JPS5913500B2 - Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents
Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法Info
- Publication number
- JPS5913500B2 JPS5913500B2 JP50106139A JP10613975A JPS5913500B2 JP S5913500 B2 JPS5913500 B2 JP S5913500B2 JP 50106139 A JP50106139 A JP 50106139A JP 10613975 A JP10613975 A JP 10613975A JP S5913500 B2 JPS5913500 B2 JP S5913500B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- tables
- formulas
- chemical formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有する。
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有する。
本発明はこのような有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類の製法を提供することを目的とする
ものであり、この目的は下記一般式（１）一Ｃ−（Ｒ３
はアルキル基、アシル基、アノレコキシ基またはアルコ
キシカルボニル基を表わす。
アルギニンアミド類の製法を提供することを目的とする
ものであり、この目的は下記一般式（１）一Ｃ−（Ｒ３
はアルキル基、アシル基、アノレコキシ基またはアルコ
キシカルボニル基を表わす。
から選択される２以上の基ならびにオキシ基０−、アル
キル置換イミノ基Ｎ−（Ｒ４はアルキル基を表わす。）
、アシル置換イミノ基 （Ｒ５はアルキル基を表わす。
キル置換イミノ基Ｎ−（Ｒ４はアルキル基を表わす。）
、アシル置換イミノ基 （Ｒ５はアルキル基を表わす。
）およびフエニレン基］［］−から選択されるＯまたは
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
）で表わされる。）で表わされるアミン類を反応させて
下記一般式（）（上記一般式（）中でｋおよびｗは上記
一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは上記；般式
（）で定義したとおりである。
下記一般式（）（上記一般式（）中でｋおよびｗは上記
一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは上記；般式
（）で定義したとおりである。
）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類は
、上記一般式（１）で表わされるが、上記一般式（１）
中でＲとｗが結合していない場合にはｋおよびビはそれ
ぞれメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等通常炭素数１０以
下のアルキル基を表わし、ｋとｗが結合している場合に
は−Ｒ／一Ｋ−はメチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基等通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類は
、上記一般式（１）で表わされるが、上記一般式（１）
中でＲとｗが結合していない場合にはｋおよびビはそれ
ぞれメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等通常炭素数１０以
下のアルキル基を表わし、ｋとｗが結合している場合に
は−Ｒ／一Ｋ−はメチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基等通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。
アルコキシ基（−０ｋ１−０Ｗ）、アルキレンジオキシ
基（−０−ｋ−Ｗ−０−）およびスルホニル基はナフタ
レン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原子に結合していて
もよい。Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類（１
）は、アルギニンと一般式（）（上記一般式（）中でｋ
およびｗは上記一般式（１）中で定義したとおりであり
、Ｘはハロゲン原子を表わす。
基（−０−ｋ−Ｗ−０−）およびスルホニル基はナフタ
レン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原子に結合していて
もよい。Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類（１
）は、アルギニンと一般式（）（上記一般式（）中でｋ
およびｗは上記一般式（１）中で定義したとおりであり
、Ｘはハロゲン原子を表わす。
）で表わされるナフタレンスルホニル・・ロゲニド類と
を塩基の存在下に反応させることにより、容易に得られ
る。当該反応で通常用いられるナフタレンスルホニルハ
ロゲニド類としてはナフタレンスルホニルクロリド類等
が挙げられ、また塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類；およ
びトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げら
れる。なお、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類
のナトリウム塩、カリウム塩、または酢酸塩、塩酸塩等
の酸付加塩等も、本発明方法の原料として用いることが
できる。
を塩基の存在下に反応させることにより、容易に得られ
る。当該反応で通常用いられるナフタレンスルホニルハ
ロゲニド類としてはナフタレンスルホニルクロリド類等
が挙げられ、また塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類；およ
びトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げら
れる。なお、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類
のナトリウム塩、カリウム塩、または酢酸塩、塩酸塩等
の酸付加塩等も、本発明方法の原料として用いることが
できる。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類またはその塩
類の酸ハロゲニド化は、一般的なハロゲン化剤によつて
行なわれるが、特に、塩化チオニル、三塩化ホスホリル
、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、三臭化リンまた
はこれらのハロゲン化剤を２以上混合したものを用いる
のが有利である。
類の酸ハロゲニド化は、一般的なハロゲン化剤によつて
行なわれるが、特に、塩化チオニル、三塩化ホスホリル
、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、三臭化リンまた
はこれらのハロゲン化剤を２以上混合したものを用いる
のが有利である。
ハロゲン化剤の使用量はＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニン類に対し、通常当量以上である。反応溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメ
チルホルムアミド等のホルミルアミド系溶媒等の不活性
な有機溶媒を挙げることができるが、無溶媒中でも反応
を行なうことができる。溶媒の使用量は特に制限されな
いが、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類に対し
通常重量で５〜１００倍であることが望ましい。反応温
度は通常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用
するハロゲン化剤の種類および反応温度によつて異なる
が、通常１５分〜５時間が適当である。反応終了後析出
した油状物を分取し、エーテルまたは石油エーテルで洗
浄すると、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハラ
イド類の酸付加塩が粉体として得られる。
ルギニン類に対し、通常当量以上である。反応溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメ
チルホルムアミド等のホルミルアミド系溶媒等の不活性
な有機溶媒を挙げることができるが、無溶媒中でも反応
を行なうことができる。溶媒の使用量は特に制限されな
いが、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類に対し
通常重量で５〜１００倍であることが望ましい。反応温
度は通常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用
するハロゲン化剤の種類および反応温度によつて異なる
が、通常１５分〜５時間が適当である。反応終了後析出
した油状物を分取し、エーテルまたは石油エーテルで洗
浄すると、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハラ
イド類の酸付加塩が粉体として得られる。
なお、反応終了時に油状物が析出しないこともあるが、
この場合には反応混合物にエーテルまたは石油エーテル
を加えると、油状物が析出する。
この場合には反応混合物にエーテルまたは石油エーテル
を加えると、油状物が析出する。
かくして得られるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ルハライド類に上記一般式（ｌ）で表わされるアミン類
を反応させると、本発明方法の目的物であるＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニ ニンアミド類（）が得られ
る。上記一般式（）中におけるＲは先に定義したとおり
であるが、さらに詳しく説明すれば次のとおりである。
／ （１） Ｒ−Ｎ の場合 ＼ Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアル
キル基、通常炭素数１５以下のアラルキル基または通常
炭素数１０以下のアルコキシ基もしくは通常炭素数１０
以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。
ルハライド類に上記一般式（ｌ）で表わされるアミン類
を反応させると、本発明方法の目的物であるＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニ ニンアミド類（）が得られ
る。上記一般式（）中におけるＲは先に定義したとおり
であるが、さらに詳しく説明すれば次のとおりである。
／ （１） Ｒ−Ｎ の場合 ＼ Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアル
キル基、通常炭素数１５以下のアラルキル基または通常
炭素数１０以下のアルコキシ基もしくは通常炭素数１０
以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；ベンジル基、フエネチル基、３−フエニルプ
ロピル基などのアラルキル基；メトキシエチル基、メト
キシプロピル基、エトキシエチル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エ
トキシカルボニルプロピル基などのアルコキシ基もしく
はアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基等を
挙げることができる。
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；ベンジル基、フエネチル基、３−フエニルプ
ロピル基などのアラルキル基；メトキシエチル基、メト
キシプロピル基、エトキシエチル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エ
トキシカルボニルプロピル基などのアルコキシ基もしく
はアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基等を
挙げることができる。
＼、，／
Ｚはメチレン基
ＣＨ２
およびモノ置換メ
チレン基−Ｃ
（Ｒ３
は通常炭素数１０以下の
アルキル基、アシル基、アルコキシ基もしくはアルコキ
シカルボニル基を表わす。
シカルボニル基を表わす。
）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０ア
ルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ４は通常炭素数１０以下
のアルキル基を表わす。
ルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ４は通常炭素数１０以下
のアルキル基を表わす。
）アシル置換イミノ基 −Ｎ− （Ｒ５は通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。）およびフエニレン基
＋＋から選諒されるＯまたは１以上の基が任意の順序に
結合した２価基を表わし、上記の結合する基の数は通常
２０以下である。
１０以下のアルキル基を表わす。）およびフエニレン基
＋＋から選諒されるＯまたは１以上の基が任意の順序に
結合した２価基を表わし、上記の結合する基の数は通常
２０以下である。
さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−ア
ゼチジニル基、３−メトキシ−１ーアゼチジニル基、３
−エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）
１−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１ピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−オキソ一
１−ピペリジノ基、４−アセチル−１−ピペリジノ基、
４−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ基、１−ヘキ
サメチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミニル基
などの１−ポリメチレンイミニル基またはその誘導体：
３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール系の基；２
−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサゾール系の
基；４−モルフオリノ基、２・６−ジメチル−４モルフ
オリノ基、３−（テトラヒトロー１・３オキサジニル）
基などのオキサジン系の基；４−メチル−１−ピペラジ
ニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イソ
インドリニル基、１−インドリニル基、１・２・３・４
テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・３・４−
テトラヒトロー１−キノリル基等である。
ゼチジニル基、３−メトキシ−１ーアゼチジニル基、３
−エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）
１−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１ピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−オキソ一
１−ピペリジノ基、４−アセチル−１−ピペリジノ基、
４−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ基、１−ヘキ
サメチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミニル基
などの１−ポリメチレンイミニル基またはその誘導体：
３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール系の基；２
−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサゾール系の
基；４−モルフオリノ基、２・６−ジメチル−４モルフ
オリノ基、３−（テトラヒトロー１・３オキサジニル）
基などのオキサジン系の基；４−メチル−１−ピペラジ
ニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イソ
インドリニル基、１−インドリニル基、１・２・３・４
テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・３・４−
テトラヒトロー１−キノリル基等である。
アミド化反応における上記アミン類（）の使用量は、Ｎ
２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類に対し
、通常等モル以上である。
２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類に対し
、通常等モル以上である。
反応は無溶媒中またはジメチルホルムアミド、クロロホ
ルム等の溶媒中で行なわれる。溶媒の量は特に制限され
ないが、通常Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハ
ライド類に対し、重量で５〜１００倍程度が適当である
。反応温度は通常−１『Ｃ〜室温が適当であり、反応時
間は使用するアミンの種類によつて異なるが、通常５分
〜１０時間が適当である。
ルム等の溶媒中で行なわれる。溶媒の量は特に制限され
ないが、通常Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハ
ライド類に対し、重量で５〜１００倍程度が適当である
。反応温度は通常−１『Ｃ〜室温が適当であり、反応時
間は使用するアミンの種類によつて異なるが、通常５分
〜１０時間が適当である。
なお、反応で生成する・・ロゲン化水素酸を捕捉するた
めに反応混合物中に塩基を添加してもよい。
めに反応混合物中に塩基を添加してもよい。
添加される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の一般的な無
機塩基：およびトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基が挙げられ、その添加量はＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニルハラィド類に対し通常当量以上である。反
応終了後溶媒および過剰のアミン類を減圧下に留去して
後、残渣を水洗することにより、Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類を結晶化させて沢取するか、
または、該残渣に塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ギ酸、酢酸等の酸を加えＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類を酸付加塩として単離する。
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の一般的な無
機塩基：およびトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基が挙げられ、その添加量はＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニルハラィド類に対し通常当量以上である。反
応終了後溶媒および過剰のアミン類を減圧下に留去して
後、残渣を水洗することにより、Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類を結晶化させて沢取するか、
または、該残渣に塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ギ酸、酢酸等の酸を加えＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類を酸付加塩として単離する。
本発明方法によれば、簡単な操作で収率良くＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩を得ることができる。次に本発明方法によつて得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の薬
理効果を説明する。
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩を得ることができる。次に本発明方法によつて得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の薬
理効果を説明する。
既述の通りＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロンビ
ン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２−（ｐトリルスルホニル）−
Ｌ−アルギニン、メチルエステノ（ハ）とＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類の抗トロンビン作用
をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
ド類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロンビ
ン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２−（ｐトリルスルホニル）−
Ｌ−アルギニン、メチルエステノ（ハ）とＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類の抗トロンビン作用
をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
試験は次のようにして行つた。牛フイブリノーゲン（コ
ーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）
、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０ηを４０ｍ１
のボレート サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉ
ｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０．
８ｍ１と０．１ｍ１のボレート サライン バツフア（
対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに５
ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持田製薬（株）製試薬
）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに２５
℃の恒温槽に移す。
ーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）
、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０ηを４０ｍ１
のボレート サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉ
ｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０．
８ｍ１と０．１ｍ１のボレート サライン バツフア（
対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに５
ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持田製薬（株）製試薬
）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに２５
℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０一５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０一５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。
表−２で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。
なお、下記表−２においてＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類は、表中のＲ１：および付加物を特
定することによつて表わす。
アルギニンアミド類は、表中のＲ１：および付加物を特
定することによつて表わす。
次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されない
。
その要旨を超えない限りこれらの実施例に限定されない
。
実施例 １
冷塩化チオニル５．０ｍ１（０．０６９ｍ０１）に、強
く攪拌しながらＮ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１．０７（０．０
０２３６ｍ０１）を加え、室温で１時間反応させる。
く攪拌しながらＮ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１．０７（０．０
０２３６ｍ０１）を加え、室温で１時間反応させる。
反応後これに無水エーテル１００ＴｆＬ１！，を加える
。析出した沈澱物をさらに無水エーテル５０Ｗ１１でよ
く洗浄する。得られた粉末状のＮ２（６・７ージメトキ
シ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニルクロ
リド・２塩酸塩を、クロロホルム１０ｍ１に４−メチル
ピペリジン１．２Ｖ（０．０１２ｍ０１）を溶かした溶
液に攪拌しながら加え、室温で３時間放置する。反応終
了後、溶媒および過剰の４−メチルピペリジンを減圧で
留去し、残渣をクロロホルム２０ｍ１に溶かす。クロロ
ホルム層を飽和食塩水でよく洗浄する。クロロホルム層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣に酢酸１０ｍ１を加え、酢酸塩とする。これに乾燥エ
ーテル１００ｍ１を加えると油状物質が析出する。エー
テルをデカントして除き、油状物質をさらに無水エーテ
ルでよく洗浄すると、粉末状の４−メチル−１−（Ｎ２
−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・１酢酸塩を得る。収量
１．１７．収率８４％。元素分析値：Ｃ２４Ｈ３，Ｎ５
Ｏ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとして実施例 ２ Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニン１．００ｙ（０．００２３６ｍ０
１）を無水テトラヒドロフラン２０ＷＬ１に懸濁させ、
これに、氷水で冷却しながら五塩化リン０．９８Ｖ（０
，００４７ｍ０１）を少量ずつ加える。
。析出した沈澱物をさらに無水エーテル５０Ｗ１１でよ
く洗浄する。得られた粉末状のＮ２（６・７ージメトキ
シ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニルクロ
リド・２塩酸塩を、クロロホルム１０ｍ１に４−メチル
ピペリジン１．２Ｖ（０．０１２ｍ０１）を溶かした溶
液に攪拌しながら加え、室温で３時間放置する。反応終
了後、溶媒および過剰の４−メチルピペリジンを減圧で
留去し、残渣をクロロホルム２０ｍ１に溶かす。クロロ
ホルム層を飽和食塩水でよく洗浄する。クロロホルム層
を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣に酢酸１０ｍ１を加え、酢酸塩とする。これに乾燥エ
ーテル１００ｍ１を加えると油状物質が析出する。エー
テルをデカントして除き、油状物質をさらに無水エーテ
ルでよく洗浄すると、粉末状の４−メチル−１−（Ｎ２
−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・１酢酸塩を得る。収量
１．１７．収率８４％。元素分析値：Ｃ２４Ｈ３，Ｎ５
Ｏ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとして実施例 ２ Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニン１．００ｙ（０．００２３６ｍ０
１）を無水テトラヒドロフラン２０ＷＬ１に懸濁させ、
これに、氷水で冷却しながら五塩化リン０．９８Ｖ（０
，００４７ｍ０１）を少量ずつ加える。
混合液をＯ℃〜５℃で１時間攪拌し、さらに室温で２時
間攪拌した後、これに無水エーテル１００ｍ１を加え、
上澄液をデカントして除き、油状物質を得る。この油状
物質をさらに無水エーテル５０ｍ１で洗浄し、得られた
粉末状のＮ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレン
スルホニル）−Ｌ−アルギニルクロリド・２塩酸塩を、
クロロホルム１０ｍ１にＮ−メチル−Ｎ−ブチルアミン
１．３１ｙ（０．０１５ｍ０１）を溶かした溶液に攪拌
しながら加える。以下、実施例１と同様の操作を行つて
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−Ｎ２−（６・７ージメトキシ
一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニンアミド
・１酢酸塩を得る。収量０．７６ｙ．収率５８％ｏ元素
分析値：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとし
てその他、種々のＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類の酸付加塩を上記実施例の方法に従つて合成
した。
間攪拌した後、これに無水エーテル１００ｍ１を加え、
上澄液をデカントして除き、油状物質を得る。この油状
物質をさらに無水エーテル５０ｍ１で洗浄し、得られた
粉末状のＮ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレン
スルホニル）−Ｌ−アルギニルクロリド・２塩酸塩を、
クロロホルム１０ｍ１にＮ−メチル−Ｎ−ブチルアミン
１．３１ｙ（０．０１５ｍ０１）を溶かした溶液に攪拌
しながら加える。以下、実施例１と同様の操作を行つて
Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル−Ｎ２−（６・７ージメトキシ
一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニンアミド
・１酢酸塩を得る。収量０．７６ｙ．収率５８％ｏ元素
分析値：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとし
てその他、種々のＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類の酸付加塩を上記実施例の方法に従つて合成
した。
その結果を実施例１および２の結果とともに表−１に示
す。なお、表−１において、Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類はＲ１および付加物を特定するこ とによつて表わす。
す。なお、表−１において、Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類はＲ１および付加物を特定するこ とによつて表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（ I ）中でＲ′とＲ″が結合していない
場合にはＲ′およびＲ″はそれぞれアルキル基を表わし
、Ｒ′とＲ″が結合している場合には−Ｒ′−Ｒ″−は
アルキレン基を表わす。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ン類またはその塩類とハロゲン化剤とを反応させて得ら
れるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド
類またはその酸付加塩と下記一般式（II）Ｒ−Ｈ（II） （上記一般式（II）中でＲは一般式（１）▲数式、化学
式、表等があります▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水
素原子、アルキル基、アラルキル基またはアルコキシ基
もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル
基を表わす。 ）または一般式（２）▲数式、化学式、表等があります
▼（式中でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換
メチレン基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３
はアルキル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキ
シカルボニル基を表わす。）から選択される２以上の基
ならびにオキシ基−Ｏ−、アルキル置換イミノ基、▲数
式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４はアルキル基を
表わす。）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等
があります▼（Ｒ＿５はアルキル基を表わす。）および
フェニレン基▲数式、化学式、表等があります▼から選
択される０または１以上の基が任意の順序に結合した２
価基を表わす。）で表わされる。）で表わされるアミン
類とを反応させることを特徴とする下記一般式（III）
▲数式、化学式、表等があります▼（III）（上記一般
式（III）中でＲ′およびＲ″は上記一般式（ I ）で定
義したとおりであり、Ｒは上記一般式（II）で定義した
とおりである。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50106139A JPS5913500B2 (ja) | 1975-09-02 | 1975-09-02 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
| US05/703,704 US4069323A (en) | 1974-11-08 | 1976-07-08 | N2 -substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CA257,283A CA1106851A (en) | 1975-08-08 | 1976-07-19 | N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CH996676A CH632243A5 (en) | 1975-08-08 | 1976-08-04 | Process for preparing N2-substituted L-arginine amides |
| NL7608784A NL7608784A (nl) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-gesubstitueerde l-argininederivaten en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| DE2635548A DE2635548C2 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N↑2↑-substituierte L-Argininester und -amide, deren Herstellung und Verwendung |
| DK357876A DK357876A (da) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Fremgangsmade til fremstilling af argininderivater |
| GB32910/76A GB1530667A (en) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-substituted argininamides |
| NO762744A NO762744L (ja) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | |
| FR7624336A FR2320088A1 (fr) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Derives de l'arginine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| SE7608791A SE428014B (sv) | 1975-08-08 | 1976-08-25 | Analogiforfarande for framstellning av n?722-substituerade l-argininderivat |
| US05/760,745 US4066773A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,929 US4101653A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/776,195 US4097591A (en) | 1974-11-08 | 1977-03-10 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/804,368 US4131673A (en) | 1974-11-08 | 1977-06-07 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/819,872 US4133880A (en) | 1974-11-08 | 1977-07-28 | N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| US05/844,188 US4117127A (en) | 1974-11-08 | 1977-10-21 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/902,855 US4173630A (en) | 1974-11-08 | 1978-05-04 | N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/938,711 US4201863A (en) | 1974-11-08 | 1978-08-31 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| UA2814248A UA8371A1 (uk) | 1974-11-08 | 1979-08-30 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ N2-АРІЛ-СУЛЬФОНІЛ-alРha АРГІНІНАМІДІВ |
| CH379781A CH628880A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-arginine esters and their salts with acids |
| CH379881A CH629764A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-argininamides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50106139A JPS5913500B2 (ja) | 1975-09-02 | 1975-09-02 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5231061A JPS5231061A (en) | 1977-03-09 |
| JPS5913500B2 true JPS5913500B2 (ja) | 1984-03-30 |
Family
ID=14426026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50106139A Expired JPS5913500B2 (ja) | 1974-11-08 | 1975-09-02 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913500B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7862794A (en) * | 1993-10-19 | 1995-05-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | 2,3-diaminopropionic acid derivative |
-
1975
- 1975-09-02 JP JP50106139A patent/JPS5913500B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5231061A (en) | 1977-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4018913A (en) | N2 -alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4537896A (en) | Thrombin inhibiting arylsulfonyl guanidinophenylalanine amides | |
| RU2080321C1 (ru) | Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена | |
| KR100510854B1 (ko) | 혈전성질환의치료를위한피롤리딘,피페리딘및헥사하이드로아제핀의카르복사미드유도체 | |
| Brundish et al. | Design and synthesis of thrombin inhibitors: analogues of MD-805 with reduced stereogenicity and improved potency | |
| Kucznierz et al. | Tetrahydro-isoquinoline-based factor Xa inhibitors | |
| US4069318A (en) | N2 -Alkoxynaphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| Barrow et al. | Discovery and initial structure–activity relationships of trisubstituted ureas as thrombin receptor (PAR-1) antagonists | |
| JPS5913500B2 (ja) | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 | |
| MXPA01000363A (es) | Nuevos compuestos de bencensulfonamida, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| Baggaley et al. | Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen | |
| US3973026A (en) | Inhibitor of blood plate aggregation | |
| JPH0215067A (ja) | イソキノリンスルホンアミド誘導体 | |
| JPS5913501B2 (ja) | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 | |
| Pines et al. | Mechanism and stereochemical considerations in the reaction of some arylserine derivatives with thionyl chloride | |
| JPS5913504B2 (ja) | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩 | |
| JPS5940146B2 (ja) | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法 | |
| US4073892A (en) | N2 -alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US3342829A (en) | Bis-quaternary salts of triamines and process for preparing them | |
| JPS5913502B2 (ja) | Ｎｇ−置換−Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 | |
| JPS5912663B2 (ja) | Ｎ↑ｇ−置換−Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 | |
| JPS5912662B2 (ja) | Ｎ↓２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 | |
| JPS5913505B2 (ja) | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 | |
| JPS6047268B2 (ja) | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 | |
| JPS5913507B2 (ja) | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩 |