EP1482929A1 - Verwendung substituierter 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-one zur herstellung von arzneimitteln mit hemmender wirkung an der pankreatischen lipase - Google Patents

Verwendung substituierter 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-one zur herstellung von arzneimitteln mit hemmender wirkung an der pankreatischen lipase

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EP1482929A1
EP1482929A1 EP03742942A EP03742942A EP1482929A1 EP 1482929 A1 EP1482929 A1 EP 1482929A1 EP 03742942 A EP03742942 A EP 03742942A EP 03742942 A EP03742942 A EP 03742942A EP 1482929 A1 EP1482929 A1 EP 1482929A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
phenyl
halogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03742942A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Schoenafinger
Stefan Petry
Guenter Mueller
Armin Bauer
Hubert Otto Heuer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Publication of EP1482929A1 publication Critical patent/EP1482929A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-ones for the production of medicaments which have an inhibitory effect on the pancreatic lipase, PL.
  • the invention therefore relates to the use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-ones of the general formula 1,
  • R 1 Ci-C- ⁇ -alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, both groups by phenyl, CC 4 - alkyloxy, S-C ⁇ -C 4 alkyl, N (CrC 4 alkyl) 2 one or more times can be substituted and phenyl in turn by halogen, -CC 4 alkyl, CrC alkyloxy, nitro,
  • CF 3 can be substituted one or more times; and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another hydrogen, halogen, nitro, -CC alkyl; Ci-Cg-alkyloxy, which is substituted by fluorine, C 6 -C ⁇ o-aryl, amino or CrC -alkyl-amino; C 6 -C ⁇ o-aryl -CC 4 -alkyloxy, C 6 -C ⁇ o-aryloxy, C 6 -C ⁇ o-aryl, C 6 -C ⁇ 0 -aryloxy-C ⁇ -C 4 - alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or OC 3 -C 8 cycloalkyl, which can be mono-, tri-or trisubstituted by halogen, CF 3> CrC 4 -alkyloxy or C 1 -C 8 -alkyl;
  • S0 2 -NH-CrC 6 -alkyl optionally substituted by N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , SO 2 - NH- (2.2 I 6.6 ) -tetramethylpiperidin-4-yl), SO 2 - NH-C 3 -C 8 -cycloalkyl, optionally mono- or polysubstituted by CrC-alkyl, SO 2 -N (-C-C 6 -
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 do not simultaneously mean hydrogen
  • C 10 aryl, CO-Crd-alkyl, CO-C 6 -C ⁇ 0 aryl, CO-OC C 4 alkyl, SO 2 -CC 4 alkyl or SO 2 -C 6 -C ⁇ o-aryl may be substituted;
  • R 6 is hydrogen, CC 4 alkyl or.
  • A is a simple bond, CO n , SO n or CONH; n 1 or 2;
  • R 7 is hydrogen
  • C 1 -C 8 -alkyl or C 2 -C 18 -alkenyl which is mono- to triple-substituted by CC 4 -alkyl, halogen, CF 3 , dC 4 -alkyloxy, N (CrC 4 -alkyl) 2 , -COOH, dd Alkyloxycarbonyl, C 6 -C 12 aryl, C 6 -C 2 aryloxy, C 6 -C ⁇ 2 arylcarbonyl, Ce-do-aryl-dd-alkyloxy or oxo can be substituted, aryl in turn being substituted by halogen, C- ⁇ -C 4 - alkyl, aminosulfonyl or methyl mercapto may be substituted; Ce-do-aryl-dd-alkyl, Cs-Cs-cycloalkyl-dd-alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C
  • the aryl radicals mentioned can optionally be substituted one or more times with d-Cg-alkyl, Ci-Cs-alkyloxy, halogen, trifluoromethyl.
  • the cycloalkyl radicals mentioned can optionally be substituted one or more times with C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -do-aryl and the alkyl radicals mentioned can be substituted by hydroxy, di-C 4 -C 4 -alkylamino and fluorine.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, preferably fluorine and chlorine.
  • Alkyl, alkenyl, alkyloxy, etc. can be branched or unbranched.
  • R 1 denotes Ci-Ce-alkyl, which may optionally be substituted by phenyl; and / or R 5 is hydrogen; and or R 2 is hydrogen, halogen, -CC 4 -alkyl, -C-Cg-alkyloxy or amino, and their pharmacologically tolerable salts and acid addition salts for the manufacture of a medicament with an inhibitory effect on the pancreatic lipase.
  • R 7 C 6 -C ⁇ -aryl-C ⁇ -C 4 alkyl, which can be substituted by halogen, CF 3 , cyano, phenyl-CrC 4 - alkyloxy, CF 3 -phenoxy, C 5 -C 8 cycloalkyl or fluorosulfonyloxy ; -CC 2 -alkyl which can be substituted by -C 4 -alkyloxy, phenyl, CF 3 or phenyl-CrC -alkyloxy;
  • R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by CrC 4 alkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryloximethyl, optionally substituted by dC 4 alkyl or halogen.
  • R 4 is hydrogen, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or C 6 -C 10 aryl-CrC 4 -alkyloxy, which may be substituted by halogen, and / or
  • R 4 NR 6 -AR 7 , with
  • R 7 hydrogen
  • C 1 -C 2 alkyl which can be mono- or disubstituted by halogen
  • Alkyloxycarbonyl may be substituted; C ⁇ -do-aryl-dd-alkyl, which is substituted by halogen, dC 6 -alkyloxy, CF 3 , cyano, C 5 -C 6 -
  • Cycloalkyl, -CC 4 -alkyloxycarbonyl, C 6 -C -o-aryl-CrC -alkyl, C 6 -C 10 -aryl-C C 4 - alkyloxy may be substituted, where aryl may be substituted again by halogen or CF 3 ;
  • Heterocycle which can be substituted by halogen, dC 4 -alkyloxy or dC 4 -alkyloxycarbonyl, and / or
  • R 7 d-cis-alkyl, which can be substituted by halogen, phenyl, phenoxy, phenylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkyloxycarbonyl, where phenoxy can in turn be substituted by methyl, halogen or methylmercapto; C 2 -C 8 alkenyl, which can be substituted by C 6 -C ⁇ o aryl;
  • R 7 d-cis-alkyl which is substituted by CF 3 or phenyl;
  • R 6 hydrogen
  • R 4 NR 6 -AR 7 , with
  • R 6 hydrogen
  • R 7 Ci-Cio-alkyl, which may be substituted by dC 4 -alkyloxycarbonyl, N (CC 4 -alkyl) 2 or phenyl, which in turn may be substituted by halogen or aminosulfonyl;
  • Ce-Cio-aryl the by -CC 6 alkyl, dC 6 alkyloxy, dC 6 alkyloxycarbonyl,
  • Heterocycle which may be substituted with benzyl, and their pharmacologically acceptable salts and acid addition salts for the manufacture of a medicament with an inhibitory effect on the pancreatic lipase.
  • R 3 is hydrogen, C 6 -C 10 aryl, OC 6 -C 10 aryl, optionally substituted by CC 4 alkyl C 6 -C ⁇ o-aryloximethyl, O-benzyl, one or more times by fluorine or amino-substituted O-C 6 alkyl, where amino can in turn be substituted one or more times by C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl one or more times substituted OC 3 -C 8 cycloalkyl and R 4 is hydrogen, C 6 -C 1 -aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, optionally substituted by CrC -alkyl or halogen OC 6 -C 1 -aryl or OC 3 -C 8 - mono- or polysubstituted
  • Cycloalkyl one or more fluorine-substituted OdC 6 alkyl, SO 2 - NH-CrC 6 alkyl, optionally substituted by N (-C 6 -alkyl) 2 , SO 2 -NH- (2,2,6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO 2 -NH-C 3 -C 8 -cycloalkyl, mono- or polysubstituted by CC 4 -alkyl, SO 2 -N (dC 6 -alkyl) 2 or CO-N (dC 6- alkyl) 2 mean, and
  • N (-C 6 alkyl) 2 also represents piperidino, morpholino or piperazino, which may optionally be substituted by C 1 -C alkyl, and their pharmacologically acceptable salts and acid addition salts for the preparation of a medicament with an inhibitory effect on the pancreatic lipase.
  • R 1 is methyl, ethyl, butyl, isopropyl or benzyl and R 2 and R 5 are hydrogen and R 3 is hydrogen, trifluoromethoxy, trifluorobutoxy, 3,3,5, 5
  • Chlorophenoxy cyclohexyl, phenyl, morpholinosulfonyl, 3,3,5-trimethylcyclohexyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6, -tetramethyl-piperidin-4-yl-aminosulfonyl, 2- (diisopropylaminoethyl) aminosulfonyl, 4-methyl- piperazin-1 -yl-sulfonyl, 3,3, -Dimethylpiperidino-carbonyl or 3,5-dichlorophenoxy, or the compounds of formula 1, wherein R 1 is methyl, ethyl, butyl, isopropyl or benzyl and R 2 and R 5 stand for hydrogen and
  • R 3 for hydrogen, trifluoromethoxy, 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyloxy, benzyloxy or phenoxy
  • R 4 represents hydrogen, trifluoromethoxy, 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyloxy, phenoxy, cyclohexyl, phenyl, morpholinosulfonyl or 3,3,5-trimethylcyclohexylaminosulfonyl, and their pharmacologically acceptable salts and acid addition salts for the preparation of a medicament with an inhibitory effect on the pancreatic lipase.
  • R 1 C ⁇ C-4-alkyl
  • R 2 hydrogen
  • R 3 is hydrogen, trifluoromethoxy, benzyloxy,
  • R 4 is hydrogen, trifluoromethoxy, 4-chlorophenoxy, 4-trifluoromethylbenzoylamino, and
  • R 5 is hydrogen and their pharmacologically acceptable salts and acid addition salts for the manufacture of a medicament with an inhibitory effect on the pancreatic
  • the invention relates to the use of the compounds of formula 1, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications due to their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula 1 are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, Ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glycol, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, apple, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid.
  • the chloride salt and the tartaric acid salt are used in a particularly preferred manner for medical purposes.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative means any physiologically acceptable derivative of a compound of the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form such a compound or an active metabolite thereof.
  • prodrugs of the compounds of formula 1 can be metabolized in vivo to a compound of formula 1. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of formula 1 can also exist in various polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic Forms of the compounds of formula 1 are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the amount of a compound of Formula 1 required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, e.g. the specific compound chosen, the intended one
  • the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg
  • orally administrable single dose formulations such as tablets or capsules
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the salt of the compound of the formula 1.
  • the compounds of the formula 1 themselves can be used as a compound, but they are preferably in a compatible carrier Form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula 1.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in the fact that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula 1 is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate,
  • Hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate are examples of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, wafer capsules,
  • Lozenges or tablets each containing a certain amount of the compound of formula 1; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula 1 with a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula 1, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and making the solution obtained sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula 1 with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • Rectal dosage form containing 40 mg of active ingredient per suppository: per suppository
  • Example D tablets containing 40 mg of active ingredient per tablet 40 mg of active ingredient per tablet
  • Dragee containing 50 mg of active substance per dragees: 50 mg of active substance per dragee
  • Drops can be prepared according to the following recipe (100 mg active ingredient in 1 ml
  • the compounds of general formula 1 can be prepared by methods known per se in various ways.
  • the substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-ones of general formula 1 can be prepared by reacting hydrazines of general formula 2 with chloroformic acid esters of formula 3 or other reactive carbonic acid ester derivatives, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, to the compounds of formula 4, which acylated with phosgene, carbonyldiimidazole, diphosgene or triphosgene, cyclized and optionally by further chemical modification of the radicals R 2 -R 5 , such as, for example, by reduction of nitro to amino residues by known processes, and subsequent acylation or alkylation, to give the compounds of the formula 1.
  • the hydrazines of the formula 2 can be prepared by known methods, for example by diazotization of the corresponding anilines and
  • phenyl derivatives 6 F, Cl, Br, I, OSO 2 CF 3
  • suitable phenyl derivatives can be nitro-substituted halogenobenzenes, preferably fluoro- and chloro-nitrobenzenes, from which, at a suitable point in the synthesis route, reduction and reaction with acylating or alkylating agents, such as, for example, acid chlorides, anhydrides, isocyanates, chloroformates, sulfonic acid chlorides or alkyl and Arylalkyl halides, or by reductive alkylation with aldehydes according to known methods to prepare the compounds of formula 1.
  • acylating or alkylating agents such as, for example, acid chlorides, anhydrides, isocyanates, chloroformates, sulfonic acid chlorides or alkyl and Arylalkyl halides, or by reductive alkylation with aldehydes according to known methods to prepare the compounds of formula 1.
  • the starting compound, 2-fluoro-4- (4-fluorobenzyloxy) nitrobenzene (mp: 99 ° C.) was prepared by alkylation of 3-fluoro-4-nitro-phenol with 4-fluorobenzyl chloride in DMF in the presence of potash.
  • Example 16 N '- (4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester, mp: 147 ° C.
  • This compound and the compound of Example 18 were prepared by reacting N '- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester with piperidine or N-benzyl-piperazine in NMP at 80 ° C.
  • This compound was obtained by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) -3-H- (1, 3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of 3,4-dichlorophenyl isocyanate in toluene obtained at 50 ° C.
  • Example 48 5-methoxy-3- (4 - (- 2- (4'-chlorobiphenyl) ethyl) sulfonylamino) phenyl) -3-H- (1, 3,4) oxdiazol-2-one mp: 165 ° C
  • This compound was obtained by reaction of 5-methoxy-3- (4-amino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1, 3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetylacetone in glacial acetic acid at 80 ° C and isolated by precipitation by adding water and filtration.
  • This compound was obtained by reaction of 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyI) -3- H- (1, 3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetonylacetone in glacial acetic acid at 80 ° C , The mixture was worked up by dilution with water, shaking with ethyl acetate and column chromatography (silica gel, methylene chloride) of the crude product obtained after concentrating the dried organic phase.
  • Example 62 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (2-chlorobenzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one mp: 161 ° C
  • Example 63 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (2-chlorobenzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one mp: 161 ° C
  • Example 63 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (2-chlorobenzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one mp: 161 ° C
  • Example 63 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (2-chlorobenzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one mp: 161 ° C
  • Example 80 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (pyrid-3-yl-carbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one mp: oil
  • Example 81 5-methoxy-3- (3-methyl-4- (indan-2-yl-aminocarbonylamino) phenyl) -3-H- (1, 3,4) oxdiazol-2-one
  • 4-hydrazino-benzenesulfonic acid-morpholide (intermediate) 5 g of 4-fluoro-benzenesulfonic acid-morpholide were dissolved in 15 ml of N-methylpyrrolidone, mixed with 2.5 g of hydrazine hydrate and heated to 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, 75 ml of water were added and the mixture was stirred at room temperature. After 2 hours the solid was suction filtered and recrystallized from isopropanol. Yield: 3.2 g mp: 164 ° C
  • Example 206 30 N '- (4-Morpholinosulfonyl-phenyl) -hydrazino-formic acid ethyl ester (intermediate) To the mixture consisting of 0.275 g of 4-hydrazino-benzenesulfonic acid morpholide, 5 ml of methylene chloride and 1 ml of pyridine, 114 mg of ethyl chloroformate were carefully added dropwise with ice cooling and the mixture was then stirred with slow warming to RT.
  • MethanokMethylenchlorid 2: 98) cleaned.
  • Example 221 3- (4- (2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl-aminosulfonyl) phenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one
  • Example 225 3- (4- (4-Methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl) phenyl) -5-isopropoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one m.p .: Resin
  • Example 231 3- (4- (3,3,5-Trimethyl-cyclohexylaminosulfonyl) phenyl) -5-isopropoxy-1,3,4-oxdiazol-2-one mp: oil
  • Example 232 3- (3-phenoxyphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 89 ° C
  • Example 233 3- (3-phenoxyphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 89 ° C
  • Example 233 3- (3-phenoxyphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 89 ° C
  • Example 233 3- (3-phenoxyphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 89 ° C
  • Example 240 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • Example 241 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • Example 241 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • Example 241 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • Example 241 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • Example 241 3- (3-phenylphenyl) -5-methoxy-1, 3,4-oxdiazol-2-one mp: 80 ° C
  • the compounds of formula 1 show an inhibitory effect on pancreatic lipase (PL). As inhibitors of PL, they can prevent the absorption of the fat consumed with food and thus lead to a reduction in fat intake and body weight or prevent an increase in body weight.
  • the compounds of formula 1 are particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of obesity and of type 1 and 2 diabetes mellitus.
  • Lipase buffer 80 mM Tris / HCl (pH 7.6), 600 mM NaCl, 8 mM CaCl 2 , 8 mM benzamidine, 2 mM Pefabloc (Röche Biochemicals) (add inhibitors only on the day of the test)
  • Pancreatic lipase Enriched preparation from pig pancreas (Sigma Order No. L-0382) dissolved in lipase buffer (100000 units / 500 ⁇ l)
  • test substance in 100% DMSO
  • DMSO control
  • lipase in this order

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 3-Phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-onen sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigten. Es wird die Verwendung der Verbindungen der Formel I worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas oder Diabetes mellitus Typ 1 und 2 beschrieben.

Description

Beschreibung:
Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxy-1 ,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase
Die Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 3-Phenyl-5-alkoxy-1 ,3,4- oxdiazol-2-onen zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigen.
Substituierte 3-Phenyl-5-alkoxy-1 ,3,4-oxdiazol-2-one mit einer hemmenden Wirkung an der hormonsensitiven Lipase sind aus WO 01/17981 (HMR 1999/L 052) und WO 01/66531 (AVE-D 2000/A 015K) bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass substituierte 3-Phenyl-5-alkoxy- 1 ,3,4-oxdiazol-2-one eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase, PL, zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxy- 1,3,4-oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 ,
1
worin bedeuten:
R1 Ci-C-β-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C C4- Alkyloxy, S-Cι-C4-Alkyl, N(CrC4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, CrC -Alkyloxy, Nitro,
CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cι-C -Alkyl; Ci-Cg-Alkyloxy, das durch Fluor, C6-Cιo-Aryl, Amino oder CrC -Alkyl-amino subsituiert ist; C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyloxy, C6-Cιo-Aryloxy, C6-Cιo-Aryl, C6-Cι0-Aryloxy-Cι-C4- alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3> CrC4- Alkyloxy oder C-ι-C -Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
S02-NH-CrC6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C1-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2- NH-(2,2I6,6)-Tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch CrC -Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, SO2-N(Cι-C6-
Alkyl)2 oder COX bedeuten,
2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten mit
X O-CrC-e-Alkyl, NH-C C6-Alkyl, NH-C3-C8-Cycloalkyl oder NCd-Ce-Alkyl^ und N(CrC6-Alkyl)2 auch für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino. Thiomorpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch C-ι-C4-Alkyl, Benzyl, Cβ-
C10-Aryl, CO-Crd-Alkyl, CO-C6-Cι0-Aryl, CO-O-C C4-Alkyl, SO2-C C4-Alkyl oder SO2-C6-Cιo-Aryl substituiert sein können; R6 Wasserstoff, C C4-Alkyl oder. C6-C10-Aryl-Cι-C4-alkyl, wobei Aryl durch Halogen, CF3, CrC8-Alkyloxy oder CrC -Alkyl substituiert sein kann; A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH; n 1 oder 2;
R7 Wasserstoff;
C-ι-Ci8-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C C4-Alkyl, Halogen, CF3, d-C4-Alkyloxy, N(CrC4-Alkyl)2, -COOH, d-d-Alkyloxycarbonyl, C6-C12-Aryl, C6-C 2-Aryloxy, C6-Cι2-Arylcarbonyl, Ce-do-Aryl-d-d-alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, C-ι-C4- Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann; Ce-do-Aryl-d-d-alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl-d-d-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, C6-C10- Aryl-C2-C6-alkenyl, C6-Cι0-Aryl, Biphenylyl, Diphenyl-Cι-C -alkyl, Indanyl, die durch C C18-Alkyl, d-ds-Alkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, COOH, Hydroxy, C C4- Alkylcarbonyl, C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, C6-C10-Aryl-Cι-C4-alkyloxy, C6-C10-
Aryloxy, Nitro, Cyano, C6-C10-Aryl, Fluorsulfonyl, CrC6-Alkyloxycarbonyl, C6- Cio-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-Cι0-Aryl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch Cι-C4- Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder d-C4-Alkyloxy; oder die Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0, 1 , 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit CrC4-Alkyl, C6-Cio-Aryl, Halogen, C C -Alkyloxy, Cι-C4-Alkyloxycarbonyl, Ce-do-Aryl-d-d-alkyl, Ce-Cio-Aryl-d-d- alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, d-C -Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch Methoxy und CF3 substituiert sein kann,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Die erwähnten Arylreste können gegebenenfalls mit d-Cg-Alkyl, Ci-Cs-Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituiert sein. Die erwähnten Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl, C6-do-Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein und die erwähnten Alkylreste können durch Hydroxy, Di-Cι-C4- alkylamino und Fluor substituiert sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt für Fluor und Chlor. Alkyl, Alkenyl, Alkyloxy usw. können verzweigt oder unverzweigt sein. Bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten: R1 Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann; und/oder R5 Wasserstoff; und/oder R2 Wasserstoff, Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-Cg-Alkyloxy oder Amino, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Ferner ist bevorzugt die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , in denen R3 Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C6-C 0-Aryl-d-C -alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
A = einfacher Bindung und
R7 = C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-CrC4- alkyloxy, CF3-Phenoxy, C5-C8-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann; Cι-Cι2-Alkyl, das durch Cι-C4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder Phenyl-CrC -alkyloxy substituiert sein kann;
C2-Ci2-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 oder 1 , und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit d-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet, oder
der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten:
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch CrC4-Alkyl substituiertes C6-Cι0-Aryloximethyl, gegebenenfalls durch d-C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-Benzyl O-C6-C10-Aryl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Cδ-Cio-Aryl oder Amino substituiertes 0-d-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch Cι-C4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, SO^NH-d-Ce-Alkyl, gegebenenfalls durch N(d-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, substituiert durch C C4-Alkyl, SO2-N(C C6-Alkyl)2 oderCO-N(d-C6-Alkyl)2 bedeuten, und N(Cι-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl substituiert sein können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Außerdem ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, worin bedeuten:
R4 Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6-C10-Aryl- CrC4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann, und/oder
der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff oder Methyl, A = einfache Bindung und
R7 = Wasserstoff;
Cι-Ci2-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
C2-C18-AIkenyl, das ein- oder zweifach durch Cι-C4-Alkyl oder C C -
Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann; Cβ-do-Aryl-d-d-alkyl, das durch Halogen, d-C6-Alkyloxy, CF3, Cyano, C5-C6-
Cycloalkyl, Cι-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-Cιo-Aryl-CrC -älkyl, C6-C10-Aryl-C C4- alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl-C C -alkyl; oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 1 , 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger
Heterocyclus, der mit Halogen, d-C4-Alkyloxy oder d-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder
der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit R6 = Wasserstoff, A = -CO- und
R7 = d-Cis-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyf oder Cι-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann; C2-Cι8-Alkenyl, das durch C6-Cιo-Aryl substituiert sein kann;
Ce-do-Aryl, das durch Halogen, d-C8-Alkyl, Phenyl-d-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, Cι-C -Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch Cι-C4-Alkyloxy substituiert sein kann; C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-aIkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen; oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit Cι-C4-Alkyl, Halogen, Cι-C4-Alkyloxy, Halogen- phenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann, und/oder
der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit R6 = Wasserstoff,
A = -CO2- und
R7 = d-Cis-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist;
C6-do-Aryl;
Ce-Cio-Aryl-d-d-alkyl, das durch Cι-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3, Benzyloxy oder Phenyl substituiert ist; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger
Heterocyclus, der benzoanelliert und mit Cι-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und/oder R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -SO2- und R7 = CrC6-AlkyI, das mit CF3 substituiert sein kann; C2-C -Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann; Cö-Cio-Aryl, das durch Ci-Cβ-Alkyl, Halogen, CrC -Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann; Biphenylyl-d-C4-alkyl, substituiert mit Halogen; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, und/oder
der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO-NH- und
R7 = C-i-Cio-Alkyl, das durch d-C4-Alkyloxycarbonyl, N(C C4-Alkyl)2 oder Phenyl substituiert sein kann , das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
Ce-Cio-Aryl, das durch Cι-C6-Alkyl, d-C6-Alkyloxy, d-C6 -Alkyloxycarbonyl,
Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyi, wobei Alkyl nochmals durch Cι-C -
Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann; C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger
Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Bevorzugt ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , worin bedeuten: R2 und R5 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff, C6-C10-Aryl, O-C6-C10-Aryl, gegebenenfalls durch C C4-Alkyl substituiertes C6-Cιo-Aryloximethyl, O-Benzyl, ein- oder mehrfach durch Fluor oder Amino substituiertes O-Cι-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch Cι-C - Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, gegebenenfalls durch Cι-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiertes O-C3-C8-Cycloalkyl und R4 Wasserstoff, C6-Cι0-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch CrC -Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-C6-Cι0-Aryl oder O-C3-C8-
Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor substituiertes O-d-C6-AIkyl, SO2- NH-CrC6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(Cι-C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH- (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach substituiert durch C C4-Alkyl, SO2-N(d-C6-Alkyl)2 oder CO-N(d-C6-Alkyl)2 bedeuten, und
N(Cι-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino steht, die gegebenenfalls durch Cι-C -Alkyl substituiert sein können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , worin R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und R2 und R5 für Wasserstoff stehen und R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, Trifluorbutoxi, 3,3,5,5-
Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi, Phenoxi, Phenyl, 2-Diethylamino-ethyloxi oder 3-Methylphenoxi-methyl, und R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5, 5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, 4-
Chlorphenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6,-Tetramethyl-piperidin-4-yl- aminosulfonyl, 2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl, 4-Methyl-piperazin-1 -yl- sulfonyl, 3,3,-Dimethylpiperidino-carbonyl oder 3,5-Dichlorphenoxi stehen, oder der Verbindungen der Formel 1 , worin R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und R2 und R5 für Wasserstoff stehen und
R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi oder Phenoxi und R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl oder 3,3,5-Trimethylcyclohexyl- aminosulfonyl stehen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 CτC-4-Alkyl, R2 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff, Trifluormethoxi, Benzyloxi,
R4 Wasserstoff, Trifluormethoxi, 4-Chlorphenoxi, 4-Trifluormethylbenzoylamino, und
R5 Wasserstoff bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen
Lipase.
Ganz besonders bevorzugt ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , worin R1 Methyl bedeutet sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen
Lipase.
Ganz besonders bevorzugt ist außerdem die Verwendung der in den Beispielen 86, 210, 212, 213, 216, 218, 220 und 229 genannten Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung bezieht sich auf Verwendung der Verbindungen der Formel 1 , in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isäthion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Tri- fluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz und das Weinsäuresalz, verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Prodrugs der Verbindungen der Formel 1. Solche Prodrugs können in vivo zu einer Verbindung der Formel 1 metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die Verbindungen der Formel 1 können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel 1 gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel 1 " auf Verbindung(en) der Formel 1 wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel 1 , die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreich bare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel 1. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel 1 selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel 1. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel 1 abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel 1 enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel 1 mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel 1 , die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel 1 mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel: pro Kapsel
Wirkstoff 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes
Triglycerid-Gemisch 400 mg Kapselinhalt 500 mg
Beispiel B
Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml: pro 100 ml Emulsion
Wirkstoff 1 ,2 g
Neutralöl q.s. Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g
Polyoxyethylen-stearat q.s.
Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g
Geschmacksstoff q.s. Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml
Beispiel C
Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositorium: pro Suppositorium
Wirkstoff 40 mg
Suppositoriengrundmasse ad 2 g
Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette: pro Tablette Wirkstoff 40 mg
Lactose 600 mg
Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg
Magnesiumstearat 40 mg
1000 mg
Beispiel E
Dragee, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragees: pro Dragee Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 100 mg Lactose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg
260 mg
Beispiel F
Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen: a) Wirkstoff 100 mg Maisstärke 300 mg
400 mg b) Wirkstoff 140 mg Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mg 500 mg
Beispiel G
Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml
= 20 Tropfen): Wirkstoff 10 g
Benzoesäuremethylester 0,07 g
Benzoesäureethylester 0,03 g
Ethanol 96 %ig 5 ml entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach an und für sich bekannten Methoden auf verschiedenen Wegen erfolgen.
Beispielsweise kann die Herstellung der substituierten 3-Phenyl-5-alkoxy-1 ,3,4- oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 erfolgen, durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten nach bekannten Verfahren, und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden. Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, nHeptan, Dioxan, Diethylether zu Einsatz.
Die Hydrazine der Formel 2 lassen sich nach bekannten Methoden z.B. durch Diazotierung der entsprechenden Aniline und
nachfolgender Reduktion nach bekannten Methoden oder durch nukleophile Substitution von geeignet substituierten Phenylderivaten 6 (X= F, Cl, Br, I, OSO2CF3) mit Hydrazinhydrat herstellen. Solche geeignete Phenylderivate können Nitro substituierte Halogenbenzole, vorzugsweise Fluor- und Chlor-nitrobenzole sein, aus denen sich an geeigneter Stelle im Syntheseweg durch Reduktion und Umsetzung mit Acylierungs- oder Alkylierungsmitteln, wie beispielweise Säurechloriden, Anhydriden, Isocyanaten, Chlorameisensäureestem, Sulfonsäurechloriden oder Alkyl- und Arylalkyl-halogeniden, oder durch redukfive Alkylierung mit Aldehyden nach bekannten Methoden die Verbindungen der Formel 1 herstellen lassen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden näher, ohne sie einzuschränken.
Beispiele:
Beispiel 1 :
3-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin
Zur Lösung von 15,9 g 2-Methyl-4-fluor-nitrobenzol in 10 ml N-Methylpyrrolidon werden langsam bei Raumtemeratur 5 g Hydrazinhydrat zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 65 °C unter Umrühren erwärmt. Durch Zugabe von 70 ml Wasser wird das Produkt gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 13,3 g Fp.: 138°C In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt: Beispiel 2:
3-Fluor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 130°C
Beispiel 3:
2-Chlor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 144°C
Beispiel 4:
2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 135°C
Beispiel 5:
3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenylhydrazin Fp.: 164°C
Die Ausgangsverbindung, 2-Fluor-4-(4-fluorbenzyloxi)-nitrobenzol (Fp.: 99°C) wurde durch Alkylierung von 3-Fluor-4-nitro-phenol mit 4-Fluorbenzylchlorid in DMF in Gegenwart von Pottasche hergestellt.
Beispiel 6:
3-(4-FluorbenzyIoxi)-4-nitro-phenylhydrazin (Zwischenprodukt) Fp.: 145°C
Beispiel 7: 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin
Zur Lösung von 1 ,29 g 4-Chlorphenol in 8 ml DMF werden 1 ,4 g Pottasche gefügt und nach 30 minüfigem Umrühren werden 1 ,6 g 4-Fluor-3-nitro-anilin zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 80 ml Wasser zugefügt und der Niederschlag nach kurzem Verrühren abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101 °C
Beispiel 8: 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenylhydrazin
Zur auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung bestehend aus 1 ,9 g 4-(4- Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin, 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Ethanol wird die Lösung von 0,52 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -0°C 60 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 8,5 g Zinndichlorid-dihydrat in 8 ml konz. HCI zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Das sich bildende Öl wird mit Essigester ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit isopropanolischer HCI gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1 ,1 g; Fp.: 221 °C
Beispiel 9: N'-(4-Nitro-2-methyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Zur Mischung bestehend aus 0,84 g 2-MethyI-4-nitro-phenylhydrazin, 15 ml NMP und 2 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 0,43 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft und dann unter langsamen Erwärmen auf RT 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wurde die Mischung über Nacht gerührt und der Feststoff im Vakuum bei 40 °C getrocknet. Ausbeute: 0,81 g; Fp.:153°C
Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
Beispiel 10: N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp.: 179°C
Beispiel 11 : N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 127,4°C
Beispiel 12:
N'-(3-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 159°C
Beispiel 13:
N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°C
Beispiel 14:
N'-(3-(4-FIuorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp.: 166°C
Beispiel 15:
N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 193°C
Beispiel 16: N'-(4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 147°C
Beispiel 17:
N'-(3-Piperidino-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (-) Fp.: 131 °C Diese Verbindung und die Verbindung des Beispiels 18 wurden durch Umsetzung von N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester mit Piperidin bzw. N- Benzyl-piperazin in NMP bei 80°C hergestellt.
Beispiel 18:
N'-(3-(N-Benzyl-piperazino)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°C
Beispiel 19: 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
2,5 g N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester und 5ml Pyridin wurden in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 3 ml einer 20%igen toluolischen Phosgenlösung tropfenweise versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel: Methanol:Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeuten ,5g Fp.: 151 °C
Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 4 hergestellt:
Beispiel 20: 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 112°C
Beispiel 21 :
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenoxi-3-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl Beispiel 22:
5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 99°C
Beispiel 23: 5-Methoxi-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 111 °C
Beispiel 24: 5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 137°C
Beispiel 25: 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Die Mischung bestehend aus 1 ,4 g 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2- on, 0,5 g Pd/C und 20ml Methanol wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende halbfeste Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 0,75g; Fp.: 85°C
Beispiel 26:
5-Methoχi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 27:
5-Methoxi-3-(3-amino-4-(4-chlorphenoxi)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 133°C
Beispiel 28: 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyI)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 114°C
Beispiel 29:
5-Methoxi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 195°C
Beispiel 30: 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Zur eisgekühlten Mischung bestehend aus 200 mg 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on, 20 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Pyridin werden 201 mg 4- Chlorphenylessigsäurechlorid getropft und der Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 318 mg; Fp.:161 °C
In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
Beispiel 31 : 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 190°C
Beispiel 32:
5-Methoxi-3-(4-octanoylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazoI-2-on Fp.: 110°C
Beispiel 33:
5-Methoxi-3-(4-(4-heptyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazoI-2-on Fp.: 155°C
Beispiel 34: 5-Methoxi-3-(4-(4-butyl-phenyl-sulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 135°C
Beispiel 35:
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 137°C
Beispiel 36:
5-Methoxi-3-(4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 157°C
Beispiel 37:
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 147°C
Beispiel 38:
5-Methoxi-3-(4-(1-naphthylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 123°C
Beispiel 39:
5-Methoxi-3-(4-(2-phenylethenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-
2-on
Fp.: 129°C
Beispiel 40:
5-Methoxi-3-(4-(2,2,2-trifluorethyl-sulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-
2-on
Fp.: 151 °C
Beispiel 41 :
5-Methoxi-3-(4-(benzyloxicarbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 115°C Beispiel 42:
5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorphenylamino-carbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 210°C
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl- phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen 3,4-Dichlorphenylisocyanat in Toluol bei 50°C erhalten.
Beispiel 43:
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazöl-2-on Fp.: 169°C
Beispiel 44:
5-Methoxi-3-(4-(2-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 171 °C
Beispiel 45: 5-Methoxi-3-(4-(3-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 141 °C
Beispiel 46:
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetyl-amino)-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 167°C
Beispiel 47:
5-Methoxi-3-(4-benzylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 153°C
Beispiel 48: 5-Methoxi-3-(4-(-2-(4'-chlor-biphenyl)-ethyl)-sulfonylamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 165°C
Beispiel 49: 5-Methoxi-3-(4-isopropylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 190°C
Beispiel 50: 5-Methoxi-3-(4-dimethylamino-3-methyI-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 71 °C
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3- H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit Paraformaldehyd/Ameisensäure in DMF bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigesteπn- Heptan=1 :1) gereinigt.
Beispiel 51 :
5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3- H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit 4-Chlorbenzaldehyd/Natriumborhydrid in Methanol/Methylenchlorid bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester:n-Heptan=1 :1 ) gereinigt.
Beispiel 52:
5-Methoxi-3-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-(4- chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit Natriumhydrid in Dioxan bei Raumtemperatur und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol=98:2) hergestellt.
Beispiel 53: 5-Methoxi-3-(4-(4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2- on Fp.: 143°C
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyI-phenyl)-3- H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten und durch Ausfällen durch Zugabe von Wasser und Filtration isoliert.
Beispiel 54:
5-Methoxi-3-(4-(2,5-diιtιethyl-pyrrol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: ÖI
Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyI)-3- H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetonylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnung mit Wasser, Ausschütteln mit Essigester und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) des nach dem Einengen der getrockneten organische Phase erhaltenen Rohproduktes.
Beispiel 55:
5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-methylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 98°C
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Hydrierung von 5-Methoxi-3-(3-(4- fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on mit Platindioxid als Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck und nach Abfiltrieren des Katalysators , Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) erhalten. Die Verbindungen der Beispiele 56 - 199 wurden analog den vorstehenden Beispielen hergestellt.
Beispiel 56: 5-Methoxi-3-(3-amino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 95°C
Beispiel 57:
5-Methoxi-3-(3-dibenzylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 71 °C
Beispiel 58:
5-Methoxi-3-(3-benzylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 59:
5-Methoxi-3-(4-(pyrid-2-yl)-amino-carbonyl-amino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 81 °C
Beispiel 60:
5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyl-oxi)-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 61 :
5-Methoxi-3-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 62: 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2-chIorbenzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol- 2-on Fp.: 161 °C Beispiel 63:
5-Methoxi-3-(4-amino-2-chlor-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 126 °C
Beispiel 64:
5-Methoxi-3-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 92 °C
Beispiel 65:
5-Methoxi-3-(2-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 112 °C
Beispiel 66: 5-Methoxi-3-(2-methyl-4-(4-trifluormethoxibenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol- 2-on Fp.: 150 °C
Beispiel 67: 5-Methoxi-3-(2-chlor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 150 °C
Beispiel 68:
5-Methoxi-3-(3-fluor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 127 °C
Beispiel 69:
5-Methoxi-3-(4-(4-t-butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 173 °C
Beispiel 70: 5-Methoxi-3-(4-(4-chlor-benzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 177 °C
Beispiel 71 :
5-Methoxi-3-(2-chlor-4-(4-heptylbenzoylami'no)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 135 °C
Beispiel 72: -
5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 200 °C
Beispiel 73:
5-Methoxi-3-(4-(2-(4-chlorphenoxi)-2-methyl-propionylamino)-phenyl)-3-H-
(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 153 °C
Beispiel 74:
5-Ethoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 94 °C
Beispiel 75:
5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonyIamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 119 °C
Beispiel 76: 5-lsopropoxi-3-(3-methyl-4-butyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 114 °C
Beispiel 77:
5-lsopropoxi-3-(3-methyl-4-(3-chlorphenylamino-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 201 °C Beispiel 78:
5-tert.Butoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 113 °C
Beispiel 79: 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-phenoxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 145 °C
Beispiel 80: 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 81: 5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(indan-2-yl-aminocarbonylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol- 2-on
Fp,: 206 °C
Beispiel 82:
5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methylaminocarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 229 °C
Beispiel 83:
5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methoxicarbonyIamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 232 °C
Beispiel 84:
5-Methoxi-3-(3-fluor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 85: 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: ÖI
Beispiel 86: 5-Methoxi-3-(3-benzyloxi-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyI)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol- 2-on Fp.: 159 °C
Beispiel 87: 5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-tert.butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 144 °C
Beispiel 88:
5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2,2,2-trifIuorethoxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 141 °C
Beispiel 89:
5-Methoxi-3-(3-methyl-4-piperidinocarbonylamino-phenyl)-3-H-(1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 154 °C
Beispiel 90:
5-Methoxi-3-(4-(6-methoxi-benzofuran-2-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1 ,3,4)oxdiazol-2-on Fp.: 191 °C
Weitere Beispiele, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden und durch Massenspektroskopie (M+1 ) charakterisiert wurden:
Beispiel Chemische Bezeichnung: M+1 Molge
Nr w. 91 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 362 361 ,4 methyl-benzolsulfonamid
92 3,4-Dimethoxi-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3- 408 407,4 yl)-phenyl]-benzolsulfonamid
93 Chinolin-8-sulfonsäure-[4-(5-methoxi-2-oxo- 399 398,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-amid
94 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-p enyI]-5- 415 414,3 nitro-isophthalsäuremonomethylester
95 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonsäure 427 426,8 [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-amid
96 3,3,3-Trifluor-2-methoxi-N-[4-(5-methoxi-2-oxo- 424 423,3 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid
97 2-Fluor-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 330 329,3 phenylj-benzamid
98 Tetradecansäure [4-(5-methoxi-2oxo-[1 ,3,4]oxdiazol- 418 417,5 3-yl)-phenyl]-amid
99 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-2- 416 415,4 phenethyl-benzamid
100 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-2- 479 478,4 (4-methoxi-phenoxy)-5-nitro-benzamid
101 2-(4-Benzyloxy-phenyl)-N-[4-(5-methoxi-2-oxo- 432 431 ,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
102 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]- 492 491 ,5 3,3,3-triphenyl-propionamid
103 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3,5- 448 447,3 bis-trifluormethyl-benzamid
104 4-Cyano-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 337 336,3 phenylj-benzamid
105 Nonansäure [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 348 347,4 phenyl]-amid
106 9-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 406 405,4 phenyl carbamoylj-nonansäure-methylester 107 Undecansäure [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3- 376 375,5 yl)-phenyl]-amid
108 4-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 394 393,3 phenylcarbamoylj-benzolsulfonylfluorid
109 11-Phenoxy-undecansäure [4-(5-methoxi-2-oxo- 468 467,6 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-amid
110 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4joxdiazol-3-yl)-phenyl]-2,3- 416 415,4 diphenyl-propionamid
111 4-Chlor-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yI)- 360 359,8 phenyl]-2-methyl-benzamid
112 6-Chlor-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yI)- 347 346,7 phenylj-nicotinamid
113 5-Fluor-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 344 343,3 phenyl]-2-methyl-benzamid
114 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenylj- 354 353,4 2,4,6-trimethyl-benzamid
115 N-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 388 387,4 naphthalen-2-yl-acrylamid
116 5-Oxo-5-phenyl-pentansäure [4-(5-methoxi-2-oxo- 382 381 ,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-amid
117 3-(2,4-Dichlor-benzylsulfanyl)-thiophene-2-carbonsäure 509 508,4 [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-amid
118 2-Fluor-N-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 398 397,3 phenyl]-4-trifluormethyl-benzamid
119 1-Hexyl-3-[3-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 335 334,4 phenylj-hamstoff
120 1-(4-Bromo-phenyl)-3-[3-(5-methoxi-2-oxo- 406 405,2 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
121 1-[3-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 357 356,3 (2-methoxi-phenyl)-hamstoff
122 2-[3-[3-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]- 427 426,4 ureido]-3-phenyl-propionsäureethylester 123 1-(2,6-Diisopropyl-phenyl)-3-[3-(5-methoxi-2-oxo- 411 410,5 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-hamstoff
124 1-[3-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 363 362,4 octyl-harnstoff
125 1-(4-Fluor-benzyl)-3-[3-(5-methoxi-2-oxo- 359 358,3 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
126 - 1-(2-Ethyl-phenyl)-3-[3-(5-methoxi-2-oxo- 355 354,4
[1 ,3,4joxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
127 6-[3-[3-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenylj- 393 392,4 ureidoj-hexansäure-ethylester
128 1-(2,6-Dimethoxi-phenyl)-3-[3-(5-methoxi-2-oxo- 387 386,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
129 5-Methoxi-3-[4-[(thiophen-3-ylmethyl)-aminoj-phenylj- 304 303,3 3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on
130 4-[[4-(5-Methoxii2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 437 436,3 phenylaminoj-methylj-benzonitrile-trifluoracetat
131 3-[4-(2-Brom-4,5-dimethoxi-benzylamino)-phenyl]-5- 437 436,3 methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazoI-2-on
132 3-[4-(3-Ethoxi-4-methoxi-benzylamino)-phenyl]-5- 486 485,4 methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
133 4-[[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl.)- 470 469,4 phenylaminoj-methylj-benzoesäuremethylester- trifluoracetat
134 Essigsäure-4-[[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3- 356 355,3 yl)-phenylamino]-methyl]-phenyl ester
135 5-Methoxi-3-[4-(pentafluorphenylmethyl-amino)- 388 387,3 phenyl]-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on
136 3-[4-(4-Benzyloxy-benzylamino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 518 517,5 [1 ,3,4]oxdiazol-2-όn-trifluoracetat
137 3-[4-(3,3-Dichlor-nonylamino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 517 516,3 [1 ,3,4joxdiazol-2-on-trifluoracetat
138 2-[[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 323 322,3
,_ i — — ,ι : xi_ . .n ■ ._ : — :x..:ι - phenylaminoj-methylj-benzonitrile
139 3-[4-(Cyclohexylmethyl-amino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 304. 303,4 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on
140 5-Methoxi-3-[4-(2,3,5-trichlor-benzylamino)-phenyl]-3H- 515 514,7 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
141 3-[4-(5-Brom-2-fluor-benzylamino)-phenyl]-5-methoxi- 509 508,2 3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
142 3-[4-(4-Hexyloxy-benzylamino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 512 511 ,5 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
143 5-Methoxi-3-[4-[3-(3-trifluormethyl-phenoxy)- 572 571 ,4 benzylamino]-phenyl]-3H-[1 ,3,4]oxdiazoI-2-on- trifluoracetat
144 3-[4-[(2-Chlor-chinolin-3-ylmethyl)-amino]-phenyl]-5- 497 496,8 methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
145 3-Methoxi-5-[[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 501 500,4 phenylamino]-methyl]-pyridine-2-carbonsäure methylester-trifluoracetat
146 Benzolsulfonsäure-4-[[4-(5-methoxi-2-oxo- 454 453,5 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenylamino]-methylJ-phenyl ester
147 2-(2,6-Dimethyl-4-methylsulfanyl-phenoxy)-N-[3-(5- 416 415,5 methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
148 1-(2,4-Difluor-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 363 362,3 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-hamstoff
149 1-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 419 418,4 (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff
150 1-(2,6-Difluor-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 363 362,3 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyI]-harnstoff
151 1-Butyl-3-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4joxdiazol-3-yl)- 307 306,3 phenylj-harnstoff
152 1-(2-Ethoxi-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 371 370,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-hamstoff 153 1-(2,6-Dibromo-4-fluor-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 503 502,1 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
154 1-(4-Butoxy-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 399 398,4 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-hamstoff
155 1-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-3- 411 410,3 (4-trifluormethoxi-phenyl)-harnstoff
156 1-Benzyl-3-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 341 340,3 phenylj-harnstoff
157 1-(3-Fluor-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 345 344,3 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]-harnstoff
158 6-[3-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenylj- 393 392,4 ureidoj-hexansäure ethyl ester
159 1-Biphenyl-4-yl-3-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol- 403 402,4 3-yl)-phenyl]-hamstoff
160 2-[3-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]- 427 426,4 ureidoj-benzoesäure butyl ester
161 5-Methoxi-3-[3-(7-methoxi-3,7-dimethyl-octylamino)- 492 491 ,5 phenyl]-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
162 5-Methoxi-3-[3-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenylj- 418 417,4 3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
163 3-(3-Hexylamino-phenyI)-5-methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol- 406 405,4 2-on-trifluoracetat
164 5-Methoxi-3-[3-(3-phenyl-propylamino)-phenyl]-3H- 440 439,4 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
165 5-Methoxi-3-(3-undecylamino-phenyl)-3H- 476 475,5 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
166 5-Methoxi-3-[3-[3-(3-trifluormethyl-phenoxy)- 572 571 ,4 benzylamino]-phenyl]-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on- trifluoracetat
167 3-[3-[(2-Chlor-chinolin-3-ylmethyl)-amino]-phenyl]-5- 497 496,8 methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat 168 4-Fluor-benzolsulfonic acid 4-[[3-(5-methoxi-2-oxo- 586 585,5 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenylamino]-methyl]-phenylester- trifluoracetat
169 5-Methoxi-3-[3-(3,4,5-trifluor-benzylamino)-phenyl]-3H- 466 465,3 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
170 3-[3-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamino)-phenyl]-5- 548 547,3 methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
171 3-(3-Dec-4-enylamino-phenyl)-5-methoxi-3H- 460 459,5 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
172 3-[3-(3-Cyclopentyl-2-phenethyloxy-benzylamino)- 600 599,6 phenyl]-5-methoxi-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
173 4-[[3-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 437 436,3 phenylaminoj-methylj-benzonitril-trifluoracetat
174 5-Methoxi-3-[3-[(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]- 427 426,3 phenyl]-3H-[1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
175 3-[3-(2-Benzyloxy-ethylamino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 456 455,4 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
176 3-[3-(2,6-Difluor-benzylamino)-phenyl]-5-methoxi-3H- 448 447,3 [1 ,3,4]oxdiazol-2-on-trifluoracetat
Fp. °C
177 Dodecansäure [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)- 93 phenyl]-amid
178 Octadec-9-ensäure [4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3- 67 yl)-phenyl]-amid
179 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-ιmethyl-phenyl]- 17 carbamic acid 2-methoxi-ethylester
180 1-(4-Hydroxi-cyclohexyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 220 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- harnstoff
181 1 ,1-Dibutyl-3-[4-(5-ιmethoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2- Öl methyl-phenylj-harnstoff 182 5-Methoxi-benzofύran-2-carbonsäure-[4-(5-methoxi-2-oxo- 199 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2- methyl-phenylj-amid
183 4-Methyl-piperazine-1-carboxilic acid [4-(5-methoxi-2-oxo- Öl [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- phenyl]-amid
184 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 235 carbaminsäure-1-methyl- piperidin-4-ylester
185 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 163 carbaminsäure-cyclohexylester
186 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure-[4-(5-methoxi-2-oxo- 146 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- phenylj-amid
187 1-(2-Diisopropylamino-ethyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 136 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- phenylj-harnstoff
188 4-(2-{3-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- 200 phenyl]-ureido}-ethyl)- benzolsulfonamid
189 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo- 198 [1 ,3,4]oxdiazol~3-yl)-2-methyl-phenylj- harnstoff
190 1-(4-lsopropyl-phenyl)-3-[4-(5-methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol- 200 3-yl)-2-methyl-phenylj- harnstoff
191 2-{3-[4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- 246 phenyl]-ureido}-3-methyl-buttersäure
192 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 159 carbaminsäure 1 ,2,3,4- tetrahydro-naphth-1 -ylester
193 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- Öl carbaminsäure 1 -phenyl-ethylester
194 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenylj- 88 carbaminsäure 4-isopropyl- benzylester
195 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 82 carbaminsäure 4- trifluormethoxi-benzylester
196 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 169 carbaminsäure 3,5-dichloro- benzylester
197 [4-(5-Methoxi-2-oxo-[1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl-phenyl]- 138 carbaminsäure biphenyl-2-ylmethylester 198 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[4-(5-methoxi-2-oxo- 210 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-2-methyl- phenylj-amid
199 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[4-(5-methoxi-2-oxo- 209 [1 ,3,4]oxdiazol-3-yl)-phenyl]- amid
Beispiel 200:
4-Fluor-benzolsulfonsäure-morpholid (Zwischenprodukt)
Zur eisgekühlten Lösung von 19,5 g 4-Fluor-benzolsulfonsäure-chlorid in 100 ml Toluol wurden 20 g Morpholin getropft und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute:16,9 g Fp.: 140°C
Beispiel 201 :
4-Hydrazino-benzolsulfonsäure-morpholid (Zwischenprodukt) 5 g 4-Fluor-benzolsulfonsäure-morpholid wurden in 15 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, mit 2,5 g Hydrazinhydrat versetzt und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 75 ml Wasser zugefügt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,2 g Fp.: 164°C
Analog wurde das folgende Beispiel hergestellt:
Beispiel 202:
4-Hydrazino-benzoIsulfonsäure-(3,3,5-trimethyl-cyclohexyl)-amid (Zwischenprodukt) Fp.: 129°C
Beispiel 203: 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)nitrobenzol (Zwischenprodukt)
Zur Lösung von 7,8 g 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanol in 50 ml Dimethylformamid werden 1 ,3 g Natriumhydrid gefügt und die Mischung 30 Min bei 40-50°C gerührt. Dann werden portionsweise insgesamt 7,0 g 4-Fluor-nitrobenzol zugefügt und die Mischung anschließend 3 Stunden auf 100°C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zusatz von 250 ml Eiswasser wird verrührt und der gebildete Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.. Ausbeute: 8,6 g Fp.: 70°C 5 Beispiel 204:
4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)-anilin (Zwischenprodukt) 8,3 g 4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi)-nitrobenzol werden in 500 ml Methanol in Gegenwart von 400 mg Platindioxid unter Normaldruck bis zum Ende der 10 Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung einrotiert und der Rückstand, ein allmählich erstarrendes, bräunliches Öl, ohne weitere " Reinigung für die weiteren Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 7,3 g
15 Beispiel 205:
4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl-oxi)-phenylhydrazin-hydrochlorid (Zwischenprodukt) Zur auf -10°C abgekühlten, gerührten Mischung bestehend aus 3,7 g 4-(3, 3,5,5- Tetramethylcyclohexyl-oxi)-anilin, 7,5 ml Wasser und 15,5 ml konz.HCI wird die Lösung von 1 ,13 g Natriumnitrit in 7,5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -
20 10°C 45 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 9,3 g Zinndichlorid- dihydrat in 7 ml konz. HCI zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Der erneut sich bildende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 200 ml Ether aufgenommen und mit
25 Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit etherischer HCI gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,1 g Fp.: 171 °C
Beispiel 206: 30 N'-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäureethylester (Zwischenprodukt) Zur Mischung bestehend aus 0,275 g 4-Hydrazino-benzolsulfonsäure-morpholid, 5 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 114 mg Chlorameisensäureethylester zugetropft und dann unter langsamen Erwärmen auf RT gerührt. Nach Verdünnen mit 10 ml Wasser wurde das Produkt mit Essigester ausgeschüttelt, die Essigesterphase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene ölige Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0,25 g
Beispiel 207:
3-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Das Öl aus Beispiel 206 wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter
Umrühren und Eiskühlung mit 1 ml einer 20%igen toluolischen Phosgenlösung versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel:
MethanokMethylenchlorid = 2 : 98) gereinigt.
Ausbeute: 130 mg Fp.: 195°C
Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 207 hergestellt:
Beispiel 208:
3-(4-Morpholinosulfonyl-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 164°C
Beispiel 209:
3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 52°C Beispiel 210:
3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 63°C
Beispiel 211 :
3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 212:
3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-butoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 213: 3-(4-Trifluormethoxi-phenyl)-5-benzyloxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 214:
3-(4-(3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 164°C
Beispiel 215:
3-(4-(3,3,5,5-TetramethylcycIohexyl-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 111 °C
Beispiel 216:
3-(3-Benzyloxi-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazoI-2-on Fp.: Öl
Beispiel 217:
3-(3-Benzyloxi-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 85°C Beispiel 218:
3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 219:
3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-methoxi-1,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 220:
3-(3-Trifluormethoxi-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 221 : , 3-(4-(2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl-amino-sulfonyI)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4- oxdiazol-2-on
Fp.: Harz
Beispiel 222:
3-(4-(2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4- oxdiazol-2-on
Fp.: Harz
Beispiel 223:
3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Öl
Beispiel 224:
3-(4-(2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2- on Fp.: Öl
Beispiel 225: 3-(4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Beispiel 226: 3-(4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl-sulfonyl)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Beispiel 227:
3-(3-(4,4,4-Trifluor-butyl-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: ÖI
Beispiel 228:
3-(3-(2-Diethylamino-ethyI-oxi)-phenyl)-5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Beispiel 229:
3-(4-(4-Chlorphenoxi)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on
Fp.: 68°C
Beispiel 230:
3-(4-(4-Chlorphenoxi)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: ÖI
Beispiel 231 : 3-(4-(3,3,5-Trimethyl-cyclohexyl-amino-sulfonyl)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2- on Fp.: Öl
Beispiel 232: 3-(3-Phenoxi-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 89°C Beispiel 233:
3-(3-Phenoxi-phenyl)~5-ethoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 50°C
Beispiel 234: 3-(3-Phenoxi-phenyl)-5-isoproxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 58°C
Beispiel 235: 3-(4-Phenoxi-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 83°C
Beispiel 236:
3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Beispiel 237:
3-(3-(3,3,5,5-Tetramethyl-cyclohexyl-oxi)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 68°C
Beispiel 238:
3-(4-Phenyl-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: >260°C (Zers.)
Beispiel 239:
3-(3-(3-Methylphenoxi-methyI)-phenyI)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 47°C
Beispiel 240: 3-(3-Phenyl-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: 80°C Beispiel 241 :
3-(4-(3,3-Dimethylpiperidino-carbonyl)-phenyl)-5-methoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Beispiel 242: 3-(4-(3,3,5,5-Tetramethyl-cyclohexyloxi)-phenyl)-5-isopropoxi-1 ,3,4-oxdiazol-2-on Fp.: Harz
Die Verbindungen der Formel 1 zeigen eine hemmende Wirkung an der pankreatischen Lipase (PL). Als Inhibitoren der PL können sie die Resorption des mit der Nahrung aufgenommenen Fettes verhindern und dadurch zu einer Reduktion der Fettaufnahme und des Körpergewichtes führen oder eine Zunahme des Körpergewichtes verhindern. Die Verbindungen der Formel 1 sind besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und von Diabetes mellitus Typ 1 und 2 geeignet.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
1. Herstellung des Substrats:
80 μl Tripalmitin (85 mM in Chloroform) werden mit 5 μl Glyzerintri[9,10(n)-3H]oleat (5 mCi/ml in Toluol) in einem 12-ml Polypropylengefäß gemischt. Nach Einrotieren (50°C) und Hinzugabe von 4 ml 200 mM Tris/HCI (pH 7.6), 0.8 % TX-100 wird die Mischung mit Ultraschall behandelt (Branson Sonifier B-12, Leistungsstufe 4, 3 mal 2 min mit 1- min Intervallen auf Eis) bis eine homogene milchig trübe Suspension entstanden ist.
2. Assay:
Lipase Puffer: 80 mM Tris/HCI (pH 7.6), 600 mM NaCl, 8 mM CaCI2, 8 mM benzamidine, 2 mM Pefabloc (Röche Biochemicals)(lnhibitoren erst am Testtag zugeben)
Pankreatische Lipase: Angereicherte Präparation aus Schweinpankreas (Sigma Bestell Nr. L-0382) gelöst in Lipase Puffer (100000 units/500 μl)
Durchführung:
5 μl Testsubstanz (in 100 % DMSO) oder DMSO (Kontrolle) werden mit 10 μl Substrat und 5 μl Lipase (in dieser Reihenfolge) gemischt und für 30 min bei 30°C inkubiert (Eppendorf Thermomixer, 350 min"1). Nach Zugabe von 325 μl Methanol/Chloroform/n- Heptan (10/9/7) und 105 μl 0.1 M K2CO3, 0 1 M H3BO3 (pH 10,5 mit 1 M KOH eingestellt) und kräftigem Mischen wird zur Phasentrennung zentrifugiert (8000 rpm, Eppendorfzentrifuge, 4°C). Je 140 μl des wässrigen Überstandes (enthält das freigesetzte radiomarkierte Oleat; 70 % recovery) werden in 20 ml Szinfillafionsgefäße überführt und mit 6 ml Szintillationscocktail (Beckman ReadySafe) versetzt. Nach kräftigem Mischung und Inkubation für 2 h bei Raumtemperatur erfolgt die Radioaktivitätsmessung im Flüssigszintillationszähler (Beckman, L8008, Tritium-Kanal mit Quenchkurve, 20 min Meßzeit).
Auswertung:
Substanzen werden in jeder Konzentration routinemäßig in drei unabhängigen Inkubations-Ansätzen jeweils mit Doppelbestimmung nach Phasentrennung geprüft (SD < 0.02). Von allen Werten werden Backgroundwerte (Reaktion unter gleichen Bedingungen aber ohne Lipase) abgezogen (entspricht überwiegend dem Anteil von Glyzerintrioleat bzw. freies Oleat in der Substratpräparation in der wässrigen Phase, < 5 % der eingesetzten Radioaktivität). Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der pankreatischen Lipase durch eine Testsubstanz wird über den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt (Gegenwart von Lipase = 0 % Hemmung; Abwesenheit von Lipase 100 % Hemmung jeweils nach Backgroundkorrektur). Die Berechnung des IC50-Wert.es erfolgt über eine Hemmkurve mit bis zu 8 Konzentrationen der Testsubstanz. Zur Kurvenanpassung und IC50-Ermitt.lu.ng wird das Softwarepaket GRAPHIT (Elsevier-BIOSOFT) benutzt.
In diesem Testsystem zeigten die Verbindungen der Formel 1 folgende Wirkung:

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxy-1 ,3,4-oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 ,
1
worin bedeuten:
R1 Cι-C6-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C -C -
Alkyloxy, S-Cι-C -Alkyl, N(CrC4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, CrC4-Alkyl, CrC -AIkyloxy, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cι-C4-Alkyl;
Cι-C9-Alkyloxy, das durch Fluor, C6-Cι0-Aryl, Amino oder CrC4-AlkyI-amino subsituiert ist;
C6-Cιo-Aryl-Cι-C -alkyloxy, C6-Cι0-Aryloxy, C6-Cι0-Aryl, C6-Cι0-Aryloxy-Cι-C4- alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3ι C C4-
Alkyloxy oder Cι-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
SO2-NH-Cι-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-
NH-(2,2,6,6,-Tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Cι-C -Alkyl ein- oder mehrfach substituiert, S02-N(C C6-
Alkyl)2 oder COX bedeuten,
2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder.NR6-A-R7,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten mit X 0-Cι-C6-Alkyl, NH-Cι-C6-Alkyl, NH-C3-C8-Cycloalkyl oder N(Cι-C6-Alkyl)2 und N(C -C6-Alkyl)2auch für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch Ci-d-Alkyl, Benzyl, C6- do-Aryl, CO-Cι-C4-Alkyl, CO-C6-Cι0-Aryl, CO-O-d-C4-Alkyl, SO2-d-C4-Alkyl oder SO2-C6-Cιo-Aryl substituiert sein können;
R6 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl oder C6-Cιo-Aryl-C C4-alkyl, wobei Aryl durch
Halogen, CF3, Cι-C8-Alkyloxy oder d-C -Alkyl substituiert sein kann; A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH; n 1 oder 2; R7 Wasserstoff;
Cι-Cιs-Alkyl oder C2-Cι8-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C -C4-Alkyl, Halogen, CF3, C C4-Alkyloxy, N(Cι-C4-Alkyl)2, -COOH, d-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C 2-Aryl, C6-Cι2-Aryloxy, C6-Cι2-Arylcarbonyl, C6-Cι0-Aryl-Cι-C -alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, Cι-C4- Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C6-Cι0-Aryl-Cι-C4-alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl-d-d-alkyl, C5-C8-CycloalkyI, C6-C10- Aryl-C2-C6-alkenyl, Cö-Cio-Aryl, Biphenylyl, Diphenyl-Cι-C -alkyl, Indanyl, die durch C Cι8-Alkyl, CrCι8-Alkyloxy, C3-C8-Qycloalkyl, COOH, Hydroxy, C C4- Alkylcarbonyl, C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, C6-Cι0-Aryl-CrC4-alkyloxy, C6-Cι0- Aryloxy, Nitro, Cyano, Ce-Cio-Aryl, Fluorsulfonyl, CrC6-Alkyloxycarbonyl, CQ-
Cio-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-Cιo-Aryl, Halogen, CF3oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch d-d- Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder Cι-C -Alkyloxy; oder die Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0, 1 , 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit Cι-C -Alkyl, C6-Cιo-Aryl, Halogen, d- C4-Alkyloxy, C C4-Alkyloxycarbonyl, C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, C6-Cι0-Aryl-Cι-C4- alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, d-d-Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch
Methoxy und CF3 substituiert sein kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Saureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin bedeuten:
R1 Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann; und/oder R5 Wasserstoff; und/oder R2 Wasserstoff, Halogen, C C -Alkyl, Ci-Cg-Alkyloxy oder Amino.
3. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in denen
R3 Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C6-Cιo-AryI-Cι-C4-alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit
R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
A = einfacher Bindung und
R7 = C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-d-d- alkyloxy, CF3-Phenoxy, Cs-Cs-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann;
Cι-Cι2-Alkyl, das durch CrC4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder PhenyI-Cι-C4-alkyIoxy substituiert sein kann;
C2-Cι2-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 oder 1 , und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit Cι-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet.
4. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, worin bedeuten:
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C6-Cι0-Aryl, C3-C8-CycloaIkyl, gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl substituiertes C6-Cιo-Aryloximethyl, gegebenenfalls durch C -C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-Benzyl O-C6-Cι0-Aryl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Ce-Cio-Aryl oder Amino substituiertes 0-Cι-C6-Alkyl, wobei Amino wiederum durch CrC4-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, SO2-NH-Cι-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C -C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, substituiert durch C C4-Alkyl, S02-N(C C6-Alkyl)2 oderCO-N(C C6-Alkyl)2 bedeuten, und
N(Cι-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino oder Piperazino stehen kann, die gegebenenfalls durch Cι-C -Alkyl substituiert sein können.
Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin bedeuten:
R4 Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6-C o-Aryl- Cι-C4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann.
Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit • R6 = Wasserstoff oder Methyl,
A = einfache Bindung und R7 = Wasserstoff;
CrCι2-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
C2-Cι8-Alkenyl, das ein- oder zweifach durch Cι-C4-Alkyl oder C -C -
Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, das durch Halogen, Cι-C6-AIkyloxy, CF3, Cyano, C5-C-6- Cycloalkyl, d-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-Cι0-Aryl-Cι-C4-aIkyl, C6-C 0-Aryl-Cι-C4- alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl-Cι-C4-alkyl; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 1 , 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger
Heterocyclus, der mit Halogen, Cι-C -AlkyIoxy.oder Cι-C4-AlkyloxycarbonyI substituiert sein kann. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit R6 = Wasserstoff, .
A = -CO- und
R7 = Cι-C 8-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyl oder C -C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann; C2-Cι8-Alkenyl, das durch Cβ-Cio-Aryl substituiert sein kann;
Ce-Cio-Aryl, das durch Halogen, Cι-C8-Alkyl, Phenyl-Cι-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, Cι-C4-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch d-C4-Alkyloxy substituiert sein kann; C6-Cιo-Aryl-Cι-C4-alkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C -C4-Alkyl, Halogen, d-C4-Alkyloxy, Halogen- phenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann.
Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin bedeuten: R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO2- und
R7 = CrCι8-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist; C6-Cιo-Aryl-CrC4-alkyl, das durch Cι-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3,
Benzyioxy oder Phenyl substituiert ist; oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit Cι-C -Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann.
Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wässerstoff,
A = -SO2- und R7 = Cι-C6-Alkyl, das mit CF3 substituiert sein kann;
C2-C4-Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
C6-C 0-Aryl, das durch Cι-C6-Alkyl, Halogen, d-C4-Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann;
Biphenylyl-Cι-C -alkyl, substituiert mit Halogen; oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus.
Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, worin bedeuten: R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO-NH- und
R7 = Cι-Cιo-Alkyl, das durch d-d-Alkyloxycarbonyl, N(Cι-C4-Alkyl)2 oder
Phenyl substituiert sein kann , das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
Ce-do-Aryl, das durch CrC6-AlkyI, d-Ce-Alkyloxy, Ci-Ce -Alkyloxycarbonyl,
Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyl, wobei Alkyl nochmals durch Cι-C4-
Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl; oder der Gruppe Het-(CH2)r, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger
Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, worin bedeuten:
R2 und R5 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, C6-Cι0-Aryl, O-C6-Cι0-Aryl, gegebenenfalls durch C -C4-Alkyl substituiertes C6-Cιo-Aryloximethyl, O-Benzyl, ein- oder mehrfach durch Fluor oder Amino substituiertes O-Ci-Cβ-Alkyl, wobei Amino wiederum durch C -C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, gegebenenfalls durch Cι-C4- Alkyl ein- oder mehrfach substituiertes O-C3-C8-Cycloalkyl und R4 Wasserstoff, Ce-Cio-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch C C4-Alkyl oder Halogen ein- oder mehrfach substituiertes O-C6-do-Aryl oder O-C3-C8- Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor substituiertes O-Cι-C6-Alkyl, SO2- NH-Ci-Ce-Alkyl, gegebenenfalls durch N(C C6-Alkyl)2 substituiert, SO2-NH- (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl), SO2-NH-C3-C8-Cycloalkyl, ein- oder mehrfach substituiert durch Cι-C4-Alkyl, SO2-N(C C6-Alkyl)2 oder CO-N(d-C6-Alkyl)2 bedeuten, und
N(d-C6-Alkyl)2 auch für Piperidino, Morpholino öder Piperazino steht, die gegebenenfalls durch d-d-Alkyl substituiert sein können.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 , worin R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und R2 und R5 für Wasserstoff stehen und R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, Trifluorbutoxi, 3,3,5,5- Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi, Phenoxi, Phenyl, 2-Diethylamino-ethyloxi oder 3-MethyIphenoxi-methyl, und R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-TetramethylcycIohexyloxi, Phenoxi, 4- Chlorphenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl-aminosulfonyl, 2,2,6,6,-Tetramethyl-piperidin-4-yl- aminosulfonyl, 2-(Diisopropylaminoethyl)amino-sulfonyl, 4-MethyI-piperazin-1-yl- sulfonyl, 3,3,-Dimethylpiperidino-carbonyl oder 3,5-Dichlorphenoxi stehen.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 , worin
R1 für Methyl, Ethyl, Butyl, Isopropyl oder Benzyl steht und R2 und R5 für Wasserstoff stehen und R3 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyloxi, Benzyloxi oder Phenoxi und R4 für Wasserstoff, Trifluormethoxi, 3,3,5, 5-Tetramethylcyclohexyloxi, Phenoxi, Cyclohexyl, Phenyl, Morpholinosulfonyl oder 3,3,5-Trimethylcyclohexyl- aminosulfonyl stehen.
14. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, worin
R1 CrC-4-Alkyl,
R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Trifluormethoxi, Benzyloxi,
R4 Wasserstoff, Trifluormethoxi, 4-Chlorphenoxi, 4-Trifluormethylbenzoylamino, und
R5 Wasserstoff bedeuten.
15. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 14, worin R1 Methyl bedeutet.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 in Kombination mit einem oder mehreren Hemmern der pankreatischen Lipase zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung von
. Obesitas.
17. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 in Kombination mit einem oder mehreren Hemmern der pankreatischen Lipase zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe oder Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 1 und 2.
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