ES2298539T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de morfolina y sus intermediarios. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIIA) o una sal del mismo, en la que; Z representa un enlace, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n o SO2CHR7(CH2)n; R6 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquenilo C2-6, -CN o un grupo de fórmula -Y2-J3-; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, CONR8R9 o COO-alquilo C1-6; a y b representan 1 ó 2, tal que a + b representan 2 ó 3; n representa un número entero desde 0 hasta 4; J3 representa un resto de fórmula (K); en la que X1 representa oxígeno, NR11 o azufre, X2 representa CH2, oxígeno, NR12 o azufre, m1 representa un número entero desde 1 hasta 3 y m2 representa un número entero desde 1 hasta 3, a condición de que m1 + m2 esté en el intervalo desde 3 hasta 5, también a condición de que cuando tanto X1 como X2 representen oxígeno, NR11, NR12 o azufre, m1 y m2 no deben ser iguales e inferiores a 2, en la que K está opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos -Y3-arilo, -Y3-heteroarilo, -Y3-CO-arilo, -CO-cicloalquilo C3-8, -Y3-CO-heteroarilo, -alquilo C1-8, -Y3-COO-alquilo C1-6, -Y3-CO-alquilo C1-6, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, hidroxi, oxo, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2-alquilo C1-6, -Y3-SO2-arilo, -Y3-SO2heteroarilo, -Y3-NR13-alquilo C1-6, -Y3-NR13SO2-alquilo C1-6, -Y3-NR13-CONR15R16, -Y3-NR13COOR14 o -Y3-OCONR15R16, y está opcionalmente condensado a un anillo arilo o heteroarilo monocíclico; R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R15 y R16 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina; R17 y R18 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; W representa un anillo no aromático de 5-7 miembros, saturado o insaturado, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionadosde nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, halógeno o hidroxi; Y1, Y2 e Y3 representan independientemente un enlace o un grupo de fórmula -(CH2)pCRcRd(CH2)q- en el que Rc y Rd representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo C3-5, y p y q representan independientemente un número entero desde 0 hasta 5 en el que p + q es un número entero desde 0 hasta 5; y; k es 1 ó 2; cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX) en la que; b, Z, y R6 son como se definieron para la fórmula (IIIA); con un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI), bajo condiciones de Mitsonobu, en la que; A es un grupo amino protegido y k es 1 ó 2; seguido por la desprotección del grupo amino para dar un compuesto de fórmula (IIIA).
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
morfolina y sus intermediarios.
Esta invención se refiere a procedimientos
nuevos, en particular a procedimientos para preparar ciertos
derivados de la morfolina.
La Solicitud de Patente Internacional pendiente
de tramitación PCT/GB01/04530 (Documento WO 02/026725) (Glaxo Group
Limited) se refiere a ciertos derivados de morfolina urea de fórmula
(I)
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, aril-Y^{1}-,
heteroaril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-,
heteroaril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
heteroaril(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-,
aril-SO_{2}-Y^{1}-, alquil
C_{1-6}-G-Y^{1},
heteroaril-G-aril-Y^{1}-,
J^{1}-SO_{2}-Y^{1}-,
R^{17}O(CO)- alquenil C_{2-6} -Y^{1}-,
R^{17}NHCO-Y^{1}-,
R^{17}NHSO_{2}-Y^{1}-, alquinil
C_{2-6} -Y^{1}-, alquenil
C_{2-6} -Y^{1}-,
aril-O-Y^{1}-,
heteroaril-O-Y^{1}-, alquil
C_{1-6} -SO_{2}-Y^{1}-,
M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-,
J^{1}-COY^{1}-,
aril-CO-Y^{1} o cicloalquil
C_{3-8} -Y^{1}- o cicloalquenil
C_{3-8} -Y^{1}-, cuyos alquinilo
C_{2-6} y alquinil C_{2-6}
-Y^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo
-OR^{17}, cuyo alquenilo C_{2-6} puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más grupos -COOR^{17} y cuyo
cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos hidroxilo o alquilo
C_{1-6},
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por un grupo
hidroxi;
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo de fórmula
J^{2} en el que X^{1} o X^{2} sustituye a dicho átomo de
nitrógeno;
t representa 0 ó 1;
X representa etileno o un grupo de fórmula
CR^{e}R^{f} en el que R^{e} y R^{f} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} o
R^{e} y R^{f} junto con el átomo de carbono al que están unidos
pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3-8};
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-4};
Z representa un enlace, CO, SO_{2},
CR^{10}R^{7}(CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{n}CR^{10}R^{7},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO,
COCHR^{7}(CH_{2})_{n} o
SO_{2}CHR^{7}(CH_{2})_{n};
R^{6} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, aril-alquenilo
C_{2-6}, -CN o un grupo de fórmula
Y^{2}-J^{3};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, CONR^{8}R^{9} o
COO-alquilo C_{1-6};
a y b representan 1 ó 2, tal que a+b represente
2 ó 3;
G representa -SO_{2}-, -SO_{2}NR^{18}-,
-NR^{18}SO_{2}-, -NR^{18}CO-, CO o -CONR^{18}-;
n representa un número entero desde 0 hasta
4;
M representa un grupo cicloalquilo
C_{3-6} o cicloalquenilo C_{3-6}
condensado a un grupo arilo monocíclico o heteroarilo
monocíclico;
J^{1}, J^{2} y J^{3} representan
independientemente un resto de fórmula (K):
en la que X^{1} representa
oxígeno, NR^{11} o azufre, X^{2} representa CH_{2}, oxígeno,
NR^{12} o azufre, m^{1} representa un número entero desde 1
hasta 3 y m^{2} representa un número entero desde 1 hasta 3, a
condición de que m^{1}+m^{2} esté en el intervalo desde 3 hasta
5, también a condición de que cuando tanto X^{1} como X^{2}
representan oxígeno, NR^{11}, NR^{12} o azufre, m^{1} y
m^{2} no deben ser iguales e inferiores a 2, en la que K está
opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos
-Y^{3}-arilo,
-Y^{3}-heteroarilo,
-Y^{3}-CO-arilo,
-CO-cicloalquilo C_{3-8},
-Y^{3}-CO-heteroarilo, -alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-COO-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-CO-alquilo
C_{1-6}, -Y^{3}-W,
-Y^{3}-CO-W,
-Y^{3}-NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-CONR^{15}R^{16}, hidroxi, oxo,
-Y^{3}-SO_{2}NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-SO_{2}-alquilo
C_{1-8},
-Y^{3}-SO_{2}-arilo,
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo,
-Y^{3}-NR^{13}-alquilo
C_{1-8},
-Y^{3}-NR^{13}SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}-CONR^{15}R^{16},
-Y^{3}-NR^{13}COOR^{14} o
-Y^{3}-OCONR^{15}R^{16}, y está opcionalmente
condensado a un anillo arilo o heteroarilo monocíclico; R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o
R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o
pirrolidina;
R^{17} y R^{18} representan
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
W representa un anillo no aromático de
5-7 miembros, saturado o insaturado, que contiene
entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o
azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, halógeno o hidroxi;
Y^{1}, Y^{2} y Y^{3} representan
independientemente un enlace o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{p}CR^{c}R^{d}(CH_{2})_{q}-
en el que R^{c} y R^{d} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{c} y R^{d}
junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, y p y q representan
independientemente un número entero desde 0 hasta 5 en el que p + q
es un número entero desde 0 hasta 5;
y sales y solvatos de los mismos;
con la condición de que;
el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto
de fórmula (I)^{a}:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} representa
hidrógeno o alquilo inferior (específicamente alquilo
C_{1-4}); R^{3}' representa hidrógeno; X'
represente metileno o etileno; tanto a' como b' representan 1; tanto
R^{4}' como R^{5}' representan hidrógeno; y en la que el resto
-Z'R^{6}' representa halobencilo,
y;
el compuesto de fórmula (I) no es un compuesto
de fórmula (I)^{b}:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}'' representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-6}; un grupo cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, un grupo arilo o un grupo arilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que aril
representa fenil o naftil) en el que el resto arilo del grupo arilo
o del grupo arilalquilo C_{1-4} puede estar
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-6} o un grupo amino; R^{2}'' representa
hidrógeno; R^{3}'' representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; X'' representa metileno; tanto a'' como
b'' representan 1; tanto R^{4}'' como R^{5}'' representan
hidrógeno; y en la que el resto
-Z''-R^{6}''representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo arilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que aril representa
fenil o naftil), un grupo heteroarilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que heteroaril
representa 2-piridil, 3-piridil,
4-piridil o
1H-indol-3-il), un
grupo ariloxialquilo C_{2-5} o un grupo
pirrolidinilcarbonilalquilo C_{1-4} en el que el
resto arilo de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido
con un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-6} o un grupo
amino.
Los compuestos de fórmula (I) poseen un átomo de
carbono quiral en la posición marcada"*" y por consiguiente
pueden existir como enantiómeros.
El documento PCT/GB01/04530 (WO 02/026723)
describe también un procedimiento para la preparación de compuestos
de fórmula (I) en el que pueden prepararse enantiómeros de los
mismos por medio de una combinación de una síntesis aquiral con una
etapa de resolución. Ejemplos de tal etapa de resolución son la
cromatografía líquida de alto rendimiento quiral a escala
preparativa (HPLC quiral preparativo) y la cristalización
fraccionada de sales de diasteroisómeros. En particular, en el
documento PCT/GB01/04530 (WO 02/026723) se describe que puede
prepararse un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) por medio
de la resolución de una modificación racémica de un compuesto de
fórmula (III)
en la
que;
R^{3}, a, b, R^{4}, R^{6}, Z, y R^{6}
son como se definieron en la fórmula (I) anteriormente; por
cristalización fraccionada de una sal de diastereisómero del mismo,
seguida por el fraccionamiento del enantiómero resuelto del
compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (X) dando un
compuesto de fórmula (IV)
en las
que;
L^{2} y L^{4} son grupos salientes, y
R^{3}, a, b, R^{4}, R^{5}, Z, y R^{6} son como se definieron
anteriormente en la fórmula (I); seguido por la reacción de un
compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
en la
que;
R^{1} y R^{2} son como se definieron
anteriormente en la fórmula (I); dando un compuesto de fórmula
(I).
Actualmente se han descubierto procedimientos
alternativos para preparar un enantiómero de ciertos compuestos de
fórmula (I), siendo de fórmula (IA)
en la
que;
R^{1}, R^{2}, b, Z, y R^{6} son como se
definieron para la fórmula (I), y;
k es 1 ó 2;
y sales y solvatos de los mismos, con la
condición de que; el compuesto de fórmula (IA) no sea un compuesto
de fórmula (I)^{a}:
en la que R^{2}' representa
hidrógeno o alquilo inferior (específicamente alquilo
C_{1-4}); R^{3} representa hidrógeno; X'
representa metileno o etileno; tanto a' como b' representan 1; tanto
R^{4}' como R^{5}' representan hidrógeno; y en la que el resto
-Z'-R^{6}' representa halobencilo,
y;
el compuesto de fórmula (IA) no es un compuesto
de fórmula (I)^{b}:
en la que R^{1}'' representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, un grupo arilo o un grupo arilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que aril
representa fenil o naftil) en los que el resto arilo del grupo arilo
o del grupo arilalquilo C_{1-4} pueden estar
opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C 1-6, un grupo alcoxi C_{1-6};
un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o un grupo amino;
R^{2}'' representa hidrógeno; R^{3}'' representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6}; X'' representa metileno; tanto
a'' como b'' representan 1; tanto R^{4}'' como R^{5}''
representan hidrógeno; y en la que el resto
-Z''-R^{6}'' representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo arilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que aril representa
fenil o naftil), un grupo heteroarilalquilo
C_{1-4} (particularmente en el que heteroaril
representa 2-piridil, 3-piridil,
4-piridil o
1H-indol-3-il), un
grupo ariloxialquilo C_{2-5} o un grupo
pirrolidinilcarbonilalquilo C_{1-4} en el que el
resto arilo de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido
con un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-6} o un grupo
amino.
La publicación de la Solicitud de Patente
Internacional también en tramitación WO 02/26722 (Glaxo Group
Limited) describe ciertos compuestos de fórmula (Ip)
y procedimientos para su
preparación, incluidos procedimientos para la preparación de
enantiómeros de compuestos de fórmula
(Ip).
Estos procedimientos incluyen la síntesis quiral
de ciertos compuestos de fórmula (III).
Por consiguiente, en un primer aspecto, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (IIIA)
o una sal del
mismo;
en la que;
Z representa un enlace, CO, SO_{2},
CR^{10}R^{7}(CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{n}CR^{10}R^{7},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO,
COCHR^{7}(CH_{2})_{n} o
SO_{2}CHR^{7}(CH_{2})_{n};
R^{6} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, arilalquenilo C_{2-6}, -CN o
un grupo de fórmula -Y^{2}-J^{3};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, CONR^{8}R^{9} o
COO-alquilo C_{1-6};
a y b representan 1 ó 2, tal que a + b
representan 2 ó 3;
n representa un número entero desde 0 hasta
4;
J^{3} representa un resto de fórmula (K):
en la que X^{1} representa
oxígeno, NR^{11} o azufre, X^{2} representa CH_{2}, oxígeno,
NR^{12} o azufre, m^{1} representa un número entero desde 1
hasta 3 y m^{2} representa un número entero desde 1 hasta 3, a
condición de que m^{1} + m^{2} esté en el intervalo desde 3
hasta 5, también a condición de que cuando tanto X^{1} como
X^{2} representen oxígeno, NR^{11}, NR^{12} o azufre, m^{1}
y m^{2} no deben ser iguales e inferiores a 2, en la que K está
opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos
-Y^{3}-arilo,
-Y^{3}-heteroarilo,
-Y^{3}-CO-arilo,
-CO-cicloalquilo C_{3-8},
-Y^{3}-CO-heteroarilo, -alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-COO-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-CO-alquilo
C_{1-6}, -Y^{3}-W,
-Y^{3}-CO-W,
-Y^{3}-NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-CONR^{15}R^{16}, hidroxi, oxo,
-Y^{3}-SO_{2}NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-SO_{2}-arilo,
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo,
-Y^{3}-NR^{13}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}-CONR^{15}R^{16},
-Y^{3}-NR^{13}COOR^{14} o
-Y^{3}-OCONR^{15}R^{16}, y está opcionalmente
condensado a un anillo arilo o heteroarilo
monocíclico;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6};
R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o
R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o
pirrolidina;
R^{17} y R^{18} representan
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
W representa un anillo no aromático de
5-7 miembros, saturado o insaturado, que contiene
entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o
azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, halógeno o hidroxi;
Y^{1}, Y^{2} y Y^{3} representan
independientemente un enlace o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{p}CR^{c}R^{d}(CH_{2})_{q}-
en el que R^{c} y R^{d} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{c} y R^{d}
junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, y p y q representan
independientemente un número entero desde 0 hasta 5 en el que p + q
es un número entero desde 0 hasta 5; y;
k es 1 ó 2;
cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que;
b, Z, y R^{6} son como se definieron para la
fórmula (IIIA);
con un enantiómero de un compuesto de fórmula
(XXI), bajo condiciones de Mitsonobu,
en la
que;
A es un grupo amino protegido y k es 1 ó 2;
seguido por la desprotección del grupo amino dando un compuesto de
fórmula (IIIA).
Los grupos protectores adecuados para aminas
incluyen ftalimido.
El compuesto de fórmula (IIIA) se prepara
típicamente a partir de compuestos de fórmulas (XX) y un enantiómero
de un compuesto (XXI) bajo condiciones de Mitsonobu de la siguiente
manera:
Típicamente, se agita una mezcla del compuesto
de fórmula (XX) y un enantiómero de un compuesto de fórmula (XXI)
en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o tolueno,
adecuadamente durante 2-36 horas a una temperatura
adecuada, de manera adecuada a la temperatura de reflujo de la
mezcla, bajo una atmósfera inerte, adecuadamente una atmósfera de
nitrógeno. A continuación se añade más disolvente, resultan
adecuados tolueno o tetrahidrofurano, y se enfría la mezcla,
adecuadamente hasta 0-40ºC. Se añade una fosfina,
resulta adecuada trifenil fosfina, y se agita la mezcla hasta que
se disuelve todo el sólido. A continuación se añade un
azodicarboxilato, resulta adecuado diisopropilazodicarboxilato,
durante un período de tiempo, de manera adecuada
5-120 minutos, mientras se mantiene la temperatura
por debajo de 40ºC. La mezcla se agita a una temperatura adecuada,
20-40ºC resulta adecuado. De ser necesario, puede
añadirse más reactivos de fosfina y azodicarboxilato. Tras otro
período, se concentra la mezcla de reacción hasta volumen bajo. Se
añade un alcohol adecuado, metanol o alcohol isopropílico resultan
adecuados, y se repite la etapa de concentración. Esto puede
repetirse según sea necesario. A continuación se añade más alcohol y
la mezcla puede calentarse hasta una temperatura adecuadamente
entre 55-75ºC. Tras un período adecuado,
adecuadamente 20-45 minutos, se enfría la
suspensión resultante, adecuadamente hasta 15-25ºC,
y posteriormente se deja reposar, adecuadamente durante
1,5-3 horas, tras lo que se aísla el producto por
filtración. Se lava el lecho filtrante con más alcohol y a
continuación se seca en vacío a 35-45ºC dando el
compuesto protegido de fórmula (IIIA).
El compuesto protegido de fórmula (IIIA) puede
desprotegerse para dar el compuesto de fórmula (IIIA) usando las
condiciones convencionales adecuadas para la eliminación del grupo
protector particular, por ejemplo aquellas condiciones descritas
por P. J. Kocienski, en Protecting Groups, (1994), Thieme.
Los compuestos de fórmulas (XX) y los
enantiómeros de un compuesto de fórmula (XXI) y (XXII) son
compuestos conocidos, comercialmente disponibles, o pueden
prepararse por analogía con los procedimientos conocidos, por
ejemplo aquellos descritos en textos de referencia convencionales
sobre procedimientos sintéticos tal como J. March, Advanced Organic
Chemistry, 3º Edición (1985), Wiley Interscience.
El compuesto de fórmula (IIIA) es conocido y
está descrito en J. Med. Chem., 1991, 34(2),
616-624.
Los compuestos de fórmula (IA) pueden prepararse
a continuación a partir de compuestos de fórmula (IIIA) de la
siguiente manera:
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(IIIA) con un compuesto de fórmula (XA)
en la
que:
L^{2} y L^{4} representan grupos salientes
en la que L^{2} y L^{4} son iguales o L^{4} representa un
grupo saliente que es más lábil que L^{2}, para formar un
compuesto de fórmula (IVA)
en la
que;
L^{2}, k, b, Z y R^{6} son como se
definieron anteriormente en este documento.
El compuesto de fórmula (IVA) se hace reaccionar
a su vez con un compuesto de fórmula (VA)
(VA)R^{1}-NHR^{2}
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la fórmula (I) anteriormente, dando un
compuesto de fórmula
(IA).
Los compuestos de fórmulas (XA), y (VA) son
también compuestos conocidos, disponibles comercialmente, o pueden
prepararse por analogía con procedimientos conocidos, por ejemplo
aquellos descritos en textos de referencia convencionales sobre
procedimientos sintéticos tal como J. March, Advanced Organic
Chemistry, 3º Edición (1985), Wiley Intescience.
Las sales de compuestos de fórmula (IIIA)
adecuadas son aquellas que pueden ser útiles en términos de
aislamiento o manipulación del compuesto de fórmula (IIIA) o
aquellas que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de
fórmula (IA) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si
resulta adecuado, las sales de adición de ácidos pueden derivar de
ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo tartratos, clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos,
succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
palmoatos, metanosulfonatos, formatos o trifluoroacetatos. Pueden
prepararse sales del compuesto de fórmula (IIIA) por medio de
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Se considera que el compuesto de fórmula (IIIB)
es nuevo.
Por consiguiente, en otro aspecto, se
proporciona un compuesto de fórmula (IIIB) o una sal del mismo.
Las sales adecuadas de los compuestos de la
invención son aquellas que pueden ser útiles en términos de
aislamiento o manipulación del compuesto de la invención. Si
resulta adecuado, las sales de adición de ácidos pueden derivar de
ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo tartratos, clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos,
succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
palmoatos, metanosulfonatos, formatos o trifluoroacetatos. Las
sales de los compuestos de la invención pueden prepararse por medio
de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (IA) a
partir de un compuesto de fórmula (IIIA) de la siguiente manera.
Típicamente, se hace reaccionar un compuesto de
fórmula (IIIA) en un primer disolvente adecuado con
N,N'-carbonildiimidazol en el mismo disolvente a
temperatura reducida, adecuadamente a una temperatura en el
intervalo desde -10 hasta -20ºC durante un período adecuado de
tiempo, por ejemplo 5-60 minutos. Los disolventes
adecuados incluyen tetrahidrofurano, diclorometano, alcanol
C3-4, acetato de isopropilo,
N-metilpirrolidinona y
N,N-dimetilformamida. Se calienta la mezcla hasta
una temperatura adecuada, 5-30ºC resultan adecuados
y se mantiene a esta temperatura durante un período de tiempo
adecuado, por ejemplo 10-60 minutos. A continuación
se añade el compuesto de fórmula (VA), se calienta la mezcla hasta
una temperatura elevada adecuada, por ejemplo una temperatura en el
intervalo desde 40 hasta 65ºC, y se agita durante un período de
tiempo adecuado, por ejemplo 60-360 minutos. A
continuación se enfría la reacción hasta una temperatura adecuada, y
se añade un segundo disolvente adecuado, por ejemplo acetato de
isopropilo, seguido por una solución acuosa de una sal ácida
adecuada, tal como dihidrógeno fosfato de potasio o ácido acético.
Si es necesario, se aclara la solución, se retira la fase acuosa
inferior y se lava la fase orgánica superior con más solución de
sal ácida, seguida por agua. La fase orgánica se destila a presión
atmosférica para eliminar el primer disolvente y dejar una
suspensión o solución del compuesto de fórmula (IA) en el segundo
disolvente. El compuesto de fórmula (IA) puede aislarse por
filtración o evaporación del disolvente según sea adecuado.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (Ip) a
partir de un compuesto de fórmula (IIIA) y un compuesto de fórmula
R'-COOH en el que R^{1} es como se definió para la
fórmula (Ip) de la siguiente manera.
Típicamente, se trata una solución de un
compuesto de fórmula R^{1}-COOH en
N,N-dimetilformamida en una atmósfera inerte, de
manera adecuada una atmósfera de nitrógeno, con hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametilamonio
y N,N-diisopropiletilamina seguido por una solución
de un compuesto de fórmula (IIIA) en un disolvente adecuado, por
ejemplo N,N-dimetilformamida, y se agita la mezcla a
18-30ºC durante 2-8 horas. Se
elimina el disolvente en vacío y se disuelve el residuo en un
disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo. La solución se
lava con ácido cítrico acuoso al 10%, salmuera, hidrógeno carbonato
de sodio acuoso saturado, y salmuera secada sobre sulfato de
magnesio y evaporada en vacío.
Las sales adecuadas de los compuestos de
fórmulas (IA) y (Ip) incluyen sales fisiológicamente aceptables y
sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser
útiles en la preparación de compuestos de fórmulas (IA) y (Ip) y
sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Si resulta
adecuado, las sales de adición de ácido pueden derivar de ácidos
inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos,
sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos,
lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
palmoatos, metanosulfonatos, formatos o trifluoroacetatos. Los
ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Las sales y solvatos de los compuestos de
fórmulas (IA) y (Ip) puede prepararse por medio de procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los grupos protectores adecuados en cualquiera
de las reacciones mencionadas anteriormente son aquellos que se
usan convencionalmente en la técnica. Los procedimientos de
formación y de eliminación de tales grupos protectores son aquellos
procedimientos convencionales adecuados para la molécula a proteger,
por ejemplo aquellos procedimientos discutidos en textos de
referencia convencionales sobre procedimientos sintéticos tal como
P. J. Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thieme.
Adecuadamente, la variable R^{1} de los
compuestos de fórmula (IA) y (VA) representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, aril-Y^{1},
heteroaril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-,
heteroaril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
heteroaril(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, aril-SO_{2}-Y^{1}-, alquil C_{1-6}-G-Y^{1}, J^{1}-SO_{2}-Y^{1}-, R^{17}O(CO)- alquenil C_{2-6} -Y^{1}-, alquinil C_{2-6}-Y^{1}-, alquenil C_{2-6} -Y^{1}-, aril-O-Y^{1}-, heteroaril-O-Y^{1}-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-, M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-, J^{1}-COY^{1}-, aril-CO-Y^{1} o cicloalquil C_{3-8}-Y^{1}- o cicloalquenil C_{3-8}-Y^{1}-, cuyos alquinilo C_{2-6} y alquinil C_{2-6}-Y^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo -OR^{17}, cuyo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo o alquilo C_{1-6};
heteroaril(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, aril-SO_{2}-Y^{1}-, alquil C_{1-6}-G-Y^{1}, J^{1}-SO_{2}-Y^{1}-, R^{17}O(CO)- alquenil C_{2-6} -Y^{1}-, alquinil C_{2-6}-Y^{1}-, alquenil C_{2-6} -Y^{1}-, aril-O-Y^{1}-, heteroaril-O-Y^{1}-, alquil C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-, M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-, J^{1}-COY^{1}-, aril-CO-Y^{1} o cicloalquil C_{3-8}-Y^{1}- o cicloalquenil C_{3-8}-Y^{1}-, cuyos alquinilo C_{2-6} y alquinil C_{2-6}-Y^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo -OR^{17}, cuyo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo o alquilo C_{1-6};
J^{1}, J^{2} y J^{3} representan
independientemente un resto de fórmula (K)
en la que X^{1} representa
oxígeno, NR^{11} o azufre, X^{2} representa CH_{2}, oxígeno,
NR^{12} o azufre, m^{1} representa un número entero desde 1
hasta 3 y m^{2} representa un número entero desde 1 hasta 3, a
condición de que m^{1}+m^{2} esté en el intervalo desde 3 hasta
5, también a condición de que cuando tanto X^{1} como X^{2}
representan oxígeno, NR^{11}, NR^{12} o azufre, m^{1} y
m^{2} no deben ser iguales e inferiores a 2, en la que K está
opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos
-Y^{3}-arilo,
-Y^{3}-heteroarilo,
-Y^{3}-CO-arilo,
-Y^{3}-CO-heteroarilo, -alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-COO-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-CO-alquilo
C_{1-6}, -Y^{3}-W,
-Y^{3}-CO-W,
-Y^{3}-NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-CONR^{15}R^{16}, hidroxi, oxo,
-Y^{3}-SO_{2}NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-SO_{2}-arilo,
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo,
-Y^{3}-NR^{13}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}-CONR^{15}R^{16},
-Y^{3}-NR^{13}COOR^{14} o
-Y^{3}-OCONR^{15}R^{16}, y está opcionalmente
condensado a un anillo arilo o heteroarilo
monocíclico.
Adecuadamente, la variable R^{2} de los
compuestos de fórmulas (IA) y (VA) representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Más adecuadamente, la variable R^{1} de los
compuestos de fórmulas (IA) y (VA) representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, aril-Y^{1},
heteroaril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-,
heteroaril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
heteroaril(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-,
alquenil C_{2-6}-Y^{1}-,
aril-O-Y^{1}-,
heteroaril-O-Y^{1}-, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-,
M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-,
Y^{1}-CO-J^{1}- o cicloalquil
C_{3-8}-Y^{1}- o cicloalquenil
C_{3-8}-Y^{1}-, cuyos
cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más grupos hidroxilo o alquilo
C_{1-6};
J^{1}, J^{2} y J^{3} representan
independientemente un resto de fórmula (K):
en la que X^{1} representa
oxígeno, NR^{11} o azufre, X^{2} representa CH_{2}, oxígeno,
nitrógeno, NR^{12} o azufre, m^{1} representa un número entero
desde 1 hasta 3, m^{2} representa un número entero desde 1 hasta
3, a condición de que m^{1}+m^{2} esté en el intervalo desde 3
hasta 5, también a condición de que cuando X^{2} representa
oxígeno, nitrógeno, NR^{12} o azufre, m^{1} y m^{2} no deben
ser iguales e inferiores a 2, en la que K está opcionalmente
sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos
-Y^{3}-arilo,
-Y^{3}-heteroarilo,
-Y^{3}-CO-arilo,
-Y^{3}-CO-heteroarilo, -alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-COO-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-CO-alquilo
C_{1-6}, -Y^{3}-W,
-Y^{3}-CO-W,
-Y^{3}-NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-CONR^{15}R^{16}, hidroxi, oxo,
-Y^{3}-SO_{2}NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-SO_{2}-arilo,
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo,
-Y^{3}-NR^{13}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}-CONR^{15}R^{16},
-Y^{3}-NR^{13}COOR^{14} o
-Y^{3}-OCONR^{15}R^{16}, y está opcionalmente
condensado a un anillo arilo o heteroarilo
monocíclico.
Más adecuadamente, la variable R^{2} de los
compuestos de fórmulas (IA) y (VA) representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Los valores de preferencia de Z para los
compuestos de fórmulas (IIIA), (XX), y (IA) son aquellos en los que
Z representa un enlace, CO, SO_{2},
CR^{10}R^{7}(CH_{2})_{n},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO, o
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO.
Las referencias a "arilo" incluyen
referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por
ejemplo fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por
ejemplo naftilo) y las referencias a "heteroarilo" incluyen
referencias a anillos aromáticos heterocíclicos mono- y bicíclicos
que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre. Las referencias a "heteroarilo"
pueden extenderse también para incluir referencias a anillos
aromáticos heterocíclicos mono- y bicíclicos que contienen 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los
ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos incluyen
por ejemplo piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo. Otros ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos
monocíclicos incluyen pirazinilo, tetrazolilo o imidazolilo. Los
ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen
por ejemplo quinolinilo o indolilo. Otros ejemplos de anillos
aromáticos heterocíclicos bicíclicos incluyen bencimidazolilo.
Otros ejemplos más de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos
incluyen dihidrobenzofuranilo y pirrolopiridinilo. Los anillos
aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos pueden estar opcionalmente
sustituidos, por ejemplo por uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno, alcoxi C_{1-6}, ciano, hidroxi, nitro,
amino, W, -N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo C_{1-6}, -OCF_{3},
-CF_{3}, -COO alquilo C_{1-8}, -OCHF_{2},
-SCF_{3}, -CONR^{19}R^{20}, -SO_{2}NR^{19}R^{20} (en los
que R^{19} y R^{20} representan independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-8}), -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}
o -SCH_{3}. Otro sustituyente de anillos aromáticos carbocíclicos
y heterocíclicos puede ser -COOH. Otros sustituyentes más de
anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser
-CH_{2}N(CH_{3})_{2} o uno más grupos -SH, en
los que podrá apreciarse que dicho grupo puede tautomerizar para
formar un grupo =S.
Los ejemplos de grupo M incluyen
tetrahidronaftalenilo.
Los ejemplos de grupo W incluyen piperidinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo que pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, halógeno, o hidroxi.
Los ejemplos de grupo J^{1} incluyen
N-(COOCH_{2}CH_{3})-piperidin-4-ilo,
N-(CH_{3})-piperidin-4-ilo,
N-(COCH_{3})-piperidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo o
N-morfolinilo. Otros ejemplos de grupo J^{1}
incluyen N-(ciclopropil-
carbonil)-piperidin-4-ilo, N-(metilsulfonil)-piperidin-4-ilo, tiopiranilo y tetrahidrotienilo.
carbonil)-piperidin-4-ilo, N-(metilsulfonil)-piperidin-4-ilo, tiopiranilo y tetrahidrotienilo.
Los ejemplos de grupo J^{2} incluyen
(4-fenil)-piperidin-1-ilo,
(4-COOCH_{2}CH_{3})-piperazin-1-ilo,
(2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il-metil))-piperidin-1-ilo,
N-morfolinilo,
(4-N(CH_{3})_{2})-piperidin-1-ilo,
(4-(3-fluorofenil))-piperazin-1-ilo,
(4-(4-fluorofenil))-piperazin-1-ilo,
(4-pirimidinil)-piperazin-1-ilo,
(4-CH_{3})-piperazin-1-ilo,
(4-CONH_{2})-piperidin-1-ilo,
(3,3-dimetil)-piperidin-1-ilo,
(4-COCH_{3})-piperazin-1-ilo,
(4-(1-pirrolidinil-carbonilmetil))-piperazin-1-ilo,
(4-hidroxi)-piperidin-1-ilo,
(4-metil)-piperidin-1-ilo,
(4-(2-furanil-carbonil))-piperazin-1-ilo,
(4-bencil)-piperazin-1-ilo
o
(3-CH_{3}SO_{2}CH_{2}-)-morfolin-1-ilo.
Otros ejemplos de grupo J^{2} incluyen tiomorfolinilo,
pirrolidinilo y benzazepinilo.
Los ejemplos de grupo J^{3} incluyen
indolinilo, que puede estar opcionalmente sustituido.
Las referencias a alquilo incluyen referencias
tanto a los isómeros alifáticos de cadena lineal como a los de
cadena ramificada del alquilo correspondiente. Podrá apreciarse que
las referencias a alquileno y alcoxi deben interpretarse de manera
similar. Las referencias a cicloalquilo C_{3-8}
incluyen referencias a todos los isómeros alicíclicos (incluidos
los ramificados) del alquilo correspondiente.
De preferencia, R^{1} representa alquilo
C_{1-6} (particularmente propilo), alquenilo
C_{2-6} (particularmente en el que dicho
alquenilo C_{2-6} está sustituido por uno o más
grupos -COOR^{17}, por ejemplo -HC=CH-COOH),
alquinilo C_{2-6}, aril-Y^{1}-,
heteroaril-Y^{1} (particularmente en el que
heteroaril representa tiazolil, indolil, furanil,
dihidrobenzofuran, oxoimidazolil, isoxazolil, tienil,
tioxodihidroimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirrolopiridinil),
aril(O)-aril-Y^{1},
aril-(O)-heteroaril-Y^{1}-
(particularmente en el que aril representa fenil y heteroaril
representa tiadiazolilo, pirazolil o isoxazolil),
heteroaril-(O)-aril-Y^{1}-,
heteroaril-(O)-heteroaril-Y^{1}-,
alquenil C_{2-6}-Y^{1}-,
aril-O-Y^{1}-(particularmente en
el que aril representa fenil),
heteroaril-O-Y^{1}-, alquil
C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-
(particularmente en el que alquilo C_{1-6}
representa el etil, propil, -CH(CH_{3})_{2} o
-C(CH_{3})_{3}), M-Y^{1}-,
J^{1}-Y^{1}-,
J^{1}-CO-Y^{1},
aril-SO_{2}-Y^{1}-, alquil
C_{1-6}-G-Y^{1}-
(particularmente en el que alquil C_{1-8}
representa metil y G representa -NR^{18}CO-, -CONR^{18}-,
-NR^{18}SO_{2}- o -SO_{2}NR^{18}-),
heteroaril-G-aril-Y^{1}-
(particularmente en el que arilo representa el fenil y heteroaril
representa tiazolil y G representa
-NR^{18}-SO_{2}-),
J^{1}-SO_{2}-Y^{1}-
(particularmente en el que J^{1} representa
1-pirrolidinil).
R^{17}(CO)-alquenil
C_{2-6}-Y^{1}-,
R^{17}NHCO-Y^{1}- (particularmente en el que
R^{17} representa hidrógeno), alquinil
C_{2-6}-Y^{1}- (particularmente
-C=CH o en el que dicho alquinil C_{2-6} está
sustituido con un grupo -OR^{17}, por ejemplo
HOCH_{2}-C\equivC-),
aril-CO-Y^{1}- (particularmente en
el que aril representa fenil), cicloalquil
C_{3-8}-Y^{1}- o cicloalquenil
C_{3-8}-Y^{1}-, cuyo cicloalquil
o cicloalquenil puede estar opcionalmente sustituido por unos o más
grupos hidroxilo o alquilo C_{1-6} y cuyo
alquinil C_{2-6}-Y^{1} puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo -OR^{17}.
Los grupos R^{1} de más preferencia incluyen
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
aril-5Y^{1}-,
heteroaril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-, aril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, heteroaril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-, heteroaril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, alquenil C_{2-6}-Y^{1}-, aril-O-Y^{1}-, heteroaril-O-Y^{1} alquil C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-, M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-, J^{1}-CO-Y^{1}- o cicloalquil C_{3-8}-Y^{1} o cicloalquenil C_{3-8}-Y^{1}-, cuyo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxilo o alquilo C_{1-6}.
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-, aril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, heteroaril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-, heteroaril-(O)_{t}-heteroaril-Y^{1}-, alquenil C_{2-6}-Y^{1}-, aril-O-Y^{1}-, heteroaril-O-Y^{1} alquil C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}-, M-Y^{1}-, J^{1}-Y^{1}-, J^{1}-CO-Y^{1}- o cicloalquil C_{3-8}-Y^{1} o cicloalquenil C_{3-8}-Y^{1}-, cuyo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxilo o alquilo C_{1-6}.
De más preferencia aún, R^{1} represente
aril-Y^{1}-, heteroaril-Y^{1}-,
aril-(O)_{t}-aril-Y^{1}-,
cicloalquil-Y^{1}-, alquenil
C_{2-6}-Y^{1}- o alquil
C_{1-6}-SO_{2}-Y^{1}
especialmente en el que aril representa fenil o naftil
opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1-6} (especialmente metilo), halógeno
(especialmente cloro, flúor o bromo), CH_{3}O-, CH_{3}S-,
F_{2}CHO-, CH_{3}OC(O)-, -CN, -CF_{3},
CF_{3}-S-, CF_{3}-O-, o
(CH_{3})_{2}N-, y en el que heteroaril representa
piridinil opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno
(especialmente cloro) y en el que cicloalquil representa
ciclohexil. Otros sustituyentes de fenil de preferencia incluyen
-NHCOCH_{3} y -CONH_{2}. Otros sustituyentes más de fenil de
preferencia incluyen -SO_{2}NH_{2}, -CONHCH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2},
-OC(CH_{3})_{3}, -COOH,
-CON(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{3},
-CONHCH_{2}CH_{3}, -CONHciclopropilo y -SO_{2}NHciclopropilo.
También de preferencia, R^{1} representa alquinil
C_{2-6}-Y^{1}-. Una serie de
compuestos particularmente de preferencia son aquellos en los que
R^{1} representa aril-Y^{1}-, en los que aril
representa fenil opcionalmente sustituido por uno o más grupos
alquilo C_{1-6} (especialmente metilo), halógeno
(especialmente cloro, flúor y bromo), CH_{3}O-, CH_{3}S-,
F_{2}CHO-, CH_{3}OC(O)-, -CN o -CF_{3}. Otros
sustituyentes de fenil de mayor preferencia incluyen -NHCOCH_{3}
y -CONH_{2}. Un sustituyente de fenil de mayor preferencia aún
incluye SO_{2}NH_{2}. De mayor preferencia, R^{1} también
representará alquenil
C_{2-6}-Y^{1}- (particularmente
CH_{2}=CH-Y^{1}-), cicloalquil
C_{3-8}-Y^{1}- (particularmente
ciclohexil-Y^{1}-) y alquil
C_{1-6}-SO_{2}Y^{1}-
(particularmente CH_{3}SO_{7}-Y^{1}-). También
de mayor preferencia, R^{1} representa alquinil
C_{2-6}-Y^{1}- (particularmente
HC\equivC-Y^{1}).
Los grupos R^{1} especialmente de preferencia
son aril-Y^{1} y
heteroaril-Y^{1}, más especialmente en los que
aril representa fenil y heteroaril representa un anillo aromático
heterocíclico monocíclico de 5 miembros (más particularmente
tetrazolilo) cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido como se indicó anteriormente.
Los sustituyentes de heteroarilo de preferencia
incluyen -CH_{3}, -CONH_{2},
-CH_{2}N(CH_{3})_{2}, halógeno (particularmente
cloro), -OCH_{3}, -COOCH_{3} y -NH_{2}.
Los compuestos más especialmente de preferencia
son aquellos en los que R^{1} representa
fenil-Y^{1}- cuyo fenil está sustituido con un
grupo -CONH_{2} o -CONHCH_{3}, de
preferencia-CONH_{2}, y
tetrazolil-Y^{1}- cuyo tetrazolil está sustituido
con un grupo metilo.
De preferencia, Y^{1} representa un enlace o
alquileno C_{1-8}, de más preferencia un enlace,
metileno o etileno, propileno, -C(CH_{3})_{2}- o
-CH(CH_{3})-, particularmente un enlace, metileno o
etileno, de mayor preferencia un enlace o metileno, especialmente
metileno.
De preferencia, Y^{2} representa un
enlace.
De preferencia, Y^{3} representa un
enlace.
De preferencia, R^{2} representa hidrógeno,
metilo o hidroxipropilo, de más preferencia hidrógeno o metilo,
especialmente hidrógeno.
También de preferencia, R^{1} y R^{2} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de
fórmula J^{2} en el que X^{1} o X^{2} sustituye a dicho átomo
de nitrógeno.
De preferencia, R^{4} y R^{5} representan
independientemente hidrógeno o metilo. De más preferencia, R^{4}
y R^{5} representan hidrógeno.
De preferencia, Z representa un enlace, CO,
SO_{2}, CR^{10}R^{7}(CH_{2})_{n},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO o
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO.
De más preferencia, Z representa CO,
CHR^{7}(CH_{2})_{n},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO o
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO, especialmente CH_{2}CO,
(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{2}S,
(CH_{2})_{2}O, (CH_{2})_{2}OCO,
(CH_{2})_{3}CO, CO, CHR^{7}, particularmente CH_{2},
CHCH_{3} o CH_{2}CO, más particularmente CH_{2} o CH_{2}CO,
especialmente CH_{2}.
De preferencia, R^{6} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, CN,
arilo, heteroarilo o un grupo de fórmula
-Y^{2}-J^{3}, de más preferencia R^{6}
representa fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos
halógeno, fenilo o alquenilo C_{2-6}), naftilo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, CN o un anillo heterocíclico aromático
de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N
o S opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo
C_{1-6}. Especialmente, R^{6} representa fenilo
(opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno
(especialmente cloro, flúor o yodo), fenilo o
3-CH=CH_{2}), naftilo, indolinilo, metilo,
-CH=CH_{2}, -CN o tiofenilo opcionalmente sustituido por halógeno
(especialmente cloro). De mayor preferencia R^{6} representa
indolinilo (especialmente
indolin-1-ilo) o bien representa
fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo cloro o
flúor), particularmente diclorofenilo,
3-clorofenilo, 5-clorotiofenilo,
4-fluorofenilo y 3,4-difluorofenilo,
más particularmente diclorofenilo, especialmente
3,4-diclorofenilo.
3,4-diclorofenilo.
De preferencia, R^{7} representa hidrógeno,
metilo, COO-alquilo C_{1-6} o
CONR^{8}R^{9}, de más preferencia hidrógeno,
COO-alquilo C_{1-6} o
CONR^{8}R^{9} de mayor preferencia hidrógeno, COOEt o
CONR^{8}R^{9}, especialmente hidrógeno.
De preferencia, R^{8} y R^{9} representan
hidrógeno.
De preferencia, R^{10} representa
hidrógeno.
De preferencia, R^{11} y R^{12} representan
independientemente hidrógeno o metilo.
De preferencia, R^{13} y R^{14} representan
independientemente hidrógeno o metilo.
De preferencia, R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno o metilo o R^{15} y R^{16} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un
anillo de morfolina, piperidina o pirrolidina, especialmente
hidrógeno o metilo.
De preferencia, R^{17} representa
hidrógeno.
De preferencia, R^{18} representa
hidrógeno.
De preferencia, R^{19} y R^{20} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-8}, especialmente hidrógeno,
ciclopropilo o metilo. Particularmente, R^{19} y R^{20}
representan hidrógeno.
De preferencia, R^{c} representa hidrógeno o
metilo, particularmente hidrógeno.
De preferencia, R^{d} representa hidrógenos o
metilo, particularmente hidrógeno.
De preferencia, b representa 1.
De preferencia, n representa 0, 1 ó 2.
De preferencia, p + q es igual a un número
entero desde 0 hasta 2, de más preferencia, p y q representan
independientemente 0 ó 1 tales que p + q es igual a un número
entero desde 0 hasta 1.
De preferencia, t representa 0.
De preferencia, W representa pirrolidinilo o
piperidinilo, especialmente pirrolidinilo.
De preferencia, X^{1} representa oxígeno,
nitrógeno o NR^{11}.
De preferencia, X^{2} representa CH_{2},
oxígeno, nitrógeno o NR^{12}.
De preferencia, m^{1} y m^{2} representan
independientemente un número entero desde 1 hasta 2, tales que
m^{1} + m^{2} está en el intervalo desde 3 hasta 4.
De preferencia, J^{1} representa piperidinilo
(particularmente piperidin-4-ilo) o
tetrahidropiranilo (particularmente
tetrahidropiran-4-ilo) opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos -COOCH_{2}CH_{3}, -COOtBu,
-CH_{3}, -COCH_{3}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{3}- COFenilo o
3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo.
También de preferencia, J^{1} representa morfolinilo, tiopiranilo
o tetrahidrotienilo que puede estar opcionalmente sustituido como
anteriormente (particularmente dioxidotetrahidrotienilo).
Los sustituyentes de preferencia para J^{1}
incluyen -CH_{2}-arilo (particularmente en los que
arilo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de
halógeno, por ejemplo diclorofenilo), -COciclopropilo o
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo (particularmente en
los que heteroarilo representa dimetilisoxazolilo).
De preferencia, J^{2} representa piperidinilo
(particularmente piperidin-1-ilo),
morfolinilo (particularmente N-morfolinilo) o
piperazinilo (particularmente
piperazin-1-ilo) opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos fenilo,
-COOCH_{2}CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, fluorofenilo, -CH_{3}, -CONH_{2}, -COCH_{3}, -CH_{2}CO-(N-pirrolidinilo), hidroxi, -CO-(2-furano), bencilo o -CH_{2}SO_{2}CH_{3}. De preferencia, J^{2} también representa tiomorfolinilo, pirrolidinilo o benzazepinilo opcionalmente sustituidos de manera similar.
-COOCH_{2}CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, fluorofenilo, -CH_{3}, -CONH_{2}, -COCH_{3}, -CH_{2}CO-(N-pirrolidinilo), hidroxi, -CO-(2-furano), bencilo o -CH_{2}SO_{2}CH_{3}. De preferencia, J^{2} también representa tiomorfolinilo, pirrolidinilo o benzazepinilo opcionalmente sustituidos de manera similar.
Otros sustituyentes de preferencia para J^{2}
incluyen grupos halógeno (particularmente flúor),
-COOCH_{2}CH_{3}, -CO-furoílo,
-SO_{2}CH_{3}, piridinil-CH_{3} u oxo.
De preferencia, J^{3} representa indolinilo,
particularmente indolin-1-ilo.
En un aspecto de mayor preferencia, las
variables R^{1} y R^{2} de los compuestos de fórmulas (IA) y
(VA) representan 4-amidobencilo o
2-metiltetrazol-5-ilmetilo,
e hidrógeno, respectivamente; las variables b, Z, y R^{6} para
los compuestos de fórmulas (IIIA), (XX), (IVA), y (IA) representan
1, -CH_{2}-, y 3,4-diclorofenilo,
respectivamente; y la variable k para los compuestos de fórmulas
(IIIA), (XXI), y (IA); representa 1.
Las sales adecuadas de los compuestos de fórmula
(IA) incluyen las sales fisiológicamente aceptables y las sales que
pueden no ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en
la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales
fisiológicamente aceptables de los mismos. Si resulta adecuado, las
sales de adición de ácidos pueden derivar de ácidos inorgánicos u
orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos,
fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos,
tartratos, fumaratos, maleatos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
palmoatos, metanosulfonatos, formatos o trifluoroacetatos. Los
ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Pueden prepararse sales y
solvatos de compuestos de fórmula (IA) por medio de procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica.
A través de la memoria descriptiva y de las
siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de
otra manera, se entenderá que el término "comprender", y las
variaciones tales como "comprende" y "que comprenden",
implican la inclusión de un número entero o una etapa o grupo de
números enteros indicados pero no implican la exclusión de
cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o de
etapas.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero la limitan de ninguna manera.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) se obtuvieron usando un instrumento DPX^{2}50 o DPX400 de
Bruker.
Se usó el siguiente sistema de Espectroscopía de
Masas acoplado a Cromatografía Líquida (CLEM): columna de 3 mm
ABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro interno), eluyendo con los
disolventes: A - ácido fórmico al 0,1% + acetato de amonio en agua
al 0,077% p/v, y B - acetonitrilo:agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05%
v/v, a un caudal de 3 ml por minuto. Se usó el siguiente perfil de
gradiente: A al 100% durante 0,7 minutos; mezclas de A + B, perfil
de gradiente B al 0-100% durante 3,5 minutos;
mantenimiento con B al 100% durante 1,1 minuto; regreso hasta A al
100% durante 0,2 minutos.
Columna de 3 \mum Phenomenex Luna (50 x 2 mm
de diámetro interno), eluyendo con los disolventes: A - ácido
trifluoroacético al 0,05% en agua, B - ácido trifluoroacético al
0,05% en acetonitrilo, a 40ºC y a un caudal de 1 ml por minuto. Se
usó el siguiente gradiente lineal: B al 0 hasta 95% durante 8
minutos.
La cromatografía líquida de alto rendimiento en
fase inversa se realizó usando una columna Luna 3 mm C18(2)
(50 x 2,0 mm de diámetro interno) eluyendo con los disolventes: A -
agua al 100%, TFA al 0,05%; y B - acetonitrilo al 100%, TFA al
0,05%, a un caudal de 2 ml por minuto, y a 60ºC. Se usó el siguiente
perfil de gradiente: B al 0-95% durante 2,0
minutos, regreso hasta B al 0% durante 0,01 minutos.
(Columna Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, eluyente
MeOH:EtOH:Butilamina 50:50:0,1, caudal 0,5 ml/minuto, Detección UV
a 220 nm), Tr 8,9 minutos.
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de
[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
(6 g) y octanoato de etilo (17,2 ml) en terc-butil
metil éter (60 ml) se le añadió la enzima Lipasa
PS-C "Amano" II (6 g), bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la mezcla a 200 rpm y se calentó hasta 30ºC. Se
agitó la mezcla a 30ºC durante otras 6 horas. Se retiró la enzima
por medio de filtración en vacío y se lavó con
terc-butil metil éter. Se añadió agua desionizada
(30 ml) al filtrado y se ajustó el pH de la solución bifásica
resultante hasta 5,7 y se separaron las fases. A la fase acuosa se
le adicionó dicloromentano (30 ml) y se ajustó el pH de la mezcla
bifásica resultante hasta 6,6. Se separó la fase acuosa, se diluyó
con diclorometano y se ajustó el pH hasta 9. Se separaron las fases
y se evaporó el disolvente en vacío dando el compuesto del
título como un aceite amarillo (2,1 g, 99% a/a, ee del 96%)
CL/EM (Sistema A) Tr 1,77 minutos, Espectro de
masa m/z 275 [MH^{+}].
Se agitó una mezcla de
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(2,038 g) y
(S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona
(N-(2,3-epoxipropil)-ftalimida)
(2,032g) en tetrahidrofurano (3,3 ml) y se calentó a reflujo bajo
nitrógeno. Tras 21,5 horas se añadió más tetrahidrofurano y se
enfrió la mezcla hasta 3ºC. Se añadió trifenilfosfina (2,793 g) y
se agitó la mezcla hasta la disolución de todos los sólidos. A
continuación se añadió diisopropilazodicarboxilato (2,1 ml) durante
12 minutos manteniendo la temperatura a <7ºC. Tras 2,25 horas se
dejó enfriar la mezcla hasta 22ºC. Tras 5,3 horas se adicionó más
trifenilfosfina (121 mg) y diisopropilazodicarboxilato (0,09 ml).
Tras 22,5 horas se concentró la mezcla hasta casi sequedad. Se
añadió propan-2-ol (12 ml) y se
repitió la concentración, se enfrió hasta 22ºC y a continuación
tras otras 2 horas se recogió el producto. Se lavó el lecho con
propan-2-ol (2 x 4 ml) y
posteriormente se secó en vacío a 40ºC dando el compuesto del
título (2,622 g).
RMN (DMSO d-6): 1,93\delta (1
H) d de d, J = 11,0 Hz, 8,8 Hz; 2,10\delta (1 H) d de t, J = 3,5
Hz, 11,3 Hz; 2,52\delta (1 H) d ancho, J = 11,3 Hz; 2,77\delta
(1 H); d ancho, J = 11,3 Hz; 3,3-3,88 (7 H) m;
7,318 (1 H) d de d, J = 8,2 Hz, 1,9Hz; 7,55\delta (1 H) d, J = 1,9
Hz; 7,68\delta (1 H) d, J = 8,2Hz; 7,86\delta (4 H) m.
Se calentó una suspensión de
2-{[(2R)4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(1,00 g) en agua (8,5 ml) hasta 75ºC y a continuación se trató con
ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml) gota a gota. A continuación se
calentó la mezcla a reflujo. Tras 23 horas se enfrió la mezcla de
reacción hasta 22ºC y posteriormente se trató con diclorometano (6
ml). A continuación se adicionó solución de amoníaco 880 (7 ml)
gota a gota con enfriamiento. Se añadió más diclorometano (10 ml).
Se separó la fase acuosa y se extrajo con más diclorometano (10
ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y
posteriormente se evaporó hasta sequedad. Se volvió a evaporar el
residuo desde DCM para dar el compuesto del título como un
aceite (662 mg).
CL/EM (Sistema A) Tr 1,77 minutos, Espectro de
Masa m/z 275 [MH^{+}].
Ejemplo de Referencia
3
A una solución de
[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina
(3 g) y octanoato de etilo (5,8 ml) en terc butil metil éter (30
ml) se le añadió la enzima Upase PS-C "Amano"
II (3 g), bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 200
rpm y se calentó hasta 30ºC. Se agitó la mezcla a 30ºC durante otras
6,5 horas. Se retiró la enzima filtración en vacío. Al filtrado se
le añadió agua desionizada (15 ml). A la solución bifásica
resultante se le ajustó el pH hasta 5,5 y se separaron las fases. A
la fase acuosa se le añadió DCM (15 ml) y se ajustó el pH de la
mezcla bifásica resultante hasta 6,5. Se separaron las fases y de
evaporó el disolvente en vacío dando el compuesto del
título como un aceite amarillo (1,0 g, 98,9% a/a, ee del
94,8%)
CL/EM (Sistema A) Tr 1,77 minutos, Espectro de
Masa; m/z 275 [MH^{+}].
Se agitó una mezcla de
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(400 g) y
(S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(N-(2,3-epoxipropil)-ftalimida)
(399,6 g) en tolueno (1150 ml) y se calentó hasta
103-107ºC bajo nitrógeno. Tras 22,5 horas la mezcla
se enfrió hasta 60ºC y se cargó con tetrahidrofurano (2800 ml). Se
añadió trifenilfosfina (548 g) y se agitó la mezcla hasta la
disolución de todo el sólido, a continuación se enfrió hasta
5-9 C.
Posteriormente se añadió
diisopropilazodicarboxilato (412 ml) durante 70 minutos manteniendo
la temperatura a < 12ºC. Se calentó la mezcla hasta
21-25ºC y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró por medio de destilación hasta un volumen
final de 2800 ml. Se añadió metanol (2800 ml) y se repitió la
concentración hasta un volumen de 2800 ml. Se adicionó más metanol
(2000 ml) y se calentó la mezcla hasta 55ºC. Tras 0,75 horas se
enfrió la suspensión hasta 18ºC y a continuación tras otra hora se
recogió el producto. Se lavó el lecho con metanol (2 x 1200 ml) y
posteriormente se secó en vacío a 40ºC dando el compuesto del
título (526,9 g).
Ejemplo de Referencia
5
A una solución de
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(2,8 g) en tetrahidrofurano (6,2 ml) se le añadió
(S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(3,1 g) con agitación, bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la
mezcla hasta 90ºC durante 1 hora, a continuación se mantuvo a esta
temperatura durante 18 horas. Se añadió más
2-[(3,4-diclorobencil)amino]etanol
(0,14 g), y se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC durante
otras 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 22ºC, y se
añadió éter diisopropílico (21 ml), y se aisló el producto por medio
de filtración en vacío. Se lavó la torta del filtro con éter
diisopropílico (3 ml) y se secó en vacío a 40ºC dando el
compuesto del título como un sólido blanco (4,79 g).
CL/EM (Sistema B) Tr 3,85 minutos, Espectro de
Masa m/z 423 [MH^{+}]
Ejemplo de Referencia
6
Se agitó una suspensión de
2-[3,4-diclorobencil)amino]etanol
(10,0 g) y (R)-(-)-epiclorhidrina (3,6 ml) en 1
propanol (2,5 ml) a 15-25ºC durante 20 horas. Se
diluyó la mezcla con metil terc-butil éter (50 ml) y
se trató con ácido clorhídrico 2N (50 ml). Se separaron las capas,
y se lavó la fase orgánica con más ácido clorhídrico 2N (20 ml).
Las fases acuosas combinadas se trataron con hidróxido de sodio 10N
(17 ml) y se extrajo con metil terc-butil éter (50
ml). Se añadió más hidróxido de sodio 10N (3 ml) a la fase acuosa, y
se extrajo con metil terc-butil éter (20 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml), y a
continuación se concentró hasta un aceite. Este aceite se diluyó
con N,N-dimetilformamida (30 ml) y se trató con
ftalimida de potasio (8,3 g). Se calentó la mezcla durante 3 horas
a 110ºC, se enfrió hasta 80ºC y se diluyó con
1-propanol (30 ml) y agua (50 ml). Tras enfriar
hasta 60ºC, se añadió más agua (20 ml), y se sembró la mezcla con
2-{(2R)-3-[(3,4-diclorobencil)(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
auténtica. Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC, se
aisló por filtración y se lavó con 1-propanol acuoso
(2 x 30 ml). Se secó la torta en vacío a 40ºC dando el
compuesto del título como un sólido blanco (7,5 g).
Se trató una suspensión de
2-{(2R)-3-[(3,4-diclorobencil)(2-hdroxietil)amino]-2-hidroxipropil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(5,0 g) y trifenilfosfina (3,57 g) en tetrahidrofurano (25 ml) con
una solución de diisopropilazodicarboxilato (2,67 ml) en
tetrahidrofurano (3 ml) a 8-13ºC durante 18 minutos.
El reactivo se aclaró con tetrahidrofurano (2 ml), se calentó la
mezcla hasta 15-25ºC y se agitó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró en vacío hasta dar una pasta, y se
resuspendió en metanol (30 ml) a 55-65ºC. Se agitó
la suspensión durante 30 minutos a esta temperatura, se enfrió
hasta 5-10ºC durante 90 minutos, y se mantuvo a esta
temperatura durante 40 minutos. El producto se recogió por
filtración, se lavó con metanol frío (15 ml) y se secó en
vacío durante 40 minutos dando el compuesto del título
como un sólido blanco (4,08 g).
\newpage
Descripción
1
Se añadió una solución de
[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin2-il]metilamina
(5 g) en THF (10 ml) a una suspensión de
N,N'-carbonildiimidazol (3,2 g) en THF (30 ml) a
5-10ºC. Se calentó la mezcla hasta 15\pm3ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 15 minutos. A
continuación se adicionó 4-aminometil benzamida (3,0
g), se calentó la mezcla hasta 60\pm3ºC y se agitó a esta
temperatura durante 75 minutos.
Se enfrió la reacción hasta 22\pm3ºC y se
añadió acetato de isopropilo (40 ml), seguido por una solución de
dihidrogenofosfato de potasio (al 5% p/v, 40 ml). Se filtró la
solución a través de celite (2 g), se retiró la capa acuosa
inferior y se lavó la capa orgánica superior con dihidrogenofosfato
de potasio (al 5% p/v, 2 x 40 ml), a continuación con agua (40 ml).
Se destiló la fase orgánica a presión atmosférica para eliminar el
THF y dejar una suspensión de
4-({[({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino}carbonil]metil)
benzamida en acetato de isopropilo (aproximadamente 60 ml). Se
enfrió esta suspensión hasta 50\pm3ºC y se adicionó isopropanol
(30 ml), seguido por una solución acuosa de ácido bencensulfónico
(al 32% p/v, 10 ml). Se enfrió la mezcla hasta 22\pm3ºC durante
aproximadamente 1 hora, se sembró con
4-({[({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil]amino)carbonil]amino}metil
benzamida hidrato y se dejó en reposo a 22\pm3ºC durante 72
horas. Se enfrió el contenido hasta 0\pm3ºC durante 1 hora y se
filtró. Se lavó la torta del filtro con una mezcla 4:1:0,1 de
acetato de isopropilo/alcohol isopropílico/agua (2,5 ml) y se secó
en vacío a 25\pm5ºC dando el compuesto del título
como un sólido blanco (6,9 g).
RMN (DMSO d-6): 2,81\delta (1
H) t ancho; 3,0-3,4\delta (5 H) m; 3,67\delta (2
H) m; 4,02\delta (1 H) d de d, J = 12,7 Hz, 2,5 Hz; 4,25\delta
(1 H) d, 5,9 Hz; 4,37\delta (2 H) m; 6,24\delta (1 H) t, J =
5,6 Hz; 6,58\delta (1 H) t, J = 5,9 Hz; 7,3\delta (6H) m;
7,48\delta (1 H)d de d; J = 8,3 Hz, 2,0 Hz; 7,61\delta
(2 H) m [bencensulfonato]; 7,75\delta (1 H); d, J = 8,3 Hz;
7,81\delta (1 H) d, 2,0 Hz; 7,82\delta (2 H) m; 7,91\delta (1
H) s ancho; 9,85 (1 H) s ancho [NH^{+}].
Descripción
2
Se trató una suspensión de
1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metilamina,
sal 1:1 con ácido D-tartárico (70 g) en agua (350
ml) y diclorometano (420 ml) con amoníaco acuoso al 35% (35 ml) a
10ºC. Se lavó la fase acuosa con más diclorometano (70 ml), y se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (70 ml). Se
concentró la solución orgánica hasta volumen bajo, se diluyó con
tetrahidrofurano (420 ml) y se volvió a concentrar hasta volumen
bajo. Se añadió esta solución en tetrahidrofurano a una suspensión
de carbonil diimidazol (29,8 g) en tetrahidrofurano (455 ml)
durante aproximadamente 20 minutos a 0-5ºC. Se
calentó la mezcla hasta 10-15ºC, y se mantuvo
durante 30 minutos. Se añadió isopropanol (21 ml) durante 5 minutos,
y se agitó la mezcla durante otros 20 minutos a
10-15ºC. Se añadió clorhidrato de
1-(2-metil-2H-tetrazol-5il)metanamina
(25,2 g), y se calentó la mezcla hasta 55-60ºC, y
se mantuvo durante 5 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano (200 ml)
por medio de destilación, y se enfrió la mezcla hasta
40-45ºC. Se trató la mezcla con dihidrogenofosfato
de potasio acuoso al 12% (360 ml), y se eliminó la fase acuosa. La
fase orgánica se diluyó con acetato de etilo (175 ml) y se lavó con
cloruro de sodio acuoso al 3% p/p (175 ml). Se calentó la fase
orgánica hasta 40-45ºC, se filtró y se lavó con
tetrahidrofurano (70 ml). La solución se concentró hasta volumen
bajo por medio de destilación, se diluyó con isopropanol (595 ml),
y se concentró hasta volumen bajo por destilación. Se añadió más
isopropanol (770 ml), se calentó la mezcla hasta 75ºC y se enfrió
hasta 60-65ºC. Se sembró la solución, se calentó a
30-60ºC durante 18 horas, y a continuación se enfrió
hasta 10-15ºC. El producto se aisló por filtración,
se lavó con isopropanol y se secó en vacío dando el
compuesto del título como un sólido blanco (54,4 g).
CL-EM (Sistema A) Tr 2,21
minutos, Espectro de Masa 414/416, MH^{+}.
Descripción
3
Se trató una solución de ácido
(5-fenil-2H-tetraazol-2-il)
acético (0,082 g) en N,N'-dimetilformamida (2 ml)
bajo nitrógeno con hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio
(0,152 g) y N,N'-diisopropiletilamina (0,139 ml)
seguido por una solución de
1-[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metanamina
(0,110 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y la
mezcla se agitó a 22ºC durante 4 horas. Se eliminó el disolvente
en vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (20
ml). Se lavó la solución con ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml),
salmuera (20 ml), hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (20
ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío.
La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (Merck
9385), eluyendo con acetato de etilo, seguida por la trituración del
producto resultante con éter dietílico, dio el compuesto del
título como un sólido blanco (0,184 g).
CL-EM (Sistema A): Tr 2,85
minutos. Espectro de Masa m/z 461 [MH^{+}].
Claims (7)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IIIA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, en la
que;
Z representa un enlace, CO, SO_{2},
CR^{10}R^{7}(CH_{2})_{n},
(CH_{2})_{n}CR^{10}R^{7},
CHR^{7}(CH_{2})_{n}O,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}S,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}OCO,
CHR^{7}(CH_{2})_{n}CO,
COCHR^{7}(CH_{2})_{n} o
SO_{2}CHR^{7}(CH_{2})_{n};
R^{6} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, arilalquenilo C_{2-6}, -CN o
un grupo de fórmula -Y^{2}-J^{3}-;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, CONR^{8}R^{9} o
COO-alquilo C_{1-6};
a y b representan 1 ó 2, tal que a + b
representan 2 ó 3;
n representa un número entero desde 0 hasta
4;
J^{3} representa un resto de fórmula (K);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} representa
oxígeno, NR^{11} o azufre, X^{2} representa CH_{2}, oxígeno,
NR^{12} o azufre, m^{1} representa un número entero desde 1
hasta 3 y m^{2} representa un número entero desde 1 hasta 3, a
condición de que m^{1} + m^{2} esté en el intervalo desde 3
hasta 5, también a condición de que cuando tanto X^{1} como
X^{2} representen oxígeno, NR^{11}, NR^{12} o azufre, m^{1}
y m^{2} no deben ser iguales e inferiores a 2, en la que K está
opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos
-Y^{3}-arilo,
-Y^{3}-heteroarilo,
-Y^{3}-CO-arilo,
-CO-cicloalquilo C_{3-8},
-Y^{3}-CO-heteroarilo, -alquilo
C_{1-8},
-Y^{3}-COO-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-CO-alquilo
C_{1-6}, -Y^{3}-W,
-Y^{3}-CO-W,
-Y^{3}-NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-CONR^{15}R^{16}, hidroxi, oxo,
-Y^{3}-SO_{2}NR^{15}R^{16},
-Y^{3}-SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-SO_{2}-arilo,
-Y^{3}-SO_{2}heteroarilo,
-Y^{3}-NR^{13}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-Y^{3}-NR^{13}-CONR^{15}R^{16},
-Y^{3}-NR^{13}COOR^{14} o
-Y^{3}-OCONR^{15}R^{16}, y está opcionalmente
condensado a un anillo arilo o heteroarilo
monocíclico;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13} y R^{14} representan independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6};
R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o
R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos pueden formar un anillo de morfolina, piperidina o
pirrolidina;
R^{17} y R^{18} representan
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
W representa un anillo no aromático de
5-7 miembros, saturado o insaturado, que contiene
entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o
azufre, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, halógeno o hidroxi;
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente un enlace o un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{p}CR^{c}R^{d}(CH_{2})_{q}-
en el que R^{c} y R^{d} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{c} y R^{d}
junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un
grupo cicloalquilo C_{3-5}, y p y q representan
independientemente un número entero desde 0 hasta 5 en el que p + q
es un número entero desde 0 hasta 5; y;
k es 1 ó 2;
cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XX)
en la
que;
b, Z, y R^{6} son como se definieron para la
fórmula (IIIA);
con un enantiómero de un compuesto de fórmula
(XXI), bajo condiciones de Mitsonobu,
en la
que;
A es un grupo amino protegido y k es 1 ó 2;
seguido por la desprotección del grupo amino
para dar un compuesto de fórmula (IIIA).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que b representa 1.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2 en el que Z representa CH_{2}.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{6} representa fenilo
sustituido por uno o más grupos cloro o flúor.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en
el que R^{6} representa diclorofenilo,
3-clorofenilo, 5-clorofenilo,
4-fluorofenilo o
3,4-difluorofenilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que R^{6} representa 3,4-diclorofenilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que b representa 1, Z representa -CH_{2}-, R^{6} representa
3,4-diclorofenilo, y k representa 1.
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