DE1182238B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen

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DE1182238B DE1960G0030377 DEG0030377A DE1182238B DE 1182238 B DE1182238 B DE 1182238B DE 1960G0030377 DE1960G0030377 DE 1960G0030377 DE G0030377 A DEG0030377 A DE G0030377A DE 1182238 B DE1182238 B DE 1182238B
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Walter Dr Gansser Ch Schindler
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C07d
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12p-5
G30377IVd/12p 26. August 1960 26. November 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, daß basisch substituierte Iminodibenzyle (10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzothiazepine) der allgemeinen Formel
CH2 — CH2N
CH2-CH-CH-N
I I
Ri R2
(D
R3
R4
in der Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, einer der Reste Ri und R2 die Methylgruppe und Ri bzw. R2 ein Wasserstoffatom, R3 und R4 niedere Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, einer niederen Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest bedeuten sowie R2 und ein Alkylrest R3 zusammen mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzen, und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische, antiallergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Verglichen mit dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 006 421 bekannten, spasmolytisch wirksamen 5 - (γ- Dimethylamino-ß- oxypropyl) -iminodibenzyl zeigen die Verfahrensprodukte eine stark überlegene spasmolytische Wirkung (gemessen in der Versuchsanordnung nach Magnus am isolierten überlebenden Kaninchendarm nach Kontraktion mit Acetylchlolin), z. B. ist das 5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl etwa lOmal wirksamer als das 5-(y-Dimethylamino-£-oxypropyl)-iminodibenzyl bei ungefähr gleicher Toxizität.
Die Verbindungen der vorstehend definierten allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) Iminodibenzyle der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz) Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen,
Dr. Charles Gansser, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 28. August 1959 (77 491), vom 13. Januar 1960 (299), vom 25. Februar 1960 (2108)
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH-CH-N Ri R2
/R3
R4
(IH)
CH2 — CH2
NH
(H) umsetzt.
Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel seien Benzol, Toluol und Xylol genannt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben Iminodibenzyl z. B. 3,7-Dichlor-iminodibenzyl,
409 729/41«
3,7-Dibrom-iminodibenzyl sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminodibenzyl und 3-Brom-iminodibenzyl. Deren Herstellung kann ζ. Β. durch Behandlung von 3,5-Diacetyl-iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von partieller Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum S-Amino-S-acetyl-iminodibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandm e y e r und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodibenzylen erfolgen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das γ - Dime thy lamino - η - butylchlorid, γ - Diäthylaminon -butylchlorid, γ- Di - η -butylamino - η -butylchlorid, y-Pyrrolidino-n-butylchlorid, y-Piperidino-n-butylchlorid, y-Morpholino-n-butylchlorid, y-(4-MethyI-piperazino)-n-butylchlorid und die entsprechenden Bromide und y-Toluolsulfonsäureester, y-Diäthylamino-/3-methyl-propylchlorid, y-Pyrrolidino-ß-methyl - propylchlorid, γ - Piperidino - β - methyl - propylchlorid, y-Morpholino-ß-methyl-propylchlorid und γ - (4 - Methyl - piperazino) - β - methyl - propylchlorid, γ - (4 - Hydroxyäthyl - piperazino) - β - methyl - propylchlorid und y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-j8-methylpropylchlorid genannt. Die reaktionsfähigen Ester von basischen Alkoholen sind ζ. Β. ausgehend von 1,3-Butylenglykol durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butylacetat, Umsetzung des letzteren mit einem entsprechenden sekundären Amin und überführung des erhaltenen 3-Tertiäramino-n-butanols in sein Chlorid, Bromid oder den Toluolsulfonsäureester erhältlich.
Die basisch substituierten ß-Methyl-propylchloride können z. B. durch Anlagerung von Bromwasserstoff in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd an ^-Methallylchlorid und Umsetzung des erhaltenen y-Brom-ß-methyl-propylchlorids mit entsprechenden sekundären Aminen hergestellt werden.
b) Ein abgeändertes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
^CH2 — CH2S
Y-f- I Il -r-Z
(IV)
CH2-CH-CH-OH
I I
Ri Ra
z. B. ein Halogenid, einen Arylsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
H — N
R3
R4
umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mäßig hoher Temperatur von 80 bis 1200C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmäßig ein Überschuß des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV gelangt man beispielsweise in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls substituiertem Iminodibenzyl der allgemeinen Formel II mit l-Brom-3-chlor-butan, 1,3-Dichlor-butan oder y-Brom-^-methyl-propylchlorid oder mit Halogenbutyl-arylsulfonsäureestern oder -methansulfonsäureestern.
Als sekundäre Amine der allgemeinen Formel V seien Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methyl-piperazin, N-Hydroxyäthyl-piperazin und N-Acetoxyäthylpiperazin genannt.
c) Gemäß einem weiteren Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2 — CH2N
CO — O — CH2 — CH — CH — N Ri R2
/R3
(VI)
zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd erhitzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind ihrerseits z. B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf Verbindungen der allgemeinen Formel II und Umsetzung der entstandenen, gegebenenfalls substituierten 5 - Chlorcarbonyl - iminodibenzyle mit basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III erhältlich.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bern-
60
65 steinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten darin, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile.
Beispiel 1
9,7 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Volumteilen absolutem Benzol gelöst. Unter starkem Rühren
wird bei 6O0C eine Suspension von 2,2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, wobei die Natriumverbindung des Iminodibenzyls ausfallt.
Unter starkem Rühren wird bei 6O0C die benzolische Lösung der Base aus 10,3 Teilen y-Dimethylamino-η-butylchlorid-hydrochlorid (F. 182°C) in 150 Volum teilen absolutem Benzol zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Während 12 Stunden wird dann das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 165° C übergeht. Ausbeute 72% der Theorie.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 146 bis 148°C (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Diäthylamino-n-butylchlorids (Kp.13 630C) das 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl vom Kp.0,02 196 bis 2000C, dessen mit alkoholischer Salzsäure bereitetes Hydrochlorid den Schmelzpunkt 165 bis 166° C zeigt.
Beispiel 2
13,2 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 75 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 10 Teilen y-Diäthylamino-n-butylchlorid versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 550C eine Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(>--Diäthylamino-n-butyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl unter 0,35 mm Druck bei 215 bis 217°C übergeht. Ausbeute 51% der Theorie.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 201 bis 2030C (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Pyrrolidino-n-butylchlorids das 5-(y-Pyrrolidino-n-butyl)-3,7-dichlor-iminodibenzyl vom Kp* 1 207 bis 211°C.
Ausgehend von Iminodibenzyl und y-Methyläthylamino-n-butylchlorid erhält man 5-(y-Methyläthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl (Kp.0,02 165 bis 168° C), ausgehend von 3-Chloriminodibenzyl und γ - Methyl - äthylamino - η --butylchlorid erhält man 5 - (γ - Methyl - äthylamino -n -butyl)- 3 -chlor-iminodibenzyl (Kp.o,oi 168 bis 172°C).
Beispiel 3
26,4 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 24 Teilen y-Morpholino-ß-methyl-propylchlorid in 30 Volumteilen absolutem Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 6O0C eine Suspension von 6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschließend 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Morpholino-/?-methyl-propyl)-iminodibenzyl unter 0,02 mm Druck bei 192 bis 194°C übergeht Ausbeute 57% der Theorie.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 183 bis 185 0C (aus Aceton).
Analog wird das 5[y-(4"-Methyl-piperazino)-/S-methyl-propyl]-3,7-dichlor-iminodibenzyl erhalten; Ausbeute 75% der Theorie. Dihydrochlorid (mit 1 Mol H2O): F. 242 bis 245°C.
Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 22 Teilen y-Pyrrolidino-^-methyl-propylchlorid (Kp.i6 95°C) das 5-(y-Pyrrolidino-0-methyl-propyl)-iminodibenzyl, das unter 0,04 mm Druck bei 2020C übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 198 bis 2000C (aus Aceton). Ausbeute 49% der Theorie.
Beispiel 5
30 12,1 Teile 3,7-Dichlor-iminodibenzyl werden in 100 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 20 Teilen y-Diäthylamino-ß-methyl-propylchlorid (Kp.i7 53°C) in 20 Volumteilen absolutem Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 6O0C eine Suspension von 1,95 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, die Mischung anschließend 1 Stunde bei 6O0C gerührt und schließlich noch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (γ - Diäthylamino - β - methyl - propyl) - 3,7 - dichloriminodibenzyl unter 0,01 mm Druck bei 205 bis 206°C übergeht; Ausbeute 58% der Theorie. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 190 bis 193°C.
Beispiel 6
25,7 Teile rohes 5-(y-Chlor-£-methyl-propyi)-iminodibenzyl, das durch Umsetzen von Iminodibenzyl mit Natriumamid und l-Chlor^-methyl-S-brompropan erhalten worden ist, werden in 200 Volumteilen Butanon gelöst, mit 16,4 Teilen 4-(2'-Hydroxy äthyl)-piperazin und 15 Teilen Natriumiodid 17 Stun den unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluolschicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit ver dünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Bei der Aufarbeitung des Rückstandes erhält man das 5-{y-[4'-(2"-Hydroxyäthyl)-piperazino]-/S-methylpropyl}-iminodibenzyl. Ausbeute 51% der Theorie; F. 112 bis 114°C; F. des Monohydrochlorids 232°C.
In analoger Weise erhält man das 5-{y-[4'-(2"-Hydroxypropyl)-piperazino]-/S-methyl-propyl}-iminodibenzyl (Ausbeute 40% der Theorie; F. 117 bis 12O0C) und das 5-{y-[4'-(2"-Hydroxyäthyl)-piperazino]- ß - methyl - propyl} - 3,7 - dichlor - iminodibenzyl (Ausbeute 70% der Theorie; F. 128°C; Dihydrochlorid: F. 155 bis 1580C).
Beispiel 7
Roher Iminodibenzyl-5-carbonsäure-(y-dimethylamino-n-butyl)-ester, der aus 26,5 Teilen 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl und 35 Teilen y-Dimethylamino-n-butanol erhalten worden ist, wird während 6 Stunden in einem ölbad auf 200 bis 2500C erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Hierauf wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl bei 165 0C und 0,02 Torr übergeht.
Das mit äthanolischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 146 bis 148°C (aus Aceton).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen der allgemeinen Formel
    CH2 — CH2N
    CH2 — CH — CH — N
    I I
    Ri R2
    R3 R4
    in der Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, einer der Reste Ri und R2 die Methylgruppe und Ri bzw. R2 ein Wasserstoffatom, R3 und R4 niedere Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem
    'CH2 — CH
    Sauerstoffatom, einer niederen Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest bedeuten sowie R2 und ein Alkylrest R3 zusammen mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Iminodibenzyle der allgemeinen Formel
    CH2 — CH2
    NH
    in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel
    HO — CH2 — CH — CH
    I I
    Ri R2
    R3 R4
    umsetzt oder
    b) reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
    CH2 — CH — CH — OH
    I I
    Ri R2
    mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
    /Ra
    H-N^
    umsetzt oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel
    O —CH2-CH-CH-Ri R2
    'R3
    ^R4
    zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd erhitzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 829 167; deutsche Auslegeschrift Nr. 1006 421.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.
    409 729/418 11.64 Q Bundesdruckerd BoUa
DE1960G0030377 1959-08-28 1960-08-26 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminodibenzylen und deren Salzen Pending DE1182238B (de)

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