JP2008514703A - 置換2h−1,3−ベンゾオキサジン−4(3h)−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年9月29日出願の米国仮特許出願第60/614,564号の利益を請求しており、該仮特許出願は、その全体が、本明細書において参考として援用される。
該当なし。
該当なし。
血栓性合併症は、工業化された世界における主要な死因である。これらの合併症の例としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中(stroke)、末梢血管疾患、子癇前症/子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic cytopenic purpura)が挙げられる。血栓性および再狭窄合併症もまた、侵襲的処置(例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、CABG(冠状動脈バイパス移植)手術後、代用血管手術後、ステント配置後、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入後)に続いて生ずる。血小板凝集塊が、これらの事象において重要な役割を果たすと一般的に考えられている。血小板は、通常、血管系内を自由に循環し、活性化され、凝集してアテローム性動脈硬化病巣の破裂または血管形成などの侵襲的処置に起因する血流の乱れにより血栓を形成し、血管閉塞を引き起こす。血小板活性化は、種々の因子、例えば、曝露された内皮下マトリックス分子(例えば、コラーゲン)、または凝固カスケード中で形成されるトロンビンにより開始され得る。
本発明は、式:
(定義)
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特記のない限り、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、示された炭素原子数を有する(すなわち、C1〜8は、1個〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、炭素ラジカルに直接結合する1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基をいう。同様に、用語「アルキニル」は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基をいう。そのような不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子(例えば、C3〜6シクロアルキル)を有し、完全に飽和しているかまたは環の頂点と頂点との間に二重結合を1つのみ有する炭化水素環をいう。「シクロアルキル」がC3〜5シクロアルキル−アルキルの場合のように「アルキル」と組み合せて使用される場合、シクロアルキル部分が3〜5個の炭素原子を有することを意味しているが、アルキル部分は、1〜3個の炭素原子を有するアルキレン部分(例えば、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−)である。
(実施形態の説明)
(化合物)
上記を考慮して、本発明は、1つの局面において、式:
本発明の別の局面において、単独のまたは組み合せた式I、Ia、Ib、Ic、IdもしくはIeの化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと混合される薬学的組成物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物を、単独で、または上記のような本発明の薬学的組成物の一部として、哺乳動物に投与することにより、哺乳動物において血栓症を予防または処置するための方法を提供する。本発明の式I、Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物および式I、Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物を含む本発明の薬学的組成物は、単独でまたは複合的処置レジメンの一部として、心血管疾患、特に血栓症に関連する心血管疾患の予防または処置のための使用に適している。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、任意の血栓症、特に血小板依存性の血栓の徴候(これらに限定されないが、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症/子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、侵襲的処置(例えば、血管形成、頚動脈内膜切除、CABG(冠状動脈バイパス移植)手術後、代用血管手術後、ステント配置後、ならびに血管内デバイスおよび人工器官の挿入後)に続く血栓性および再狭窄合併症を含む)に対する薬物もしくは治療剤として使用し得る。
(4,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−N−(4−ニトロフェニル)ベンズアミド)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)フェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−2−メチルフェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−3−メトキシフェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(3−(2−エトキシエトキシ)−4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)フェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)フェニル)尿素)
((5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−2−メトキシフェニル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル)尿素)
乾燥ジメチルホルムアミド(2mL)中の6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−2,3−ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン−4−オン(実施例32)(54mg、0.27mmol)および3−2−(5−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(67.7mg、0.297mmol、1.1当量)溶液に、粉末炭酸セシウム(0.351g、1.08mmol、4当量)を加えた。この混合物を、65℃〜70℃にて5時間、激しく攪拌し、冷却後、水を加え、酢酸エチルで所望の生成物を抽出した。この粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、70mg(65%)の純粋なニトロ−アリール生成物を得た。RP−HPLC:2.08分;ES−MS(M+H)+=405。
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3−(4H)フェニル)尿素)
ジオキサン(1ml)中の6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−2,3−ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン−4−オン(0.05g、0.25mmol)および5−ヨードピリジン−2−アミン(0.067g、0.304mmol)に、リン酸カリウム(0.08g、0.377mmol)を加えた。この反応混合物を5分間脱気し、これにトランス−ジアミノシクロヘキサン(0.004g、0.03mmol)を加え、続いてヨウ化銅(I)(0.006g、0.03mmol)を加え、この混合物を100℃に1時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この生成物を、逆相HPLC(C18)によりさらに精製して、純粋な3−(6−アミノピリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−2,3−ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン−4−オン(0.017g、23%)を得た。
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(5−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)ピリジン−2−イル)尿素)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(5−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)−3−メチルピリジン−2−イル)尿素)
(1−(5−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−メチルチオフェン−2−イルスルホニル)尿素)
(1−(5−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルホニル)尿素)
(6−クロロ−7−フルオロ−3−(4−ニトロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[e][1,3]オキサジン−4−オン)
(1−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−3−(4−(6−クロロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)フェニル)尿素)
(4−(6,7−ジフルオロ−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)安息香酸メチル)
(N−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)ベンズアミド)
(N−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−2−フルオロ−4−(6−フルオロ−7−(メチルアミノ)−4−オキソ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−3(4H)−イル)ベンズアミド)
本発明に従う化合物を試すことのADP誘発性ヒト血小板凝集に対する効果を、好ましくは、96−ウェルマイクロタイターアッセイにおいて評価する(一般的には、Jantzen,H.M.et al.(1999)Thromb.Hemost.81:111−117中の手順を参照)。ヒト静脈血を、PGI2(1.6μM PGI2/血液10mlを含む1.25mlACD;PGI2はSigma,St.Louis,MO製を用いた)を含むACD(85mM クエン酸ナトリウム、111mM グルコース、71.4mM クエン酸)中に、健康な薬物を使用していない有志から集める。多血小板血漿(PRP)を、室温にて20分間、160×gで遠心分離により調製する。洗浄血小板を、730×gで10分間、PRPを遠心分離し、1U/mlのアピラーゼ(グレードV、Sigma,St.Louis,MO)を含むCGS(13mM クエン酸ナトリウム、30mM グルコース、120mM NaCl;CGS2ml/最初の血液量10ml)中に血小板ペレットを再懸濁させることにより調製する。37℃にて15分間のインキュベーション後、これらの血小板を、730×gで10分間の遠心分離により回収し、0.1%ウシ血清アルブミン、1mM CaCl2および1mM MgCl2を含むHepes−Tyrode緩衝液(10mM Hepes、138mM NaCl、5,5mM グルコース、2.9mM KCl、12mM NaHCO3、pH7.4)中、3×108血小板/mlの濃度で再懸濁させる。この血小板懸濁液を、37℃にて>45分間保ち、その後凝集アッセイで使用する。
上記アッセイにより本発明に従う化合物がADP依存性血小板凝集を阻害することをまず決定したところで、第二のアッセイを使用して、そのような阻害が血小板ADPレセプターとの相互作用によりもたらされるかどうかを決定する。第二のアッセイを利用して、そのような化合物の阻害能を、全ての血小板に結合する[3H]2−MeS−ADPに関して決定する。[3H]2−MeS−ADP結合実験は、院内血液銀行における標準的な手順により、回収された期限切れのヒト血小板を用いて規定どおりに実施される。アピラーゼで洗浄した期限切れの血小板を以下のように調製する(特記のない限り、全ての工程は室温にて)。
以下の表中、PRPアッセイにおける活性を次の通り規定する:+++、IC50<10μM;++、10μM<IC50<30μM;および+、IC50>30μM。ARBアッセイにおける活性を次の通り規定する:+++、IC50<0.05μM;++、0.05μM;<IC50<0.5μM;および+、IC50>0.5μM。
Claims (29)
- 式:
ここで
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり;
R2は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−C(O)R3aからなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3aは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり;
R4は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ベンジル、アリール、C1〜6アルキル−N−(R5a)2;C1〜6アルキル−O−(R5a)からなる群から選択されるメンバーであり;ここで各R5aは、独立して、H、C1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している2つのR5a基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し;
Arは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、1〜2個のR6置換基で置換され、
ここで各R6は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、−C(=NR6a)−N(R6b)2、−C(O)R6a、−O(CH2)mOR6b、−(CH2)mOR6b、−O(CH2)mN(R6b)2、および−(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、
ここで各下付き文字mは、独立して、1〜3の整数であり、各R6aは、独立して、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各R6bは、独立して、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルカノイルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している2つのR6b基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し;
Lは、結合および−NH−からなる群から選択される連結基であり;
R7は、H、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項2に記載の化合物であって、ここでnは、0または1であり;R1は、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、またはハロ置換ベンジルであり;R2はHであり;R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜4ハロアルキル、シアノ、または−C(O)R3aであり;R4は、HまたはC1〜4アルキルであり;R5は、H、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−C≡CHもしくは−CONH2であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、−O(CH2)mOR6bおよび−O(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、ここで下付き文字mが、1または2であり、各R6bが、独立して、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルカノイルからなる群から選択され;R7は、H、C1〜4アルキル、またはハロゲンである、化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、ここでR1はC1〜4アルキルであり;R4は、HまたはCH3であり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシからなる群から選択され;R7は、ハロゲンまたはC1〜4アルキルである、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、ここでR1は、メチルであり;R4は、Hであり;R5は、HまたはCH3であり;R7は、クロロであり、チエニル環の5位で結合しており;nは、0または1であり、そしてR6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OC(O)CH3、および−O(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される、化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと式:
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり;
R2は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−C(O)R3aからなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3aは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり;
R4は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ベンジル、アリール、C1〜6アルキル−N−(R5a)2;C1〜6アルキル−O−(R5a)からなる群から選択されるメンバーであり;ここで各R5aは、独立して、H、C1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している2つのR5a基が、該窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成し;
Arは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、1〜2個のR6置換基で置換されており、
ここで各R6は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、−C(=NR6a)−N(R6b)2、−C(O)R6a、−O(CH2)mOR6b、−(CH2)mOR6b、−O(CH2)mN(R6b)2、および−(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、
ここで各下付き文字mは、独立して、1〜3の整数であり、各R6aは、独立して、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各R6bは、独立して、H、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルカノイルからなる群から選択され、必要に応じ、窒素に結合した2つのR6b基が、該窒素原子と一緒に、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し;
Lは、結合および−NH−からなる群から選択される連結基であり;
R7は、H、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
組成物およびその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項12に記載の薬学的組成物であって、ここで下付き文字nは、0〜1であり;R1は、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、もしくはハロ置換ベンジルであり;R2はHであり;R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜4ハロアルキル、シアノ、もしくは−C(O)R3aであり;R4は、HもしくはC1〜4アルキルであり;R5は、H、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−C≡CHもしくは−CONH2であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、−O(CH2)mOR6b、および−O(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、ここで下付き文字mは、1または2であり、各R6bは、独立して、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルカノイルからなる群から選択され;R7は、H、C1〜4アルキル、もしくはハロゲンである、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、ここでR1は、C1〜4アルキルであり;R4は、HまたはCH3であり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシからなる群から選択され;R7は、ハロゲンまたはC1〜4アルキルである、薬学的組成物。
- 請求項14に記載の薬学的組成物であって、ここでR1はメチルであり;R4はHであり;R5は、HまたはCH3であり;R7はクロロであり、チエニル環の5位で結合しており;nは、0または1であり、R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OC(O)CH3、および−O(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される、薬学的組成物。
- 被験体における血栓症を処置する方法であって、該方法は、
該処置を必要とする被験体に、治療有効量の、式:
を包含し、
ここで
R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群から選択されるメンバーであり;
R2は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、および−C(O)R3aからなる群から選択されるメンバーであり;ここでR3aは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり;
R4は、HおよびC1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ベンジル、アリール、C1〜6アルキル−N−(R5a)2;C1〜6アルキル−O−(R5a)からなる群から選択されるメンバーであり;ここで各R5aは、独立して、H、C1〜6アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、必要に応じ、窒素に結合している2つのR5a基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し;
Arは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、およびピリミジンからなる群から選択される芳香族環であり、その各々は、必要に応じて、1〜2個のR6置換基で置換されており、
ここで各R6は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、−C(=NR6a)−N(R6b)2、−C(O)R6a、−O(CH2)mOR6b、−(CH2)mOR6b、−O(CH2)mN(R6b)2、および−(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、
ここで各下付き文字mは、独立して、1〜3の整数であり、各R6aは、独立して、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、およびジ−C1〜6アルキルアミノからなる群から選択されるメンバーであり、各R6bは、独立して、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルカノイルからなる群から選択され、必要に応じ、窒素に結合している2つのR6b基が、該窒素原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン環を形成し;
Lは、結合および−NH−からなる群から選択される連結基であり;そして
R7は、H、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、およびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである
方法。 - 請求項17に記載の方法であって、前記化合物が、抗血小板化合物、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗炎症化合物、コレステロール降下剤、血圧降下剤、およびセロトニンブロッカーからなる群から選択される第二の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、GPIIB−IIIaアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼIIIインヒビター、およびトロンボキサンA2レセプターアンタゴニストからなる群から選択される抗血小板化合物である、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、トロンビンインヒビター、クマジン、ヘパリン、およびLovenox(登録商標)からなる群から選択される抗凝固剤である、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記第二の治療剤が、非ステロイド抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−2インヒビター、および関節リウマチ剤からなる群から選択される抗炎症化合物である、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記化合物が、経口投与される、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、ここでnは、0または1であり;R1は、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、またはハロ置換ベンジルであり;R2はHであり;R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル−アルキル、C1〜4ハロアルキル、シアノ、または−C(O)R3aであり;R4は、HまたはC1〜4アルキルであり;R5は、H、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−CN、−C≡CHもしくは−CONH2であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル−アルコキシ、−O(CH2)mOR6b、および−O(CH2)mN(R6b)2からなる群から選択され、ここで下付き文字mは、1または2であり、各R6bは、独立して、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルカノイルからなる群から選択され;R7は、H、C1〜4アルキル、またはハロゲンである、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、ここでR1はC1〜4アルキルであり;R4は、HまたはCH3であり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシからなる群から選択され;R7は、ハロゲンまたはC1〜4アルキルである、方法。
- 請求項25に記載の方法であって、ここでR1はメチルであり;R4はHであり;R5は、HまたはCH3であり;R7はクロロであり、チエニル環の5位で結合しており;nは、0または1であり、R6は、存在する場合、ハロゲン、C1〜4アルキル、−OCH2CH2OH、−OCH2CH2OCH3、−OCH2OCH3、−OCH2CH2OC(O)CH3、および−O(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される、方法。
- 二次虚血性事象の発生を予防する方法であって、
一次虚血性事象に罹った患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと共に投与する工程
を包含する、方法。 - 請求項28に記載の方法であって、前記一次虚血性事象および/または二次虚血性事象が、心筋梗塞、安定狭心症もしくは不安定狭心症、経皮的経管的冠動脈形成後の急性再閉塞、再狭窄、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害、および間欠性跛行からなる群から選択される、方法。
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