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Neue Morpholinverbindungen, Verfahren zu ihren Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneipräparate " Die vorliegende Erfindung betrifft Morpholinverbindungen
der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze
in der das Stickstoffatom N1 ein Ringglied des Xanthin oder Phthalimidringsystems
ist, R1 und R3 Wasserstoff, einen Alykl-, Ayl- oder Alkylarylrest, R2 Wasserstoff,
einen Alkyl-, Alke nyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Aryl-, Benzyl oder Benzoylrest
und R4 Wasserstoff, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl
oxymethyl-,
Aryl-Rest oder einen Heterocyclus, über eine Methylenbrücke an das Morpholinringsystem
gebunden, bedeuten.
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Die neuen Norpholinverbindungen zeichnen sich durch eine grosse Zahl
biologischer Aktivitäten aus, für die die Verbindung 2-(1,2-Dimethylxanthinyl-(7)-methyl)-4-methyl-morpholin
als Beispiel dienen kann. Sie verkürzt die durch Urethan-Chloralose bedingte Narkose
von Hunden und Katzen nach i.v.-Injektion von 13 mg/kg und mehr signifikant. Bei
Mäusen wurde sowohl die Hexobarbital - (ca. 30 Prozent) als auch die Alkohol-Schlafzeit
(ca. 70 Prozent) durch 200 mg/kg p.o. signifikant reduziert.
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Die durch Reserpin ausgelöste Ptosis der Mäuse wurde mit 80 mg/kg
p.o. signifikant antagonisiert. Dcr Blutdruck von nicht narkotisierten Ratten wurde
dagegen von Dosen bis zu 80 mg/kg p.o. nicht verändert.
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Gegenüber den aus der Schweizer Patentschrift 357 069 bekannten Morpholinverbindungen
mit ausgeprägter zentral erregender (ditertiäre Basen) bzw. blutdrucksenkender (quaternäre
Verbindungen) Wirkungsrichtung unterscheiden sich die Norpholinverbindungen der
vorstehenden Formel I dadurch, dass sie zwar analeptisch wirken, aber dass diese
Wirkung nicht von einer Senkung des Blutdrucks begleitet ist.
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Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I dadurch
herstellen, dass man
a) eine Verbindung der Formel II
in an sich bekannter Weise mit einem wasserabspaltendefl Mittel behandelt, oder
b) eine Verbindung der Formel III
mit einem Chlorwasserstoff -abspaltenden Mittel behandelt und die Ketogruppe anschliessend
mit Natriumborhydrid reduziert.
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Als wasserabspaltende Mittel bei der Ausführungsform a) eignen sich
z.B. Mineralsäuren, wie konz. Schwefelsäure oder 48prozentige Bromwasserstoffsäure.
Der Ringschluss vollzieht sich in Schwefelsäure bereits bei Raumtemperatur, bei
Verwefldung von Bromwasserstoffsäure muss das Reaktionsgemisch erhitzt werden.
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Als Chlorwasserstoff abspaltendes Mittel bei der Ausführungs form
b) wird zweckmässig Natronlauge eingesetzt.
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Zur IIono- oder Bi squaternierung von solchen erfi,ldungsgemäss erhaltenen
Verbindungen der Formel I, bei denen R2 nicht Wasserstoff ist, kann man beispielsweise
Alkyl- und Alkenylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylchlorid, Allyljodid, Crotylbromid
und im weiteren p-Toluolsulfonsäuremethylester, Dimethylsulfat sowie Bromessigsäureäthylester,
Benzylchiorid oder p-Chlorbenzylchlorid verwenden.
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Zur Gewinnung der Ausgangsprodukte der Formel II für das Verfahren
gemäss Ausführungsform a) kann man beispielsweise ein Amin der allgemeinen Formel
IV mit einem Halogenhydrin der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel, wie
z.B. einem niederen Alkohol oder aromatischen Kohlenwasserstoff, bei Temperaturen
oberhalb 500C mit einem Säureakzeptor, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, nach
folgenden Schema umsetzen:
Zur Gewinnung der Ausgangsprodukte der Formel II für das Verfahren gemäss Ausführungsform
a) kann man auch ein Amin der allgemeinen Formel IV mit einem Oxiran der allgemeinen
Formel VI in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen
oberhalb
500C wie folgt umsetzen
Andererseits gelang man mittels derselben Reaktion zu den Ausgangsstoffen der Formel
II, indem man ein Oxiran der E'ormel VII mit einem Aminoalkohol der Formel VIII
umsetzt.
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Zur Gewinnung der Ausgangsprodukte der Formel III für das Verfahren
gemäss Ausführungsform b) kann man Verbindungen der Formel IV mit in t -Stellung
Chlor-substituierten Säurechloriden der Formel IX, wie z.B. Chlor-acetyl-chlorid,
in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, oberhalb 500C umsetzen
Häufig ist es bei dem Verfahren nach Ausführungsform b) nicht nötig,
die so hergestellte Verbindung III zu isolierend sondern es kann gleich anschliessend
im Eintopfverfahren reduziert werden.
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silan kann solche erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, bei
denen R2 Wasserstoff bedeutet, mit entsprechenden Verbin dingen behandeln, um das
Wasserstoffatom durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Aryl-,
Benz.yl- oder Benzoylrest zu erse-tzen.
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Hierfür eignen sich z.B. niedermolekulare Alkylhalogenide, Arylsu]
fonsäurealkyle ster, Dialkylsulfate oder Formaldehyd und Ameisensaure oder Säurechloride.
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Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Acetylsalicylsäure,
bilden die Morpholinverbindungen der Formel I einsäurige Salze, die zum Teil in
Wasser leicht löslich sind. Als Anionen für die Salze kommen hierfür alle bekannten
und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Betracht.
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Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten
und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z.B.
mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.
Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive, bzw. auch diastereomere
Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechend reine optisch
aktive Form bzw. Konfiguration erhalten wird. Es körnenauch stereoisomere Racemate
auftreten,
wenn in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymetrische Kohlenwasserstoffatome
verhanden sind Eine Auftrennung ist auf übliche Weise, z.B. durch Umkristallisieren,
möglich.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneipräparaten
eingesetzt werden, gegebenenfalls in Koinbination mit pharmakologisch zulcssigen
Hilfs- und Trägerstoffen.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den angegebenen
Formeln bedeutet die Abkürzung "Th" jeweils den 1,3-Dimethylxanthonyl-(7)-rest,
falls nicht etwas anderes angegeben ist.
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B e i s.p i e 1 1 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-methyl-morpholin
10 g 7-([2-Hydroxy-3-(N-methyl-ß-hydroxyäthyl)-amino]-propyl)-theophyllin werden
12 Stunden in 50 ml konz. Schwefelsäure bei Rauntemperatur gerührt. Hierauf wird
die Reaktionslösung auf Eis geschüttet, mit Äther extrahiert und mit Natronlauge
alkalisch eingestellt. Dann wird die Base in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase
getrocknet, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Essigester
aufgenommen.
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Die Kristalle werden abgesaugt und nochmals aus Essigester urakristallisiert.
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Schmelzpunkt: 151 bis 1530C, Ausbeute: 7,0 g n 74,5 Prozent der Theorie
(bezogen auf das eingesetzte Theophyllinderivat).
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Elementaranalyse C H N ber.: 53,23 6,53 23,88 ge.: 53,42 6,53 23,28
53,43 6,43 23,36 Die Struktur wurde durch die IR- und NMR-Spektren belegt.
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a) Wird das Morpholin-Derivat in Alkohol mit atherischer HC1-Lösung
versetzt, so kann das gewünschte Hydrochlorid iso-.
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liert werden.
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Schmp.: 228 bis 23O0C Auch diese Verbindung zeigt die typischen Morpholin-
und Theophyllinbanden im IR-Spektrum.
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b) Auf bekannte Weise kann auch das Nicotinat des Morpholinderivates
hergestellt werden.
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Mol-Gewichtsbestimmung: ber. : 416,44 gef. : 418 416
Beispiel
2 2-(1,2-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-morpholin
275,22 g 7-([2-Hydroxy-3-(ß-hydroxy-äthyl)-amino]-propyl)-theophyllin werden bei
130 bis 1400C in 1000 ml konz. Schwefelsäure 3 Tage gerührt.
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Nach der gleichen Aufarbeitung - wie unter Beispiel 1 beschrieben
- werden 80,7 g 1 28 Prozent der Theorie (bezogen auf eingesetztes Theophyllinderivat)
dieses neuen Norpholinderivates isoliert.
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Schmp.: 135 bis 137°C (Essigester/Petroläther) Elementaranalyse :
C H N ber.: 51,60 6,14 25,08 gef.: 51,36 5,90 24,78 Die Struktur der Substanz wird
durch IR- und NMR-Spektrum eindeutig bewiesen.
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B e i s p i e l 3 2,6-Bis(-1,3-dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-methyl-morpholin
0,1 Mol (50,3 g) N-Methyl-N-di-[2-hydroxy-3-(7-theophyllinyl) propyl]-amino werden
mit 200 ml konz. Schwefelsäure 24 Stunden auf 130 bis 1400C erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und anschliessend
mit CHC13 mehrmals extrahiert. Die mit Na2S04 getrockneten CHCl3-Phasen werden eingeengt.
Durch fraktionierte Kristallisation mit Essigester werden 21,9 g A 45 Prozent der
Theorie der gewünschten Substanz isoliert.
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Schmp.: 260 bis 2620C DC (CHCl3/CH3OH 9:1) Rf 0,5 Elementaranalyse:
C H N % % % ber.: 51,95 5,61 25,96 gef.: 52,14 5,85 25,13 Im IR-Spektrum sind die
Theophyllinbanden und die Morpholinbanden zu erkennen. Auch das NMR-Spektrum bestätigt
die angenommene Struktur. Das Massenspektrum zeigt den Molekülpeak(4-85) und die
für die Theophyllin-Derivate bekannten Zerfallsprodukte.
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Das Acetylsalicylat dieses Morpholinderivates ist sehr gut wasserlöslich.
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Beispiel 4 Bei der Aufarbeitung des Rohproduktes von Beispiel 3 wird
noch eine weitere Verbindung isoliert, die nach allen vorliegenden physikalisch-chemischen
Befunden ein diastereomeres Derivat des oben beschriebenen Morpholins ist.
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Ausbeute: 2,9 g A 6 Prozent der Theorie Schmp.: 230 bis 232°C Mol-Gewichtsbestimmung:
1) 507,4 Titration 2) 485 Massenspektrum Drehwert: [α]20D = +5.395° Elementaranalyse:
C H N cd ber.: 51,95 5,60 25,96 gef.: 51,86 5,83 25,34 Die Struktur dieser Substanz
ist weiterhin durch ein IR- und NMR-Spektrum abgesichert.
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B e i s p i e 1 5 und Beispiel 6 2,6-Bis-(1,3-dimethyl-xanthinyl)-(7)-methyl)-4-isopropyl
morpholin
Entsprechend Beispiel 3 werden 20 g 7(2-Hydroxy-3-(N-iso propyl-2-hydroxy-3-theophyllinyl-
(7)-propyl)-amino7-propyl )-theophyllin mit 100 ml konz. Schwefelsäure mehrere Stunden
bei erhöhter Temperatur gerührt. Nach einer säulenchromatographi schen Reinigung
werden 2 Substanzen isoliert.
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Säulenchromatographische Trennung Das Reaktionsgemisch wird unter
Eiskühlung tropfenweise mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, danach mit
Chloroform erschöpfend extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriurnsulfat getrocknet,
filtriert und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
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Es werden 6,2 g eines aus 2 Substanzen bestehenden Reaktionsgemisches
erhalten.
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Das Reaktionsgemisch wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine
mit 900 g Kieselgel Woelm (0,063 - 0,2 mm) beschickte Säule aufgetragen.
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Zur Elution wird ein Gemisch aus Chloroform/Methanol -- 99/1 verwendet.
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Nach Aufarbeitung der Säulenfraktionen werden 2 Substanzen erhalten.
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Es werden 2,2 g 11,3 Prozent der Theorie der Substanz 1 vom Schmp.
208 bis 209°C erhalten; es werden 1,5 g # 7,7 Prozent der Theorie der Substanz 2
vom Schmp. 137°C erhalten.
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Elementaranalysen: Substanz 1: C H N O % % % % ber.: 53,82 6,09 24,56
15,59 gef.: 53,87 6,09 24,64 15,64 53,90 6,11 24,62 15,61 Substanz 2: C H N % %
% ber.: 53,82 6,09 24,56 gef.: 52,98 6,04 24,39 52,80 5,98 24,32 Ferner bestätigen
das IR- und Massenspektrum die angenommene Struktur dieser beiden Substanzen.
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B e i s p i e l 7 2-(1,2-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-methyl-6-methylmorpholin-hydrochlorid
50 g 7-([2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxypropyl)-amino] propyl)-theophyllin werden
wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit konz. H2SO4 einige Stunden bei 100 bis 140°C
gerührt.
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Da die Base nach der iiblichen Aufarbeitung nicht kristallisiert,
wird sie in Äthanol mit ätherischer Salzsäure versetzt.
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Die Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert, Schmp.:
255 bis 258°C, Ausbedeute: 39 g # 74 Prozent der Theorie, DC (CHCl3:CH30H:NH3 :90:9:1)
Rf 0,8 Elementaranalyse : C H N C1 /3 /0 ber.: 48,91 6,45 20,37 10,31 gef.: 49,31
6,54 20,00 10,10 49,16 6,34 19,88 10,00 Ausserdem bestätigen das IR- und NMR-Spektrum
die Struktur.
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B e J s p i e 1 9 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-benzyl-morpholin
10 g 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-morpholin und 4,5 g Benzylchlorid werden
in Aceton gelöst und mit Kaliumcarbonat als Säureakzeptor auf 50 bis 60°C erwärmt.
Nach einigen Stunden ist die Reaktion beendet.
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Die heiss filtrierte Lösung wird mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Die Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
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Schmp.: 233 bis 2350C Ausbeute: 8,1 g - 56,5 Prozent der Theorie.
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DC (CHCl3:CH3OH:NH3:90:9:1) Rf 0,6 Elementaranalyse : C H Cl ber.:
56,22 5,96 8,73 gef . :- 56,14 6,33 7,97 56,04 6,32 8,05 Die Spektren belegen die
angenommene Struktur.
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B e i s p i e l 10 2-(1,3-Diemthyl-xanthinyl)-(7)-methyl)-4-methyl-6-phenylmorpholin
7,74 g (0,02 Mol) 7-([2-Hydroxy-3-(N-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amino]-propyl)-theophyllin
werden in °C Volumenteilen 48proz. H Br bei 1000C 3 Stunden gerührt. Nach der üblichen
Aufarbeitung wird einmal dieses Morpholinderivat als Hydrochlorid und zum anderen
als Base isoliert.
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Schmp.: 142 - 1450C (Base) 277 - 279°C (Hydrochlorid) Elementaranalyse:
C % ber.: 61,77 6,27 18,95 12,99 gef.: 61,47 6,33 18,86 12,99 61,42 6,20 18,79 12,91
Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 10 werden 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-methyl-6-methylphenoxy-morpholin
(Beispiel 11 ), 2-(Phthalimido-N-methyl)-4-methyl-morpholin (Beispiel 18), 2-(3,7-Dimethyl-xanthinyl-(1)-methyl)-4-methyl-morpholin
(Beispiel 17 ) und 2-(3,7-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-isopropyl-6-methyl-morpholin
(Beispiel 8 ) hergestellt.
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Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 9 erhält man durch
Umsetzung
des Produktes von Beispiel 2 mit Chloräthanol oder Äthylenoxid 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-(ß-hydroxy-äthyl)-morpholin
(Beispiel 12).
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Alle diese Verbindungen wurden spektroskopisch in ihrer Struktur bewiesen.
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3 e i s p i e 1 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-(ß-hydroxy-ß-phenyläthyl)-morpholin.
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5,58 g (0,02 Mol) 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl) morpholin
werden in ca. 100 ml abs. Äthanol gelöst und zur Rückflusstemperatur unter Rühren
erhitzt (73°C). Dann werden 2,4 g (0,02 Mol) Styrolepoxid langsam dazugetropft.
Es wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit und das entstehende Öl aus Petroläther/Äthanol umkristallisiert.
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Fp.: 1760C Elementaranalyse: C H O % % ber.: 60,13 6,31 17,53 16,02
gef.: 60,38 6,15 17,42 16,16 -60,28 6,31 16,20 17,41 NMR und IR stimmten mit der
angegebenen Struktur überein.
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B e i s p i e l 14 Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 9 erhält
man durch Umsetzung des Produktes von Beispiel 2 mit Propylenoxid 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-(ß-hydroxypropyl)-morpholin.
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Die Struktur der Verbindung wurde spektroskopisch nachgewiesen.
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B e i s p i e l 15 2-(1,3-Dimethylxanthinyl-(7)-methyl)-4-[4-methyl-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-
(5) y17-morpholin
5,58 g (0,02 Mol) 2-(,3-Dimethyl-anthinyl-(7)-methyl)-morpholin werden in Methanol
gelöst und unter Kühlung mit 4,0 ml 40prozentiger Formaldehydlösung versetzt. Anschliessend
werden 3,76 g Antipyrin (1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5)), in wässriger HCl-Lösung
gelöst, hinzugegeben. Der pH-Wert wird nachträglich mit HCl auf 2 - 3 eingestellt.
Nach 3 bis 4 stündigem Rühren bei 10 bis 25°C ist die Reaktion abgeschlossen.
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Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure fallen Kristalle aus, die abgesaugt
und aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden.
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Schmp.: 234 bis 2380C (Hydrochlorid
DC (CHCl3/CH3OH
+ NH3:90/9/1) Rf 0,6 Elementaranalyse (Hydrochlorid): C% H% O% N% Cl% ber.: 55,76
5,85 17,38 18,96 6,86 gef.: 55,82 5,97 17,33 19,13 6,60 B e i s p i e l 16 2-(1,2-Diemthyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-benzoylmorpholin
10 g (0,0355 Mol) 2-(1,3-Diemthyl-xanthinyl-(7)-methyl)-morpholin werden in 100
ml Aceton gelöst und mit 4,82 g (0,0355 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und gerührt.
Bei Zimmertemperatur wer den 5,05 g (0,0355 Mol) Benzoylchlorid in 20 ml Aceton
zuge tropft. Danach wurde die Lösung auf etwa 40°C erwärmt. Reaktionszeit: 10 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wurde nach Beendigung der Reaktion im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit und das entstehende Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde
über Na2S04 getrocknet und eingedampft.
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Umkristallisiert aus Äthanol/Essigester.
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Ausbeute: 8,82 g A= 64 Prozent der Theorie.
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Fp.: 182 bis 184,50C.
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Elementaranalyse: C% H% N% O% ber.: 59,52 5,52 18,27 16,69 gef.: 59,65
5,54 17,62 17,24 59,72 5,55 17,79 17,24
B e i s p i e 1 19 2-(1,3-Diemthyl-xanthinyl-(7)-methyl)-4-diemthyl-morpholin
me-thojodid
1,2 g (0,041 Mol) 2-(1,3-Dimethyl-xanthinyl-(7)-methyl-4-morpholin werden in Aceton
gelöst und mit einem Überschuss an Methyljodid versetzt.
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Nach kurzer Zeit fallen Kristalle aus, die abgesaugt und aus Äthanol/Aceton
umkristallisiert werden.
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Schmp.: (Zers.) 2690C.
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B e i s p i e l 20 2-[3,7-Dimethyl-xanthinyl-(1)-methyl]-4-methyl-morpholin
Th = Theobrominyl-(1) 0,01 Mol (31,1 g) 1-(3-[N-(2-hydroxy-äthyl)-N-methyl)-amino-2-hydroxy-propyl]-theobromin
werden mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure 30 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt.
Danach wird die abgekühlte Lösung (ca. 0°C) mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit
CHCl3 erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte über Na2SO4 getrocknet, filtriert;
und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt.
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Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigester werden 9,3 g #
29,9 Prozent der Theorie der gewünschten Substanz isoliert.
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Schmp.: 144 bis 1450C Elementaranalyse : C H N ber.: 53,23 6,53 23,88
gef.: 53,04 6,58 24,04
Herstellung von Ausgangsverbindungen A)
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial für Beispiel 18 benötigten 2, 3-Epoxypropyl-phthalimid
wird nach Weizmann und S. Malkowa, Mémoires présentés à la Société chimique, 47
(1930), 356, aus dem K-Phthalimid in Äthanol mit Epichlor hydrin in 90,5 prozentiger
Ausbeute durchgeführt.
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B) N-([3-(N-methyl-ß-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxy]-propyl)-phthalimid-hydrochlorid
20,32 g 2,3-Epoxy-propyl-phthalimid werden in 200 ml Äthanol gelöst und tropfenweise
mit 8,26 g Methylamino-äthanol in Äthanol gelöst, versetzt. Nach 2 bis 3 stündigem
Rühren bei 60 bis 800C ist die Reaktion beendet. Auf Zugabe von ätherischer Salzsäure
fallen Kristalle aus, die abgesaugt und-durch mehrfache Umkristallisation gereinigt
werden.
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Ausbeute: 18,4 g # 57 Prozent der Theorie Schmp.: 182 bis 184°C Elementaranalyse
: C H N O Cl % % % % % ber.: 53,42 6,08 8,90 20,33 11,26 gef.: 52,55 6,14 8r57 21,51
11,19 52,55 6,05 8,63 21,36 11,22