NH、芳基-NH或杂芳基-NH取代的2-氧代-2H-吡啶基。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中A是3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基、3-吡啶-4-基-吡唑-1-基、3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基、3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基、2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基或2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1是甲基或乙基。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R1是乙基。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R2是氢。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地选自氢、卤素和氨基甲酰基-C1-7烷氧基。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中R3是氢。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、或氨基甲酰基-C1-7烷氧基。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中R4是氢、氟或氨基甲酰基-甲氧基。
15.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中R5是氢或卤素。
16.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中R5是氢。
17.如权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中R6是氢、羟基、或芳基-C1-7烷氧基-羰基。
18.如权利要求1-17中任意一项所述的化合物，其中R6是氢。
19.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R5和R6键接在一起并且-R5-R6-是-O-或-NH-。
20.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物，其选自
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-[3-(5-氯-2-羟基-苯基)-吡唑-1-基]-2-乙氧基-乙酰胺盐酸化物，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-[3-(2-羟基-苯基)-4-甲基-吡唑-1-基]-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基甲磺酰氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，
(RS)-{氨基-[4-({2-乙氧基-2-[2-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡啶-1-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯基]-亚甲基}-氨基甲酸苄基酯，
(RS)-2-乙氧基-N-[2-氟代4-(N-羟基脒基)-苄基]-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺，
(RS)-N-(4-脒基-2-氨基甲酰基甲氧基-苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-3-苯基氨基-2H-吡啶-1-基)-乙酰胺乙酸盐，和
(RS)-N-(4-脒基苄基)-2-乙氧基-2-(2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-乙酰胺盐酸化物，
和它们的可药用盐。
21.一种制备如权利要求1-20中任意一项定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物的腈基
Figure A2004800379310007C1
其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有权利要求1-20中任意一项给定的意义，转化为脒基基团或N-羟基-脒基基团，
或者，所述方法包括偶联式(III)化合物与式(IV)化合物
Figure A2004800379310008C1
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和A具有权利要求1-20中任意一项给定的意义，
并且，如果期望的话，将获得的式(I)化合物转化为可药用盐。
22.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其根据权利要求21所述的方法制备。
23.式(II)化合物
Figure A2004800379310008C2
其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有权利要求1-20中任意一项给定的意义。
24.药物组合物，其包含如权利要求1-20中任意一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂。
25.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
26.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病的治疗活性物质。
27.治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病的方法，特别是治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的方法，该方法包括向人类或动物施用如权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
28.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa以及凝血酶形成有关的疾病。
29.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤。
30.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗性和/或预防性治疗与由因子VIIa和组织因子诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成有关的疾病的药物。
31.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗性和/或预防性治疗动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、肺部栓塞、不稳定心绞痛、心肌梗塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化和/或肿瘤的药物。
32.如上所述的发明。
CNA2004800379313A 2003-12-19 2004-12-13 用作由因子Ⅶa诱导的凝血因子Xa、IXa和凝血酶形成的抑制剂的N－(4－脒基苄基)－2－烷氧基－2－杂环基乙酰胺 Pending CN1894235A (zh)

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