DE2815840C3

DE2815840C3 - Quartäre Ammoniumverbindungen von p-Benzoyläthern und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2815840C3
Application number: DE19782815840
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 5158 Horrem Betzing
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1978-04-12
Publication date: 1982-01-14
Also published as: FR2387213B2; JPS53144554A; DE2815840A1; DE2815840B2; FR2387213A2

Description

In einem ältcien Vorschlag sind basische p-Benzoyläther der allgemeinen Formel

beschrieben worden, worin Ri und R₂ geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen in 3,5- oder 2,6-Stellung des mittelständigen Benzolrings bedeuten und A und B jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder A und B zusammen mit dem Stickstoff einen Piperazino-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bilden können, wobei gegebenenfalls der Stickstoff der Aminogruppe durch einen Methylrest quaternisiert sein kann. Diese Verbindungen eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, da sie eine erschlaffene Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben. Sie können daher als muskulotrop

A.

-CH₂-CH₂-N

spasmolytische bzw. durchblutungsförderne Wirkstoffe Verwendung finden, wobei sie im Koronarbereich und an der Peripherie angreifen.

Es wurde nunmehr festgestellt, daß im Falle der

4^r) quartären Ammoniumverbindungen diese dann besonders wirksam sind, wenn sie eine gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituierte Benzylgruppe, z. B. die Chlorbenzyl-, Trimethoxybenzyl- oder Methoxybenzylgruppe am N-Atom der Ammonium-

w gruppe aufweisen. Diese quartären Ammoniumverbindungen der basischen p-Benzoyläther entsprechen der allgemeinen Formel

_1l/
0-CH₂-CH₂-N-B X'-

worin Ri und R₂ geradkettige oder verzweigte Alkyl- b5 durch einen oder mehrere Methyl- oder Methoxyreste

gruppen mit 1 —4 C-Atomen bedeuten, während A eine oder ein Chloratom substituierter Benzylrest ist und

Methyl- oder Äthylgruppe, B eine Methyl-, Äthyl-, X<-lein physiologisch verträgliches Anion darstellt.

Propyl- oder Isopropylgruppe und C ein gegebenenfalls Sie können durch Quarternierung der entsprechen-

den tertiären Aminverbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die hierbei als Ausgangsverbindungen verwendeten tertiären Aminverbindungen können z. B. dadurch ohne Schwierigkeiten erhalten werden, daß man Alkalisalze der Diphenylpropionylphenole mit den Chloralkylenaminverbindungen oder zunächst mit einem Alkylendihalogen, z.B. l-Chlor-2-bromäthan, und dann anschließend mit einem sekundären Amin umsetzt, das zwei der gewünschten Substituenten der quartären Ammoniumgruppe bereits enthält

Für die Quarternierung der tertiären Aminogruppe eignen sich die Alkylhalogenide, wie Äthylchlorid oder Äthylbromid, sowie auch die Dialkylschwefelsäureester, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat. Für die Einführung des gegebenenfalls substituierten Benzylrestes in die tertiäre Aminogruppe sind insbesondere die entsprechenden Benzylhalogenide wie Benzylchlorid oder Chlorbenzylchlorid sowie das Methoxybenzylchlorid oder Trimethoxybenzylchlorid geeignet

Wenn auch im allgemeinen die quartären Ammoniumverbindungen als Halogenidsalze Verbindung finden, so können sie aber auch als Alkylsulfat- oder Tosylatsalze oder in Form eines Salzes eines anderen physiologisch verträglichen Anions in der Applikationsform vorliegen. Der Wirkstoff kann hierbei neben üblichen pharmazeutischen unbedenklichen Träger- und Verdünnungsstoffen vorhanden sein.

Die Erfindung wird anhand einiger Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

4-[2'-(N,N-Diäthyl-N-benzyl)-ammoniumäthoxy]-S.S-dimethyl-jiJ./J-diphenyl-propiophenon-chlorid

6 g (0,014 Mol) 4-[2-(N,N-Diäthyl-amino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-j8,|3-diphenyl-propiophe.non werden in 75 ml trockenem Aceton gelöst. 3,45 g 0,028 Mol) Benzylchlorid, gelöst in 75 ml trockenem Aceton, werden unter Rühren zugetropft. Die Umsetzung hat nach 2 Tagen ihren Endpunkt erreicht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 5 g 4-[2'-(N,N-Diäthyl-N-benzyl)-ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-j9,/?-diphenylpropiophenon-chlorid. F. 168 -17O⁰C.

Beispiel 2

4-[2'-(N,N-Diäthyl-N-4"-chlorbenzyl)-

ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-j3,j3-diphenyl-

propiophenon-chlorid

32,75 g (0,0763 Mol) 4-[2-(N,N-Diäthyl-amino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-/?,j3-diphenyl-propiophenon werden in 150 ml trockenem Aceton gelöst. Unter gutem Rühren tropft man zu dieser Lösung 29,8 g (0,1526 Mol) Chlorbenzylchlorid, das in 100 ml trockenem Aceton gelöst wurde, zu. Nach 6 Stunden Kochen unter Rückfluß ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/ Äther umkristallisiert. Man erhält 8 g 4-[2'-(N₁N-Diäthyl-N-4"-chlorbenzyl)-ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-/?,/?-diphenyl-propiophenon-chlorid. Schmelzpunkt: 153⁰C.

Beispiel 3

4-[2'-(NJ^-Diäthyl-N-3",4",5"-t.rimethoxybenzyl)-

ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-/3^-diphenyl-

propiophenon-chlorid

50 g (0,116 Mol) 4-[2'-(N,N-DiäthyI-amino)-äthoxy]-3^-dimethyl-J?^-diphenyl-propiophenon werden in 30 ml trockenem Aceton gelöst Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 27 g (0,125 MoI) Trimethoxybenzylchlorid. Die Mischung kocht 7 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt aus Aceton/Methanol/Äther umkristallisiert Man erhält 10 g=7,5% 4-[2'-N₁N-Diäthyl-N-3",4",5"-trimethoxybenzyl)-ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-/?,0-diphenyl-propiophenon-chlorid. Schmelzpunkt: 166 -168° C.

Beispiel 4

4-[2'-(N-Methyl-N-isopropyl-N-benzyl)-

ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-/3,j3-diphenyl-

propiophenon-tosylat

20 g (0,0396 Mol) 4-[2'-(N-Benzyl-N-isopropyl-amino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-/!,j3-diphenyl-propiophenon werden in 30 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren mit 7,96 g (0,0436 Mol) p-ToIucl-sulfonsäuremethylester in 50 ml Aceton versetzt. Die Mischung wird 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert Man erhält 4,12 g S= 15,7% 4-[2'-(N-Methyl-

N-isopropyl-N-benzyi)-ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-/?,j3-diphenyl-propiophenon-tosylat. Schmelzpunkt: 158-160⁰C.

Beispiel 5

4-[2'-(N,N-Diäthyl-N-4"-methoxy-benzyl)-

ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-jJ,/?-dipheny!-

propiophenon-chlorid

15 g (0,0349 Mol) 4-[2'-(N,N-Diäihyl-amino)-äthoxy]-3,5-dimeihyl-j3,/?-diphenyl-propiophenon werden in 40 ml trockenem Aceton vorgelegt. Dazu tropft man unter Rühren 5,47 g 4-Methoxybenzylchlorid. Es wird 12

Vi Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhält 4 g £=19,6% 4-[2'-(N₁N-Diäthyl-N-4"-methoxy-benzyl)-ammoniumäthoxy]-3,5-di- methyl-^jS-diphenyl-propiophenon-chlorid. Schmelzpunkt: 78-80° C.

Beispiel 6

4-[2-(N,N-Diäthyl-N-propyl)-ammoniumäthoxy]
3,5-dimethyl-j3,j3-diphenyl-propiophenon-bromid

20,0 g (0,047 Mol) 4-[2-(N,N-Diäthyl-amino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-j3,|3-diphenyl-propiophenon löst man in 150 ml trockenem Aceton. Zu dieser Lösung tropft man 11,48 g (0,094 Mol) Propylbromid, gelöst in 75 ml trockenem Aceton. Die Reaktion ist nach 10 Stunden beendet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 11 g 4-[2-(N,N-Diäthyl-N-propyl)-ammoniumäthoxy]-3,5-dimethyl-j9,/?-diphenyl-propiophenon-bromid.SchmelzDunkt:216°C.

Claims

Patentansprüche:
1. Quartäre Ammoniumverbindungen von Benzoyläthern der allgemeinen Formel

CH—CH₂-C

O >—O —CH₂-CH₂—N-B X¹

worin Ri und R₂ geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 -4 C-Atomen bedeuten, während A eine Methyl- oder Äthylgruppe, B eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und C ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methyl- oder Methoxyreste oder ein Chloratom substituierter Benzylrest ist und Xl-) ein physiologisch verträgliches Anion darstellt
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Verdünnungsstoffen.