MXPA02006618A - Pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas novedosas, composiciones farmaceuticas que las contienen, su uso como productos medicinales y procesos para prepararlas. - Google Patents

Pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas novedosas, composiciones farmaceuticas que las contienen, su uso como productos medicinales y procesos para prepararlas.

Info

Publication number
MXPA02006618A
MXPA02006618A MXPA02006618A MXPA02006618A MXPA02006618A MX PA02006618 A MXPA02006618 A MX PA02006618A MX PA02006618 A MXPA02006618 A MX PA02006618A MX PA02006618 A MXPA02006618 A MX PA02006618A MX PA02006618 A MXPA02006618 A MX PA02006618A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
diazepin
pyrazolo
dihydro
ethyl
ppm
Prior art date
Application number
MXPA02006618A
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Burnouf
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA02006618A publication Critical patent/MXPA02006618A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

La invencion se relaciona con pirazolo[4,3-el-diazepinas sustituidas novedosas de la formula general (I), con composiciones farmaceuticas que las contienen, con su uso como productos medicinales y con procesos para prepararlas. (ver formula).

Description

PIRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINAS SUSTITUIDAS NOVEDOSAS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN, SU USO COMO PRODUCTOS MEDICINALES Y PROCESOS PARA PREPARARLAS La invención se relaciona con pirazolo [4, 3-e] diazepinas sustituidas novedosas, con composiciones farmacéuticas que las contienen, con su uso como productos medicinales y con procesos para prepararlas .
Antecedente tecnológico de la invención El 3' , 5' -monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) es un segundo mensajero intracelular ubicuo, que es intermedio entre un primer mensajero (hormona, neurotransmisor o autocoide) y las respuestas funcionales celulares: el primer mensajero estimula la enzima responsable de la síntesis del cAMP; según qué células estén involucradas, el cAMP interviene en numerosas funciones: metabólica, contráctil o secretora.
Los efectos del cAMP terminan cuando éste es degradado por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, que son enzimas intracelulares que catalizan su hidrólisis en 5' -monofosfato de adenosina inactiva.
Se han distinguido al menos 11 familias principales de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) en los mamíferos, numeradas de 1 a 11 de acuerdo con su estructura, su comportamiento cinético, su especificidad para el sustrato o su sensibilidad a los efectores (Beavo J.A. et al (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155. Beavo J.A. et al (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399-405). Las enzimas PDE4 son específicas para el cAMP .
Son conocidos los compuestos inhibidores de fosfodiesterasa no específica, que inhiben varias familias de enzimas. Éste es el caso de ciertas metil xantinas tales como la teofilina. Estos compuestos tienen un bajo índice terapéutico, en particular debido a su acción sobre tipos de PDE presentes en células que no son las células objetivo. A la inversa, ciertas familias de PDE pueden ser inhibidas selectivamente por diversos agentes farmacológicos: la hidrólisis de nucleótidos cíclicos se hace más lenta y su concentración aumenta entonces solamente en las células en las cuales se halla el tipo de PDE que es sensible al inhibidor.
Se muestra una ventaja específica para las fosfodiesterasas 4 (PDE4) , que han sido identificadas en muchos tejidos que incluyen el sistema nervioso central, el corazón, el endotelio vascular, el músculo liso vascular y el de las vías respiratorias, las líneas míeloides y las líneas linfoides. ün aumento en el cAMP en las células involucrado en la inflamación inhibe su activación: inhibición de la síntesis y liberación de los mediadores en los mastocitos, los monocitos, los eosinófilos y los basófilos polimorfonucleares, inhibición de la quimiotaxis y la desgranulación de los neutrófilos y los eosinófilos polimorfonucleares, inhibición de la proliferación y la diferenciación de los linfocitos.
Las citoquinas, en particular las TNF y las interleucinas, producidas por diversos tipos de leucocitos tales como los linfocitos T, los monocitos y los eosinófilos polimorfonucleares, tienen un importante papel en el inicio de manifestaciones inflamatorias, en particular en la respuesta a la estimulación por un alérgeno en las vías respiratorias.
Más aún, el cAMP reduce la tonicidad de las fibras del músculo liso en las vías respiratorias.
Se podría esperar entonces que los inhibidores de PDE4 selectivos tengan actividad terapéutica como productos medicinales antiinflamatorios y antialérgicos, y en el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias tales como asma, enfisema y bronquitis crónica.
Se ha realizado una amplia investigación durante varios años de la producción y el desarrollo de potentes inhibidores de PDE4. Esto se considera difícil debido al hecho de que muchos inhibidores potenciales de PDE4 no están desprovistos de actividad sobre las fosfodiesterasas de otras familias.
En la actualidad, la falta de selectividad de los inhibidores de PDE4 representa entonces un importante problema, dado el nivel de las funciones reguladas por el cAMP. Por lo tanto existe una necesidad de inhibidores de PDE4 potentes y selectivos, es decir inhibidores que no tengan ninguna acción con respecto a PDE que pertenezcan a otras familias y particularmente a PDE que regulen el cGMP .
Resumen de la Invención La invención se relaciona con pirazolo [4, 3-e] diazepinas sustituidas con la fórmula general I siguiente: nde: elige de los siguientes grupos : hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarílo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2) nC (S) RB, (CH2) nC (S) 0RB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2) nNRcC (O) RB, (CH2)nNRDC(0)NRDRB o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ciloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; B y Rc que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquílo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, siendo posible que RB y Rc formen un anillo que contiene de 5 a 7 átomos que pueden incluir uno o más heteroátomos elegidos de S, N y O; RD es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un halógeno; y n es un número entero de 0 a 4 inclusive; R2 se elige de los siguientes grupos: alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)mORB, (CH2)mCF3, (CH2)raC (O) RB, (CH2)mCOORB, (CH2)mOC(0)RA, (CH2)mSRB, (CH2) mC (S) RB, (CH2)mC(S)ORB, (CH2)mC(S)SRB, (CH2)mNRBRc, (CH2)mC(0)NRBRc, (CH2)mNRcC(0)RB, (CH2) mNRDC (O) NRDRB o (CH2)mZ, en donde: RA, RB, Rc, RD y Z son lo definido anteriormente, y m es un número entero de 1 a 4 inclusive; n es un número entero de 0 a 4 inclusive; elige de los siguientes grupos: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (O) RB, (CH2) nCOORB, (CH2)nOC(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2) nC (S) RB, (CH2) nC (S) ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2) nNRcC (O) RB, (CH2)nNRDC(0)NRDRB o (CH2)nZ, en donde: Ra, RB, Rc RD y n son lo definido anteriormente; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)nORB, (CH2) nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, (CH2)nHNS02RB, (CH2) nN (S02RB) 2, C02RB, CF3 en donde RB, Rc y n son lo definido anteriormente; y la línea de puntos presente en la fórmula I indica que la unión entre W y el carbono en la posición 5 puede ser: - una sola unión, en cuyo caso W representa un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, - una unión doble, y en este caso W representa un átomo de nitrógeno no sustituido; X es S, O, N-CN o N-RB en donde RB es lo definido anteriormente; así como los óxidos, las formas tautómeras y los isómeros ópticos correspondientes o los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, con la salvedad de que cuando Ri representa un grupo metilo, R2 un grupo etilo, es N, X es un átomo de oxígeno y la unión entre W y el carbono en la posición 5 es una unión doble, entonces R3 no es ni un grupo fenilo no sustituido ni un grupo fenilo que lleva un átomo de flúor en una posición orto como único sustituyente .
Los compuestos de la invención tienen propiedades inhibidoras de la liberación de PDE4 y/o TNFa. Algunos de estos compuestos son también inhibidores selectivos de subtipos de PDE4. Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades que incluyen el cáncer, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la fibrosis, las cicatrices excesivas que incluyen las cicatrices dérmicas excesivas tales como las cicatrices dérmicas normales o anormales posteriores a heridas o cirugías, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoidea, ataque séptico, enfermedades inmunes que incluyen lupus eritematoso diseminado, psoriasis, rechazo de injertos y rinitis alérgica, así como enfermedades que involucran la producción de TNFa y más particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como asma, bronconeumopatía obstructiva crónica (CODP) , lesiones posisqué icas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (IBD) tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
La invención también se relaciona con un proceso para sintetizar un compuesto de la fórmula general I, el mencionado proceso se caracteriza porque comprende: 1) cuando, en la fórmula I, X es 0 o S, W es N y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizada por —-_---, es una unión doble: - la ciclización de un compuesto de la fórmula general (C) en donde Ri, R2, R3 y X tienen el significado dado anteriormente, para dar un intermedio sintético o un compuesto final de la fórmula general D, en donde Ri, R2, R3 y X tienen los significados dados anteriormente; 2) cuando, en la fórmula I, X es S, W es N y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizado por — f es una unión doble: - la tionación de un compuesto de la fórmula general (D) , en donde Ri, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente y X es 0, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una unión doble, W es N y X es azufre; 3) cuando, en la fórmula I, X es N-CN, W es N y la unión entre y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizado por , es una unión doble: la reacción de un compuesto de la fórmula general (G) en donde Rl r R2 y R3 tienen el significado dado - anteriormente, con un compuesto de la fórmula H2N-CN, para dar un compuesto de la fórmula general F siguiente: 4) cuando, en la fórmula I, X es N-RB, W es N y la unión entre W y el carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble: - la reacción de un compuesto de la fórmula general (G) en donde Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula H2N-RB, en donde RB es lo definido anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la unión entre y el átomo de carbono en la posición- 5 es una unión doble, es N y X es N-RB (J. Med. Chem.; 42; 1999; 2909-2919); 5) cuando, en la fórmula I, W es NH y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una sola unión - la reacción de un compuesto de la fórmula general (D) en donde Ri, R2, R3 y X son lo definido anteriormente, con un agente reductor, para dar un compuesto de la fórmula I en donde W es NH y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una sola unión.
La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula general I definido anteriormente, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención también se relaciona con el uso de una pirazolo [4, 3-e] diazepina sustituida de la fórmula general I como un producto medicinal.
La invención también se relaciona con el uso de una pirazolo [4, 3-e] diazepina sustituida de la fórmula general I para preparar un producto medicinal para tratar enfermedades que se relaciona con una terapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
La invención también se relaciona con un método para tratar una enfermedad que se relaciona con una terapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, el método mencionado comprende la administración de una concentración efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente.
La invención también se relaciona con el uso de una pirazolo [4, 3-e] diazepina sustituida de la fórmula general I para la preparación de un producto medicinal destinado para el tratamiento de mamíferos y particularmente para el tratamiento de humanos, especialmente un producto medicinal destinado para el tratamiento de condiciones que incluyen el cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, fibrosis, cicatrices excesivas que incluyen cicatrices dérmicas excesivas tales como cicatrices dérmicas normales o anormales después de heridas o cirugías, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoidea, ataque séptico, enfermedades inmunes que incluyen lupus eritematoso diseminado, psoriasis, rechazo de injertos, rinitis alérgica, enfermedades que involucran la producción de TNFa y más particularmente enfermedades inflamatorias tales como asma, bronconeumopatía obstructiva crónica (COPD) , lesiones posisqué icas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (IBD) tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
Descripción Detallada de la invención La presente invención se relaciona entonces con los compuestos de la fórmula general I : en donde la línea de puntos, X, W, Rl7 R2 y R3 son lo definido anteriormente .
Los compuestos de la fórmula I precedente en donde W representa un átomo de nitrógeno no sustituido y la unión entre W y el carbono en la posición 5, simbolizada por ' , es una unión doble, son preferidos.
Entre los compuestos de la fórmula general I que son preferidos, están los compuestos correspondientes a la fórmula general II: en donde : Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)n0RB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (0) RB, (CH2)nC00RB, (CH2)nOC(0)Rñ, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2)nNRcC(0)RB, o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ciloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; RB y Rc que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; B y Rc posiblemente forman un anillo que contiene de 5 a 7 átomos que pueden incluir uno o más heteroátomos elegidos de S, N u O; Z es un halógeno; y n es un número entero de 0 a 4 inclusive; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; (CH2)nCF3, en donde n es un número entero de 0 a 4 inclusive; meti-Lciclopropilo ; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; o un grupo (CH2)mORB y (CH2)mC02RB, en donde m es un número entero de 1 a 3 inclusive y RB es lo descripto anteriormente; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nC00RB, (CH2)nOC(0)RA, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC y (CH2) nNRcC (O) RB, en donde : RA, RB, Rc, RD y n son lo definido anteriormente; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, (CH2)nHNS02RB, (CH2) nN (S02RB) 2, C02RB, CF3 y en donde RB, R y n son lo definido anteriormente; y X es 0, S o NCN.
La invención también se relaciona particularmente con los compuestos de la fórmula general II en "donde : Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nCOORB, (CH2)n0C(0)RA, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2) nNRcC (O) RB, o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y Rc/ <3ue pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; n es un número entero de 0 a 4 inclusive; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo (CH2)m0H o (CH2)mC02H, en donde m es un número entero de 1 a 3 inclusive; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, C02RB, CF3 y en donde RB, Rc y n son lo definido anteriormente; y X es 0, S, o NCN.
La invención también se relaciona más particularmente con los compuestos de la fórmula general II en donde: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente fenilo o piridilo, los grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de NH2, halógeno, metoxi, hidroxilo, CN, CH3 y CF3, y X es 0, S o NCN.
La invención también preferentemente se relaciona con compuestos de la fórmula general II en donde: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo (CH2)n0H, en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de fenilo y tienilo, que puede ser no sustituido o sustituido con un grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH2 y CH3; y X es S u O.
La invención también se relaciona preferentemente con los compuestos de la fórmula general I en donde: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo (CH2)nOH, en donde n es un número entero de 1 a 4 inclusive; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de fenilo y tienilo, que puede ser no sustituido o sustituido con un grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH2, CH3; y X es S.
Entre los grupos definidos anteriormente, los siguientes sutituyentes son particularmente preferidos: El grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo.
El grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de ellos comprenden etilideno, propilideno y butilideno.
El grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de ellos incluyen metilciclopropilo, metilciclobutilo y metilciclohexilo .
El grupo cicloalquilo que comprende de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de ellos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
El grupo arilo es un grupo aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son fenilo, bencilo, tolilo y naftilo. Este grupo arilo puede optativamente ser interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "interrumpido" significa que el heteroátomo puede reemplazar a un átomo de carbono del anillo. Ejemplos de tales grupos que contienen un heteroátomo son, entre otros, tienilo y piridilo.
El término alquilarilo corresponde a un grupo que contiene un grupo alquilo y un grupo arilo definidos anteriormente, unidos al resto de la molécula a través del grupo alquilo.
El término arilalquilo corresponde a un grupo que contiene un grupo alquilo y un grupo arilo definidos anteriormente, unidos al resto de la molécula a través del grupo arilo.
Los grupos arilo, alquilarilo y arilalquilo definidos anteriormente pueden ser no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2 o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)nNRBRc, (CH2) nNC (O) RB, (CH2)nORB, (CH2)nNHS02RB, C02RB, CF3 y en donde RB Rc y n son lo definido anteriormente.
Halógeno comprende cloro, bromo, flúor y yodo.
Los compuestos de la siguiente lista están entre los compuestos preferidos de la presente invención: l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil- 6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1, 3-Dimetil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Metoxifenil) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 1-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Clorotien-2-il) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; Metil 3- (l-etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) propanoato; l-Etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Clorofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-fluorofenil) -3-meti1-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Isopropil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; (±) l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (2-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, isómero 1; l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, isómero 2 ; 3-Metil-5-feni1-1-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-8-ona; 5- ( 4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -3-metil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-1] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 1, 5-Dietil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Dietilaminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] acetamida; 4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) -benzonitrilo; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; l-Etil-3-isopropil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-Isopropil-l-propil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-iH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-propil-5-?-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-8-oxo-l-propil-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-propil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] - (fenilsulfonil) bencensulfonamida; (l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-il)metilamina; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Ciclopentil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Ciclobutilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Alil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (+) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-fenil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [2,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; Etil éster del ácido l-etil-8-oxo-5-fenil-l, 6, 7, tretrahidropirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-3-carboxílico; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidenciamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (2,3, 4-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 6-Dimetoxifenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona .
Entre los compuestos preferidos definidos anteriormente, los siguientes compuestos son preferidos: l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-naft-2-il-ß, 7-dihidro-lH-pirazolo [3, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Clorotien-2-il) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; Metil 3- (l-etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) propanoato; 5- (4-Clorofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-fluorofenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Brmofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (3-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (2-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil- 6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butill-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Aminofenil) -l-etil-3-me il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -3-metil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lh-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazapin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-1-propil-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; N-[4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] - (fenilsulfo-nil) bencensulfonamida; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Alil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-trifluorometilenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolíl-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4]diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (+) 3-sec-Butil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-fenil-4-il-ß, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; Etil éster del ácido l-etil-8-oxo-5-fenil-l, 6, 7, í tetrahidropirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-3-carboxílico; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepín-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -1-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona.
Entre los compuestos preferidos definidos anteriormente, los siguientes compuestos son preferidos: l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazapin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pi razólo [4 , 3-e] [ 1 , 4] dia zepin- 8- ona; 5- ( 4-7?minofenil) -l-etil-3-isopropil-6 , 7-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-e] [ 1 , 4 ] dia zepin- 8 -ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-Butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) -benzonitrilo; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] díazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-pro?il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-E il-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; Entre los compuestos preferidos definidos anteriormente, los siguientes compuestos son preferidos: l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tétrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (+) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-5- (4-hidroximetil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
Entre los compuestos preferidos de la presente invención, los compuestos siguientes son particularmente preferidos : l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 1-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, ]diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona ,• 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida.
Derivados de los compuestos de la invención Los compuestos usados en la invención incluyen los solvatos, los hidratos, las sales, farmacéuticamente aceptables y los polimorfos (estructuras de cristales diferentes) de los compuestos de acuerdo con la invención, que están designados como los derivados farmacéuticamente aceptables de ellos .
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoloilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil bromuro, metil nitrato, metil sulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodida, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc (ver también "Sales Farmacéuticas", por Berge S.M. et al, (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, cuyo contenido se incorpora en la presente invención como referencia) .
El uso de una prodroga de un compuesto de acuerdo con la invención también está contemplado. (Ver en particular Bundgaard, et al, Acta Pharm. Suec, 1987; 24: 233-246). Las mezclas de los compuestos también son consideradas .
Formulación farmacéutica de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se administran en la forma de composiciones que son apropiadas para la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se ha de tratar. La dosificación diaria en el hombre es generalmente entre 2 mg y 1 g del producto, lo cual puede ser absorbido en una o más ingestiones. Las composiciones se preparan mediante métodos que son comunes para los expertos en el arte y generalmente comprenden del 0,5% al 60% en peso del principio activo (compuesto de la fórmula I) y del 40% al 99,5% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención se preparan entonces en formas que son compatibles con la vía de administración deseada. A modo de ejemplo, están contempladas las siguientes formas, aunque la lista que figura a continuación no es taxativa: 1) Formas para administración oral: Tabletas, cápsulas, sachets de polvo para suspensión bebible, cápsulas de gel, cápsulas de gel gastro-resistentes, formas de liberación sostenida, emulsiones, cápsulas de oblea de HPMR o cápsulas de gel, liofilizatos para ser fundidos debajo de la lengua, soluciones bebibles, suspensiones y sachets de polvo para una solución bebible.
Los polvos, tabletas, cápsulas o formas encapsuladas preferentemente contienen del 5% al 70% del principio activo. Los soportes adecuados son, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Las tabletas, polvos, y cápsulas pueden usarse como una dosificación única para administración oral.
En los polvos, el soporte es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la fórmula general I .
En las tabletas, el compuesto activo se mezcla con el soporte que tiene las propiedades de unión requeridas, en la cantidad adecuada, y con la mezcla luego se fabrican tabletas de la forma y tamaño requeridos .
Las soluciones acuosas para la administración oral pueden prepararse disolviendo el principio activo y agregando, si es necesario, colorantes, mejoradores del sabor, saborizantes, estabilizadores, espesantes, etc. A modo de ejemplo, el principio activo puede dispersarse en la forma de un polvo finamente dividido en agua con un material viscoso tal como gomas sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en el campo farmacéutico . 2) Formas para administración parenteral: Vía Intravenosa: Soluciones acuosas, soluciones en agua/co-solvente, soluciones usando uno o más agentes solubilizantes, suspensiones coloidales, emulsiones, suspensiones nanoparticuladas que pueden usarse para inyectar formas de liberación sostenida, formas dispersadas y liposomas.
Las soluciones estériles del principio activo en agua y/o propilenglicol pueden mencionarse como ejemplos de preparaciones líquidas que son adecuadas para la administración parenteral. Las preparaciones líquidas pueden también formularse en la forma de soluciones acuosas de polietilenglicol .
Vía Subcutánea/intramuscular: Además de las formas que pueden usarse por vía intravenosa que también pueden usarse para las vías subcutánea e intramuscular, también se pueden usar otros tipos de formas tales como suspensiones, formas dispersadas, geles de libreación sostenida e implantes de liberación sostenida. 3) Formas para administración tópica; Entre las formas tópicas más comunes están las cremas, geles (fases acuosas gelificadas con polimeros), parches, que son vendas para ser adheridas directamente a la piel y que pueden usarse para tratar dermatosis sin penetración percutánea de la sustancia activa, aspersiones, emulsiones y soluciones. 4) Formas para administración pulmonar: __ En esta categoría se distinguen formas tales como soluciones para aspersiones, polvos para inhaladores y otras formas adecuadas . 5) Formas para administración nasal: Éstas se relacionan especialmente con soluciones o suspensiones para gotas. 6) Formas para administración rectal: Se seleccionan supositorios y geles, entre otros.
Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, se funde en una primera etapa, y el principio activo luego se dispersa en ella, por ejemplo con agitación mecánica. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de la forma apropiada y luego se la deja enfriar y solidificar.
También se contempla usar formas que permiten la administración de soluciones oftalmológicas o que permiten la administración del principio activo a través de la vía vaginal .
Otra categoría importante de formas farmacéuticas que se pueden usar en el contexto de la presente invención se relaciona con formas para mejorar la solubilidad del principio activo. A modo de ejemplo, se contempla usar soluciones acuosas de ciclodextrina, y más particularmente formas que comprenden hidroxipropil beta ciclodextrina. Una revisión detallada de este tipo de forma farmacéutica se da en el artículo publicado con la referencia Periódico de la Ciencia Farmacéutica , 1142-1169, 85 (11), 1996, e incorporado en la presente solicitud de patente como referencia. Las diversas formas farmacéuticas recomendadas anteriormente se describen en detalle en el libro "Pharmacie galénique [Pharmaceutical pharmacy]", por A. Lehir (publicado por Masson, 1992 (6a edición)), que se incorpora en la presente solicitud de patente como referencia.
Síntesis de los compuestos de la presente invención Un objeto de la invención es también un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con la invención, que se ilustra en los esquemas de reacción que figuran a continuación. Los materiales iniciales están comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados mediante métodos estándar.
Esquema de reacción 1 En la descripción siguiente, cada uno de los pasos del esquema de reacción se describe en general. Este proceso y sus diversos pasos se ejemplifican en el Ejemplo 1. Si un paso se puede realizar de acuerdo con diversos métodos (según los compuestos que se consideren), se lo describe (Ml, M2, ...) e identifica con respecto a una referencia bibliográfica. Los materiales iniciales se eligen en una forma apropiada (es posible que las funciones reactivas, si existieran, sean protegidas en una forma convencional) .
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1 (continuación) Paso 1: Una Ri-metil cetona en donde R es uno de los sustituyentes del compuesto de la fórmula general I, reacciona con un dietil oxalato en la presencia de sodio para dar el compuesto de la fórmula Al .
Paso 2: Luego se lleva a cabo una ciclización del compuesto Al, por ejemplo con un sulfato de hidrazina en la presencia de hidróxido de potasio para dar una mezcla del pirazol (A2) y el pirazol (A6) que comprenden cada uno el sustituyente Ri . Estos dos intermedios pueden separados y reaccionar posteriormente.
Paso 3a: El Paso 3a es un paso alternativo del paso 9 que se describe a continuación. Permite la introducción de un átomo de azufre en la posición del sustituyente X desde los primeros pasos de la síntesis, mediante la reacción de A2 o A6 con un reactivo adecuado, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para dar un compuesto de la fórmula A2a o A6a en donde X es igual a O o S y Ri es lo definido anteriormente.
Paso 3: El Paso 3 esencialmente comprende la nitración del núcleo de pirazol. Esta nitración se realiza en los compuestos A2, A2a, A6, A8 o A9 y se puede realizar de acuerdo con 3 métodos descriptos en la bibliografía: - usando NaN03/H2S04 (método Ml) , ver el Ejemplo 1; Aust. J. Chem., 47, 1009-1021, 1994; - usando HN03/H2S04 (método M2) ; - o usando Cu(N03)2 (método M3) , J. Org. Chem., 46, 3056- 3060, 1981 para dar un compuesto de la fórmula A, A3, A4, A5 o A7 en donde X es igual a 0 o S .
Paso 4: En este paso, el compuesto A3 se esterifica. Esto se puede realizar mediante la reacción del compuesto A3 con etanol en un medio ácido. Se obtiene así el compuesto A4 en donde X es igual a O o S y Ri es lo definido anteriormente.
Paso 5: Los pirazoles A2, A4, A6 y A7 se alquilan de cuerdo con diversos métodos: - mediante la reacción de dimetil sulfato (para dar derivados con R2 = etil) (método M4) , J. Med. Chem., 16, 12, 1346-1354, 1973); - mediante la reacción con un compuesto del tipo R2-hal, en donde R2 es lo definido para el compuesto de la fórmula general I y hal es un halógeno (método M5) .
Se obtiene un compuesto de la fórmula A5, A8, o A9 en donde X es igual a O o S .
Paso 6: Durante este paso, la función de éster (X = O) o la función de tioéster (X = S) se hidroliza, por ejemplo mediante la reacción del compuesto A5 con hidróxido de sodio. Esto da el compuesto A en donde X es igual a 0 o S y Ri y R2 son lo definido anteriormente.
Paso 7: Durante este paso, el compuesto A reacciona con el compuesto B de la fórmula general en donde R3 es uno de los sustituyentes del compuesto de la fórmula general I. Preferentemente, se usa un clorhidrato del compuesto B. Cuando éste no está comercialmente disponible, el producto (B) se sintetiza en un paso (paso 7a) , empezando con el compuesto (Bl) , que está comercialmente disponible o descripto en la bibliografía. La sustitución nucleófila del bromo con la función de amina primaria se obtiene de acuerdo con diversos métodos: - Método de Delepine (método M6) , J. Heterocyclic Chem., 24, 297-301, 1987. - Método a través de la síntesis de una bisformamida (método M7), Tetrahedron. Lett., 30, 39, 5285-58-286, 1889; Síntesis, 122-124, 1990.
El compuesto C en donde X es igual a O o S se obtiene de acuerdo con diversos métodos de acoplamiento (paso 7) : Método de acoplar N-hidroxisuccinimida y diciciohexilcarbodiimida (método M8, ver el ejemplo 1) - Método de acoplar sobre un soporte sólido (método M9) : el compuesto A (1 eq.) reacciona con N- ciclohexilcarbodiimida y N' -metilpoliestireno HL (2 eq) en diclorometano. Después de agitarse durante media hora, se agregan el compuesto B (1 eq. ) y trietilamina (1 eq.) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, se agrega metil isocianato poliestireano HL. Después de 2 horas, el medio de reacción se filtra y el filtrado se concentra para dar el compuesto C en donde X es igual a 0 o S. Método de acoplar con EDCI clorhidrato de l-(3- dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida y HOBt (1- hidroxibenzotriazol) (método MÍO) : el compuesto B reacciona, con agitación, con el compuesto A en una cantidad equimolar en diclorometano en la presencia de un equivalente de trietilamina, un equivalente de 1- hidroxibenzotriazol y un equivalente de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . Después de 24 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con agua; la fase orgánica se seca y se evapora hasta secarse para dar el compuesto de la fórmula C en donde X es igual a O o S y Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente .
Paso 8: Durante este paso, el compuesto C se cicliza de acuerdo con diversos métodos para dar el compuesto D en donde X es igual a 0 o S y Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente: - usando Fe/HCl (método Mil) (ver el ejemplo 1) ; - usando SnCl2 (método M12) : una amida del tipo C se disuelve en etanol con 5 equivalentes de dihidrato de cloruro de estaño. El medio de reacción refluye durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua desmineralizada y, cuando está fría, la solución es llevada a pH básico con 30% de hidróxido de sodio. Después de la extracción con CH2C12 y del secado, el medio se evapora hasta secarse para dar el compuesto del tipo D, que se purifica, si es necesario, sobre sílice o mediante cristalización.
Paso 9: El paso 9 se usa cuando se desea obtener un compuesto de la fórmula I en donde X es S si, en el compuesto D, X es O. Los compuestos de este tipo se obtienen mediante la reacción del compuesto D, en donde X es 0, con un reactivo adecuado, que permite que se realice su tionación. A modo de ejemplo, se puede usar un reactivo de Lawesson. Se obtiene entonces un compuesto de la fórmula E en donde X es S .
Pasos 10 y 11: Los pasos 10 y 11 se usan cuando se desea obtener un compuesto de la fórmula I en donde X es N-CN. Los compuestos de este tipo se obtienen de acuerdo con diversos métodos: - método M13: mediante la reacción del compuesto E con hidruro de sodio y luego con yodometano para dar el compuesto (G) . Este compuesto luego es puesto en contacto con cianamida y trietilamina para dar un compuesto del tipo (F); Heterociclos, 36, 777-783, 1993. - método M14: Ph3PSnN=C=NSnPPh3 en etanol; J. Med. Chem., 35, 12, 2327-2340, 1992. - método M15: cloruro de fosforilo, cianamida y trietilamina; Chem. Pharm. Bull., 42, 12, 2475-2482, 1994. - método M16: cianamida, trietilamida [sic], acetato de mercurio y acetonitrilo; Can. J. Chem., 63, 3089-3101, 1985 Pasos lia y llb: El Paso lia permite reducir la función de imina del compuesto D mediante la reacción con un agente reductor, por ejemplo NaBH4, en una mezcla polar, por ejemplo metanol/agua en la presencia de paladio sobre carbón para dar el racemato DI en donde X es 0 o S y Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente, y el siguiente paso (llb) corresponde a la separación de los enantiómeros (isómero 1 e isómero 2) , por ejemplo por medio de HPLC sobre una columna quiral de Diacel CD-H (250 mm x 4,6 mm, 5 µ , velocidad de flujo 1 ml/min., 80/20 heptano/isopropanol) .
Estos pasos lia y llb, también corresponden en el caso de un compuesto de la fórmula D en donde X es N-CN o N-RB.
Pasos 10 y 12: _ _ _---- - - Los pasos 10 y 12 se usan para obtener compuestos del tipo H. El paso 10 permite la formación del derivado G y el paso 12 produce la introducción del grupo N-RB de acuerdo con un método inspirado por la bibliografía: J. Med. Chem., 42, 2909-2919, 1999.
Esquema de reacción 2 : Este esquema de reacción deriva en la síntesis de los derivados D en donde X es O con Ri = arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre y R2 y R3 son lo definido anteriormente. Este proceso se ilustra con el Ejemplo .
Esquema de reacción 2 Paso 14: La síntesis del pirazol se realiza en las condiciones descriptas en Fármaco Ed. Sci., 39, 7, 1984, 618-636.
Paso 15: Durante este paso, la función de éster del compuesto K se hidroliza, por ejemplo mediante la reacción del compuesto K con hidróxido de sodio. Esto da el compuesto L.
Paso 16: Este paso deriva en la formación del derivado M después del acoplamiento con el compuesto B y la ciclización.
Paso 17: Este paso permite la formación de los compuestos D con x = O y Ri = arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre y R2 y R3 son lo definido anteriormente . El compuesto M se alquila mediante la reacción con un compuesto del tipo R2-hal, en donde R2 es lo definido anteriormente para el compuesto de la fórmula general I y hal es un halógeno. Se obtiene así el compuesto D.
Esquema de reacción 3: Este esquema describe la síntesis de los compuestos D con Ri = (CH2)nORB o (CH2)nCOORB. Estas moléculas pueden derivar, mediante reacciones estándar de la química orgánica, en la formación de los compuestos D con Ri = (CH2) nC (0) RB, (CH2)n0C(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (0) NRBRC, (CH2)nNRcC(0)RB o (CH2)nZ donde n, Ra, RB, Rc y Z son lo descripto anteriormente.
Los pasos 3, 5, 7 y 8 son los descriptos anteriormente en general . Los pasos 5, 18, 3, 7 y 8 se ilustran con el Ejemplo 5 y los pasos 19, 20 y 21 con el Ejemplo 97.
Esquema de reacción 3 Paso 22: Este paso de ciclización se realiza en un medio ácido, por ejemplo 5% de HCl, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, para dar el derivado hidroxi D con Rx = CH2OH .
Paso 23: Este paso deriva en la síntesis de diversos derivados D (R?=ORB) usando, por ejemplo, un compuesto del -tipo RB-hal en donde RB es lo definido anteriormente y hal es un halógeno.
Paso 21: Este paso se limita al uso de solventes hidrolizados tales como MeOH y EtOH, durante el paso de ciclización del compuesto T, también permite la síntesis de los compuestos D con R?=ORB.
Esquema de reacción 4 Éste es un método alternativo para sintetizar los compuestos de la fórmula general I en donde X es 0 o S y Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente. Este método alternativo se ilustra en el esquema siguiente.
Esquema de reacción 4 Uc.esprotecc .c5n de NH2 de C=0 Esquema de reacción 5 Éste es otro método para sintetizar compuestos de la fórmula general I en donde X es 0 o S. Este método se ilustra en resumen en el esquema dado a continuación. Una descripción más detallada de esta síntesis se presenta en la Patente Estadounidense 5.272.147, cuyo contenido se incorpora en la presente solicitud de patente como referencia.
Esquema de reacción 5 Hal O (D) EJEMPLOS EJ?MPLO 1 l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 1: 0,37 g (0,0138 mol) de sodio se disuelve en porciones en 40 ml de etanol anhidro bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agrega 1,86 ml (13,6 mmol) de dietil oxalato en 10 ml de etanol anhidro. Se agrega 1,47 ml (13,6 mmol) de isopropil metil cetona. La mezcla de la reacción se deja en agitación toda la noche a temperatura ambiente (RT) y luego se evapora hasta secarse. El producto obtenido se aisla en la forma de un polvo de color naranja (compuesto Al) : m = 3,1 g (100%) . MS (ES+) , m/z = 185 Rf (CH2Cl2/acetona 90/10) = 0,91 Paso 2: 0,98 g (14,8 mmol) de hidróxido de potasio se disuelve en 7,5 ml de agua y el medio de reacción se enfrió a 0°C. Se agregan 3,1 g (14,8 mmol) en porciones del compuesto Al (ver el esquema 1) y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C. Se agrega 1,94 g (14,8 mmol) de sulfato de hidrazina y la mezcla luego se agita durante 45 minutos a 0°C. Después de la filtración, el precipitado se enjuaga con una pequeña cantidad de agua y luego se seca para dar 0,93 g (13%) de un polvo blanco (compuesto A2) . 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 1,2 ppm (6H, d) ; 2,95 ppm (1H, m) , 6,45 ppm (1H, s); 12,3 ppm (1H, m) .
Paso 3: Se usa el método Ml . Se introducen 100 ml de H2S04 en un matraz de base circular. El matraz se enfría a 0°C y se agregan 10,09 g (0,065 mol) del compuesto A2 (ver el esquema 1) (0,065 mol), luego se agregan 16,5 g (0,195 mol) de NaN03. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. El medio de reacción se vierte suavemente en 200 ml de agua helada, enfriando el matraz si es necesario, y se agita durante 30 minutos. El precipitado se filtra y se enjuaga con agua. Después de secar, se obtienen 4,25 g (33%) de un polvo blanco (compuesto A3) . MS (ES-) m/z= 198 ñ NMR (DMSO, 400 MHz) 1,3 ppm (6H, d) ; 3,5 ppm (1H, m) ; 13,9 ppm (2H, m) Paso 4: Una mezcla de 4,25 g del compuesto A3 (0,021 mol), 24 ml de etanol y 2,3 ml de H2S0 en un matraz de base circular refluye durante 4,5 h. El medio de reacción se evapora y luego se recoge en CH2C12 y se lava con agua; después de secar sobre MgS0 , la fase orgánica se filtra y luego se concentra para dar 4g (83%) de un polvo (compuesto A4) . MS (ES+) , m/z = 228 Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,52 Paso 5: Se usa el método M5. Se agregan 2,77 g (0,02 mol) de K2C03 bajo una corriente de nitrógeno a una solución de 4g (0,02 mol) del compuesto A4 en 40 ml de DMF anhidro, luego se agrega 1,76 ml (0,022 mol) de yodometano. El medio de reacción se calienta a 60°C durante 16,5 h. Después de filtrar el precipitado, el filtrado se recoge en dietiléter (100 ml) y esta fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y luego se concentra para dar 4g de un compuesto aceitoso.
Este producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida sobre una columna de sílice usando el siguiente gradiente de elución: desde 50/50 de CH2Cl2/heptano hasta 80/20 de CH2Cl2/heptano para dar 2,92 g (57%) de un aceite amarillo (compuesto A5) .
MS (ES+) , m/z = 256 H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,3 ppm (6H, d) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,45 ppm (3H, t) ; 3,45 ppm (1H, m) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 4,45 ppm (2H, q) Paso 6: Se introducen 2,92 g (0,011 mol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) en 15 ml de metanol en un matraz de base circular, luego se agrega una solución de 0,68 g (0,0165 mol) de hidróxido de sodio en 15 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua y la mezcla resultante se acidifica (con agitación) con HCl concentrado (36%) . Después de la separación de las fases mediante reposo, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra para dar 2,3 g de un polvo blanco (92%) (compuesto A) . MS (ES-) , m/z = 226 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 1,2 ppm (6H, d) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 3,35 ppm (1H, m) ; 4,15 ppm (2H, q) Paso 7: Se usa el método M8. Se disuelve 1 g (4 mmol) del compuesto A (ver el esquema 1) en una mezcla de 25,7 ml de THF y 1,4 ml de DMF, luego se agrega, bajo nitrógeno 0,51 g (4 mmol) de N-hidroxisuccinimida. El medio de reacción se enfría a 0°C de manera de agregar en porciones 0,91 g (4 mmol) de diciciohexilcarbodiimida. La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y el filtrado se evapora hasta secarse. El residuo se recoge en 20 ml de CH2C12, se agrega 0,75 g (4 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona bajo nitrógeno, el medio de reacción se enfría a 0°C, luego se agrega 0,61 ml (4 mmol) de trietilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . El medio de reacción se vierte en agua con agitación. Después de la extracción con diclorometano, el lavado con agua y el secado bajo Na2S0 , la fase orgánica se evapora hasta secarse para dar 1,3 g (86%) de un polvo blanco (compuesto C) . MS (ES+) , m/z = 345 R NMR (CDC13, 400 MHz) 1,35 ppm (6H, d) ; 1,5 ppm (3H, q) ; 3,55 ppm (1H, m) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 5 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (2H, t) ; 7,65 ppm (1H, d) ; 7,7 ppm (1H, m) ; 8 ppm (2H, d) .
Paso 8: Se usa el método Mil. SE introduce 1,3 g (3,7 mmol) del compuesto C (ver el esquema 1) en una mezcla de 30 ml de etanol y 7 ml de agua en un matraz de base circular, luego se agregan 2,2 g (3,9 mmol) de hierro y 0,5 ml de HCl concentrado (36%) . El medio de reacción refluye durante 1 h 15 minutos. El hierro se remueve mediante filtración. El filtrado se concentra hasta secarse y el residuo se recoge en CH2C12 y se lava dos veces con 70 ml de agua y luego con una solución de NaCl saturado; la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar un polvo rojo amorfo (m = 0,9 g) . Este producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida usando el siguiente gradiente de elución: 98/2 de CH2Cl2/acetona hasta 90/10 de CH2Cl2/acetona . El polvo rojo obtenido después de la evaporación se recoge en la cantidad mínima de dietil éter y luego se filtra. Después de secar, se aislan 0,35 g (32%) de un polvo beige (compuesto D) . MS (ES+) , m/z = 297 punto de fusión = 157, 2 °C ?R NMR (CDC13, 40 MHz) 1,4 ppm (6H, d) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 3,35 ppm (1H, m) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 4,55 ppm (2H, q) ; 6,25 ppm (1H, m) ; 7,45 ppm (3H, m) ; 8, 0 ppm (2H, m) .
EJEMPLO 2 l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 9: Se disuelven 0,2 g (0,67 mmol) del compuesto D (ver el esquema 1) en 7 ml de tolueno sobre tamices, y se agrega 0,54 g (1,34 mmol) de reactivo de Lawesson, bajo nitrógeno. La mezcla se refluye durante 16,5 h. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente; se agregan 2 ml de 5% de HCl, luego 25 ml de metanol y 25 ml de ciciohexano, la mezcla se agita, el precipitado se filtra y se deja que las dos fases se separen mediante reposo. La fase de metanol se evapora. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua; la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida (80/20 de ciclohexano/acetato de etilo) . Después de la evaporación, se obtiene 0,15 g (75%) de un polvo amarillo (compuesto E) . MS (ES+) , m/z = 313 punto de fusión =164°C XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,4 ppm (6H, d) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 4,2 ppm (2H, m) ; 4,8 ppm (2H, q) ; 7,45 ppm (3H, m) ; 8 ppm (2H, d) ; 8,3 ppm (1H, m) EJEMPLO 3 l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 10 De acuerdo con M13, 1,83 g (5,86 mmol) de l-etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-tiona reaccionan con 0,18 g de 80% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, y luego se agrega 0,44 ml de yoduro de metilo a temperatura ambiente. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 1,53 g (80%) del metilsulfanilo del tipo G esperado (ver el Esquema 1) . punto de fusión = 98 °C MS (ES+) , m/z = 327 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,1 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 4,4 ppm (4H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, m) Paso 11: 0,5 g (1,53 mmol) del metilsulfañilo G reacciona con 0,12 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,396 g (81%) del producto del tipo F esperado (ver el Esquema 1) . punto de fusión = 222 °C MS (ES+) , m/z = 321 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 9,4 ppm (1H, ls) ; 8 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 4,3 'ppm (2H, g) ; 4,1 ppm (2H, ls); 3,1 ppm (1H, m) ; 1,3 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm { 6H, d) EJEMPLO 4 l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, (Ri = fenilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 15: 35,75 g (0,15 mol) del compuesto K (ver el esquema 2) en 35 ml de metanol se introducen en un matraz de base circular, luego se agrega una solución de 9,24 g (0,231 mol) de hidróxido de sodio en 140 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación, el residuo se recoge en etanol y luego se filtra y se seca para dar 26,7 g (87%) de un polvo beige (compuesto L, ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 203, 9 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 4,7 ppm (1H, m) ; 7,2 ppm (1H, m) ; 7,3 ppm (2H, t) ; 7,75 ppm (2H, d) ; 12,2 ppm (1H, m) Paso 16: 1,5 g (8,7 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona se disuelven en una mezcla de 50 ml de THF y 10 ml de DMF, luego se agregan 1,22 ml (8,7 mmol) de trietilamina, 1,34 g (8,7 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y luego 1,77 g (8,7 mmol) del compuesto L (ver el esquema 2) y finalmente 1,37 g i (8,7 mmol) de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La mezcla se calienta a 60 °C durante 24 h. El precipitado formado se filtra y el filtrado se recoge en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, los extractos se lavan con agua y se secan sobre Na2S0 . La fase orgánica se evapora hasta secarse para dar 1,8 g de un polvo naranja. Este producto crudo se purifica usando el siguiente gradiente de elución: desde CH2C12 hasta 95/5 CH2Cl2/metanol para dar 0,45 g(16%) de un polvo beige (compuesto M, ver el esquema 2) . MS (ES+) , m/z = 303 1H NMR (DMSO, 400 MHz) ' 4,15 ppm (2H, m) ; 7,3-7,55 ppm (6H, m) ; 8-8,1 ppm (4H, m) ; 8,3 ppm (1H, m) ; 14 ppm (1H, m) Paso 17: De acuerdo con M5, 1,23 g (8,9 mmol) de K2C03 se agregan, bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 2,7 g (8,9 mmol) del compuesto M (ver el esquema 2) en 30 ml de DMF anhidro, luego se agrega 0,71 ml (8,9 mmol) de yodoetano. El medio de reacción se calienta a 60 °C toda la noche. El medio de reacción se extrae con éter dietílico y los extractos se secan sobre Na2S04, se filtran y luego se concentran para dar 3,6 g de un compuesto aceitoso. Este producto crudo se purifica usando el siguiente gradiente de elución: desde CH2C12 hasta 98/2 de CH2Cl2/acetona- El producto aceitoso así obtenido se cristaliza desde éter dietílico para dar 0,2 g (7%) de un polvo amarillo (compuesto (ver el esquema 2 ) ) . MS (ES+) , m/z = 331 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 1,4 ppm (3H, t) ; 4,1 ppm (2H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 7,3 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 8 ppm (4H, m) ; 8,5 ppm (1H, m) EJEMPLO 5 Etil l-etil-8-oxo-5-fenil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo- [4, 3-e] [1, 4] diazepin-3-carboxilato (Ri = carboxilato de etilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 5: 20 g (94 mmol) de dietil 3, 5-pirazoldicarboxilato (comercial) reaccionan con 8,3 ml (103 mmol) de yodoetano para dar 21,4 g (95%) de un pirazol O (ver el esquema 3) Rf (95/5 de CH2Cl2/MeOH) = 0,70 MS (ES+) , m/z = 240,8 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,25 ppm (1H, s) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,25-4,4 ppm ( | 4H, m) ; 1,4 ppm (3h, t) ; 1,3 ppm (6H, m) Paso 18: 21 g (87 mmol) del pirazol O (ver el esquema 3) reaccionan en condiciones en frío, en 100 ml de agua y 160 ml de THF con una solución de 3,84 g (96 mmol) de pelotillas de hidróxido de sodio en 100 ml de agua. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. La mezcla luego se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con 36% de HCl bajando a pH = 2 y luego se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y luego se filtra y se concentra para dar 13,5 g (73%) del compuesto P (ver el esquema 3) . Rf (80/20 de CH2Cl2/MeOH) = 0,5 MS (ES+) , m/z = 212, 8 ?ñ NMR (CDC13, 400 MHz) 9,1-9,5 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, s); 4,65 ppm (2H, q) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (3H, t) Paso 3: De acuerdo con M3, 6 g (28 mmol) del compuesto P (ver el esquema 3) reaccionaron con 19,75 g (84 mmol) de nitrato de cobre hemipentahidratado en una mezcla de anhídrido trifluoroacético y cloroformo, para dar 6,9 g (95%) del compuesto Q (ver el esquema 3) . Rf (80/20 de CH2Cl2/MeOH + 0,3% de HCOOH) = 0,46 MS (ES") , m/z = 255,8 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 4,55 ppm (2H, q) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (3H, t) Paso 7: De acuerdo con M8, 3 g (11,7 mmol) del compuesto Q (ver el esquema 3) reaccionan con 2 g (11,7 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 4,38 g del compuesto R (ver el esquema 3) . MS (ES+) , m/z = 372,8 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (3h, m) ; 7,5 ppm (1H, m) ; 7,45 ppm (2H, m) ; 4,9 ppm (2H, d) ; 4,3-4,5 ppm (4H, m) ; 1,45 ppm (3H, t) ; 1,35 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 1 g (2,7 mmol) del compuesto R (ver el esquema 3) se refluye con 0,3 g (5,4 mmol) de hierro y 0,27 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol y agua para dar 0,1 g (12%) del compuesto D esperado (ver el esquema 3) . Rf (50/50 de ciclohexano/EtOAc) = 0,19 SM (ES+) , m/z = 327 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,55 ppm (1H, m) ; 8,05 ppm (2H, m) ; 7,55 ppm (3H, m) ; 4,55 ppm (2H, q) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 1,4 ppm (3h, t) ; 1,3 ppm (3H, t) EJEMPLO 6 l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,5 g (2,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (ver J. Med. Chem., 16, 1973, 1346-1354 o la Patente Estadounidense 3.700.657) reacciona con 0,5 g de clorhidrato de 2-amino-4' -metoxiacetofenona para dar 0,78 g (90%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . punto de fusión: 131, 5°C Análisis calculado para C16H8NO5 C, 55,49; H, 5,24; N, 16,11; O, 23,10 hallado: C, 55,45 H, 5,44; N, 16,09; O, 22,9 Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,6 g (1,73 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,04 g de hierro y 0,173 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,35 g (70%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 178°C MS (ES+) , m/z = 299 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,8 ppm (2H, d) ; 6,9 ppm (2H, d) ; 6,0 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, d) ; 3,8 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t) EJEMPLO 7 5- (4-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-bromofenilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 0,5 g (2,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,51 g de clorhidrato de 2-amino-4' -bromoacetofenona para dar 0,57 g (60%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . punto de fusión: 184°C ^? NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (1H, s); 7,8 ppm (2H, d) ; 7,6 ppm (2H, d) ; 4,9 ppm (2H, s) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Análisis calculado para C?5H?5BrN40 C, 45,59; H, 3,83; Br, 20,22; N, 14,18; O, 16,19 Hallado: C, 45,42; H, 3,74; Br, 19,99; N, 14,11; O, 16,22 Paso 8 De acuerdo con Mil, 0,475 g (1,2 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,721 g de hierro y 0,12 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,25 g (60%) del producto D extraído (ver el esquema 1) . punto de fusión: 223°C MS (ES+) , m/z = 348 XH NMR (CDC13, 40 MHz) 7,8 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (2H, d) ; 6,2 ppm (1H, s) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, s) ; 2,3 ppm (3H, s) ; 1,4 ppm (3H, t) EJEMPLO 8 l-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = naftilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,45 g (2,25 mmol) de ácido 2-etil-5-metil- 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,5 g clorhidrato de 2-amino-l-naft-2-il-etanona para dar 0,588 g (75%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (5/5 de ciclohexano/EtOAc) = 0,25 1H NMR (CDC13, 400 MHz) ,6 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (7H, m) ; 5,15 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 2,6 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t Paso 8: 0,58 g (1,58 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,948 g de hierro y 0,158 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,32 g (79%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 193 °C MS (ES+) , m/z = 319 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,2 ppm (2H, m) ; 7,8 ppm (3H, m) ; 7,5 ppm (2H, m) ; 6,4 ppm (Ih, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1, 45 ppm (3H, t) EJEMPLO 9 5- (3-Clorotien-2-il) -l-etil-3-metil-ß, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Rx = metilo; R2 = etilo; R3 = clorotienilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,235 g (1,18 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,5 g de clorhidrato de 2-amino-l- (3-clorotien-2-il) etanona para dar 0,32 g (76%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) en donde Ri, R2 y R3 son lo definido en este ejemplo. Rf (5/5 de ciclohexano/EtOAc) = 0,53 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (1H, m) ; 7,7 ppm (1H, d) ; 7,1 ppm (lh, d) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,31 g (0,87 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,52 g de hierro y 0,087 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,135 g (50%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 213 °C MS (ES+) , m/z = 309 R NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,4 ppm (1H, d) ; 6,9 ppm (1H, d) ; 6,1 ppm (1H, t) ; 4,55 ppm (2H, q) ; 4,3 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H,s); 1,45 ppm (3H, t) EJEMPLO 10 Metil 3- (l-etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-5-il) propanoato (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = propanoato de metilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,44 g (2,21 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico con 0,41 g (1 eq.) de clorhidrato de metil 5-amino-4-oxopentanoato para dar 0,63 g (87%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,48 R NMR (CDC13, 400 MHz) 7,7 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 3,7 ppm (3h, s); 2,85 ppm (2H, dd) ; 2,7 ppm (2H, dd) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,6 g (1,83 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,1 g de hierro y 0,18 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,42 g (83%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 68 °C ^? NMR (CDC13, 400 MHz) 6,7 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2h, q) ; 3,8 ppm (3H, s); 3,55 ppm (2H, d) ; 2,85 ppm (2H, t) , 2,7 ppm (2H, t) , 2,2 ppm (3H, s); 1, 45 ppm (3H, t) EJEMPLO 11 5- (4-Clorofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona Ri = metilo; R2 = etilo; R = 4-clorofenilo Paso 7: De acuerdo con M8, 0,5 g (2,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,517 g (1 eq.) de clorhidrato de 2-amino-4' -cloroacetofenona para dar 0,5 g (57%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) en donde Ri, R2 y R3 son lo definido en este ejemplo. Rf (5/5 de ciclohexano/EtOAc) = 0,55 R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (3H, d) ; 7,5 ppm (2H, d) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,45 g (1,28 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,7 g de hierro y 0,128 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,27 g (70%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 215°C MS (ES+) , m/z = 303 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (2H, d) ; 6 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s) ; 1,45 ppm (3H, t) EJEMPLO 12 5- (4-Aminofenil) -1-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-aminof enilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 0,5 g (2,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,540 g (1 eq.) de clorhidrato de 2-amino-4' -nitroacetofenona para dar 0,45 g (50%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (EtOAc) = 0,9 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 8,4 ppm (2H, d) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 8,0 ppm (1H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,38 g (1,05 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,63 g de hierro y 0,105 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,12 g (40%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 212°C MS (ES+) , m/z = 284 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 7,8 ppm (2H, d) ; 6,6 ppm (1H, d) ; 5,8 ppm (2H, s); 4,5 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t) EJEMPLO 13 l-Etil-5- (4-fluorofenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-flurofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,1 g (0,53 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,1 g de clorhidrato de 2-amino-4' -fluoroacetofenona para dar 0,17 g (96%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (5/5 ciclohexano/EtOAc) = 0,45 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,9 ppm (1H, m) ; 7,15 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,16 g (0,48 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,287 g de hierro y 0,048 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,08 g del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 174 °C MS (ES+) , m/z = 287 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,15 ppm (2H, m) ; 6,7 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 14 5- (3-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 3-bromofenilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 0,08 g (0,4 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,1 g (1 eq.) de clorhidrato de 2-amino-4' -bromoacetofenona para dar 0,16 g (100%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (98/2 de CH2Cl2/MeOH) = 0,29 xü NMR (CDC13, 400 MHz) 8,15 ppm (1H, s); 7,9 ppm (2H, m) ; 7,8 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,16 g (0,4 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,24 g de hierro y 0,04 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,06 g (43%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 173°C MS (ES+) , m/z = 348 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 8,1 ppm (1H, m) ; 7,9 ppm (1H, m) ; 7,6 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 7,25 ppm (1H, s) ; 6,3 ppm (1H, t) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 15 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo- [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = propilo; R3 = fenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,37 g (1,6 mmol) de ácido 5-metil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,28 g (1,6 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 0,54 g (96%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,7 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,85 ppm (1H, t) ; 7,65 ppm (1H, m) ; 7,55 ppm (2H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,25 ppm (2H, t) ; 2,55 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m) ; 0,9 (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,138 g (0,42 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,28 g de hierro y 0,05 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,072 g (61%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 171°C MS (ES+) , m/z = 283 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 6,65 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, t); 4,15 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m) ; 0, 9 ppm (3H, t) EJEMPLO 16 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = 2-hidroxietilo; R3 = fenilo) Paso 5: 6, 3 g (33,8 mmol) de un pirazol del tipo A4 (ver el esquema 1) y J. Org. Chem., 21, 833-835, 1956; Gazz. Chim. Ital., 75, 121-131, 1945) reaccionan con 8,48 g (40,5 mmol) de 2- (2-bromoetoxi) tetrahidro-2H-pirano (comercial) para dar 3,44 g (31%) de un pirazol A5 (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,47 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 4,55-4,35 ppm (5H, m) ; 4,0 ppm (1H, m) ; 3,7-3,4 ppm (3H, m) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,8-1,55 ppm (6H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 6: 1,1 g (3,4 mmol) del pirazol A5 (ver el esquema 1) reacciona con 0,2 g (5,1 mmol) de hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y agua para dar 0,97 g (955) de un pirazol del tipo A (ver el esquema 1) . Rf (80/20 de CH2Cl2/MeOH) = 0,26 ^? NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (1H, s) ; 4,7-4,5 ppm (3H, m) ; 4,0 ppm (1H, m) ; 3,8-3,45 ppm (3H, m) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m) Paso 7 : De acuerdo con M8, 0,9 g (3 mmol) de ácido 2- (2-hidroxietil) -5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,52 g (3 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 1,43 g (100%, crudo) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,51 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, s); 8,0 ppm (2H, m) ; 7,6 ppm (1H, m) ; 7,5 ppm (2H, m) ; 4,7 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, t) ; 4,1 ppm (1H, m) ; 3,85 ppm (1H, m) ; 3,7-3,4 ppm (2H, m) ; 2,55 ppm (3H, s); 1,9-1, 4 ppm (6H, m) Paso 8: De acuerdo con Mil, 1,4 g (3 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,8 g de hierro y 0,31 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,09 g (11%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 75 °C MS (ES+) , m/z = 285 ?R NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,55 ppm (3H, m) ; 7,05 ppm (1H, t) ; 4,65 ppm (2H, t); 4,15 ppm (2H, d) ; 4,0 ppm (2H, m) ; 3,9 ppm (1H, OH); 2,4 ppm (3H, s) EJEMPLO 17 l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 9: 0,2 g (0,74 mmol) de una pirazolodiazepina del tipo D (ver el esquema 1) , en donde Ri, R2 y R3 son lo definido en este ejemplo, se refluye en tolueno con 0, 6 g (2 eq.) del reactivo de Lawesson para dar 188 mg (89%) del producto E esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 203, 5°C MS (ES+) , m/z = 285 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,8 ppm (1H, t) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 4,8 ppm (2H, q) ; 4,25 ppm (2H, d) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,6 ppm (3H, t) EJEMPLO 18 l-Etil-5- (3-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 3-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,5 g (2,51 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,51 g (2,51 mmol) de clorhidrato de 2-amino-3' -metoxiacetofen-ona (Patent, Brachwitz, Werner, DD65929, 1967) para dar 0,8 g (92%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,87 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,95 ppm (1H, s) ; 7,55 ppm (1H, m) ; 7,5 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 7,2 ppm (1H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s) ; 2,55 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con Mil, 0,792 g (2,29 mirtol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,37 g de hierro y 0,23 ml de 36% de HCl acuoso en una mezcla de etanol/agua para dar 0,312 g (46%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 120°C MS (ES+) , m/z = 299 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,6-7,3 ppm (3H, m) ; 7,0 ppm (1H, m) ; 6,9 ppm (1H, s) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s); 1, 5 ppm (3H, t) EJEMPLO 19 5- (2-Aminofenil) -1-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 2-aminofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 1,11 g (5,56 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,5 g de clorhidrato de 2-amino-2' -nitroacetofenona para dar 0,246 g (44%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,87 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 9.3 ppm (1H, s); 8,2 ppm (1H, m) ; 7,8 ppm (1H, m) ; 7,6-7,5 ppm (2H, m) ; 4,6 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 1.4 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,237 g (0,66 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,4 g de hierro y 0,07 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,08 g (43%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 156°C MS (ES+) , m/z = 284 ?R NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,5 ppm (1H, m) ; 7,2 ppm (1H, m) ; 6,8-6,5 ppm (5H, m) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,15 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 20 l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 2-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,24 g (1,22 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,245 g (1,22 mmol) de clorhidrato de 2-amino-2' -metoxiacetofenona (J. Org. Chem., 37, 2494-2496, 1972) para dar 0,197 g (47%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,8 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (1H, m) ; 7,9 ppm (1H, CONH); 7,55 ppm (1H, m) ; 7,05 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (3H, s) ; 2,55 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con M8, 0,19 g (0,55 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,33 g de hierro y 0,055 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,07 g (43%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 214 CC MS (ES+) , m/z = 299 1H NMR (CDC13, 400 MHz 7,75 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 7,1 ppm (1H, m) ; 7,0 ppm (1H, m) ; 6,45 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 21 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, ] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R = fenilo) Paso 3 : De acuerdo con Ml, 9 g (46 mmol) de etil 5-terc-butil-2H-pirazol-3-carboxilato y 11,61 g de NaN03 reaccionan en 90 ml de H2S04 concentrado para dar 4,5 g (41%, polvo blanco) de un compuesto del tipo A4 (ver el esquema 1) . MDS (ES-) , m/z = 240 Rf (CH2Cl2/acetona 90/10) = 0,54 Paso 5: De acuerdo con M5, 4,8 g (19,8 mmol) del compuesto A7 (ver el esquema 1) reaccionan con 1,74 ml (22 mmol) de yodometano para dar 4 g de un compuesto del tipo A5 (ver el Esquema 1) (aceite amarillo, 75%) .
MS (ES+) , m/z = 270 R NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,35 ppm (12H, m) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 4,35 ppm (4H, q) Paso 6: 4 g (14,8 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) reaccionan con 0,89 g (22 mmol) de hidróxido de sodio disuelto en una mezcla de etanol/agua para dar 3,2 g de un compuesto del tipo A (ver el esquema 1) (polvo blanco, 89%) . MS (ES-) , m/z = 240 ?R NMR (DMSO, 400 MHz) 1,05 ppm (9H, s); 1,1 ppm (3H, t) ; 4,05 ppm (2H, q) ; 14,4 ppm (1H, m) Paso 7: De acuerdo con M8, 1 g (4,1 mmol) del compuesto A (ver el esquema 1) reacciona con 0,7 g de clorhidrato de 2-amino-acetofenona para dar 1,3 g (88%) de un compuesto del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 359 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, t) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 7,55 ppm (2H, m) ; 7,65 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) Paso 8: De acuerdo con Mil, 1,3 g (3,6 mmol) del compuesto C (ver el esquema 1) se refluye con 0,5 ml de RCl y 2,16 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,2 g (18%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 311 punto de fusión: 160°C XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,5 ppm (12H,t); 4,1 ppm (2H, d) ; 4,55 ppm (2H, q) ; 6,7 ppm (1H, m) ; 7,45 ppm (3H, m) ; 8,0 ppm (2H, d) EJEMPLO 22 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = metilo; R2 = propilo; R3 = fenilo) Paso 9: 0,57 g (2 mmol) de 3-metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en tolueno con 1, 6 g (4 mmol) del reactivo de Lawesson para dar 0,58 g (97%) de un compuesto del tipo E (ver el esquema 1) .
MS (ES+) , m/z = 299 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,95 ppm (2H, m) ; 2,4 ppm (3H, s); 4,2 ppm (2H, m) ; 4,75 ppm (2H, t) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 7,95 ppm (2H, d) ; 8, 65 ppm (1H, m) punto de fusión: 156°C EJEMPLO 23 l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pírazolo [4,3-e] [1, 4] díapezin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = p-tolilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,31 g (1,56 mmol) de ácido 2-etil-5-metíl-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 0,29 g (1,56 mmol) de clorhidrato de 2-amino-4' -metilacetofenona para dar 0,5 g (98%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,85 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (3H, m) ; 7,3 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 2,55 ppm (3H, s); 2,45 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,5 g (1,51 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,94 g de hierro y 0107 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,15 g (34%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 185°C MS (ES+) , m/z = 283 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, d) ; 7,25 ppm (2H, d) ; 6,5 ppm (1H, s); 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (6H, s); 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 24 5- (3-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R = metilo; R2 = etilo; R3 = 3-aminofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,92 g (4,62 mmol) de ácido 2-etil-5-metil- 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 1 g de clorhidrato de 2-amino-3' -nitroacetofenona para dar 1,3 g (78%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,89 NMR (CDC13, 400 MHz) 9,1 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H, s); 8,4 ppm (1H, m) ; 8,5 ppm (1H, m) ; 7,8 ppm (1H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con Mil, 1,3 g (3,6 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 2,15 g de hierro y 0,38 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,34 g (34%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 80 °C MS (ES+) , m/z = 284 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,35 ppm (1H, m) ; 7,2 ppm (2H, m) ; 6,8 ppm (2H, m) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,05 ppm (2H, d) ; 3,8 ppm (2H, bs); 2,4 ppm (3H, s); 1, 5 ppm (3H, t) EJEMPLO 25 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 9: 0,37 g (2,2 mmol) de 3-terc-butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-iH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 0,96 g (4,4 mmol) del reactivo de Lawesson para dar 0,25 g de un polvo amarillo (66%). MS (ES+) , m/z = 327 punto de fusión = 230°C 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,45 ppm (9H, s); 1,5 ppm (3H, m) ; 4,2 ppm (2H, m) ; 4,8 ppm (2H, q) ; 7,45 ppm (3H, m) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 8,55 ppm (1H, m) EJEMPLO 26 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-aminofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 1,2 g (4,9 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 1,06 g de clorhidrato de 2-amino-4' -nitroacetofenona para dar 1,15 g (58%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 402 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,4 ppm (9H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 8,15 ppm (2H, d) ; 8,35 (2H, d) Paso 8: De acuerdo con Mil, 1,15 g (2,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,5 ml de HCl y 1,7 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,43 g (48%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) m/z = 326 punto de fusión: 189°C XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,45 ppm (12H, m) ; 3,95 ppm (2H, s); 4,05 ppm (2H, d) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 6,2 ppm (1H, m) ; 6,65 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (2H, d) EJEMPLO 27 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 4-aminofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 1,3 g (4,9 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico reacciona con 1,23 g de clorhidrato de 2-amino-4' -nitro-acetofenona para dar 2 g (90%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 388 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,3 ppm (9H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 3,55 ppm (1H, q) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 5 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (1H, m) ; 8,15 ppm (2H, d) ; 8,4 ppm (2H, d) Paso 8: De acuerdo con Mil, 2 g (5,1 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,5 ml de HCl y 3,07 g de hierro en una mezcla de etanol/agua para dar 0,5 g (31%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 312 punto de fusión: 191°C 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,15 ppm (6H, m) ; 1,25 ppm (3H, m) ; 3,05 ppm (1H, q) ; 3,8 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 5,65 ppm (2H, m) ; 6,5 ppm (2H, d) ; 7,6 ppm (2H, d) ; 8 ppm (1H, m) EJEMPLO 28 l-Etil-5- (4-hiroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-hidroxifenilo) 17 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano se agregan gota a gota a una solución de 0,2 g de l-etil-5-(4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona en 84 ml de diclorometano. La mezcla resultante se refluye durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reacción se neutraliza con una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: CH2C12, 90/10 de CH2Cl2/acetona, 80/20 de CH2Cl /acetona) . La evaporación del solvente da 0,103 g del compuesto D en la forma de un polvo beige (54%) . Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,25 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 9,5 ppm (1H, OH); 7,9 ppm (2H, m) ; 7,8 ppm (1H, bs); 6,9 ppm (2H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) MS (ES+) , m/z = 285 punto de fusión = 250 °C EJEMPLO 29 5- ( -Aminofenil) -3-metil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = propilo; R3 = 4-aminofenilo) Paso 7: De acuerdo con M8 , 1,5 g (7 mmol) de ácido 5-metil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 1,52 g (7 mmol) de clorhidrato de 2-amino-4' -nitro-acetofenona para dar 2,5 g (95%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (5/5 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,5 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,4 ppm (2H, d) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 8 ppm (1H, m) ; 5 ppm (2H, d) ; 4,25 ppm (2H, t) ; 2,55 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m) ; 0,95 ppm (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con Mil, 2,5 g (6,7 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 4,1 g de hierro y 0,83 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,75 g (40%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 225 °C MS (ES+) , m/z = 298 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,9 ppm (1H, m) ; 7,8 ppm (2H, d) ; 6,7 ppm (2H, d) ; 4,9 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H, t) ; 4 ppm (2H, d) ; 2,35 ppm (3H, s); 1,85 ppm (2H, m) ; 0,9 ppm (3H, t) EJEMPLO 30 3-Metil-5-fenil-l- (2,2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = 2, 2, 2-trifluoroetilo; R3 = fenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 0,8 g (3,2 mmol) de ácido 5-metil-4-nitro- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 1,54 g (3,2 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 0,14 g (12%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) • Rf (5/5 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,76 MS (ES+) , m/z = 371 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,5 ppm (1H, s) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, m) ; 7,55 ppm (2H, ) ; 5,2 ppm (2H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 2,6 ppm (3H, s) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,14 g (0,38 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,23 g de hierro y 0,046 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,1 g (80,5%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 323 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 9,0 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 6,6 ppm (1H, t) ; 5,3 ppm (2H, m) ; 4,2 ppm (2H, d) ; 2,5 ppm (3H, s) EJEMPLO 31 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = ciciohexilo) Síntesis de la a-amino cetona: De acuerdo con M6, 2,7 g (13,2 mmol) de 2-bromo-l-ciclohexiletanona (Tetrahedron, 48, 1, 67-78, 1992) se mezclan con 1,92 g (13,7 mmol) de hexametilentetramina en 20 ml de cloroformo. La mezcla se calienta a 48 °C durante 4 horas y luego se evapora hasta secarse. El residuo se recoge en 20 ml de etanol y 9 ml de 36% de ácido clorhídrico. Después de dejarla toda al noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El filtrado se evapora hasta secarse para dar un aceite que se cristaliza desde éter dietílico. Después de la filtración y el secado, se obtienen 2,08 g (80%) de clorhidrato de 2-amino-l-ciclohexiletanona en la forma de un a pasta. MS (ES+) , m/z = 141 Rf (80/20 de CH2Cl2/MeOH) : 0,31 Paso 7: De acuerdo con M8, 1,8 g (8,9 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 1,6 g (8,9 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-ciclohexiletanona para dar 1,15 g (40%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (5/5 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,48 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7,6 ppm (1H, bs) ; 4,4 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (1H, m) ; 2,0 a 1,3 ppm (13H, m) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,65 g (2 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,2 g de hierro y 0,2 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,35 g (64%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 50 °C MS (ES+) , m/z = 275 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 6,6 ppm (1H, t) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 3,6 ppm (2H, d) ; 2,5 ppm (1H, td) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,9 a 1,3 ppm (10H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 32 l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-piridilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 1,24 g (6,2 mmol) de ácido 2-etil-5-metil- 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 1,3 g (6,2 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-il-etanona (J. Med.
Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc, 67, 1468- 1472, 1945) para dar 0,77 g (39%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (80/20 de CH2Cl2/acetona) = 0,39 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 9,4 ppm (1H, t) ; 8,7 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (1H, d) ; 4,8 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,2 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,76 g (2,4 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 0,43 g de hierro y 0,24 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,1 g (15%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 148°C MS (ES+) , m/z = 270 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 8,8 ppm (2H, d) ; 8,3 ppm (1H, t) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) EJEMPLO 33 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = terc-butilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 0,66 g (3,3 mmol) de ácido 2-etíl-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,5 g (3,3 mmol) de clorhidrato de 2-amino-3, 3-dimetil-butan-2-ona (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para dar 0,72 g (73,5%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,88 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 7,6 ppm (1H, bs); 4,5 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (9H, s) Paso 8: De acuerdo con Mil, 0,71 g (2,4 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 1,43 g de hierro y 0,24 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar 0,27 g (46%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 120°C MS (ES+) , m/z = 249 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 6,6 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 3,7 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm (9H, s) EJEMPLO 34 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona (Ri = butilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 7: De acuerdo con M8, 1 g (4,1 mmol) de ácido 5-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,7 g (4,1 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 1,25 g (86%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 359 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (1H, bs); 7,7 ppm (1H, m) ; 7,5 ppm (2H, ) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 3,0 ppm (2H, m) ; 1,7 ppm (2H, m) ; 1,5 ppm (5H, m) ; 1,0 (3H, t) Paso 8: De acuerdo con Mil, 1,25 g (3,5 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye con 2,1 g de hierro y 0,5 ml de 36% de HCl en una mezcla de etanol/agua para dar el producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 105, °C MS (ES+) , m/z = 311 ^•H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,8 ppm (2H, m) ; 1,9 ppm (7H, m) ; 1,0 ppm (3H, t) EJEMPLO 35 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = terc-butilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,76 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,266 g (1,76 mmol) de clorhidrato de l-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para dar 0,38 g (67%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 325 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,38 g (1,17 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,32 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,32 g (68%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 277 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,6 ppm (2H, d) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 1,3 ppm (3H, t) ; 1,25 ppm (6H, d) ; 1,2 ppm (9H, s) EJEMPLO 36 l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = p-tolilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,76 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,327 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-p-tsliletanona para dar 0,32 g (51%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) - MS (ES+) , m/z = 359 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, bs); 7,3 ppm (2H, d) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 3,6 ppm (1H, m) ; 2,4 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) Paso 8: De acuerdo con M12, 0,32 g (1,17 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,01 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,13 g (47%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 311 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 8.2 ppm (1H, t) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 7,3 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 2,3 ppm (3H, s); 1.3 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm (6H, d) EJEMPLO 37 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 4-cianofenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,76 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,346 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 4- (2-aminoetanoil) benzonitrilo (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,27 g (41%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) - MS (ES-) , m/z = 368 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,1 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (2H, d) ; 7,75 ppm (1H, bs); 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, m) ; 3,5 ppm (1H, m) ; 1,5 ppm (3H, m) ; 1,3 ppm (6H, m) Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,27 g (0,7 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,82 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,077 g (33%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 322 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 8,2 ppm (2H, m) ; 8,0 ppm (2H, m) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4,05 ppm (2H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1, 3 ppm ( 6H, d) EJEMPLO 38 l-Etil-3-isopropil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-díhídro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona Ri = isopropílo; R2 = etilo; R = 4- (1-pirrolidil) fenilo Síntesis de la a-amino cetona B con R3 = 4-(l-pirrolidinil) fenilo: De acuerdo con M6, 16,1 g (60 mmol) de 2-bromo-l- (4- (1-pirrolidinil) fenil) etanona se mezclan con 8,75 g (62,4 mmol) de hexametilentetramina en 240 ml de cloroformo. La mezcla se calienta a 48 °C durante 4 horas y luego se filtra a temperatura ambiente. El precipitado se recoge en 88 ml de etanol y 44 ml de 36% de ácido clorhídrico. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El filtrado se evapora hasta secarse para dar un aceite que se cristaliza desde etanol. Después de la filtración, el lavado del precipitado con 20 ml de agua y el secado, se obtienen 6,3 g (43%) de clorhidrato de 2-amino-l-(4- (1-pirrolidin) fenil) -etanona en la forma de un polvo beige que contiene 3% en peso de NH4C1. XH NMR (DMSO, 400 MHz) 8,1 ppm (3H, s) ; 7,65 ppm (2H, d) ; 6,45 ppm (2H, d) ; 4,2 ppm (2H, m) ; 3,2 ppm (4H, m) ; 1,8 ppm (4H, t) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,76 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,437 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4- (1-pirrolidin) fenil) -etanona (97%) para dar 0,36 g (49%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) .
MS (ES+) , m/z = 414 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,36 g (0,87 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,98 g (5 eq. ) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,143 g (45%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 366 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 6,6 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,95 ppm (2H, d) ; 3,3 ppm (4H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 2 ppm (4H, m) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) EJEMPLO 39 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (R = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 2, 4-dimetoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,76 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,408 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (2, 4-dimetoxifenil) -etanona para dar 0,47 g (66%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 40 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,47 g (1,16 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,31 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,152 g (37%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 357 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 7,6 ppm (1H, d) ; 6,7 ppm (2H, m) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 3,85 ppm (2H, d) ; 3,8 ppm (3H, s) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm (6H, d) EJEMPLO 40 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (R = isopropilo; R2 = propilo; R3 = terc-butilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,267 g (1,76 mmol) de clorhidrato de l-amino-3, 3-dimetilbutan-2-ona (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para dar 0,43 g (72%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) • MS (ES+) , m/z = 33 SS- 3 * -4 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,43 g (1,27 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1, 43 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,236 g (64%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 291 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, bs); 4,4 ppm (2H, bs); 3,6 ppm (2H, s); 3,2 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 1,25 ppm (9H, s); 0, 85 ppm (3H, t) EJEMPLO 41 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Rl = isopropilo; R2 = propilo; R3 = p-tolilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,327 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-p-toliletanona para dar 0,37 g (57%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) -MS (ES+) , m/z = 373 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,37 g (1 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,12 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,176 g (55%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 325 R NMR (DMSO, 400 MHz) 8,1 ppm (1H, t) ; 7,7 ppm (1H, d) ; 7,1 ppm (2H, d) ; 4,25 ppm (2H, t) ; 3,8 ppm (2H, d) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 2,2 ppm (3H, s) ; 1,6 ppm (2H, ) ; 1,1 ppm (6H, d) ; 0,7 ppm (3H, t) EJEMPLO 42 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo (Ri = isopropilo; R2 = propilo R3 = 4-cianofenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,346 g (1/76 mmol) de clorhidrato de 4- (2-a inoetanoil) benzonitrilo (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,32 g (48%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) - MS (ES+) , m/z = 384 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,1 ppm (2H, d) ; 7,85 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, bs); 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, m) ; 3,6 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 0,9 ppm (3H, m) Paso 8 De acuerdo con M12, 0,32 g (0,834 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,94 g de cloruro de estaño para dar 0,076 g (27%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 336 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, bs); 8,15 ppm (2H, m) ; 8,0 ppm (2H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,05 ppm (2H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 0,9 ppm (3H, t) EJEMPLO 43 5- (4, 2-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (R = isopropílo; R2 = propilo; R3 = 2, 4-dimetoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,407 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (2, 4-dimetoxi-fenil) etanona para dar 0,54 g (73%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 41 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,54 g (1,29 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,46 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,246 g (51%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 371 ?R NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, bs); 7,55 ppm (1H, m) ; 6,7 ppm (2H, m) ; 4,4 ppm (2H, t) ; 3,9 ppm (3H, s); 3,8 ppm (5H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,3 ppm (6H, m) ; 0,8 ppm (3H, m) EJEMPLO 44 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-?irazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = terc-butilo) Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,267 g (1,76 mmol) de clorhidrato de l-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona para dar 0,37 g (62%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 339 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,37 g (1,09 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,23 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,17 g (54%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 291 R NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,5 ppm (2H, d) ; 1,35 ppm (9H, s); 1,3 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm (9H, s) EJEMPLO 45 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = p-tolilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,327 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-p-toliletanona para dar 0,39 g (60%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) -MS (ES+) , m/z = 373 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,39 g (1,05 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,18 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 1,181 g (53%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 325 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, t) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 7,3 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,35 ppm (3H, s); 1,4 ppm (9H, s) ; 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 46 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-cianofenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,346 g (1,76 mmol) de 4- (2-aminoetanoil) benzonitrilo (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,33 g (49%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 384 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,1 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (2H, d) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, m) ; 1,5 a 1,4 ppm (12H, m) Paso 8: De acuerdo con M12, 0,33 g (0,86 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,97 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,091 g (32%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 336 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, m) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 47 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 2, 4-dimetoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,425 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,407 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (2, 4-dimetoxi-fenil) etanona (J. Chem. Res. Miniprint, 7, 1581-1597, 1989) para dar 0,56 g (76%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) - MS (ES+) , m/z = 419 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,56 g (1,34 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,51 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,112 g (23%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 371 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 7,4 ppm (1H, d) ; 6,5 ppm (2H, m) ; 4,3 ppm (2H, m) ; 3,75 ppm (3H, s) ; 3,65 ppm (5H, bs); 1,2 ppm (9H, s) ; 1,15 ppm (3H, t) EJEMPLO 48 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = terc-butilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,449 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,267 g (1,76 mmol) de clorhidrato de l-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) para dar 0,42 g (68%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) • MS (ES+) , m/z = 353 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,42 g (1,2 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,34 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,154 g (42%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 305 NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 4,3 ppm (2H, t) ; 3,55 ppm (2H, d) ; 1,7 ppm (2H, m) ; 1,4 ppm (9H, s); 1,2 ppm (9H, s); 0,8 ppm (3H, t) EJEMPLO 49 3-terc-Butil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = p-tolilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,449 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,327 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-p-toliletanona para dar 0,43 g (63%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) -MS (ES+) , m/z = 387 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,43 g (1,11 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,26 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,163 g (43%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 339 XH NMR {DMSO, 400 MHz) 8.3 ppm (1H, t) ; 7,9 ppm (2H, m) ; 7,3 ppm (2H, m) ; 4,4 ppm (2H, t) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,8 ppm (2H, 7); 1.4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t) EJEMPLO 50 4- (3-terc-Butil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo (Ri = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = 4-cianofenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,449 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,346 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 4- (2-aminoetanoil) benzonitrilo (Ykagaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) para dar 0,36 g (51%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) -MS (ES+) , m/z = 396 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,36 g (0,9 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,02 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,116 g (37%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 350 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 8,35 ppm (1H, t) ; 8,2 ppm (2H, m) ; 8,0 ppm (2H, m) ; 4,4 ppm (2H, t) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,4 ppm (9H, s) ; 0, 85 ppm (3H, t) EJEMPLO 51 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = 2, 4-dimetoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,449 g (1,76 mmol) de ácido 5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,407 g (1,76 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (2, 4-dimetoxi-fenil) etanona (J. Chem. Res. Miniprint, 7, 1581-1597, 1989) para dar 0,59 g (77%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) • MS (ES+) , m/z = 433 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,59 g (1,36 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,54 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,184 g (35%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 385 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,4 ppm (1H, t) ; 7,55 ppm (1H, m) ; 6,6 ppm (2H, m) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s ) ; 3,8 ppm (5H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,35 ppm (9H, s); 0,8 (3H, t) EJEMPLO 52 3-Butil-l-etiJ--5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = butilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 9: 0,65 g (2 mmol) de 3-butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 1,77 g (4 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 0,4 g (60%) de la tiolactama de tipo E deseada (ver el Esquema 1) .
Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,65 punto de fusión: 151, 5°C MS (ES+) , m/z = 327 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,8 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 4,8 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, d) ; 2,8 ppm (2H, m) ; 1,7 ppm (2H, m) ; 1,5 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (2H, m) ; 0,9 ppm (3H, t) EJEMPLO 53 l-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 3-piridilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 1,9 g (9,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2 g (9,5 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-3-iletanona (Chem. Pharm. Bull., 32, 7, 2536-2553, 1984; J. Amer. Chem. Soc, 67, 1468-1472, 1945) para dar 2,2 g (73%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,27 ?R NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,55 ppm (1H, t) ; 9,2 ppm (1H, s); 8,8 ppm (1H, d) ; 7,95 ppm (2H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con M12, 1,1 g (3,47 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,26 g (28%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 178°C MS (ES+) , m/z = 270 R NMR (DMSO, 400 MHz) 9.2 ppm (1H, bs); 8,7 ppm (1H, d) ; 8,4 ppm (1H, d) ; 8,3 ppm (1H, t); 7,5 ppm (1H, dd) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2.3 ppm (3H, s) ; 1,4 ppm (3H, t) EJEMPLO 54 l-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 2-piridilo) Paso 7 : De acuerdo con M8, 1,9 g (9,5 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2 g (9,5 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-2-iletanona (J. Amer. Chem. Soc, 67, 1468-1472, 1945; J. Chem. Soc, 753, 1938) para dar 2,2 g (73%) de una amida del tipo C (ver el esquema 1) • Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,38 MMS (ES+) , m/z = 318 R NMR (CDC13, 400 MHz) 9,5 ppm (1H, bs) ; 8,8 ppm (1H, m) ; 8,0 ppm (2H, m) ; 7,7 ppm (1H, m) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con M12, 1,1 g (3,47 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,19 g (20%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 153°C MS (ES+) , m/z = 270 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,7 ppm (1H, d) ; 8,3 ppm (21H, m) ; 8,0 ppm (1H, t) ; 7,5 ppm (1H, dd) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,4 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) EJEMPLO 55 l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-iH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 10: De acuerdo con M13, 2 g (7 mmol) de l-etil-3-metil-5-fenil- 6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona reaccionan con 0,21 g de 80% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, luego se agrega 0,52 ml de yoduro de metilo, a temperatura ambiente. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 2,1 g (10%) del metilsulfanilo G esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 299 1HH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,1 ppm (2H d) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 4,5 ppm (4H, m) ; 2,5 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Paso 11: 0,5 g (1,67 mmol) del metilsulfanilo G reacciona con 0,14 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,29 g (60%) del producto F deseado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/MeOH) = 0,32 punto de fusión = 280°C MS (ES+) , mm/z = 293 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 9,5 ppm (1H, s) ; 8,2 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) EJ?MPLO 56 N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] - (fenilsulfonil) bencensulfonamida (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-N-(fenilsulfonil) bencensulfonamidofenilo) 0,2 g (0,7 mmol) de 5- (4-aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, se introduce en un matraz de base circular y se agregan 10 ml de acetonitrilo, luego 0,158 g (1,41 mmol) de 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, y 0,116 ml (0,91 mmol) de cloruro de bencensulfonilo. La mezcla de la reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente y luego se evapora hasta secarse para dar 0,54 g de un compuesto aceitoso. El producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida usando el siguiente gradiente de elución: desde CH2C12 hasta 98/2 de CH2Cl2/metanol . Después de la evaporación y la cristalización desde metanol, se obtienen 0,19 g (48%) de un polvo amarillo. MS (ES+) , m/z = 564 punto de fusión = >230°C XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,5 ppm (3H, t) ; 2,4 ppm (3H, s) ; 4,1 ppm (2H, m) ; 4,55 ppm (2H, q) ; 6,25 ppm (1H, m) ; 7,1 ppm (2H, m) ; 7,6 ppm (4H, m) ; 7,7 ppm (2H, m) ; 7,85 ppm (6H, m) EJEMPLO 57 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-iliden-cianamida (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 10: De acuerdo con M13, 1,65 g (5,05 mmol) de 3-terc-butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-tiona reaccionan con 0,15 g de 80% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, luego se agrega 0,38 ml de yoduro de metilo, a temperatura ambiente. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 1,55 g (90%) del metilsulfanilo G esperado (ver el esquema 1) .
Paso 11: 0,5 g (1,47 mmol) del metilsulfanilo G reacciona con 0,12 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,185 g (38%) del producto de tipo F esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,57 punto de fusión = 250°C MS (ES+) , mm/z = 335 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 9,5 ppm (1H, s) ; 8,1 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (3H, d) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, bs); 1,4 ppm (6H, s) ; 1,35 ppm (3H, m) EJEMPLO 58 l-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = ciclopropilmetilo; R3 = fenilo) Paso 5; De acuerdo con M5, 1,9 g (9,5 mmol) de etil-3-metil-4-nitro-lH-5-pirazolcarboxilato (comercial) , reaccionan con 5 g (37 mmol) de (bromometil) ciclopropano (comercial) en la presencia de 1,43 g (9,5 mmol) de yoduro de sodio para dar 1,14 g (48%) de un pirazol A5 (ver el esquema 1) . Rf (80/20 de ciclohexano/EtOAc) = 0,47 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 4,45 ppm (2H, q) ; 4,05 ppm (2H, d) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (1H, m) ; 0,6 ppm (2H, m) ; 0,4 ppm (2H, m) Paso 6: 1,14 g (4,5 mmol) del pirazol A5 (ver el esquema 1) reacciona con 0,27 g (6,75 mmol) de hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y agua para dar 0,93 g (91%) de un pirazol del tipo A (ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 224 Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,5 g (2,22 mmol) de ácido 2- (ciclopropilmetil) -5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,38 g (2,22 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 1 g del compuesto C (ver el esquema 1) • MS (ES+) , m/z = 343 Paso 8: De acuerdo con M12, 1 g (2,9 mmol) del compuesto C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 2,5 g (11 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,17 g (27%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,42 MS (ES+) , m/z = 295 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,95 ppm (1H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 6,15 ppm (1H, t) ; 4,4 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,45 ppm (3H, s); 1,45 ppm (1H, m) ; 0,5 ppm (2H, m) ; 0,45 ppm (2H, m) EJEMPLO 59 l-Alil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = alilo; R3 = fenilo) Paso 5; De acuerdo con M5, 2,5 g (12,5 mmol) de etil-3-metil-4-nitro-lH-5-pirazolcarboxilato (comercial), reaccionan con 1,09 ml (12,5 mmol) de bromuro de alilo (comercial) en la presencia de 0,38 g (12,5 mmol) de 80% de hidruro de sodio en 1,2-dimetoxietano para dar 0,35 g (12%) de un pirazol A5 (ver el esquema 1) . Rf (70/30 de ciclohexano/EtOAc) = 0,53 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5,9-6,0 ppm (1H, m) ; 5,3 ppm (1H, d) ; 5,2 ppm (1H, d) ; 4,8 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) Paso 6: 0,35 g (1,46 mmol) del pirazol A5 (ver el esquema 1) reacciona con 0,09 g (2,25 mmol) de hidróxido de sodio en una mezcla de metanol y agua para dar 0,071 g (23%) de un pirazol del tipo A (ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 210 Paso 7: De acuerdo con M9, 0,071 g (0,34 mmol) de ácido 2-alil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,058 g (0,34 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar 0,174 g del compuesto C (ver el esquema 1) .
Paso 8: De acuerdo con M12, 0,174 g (0,5 mmol) del compuesto C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,385 g (1,68 mmol) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,01 g (11%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,30 MS (ES+) , m/z = 281 EJEMPLO 60 l-Etil-3-metil-5- (4-triflurometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-triflurometilfenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,33 g (1,67 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,4 g (1,67 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-trifluorometil-fenil) etanona (J. Amer. Chem. Soc, 75, 5884-5886, 1953; J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 197) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 383 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,64 g (1,67 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1, 9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,153 g (27%) del producto de tipo D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,22 punto de fusión = 195 °C MS (ES+) , m/z = 337 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 8,4 ppm (1H, t) ; 8,3 ppm (2H, d) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) EJEMPLO 61 l-Etil-3-isopropil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 4-trifluorometilfenilo) Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,38 g (1,67 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,4 g (1,67 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-trifluorometilfenil) etanona (J. Amer. Chem. Soc., 75, 5884-5886, 1953; J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 197) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 411 Paso 8 De acuerdo con M12, 0,69 g (1,67 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,161 g (26,5%) del producto de tipo D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,28 punto de fusión = 133°C MS (ES+) , m/z = 364 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 1,4 a 1,3 ppm (9H, ) EJEMPLO 62 l-Etil-3-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-trifluorometilfenilo) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,4 g (1,67 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,4 g (1,67 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-trifluorometilfenil) etanona (J. Amer. Chem. Soc, 75, 5884-5886, 1953; J. Org. Chem., 42, 5, 868-871, 197) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 425 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,712 g (1,67 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 1,9 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,14 g (22%) del producto de tipo D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,33 punto de fusión = 144°C MS (ES+) , m/z = 379 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 1,4 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJ?MPLO 63 l-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = isopropilo; R2 = propilo; R3 = p-tolilo) Paso 9: 0,9 g (2,7 mmol) de 3-isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 2,24 g (5,53 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 0,73 g (77%) de la tiolactama de tipo E (ver el esquema 1) . Rf (CH2C12) = 0,22 punto de fusión = 162, 9°C MS (ES+) , m/z = 340, 9 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,35 ppm (6H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 2,4 ppm (3H, s); 3,3 ppm (1H, m) ; 4,15 ppm (2H, m) ; 4,75 ppm (2H, m) ; 7,2 ppm (2H, d) ; 7,9 ppm (2H, d) ; 8,65 ppm (1H, m) EJEMPLO 64 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (R = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = terc-butilo) Paso 9: 1,5 g (4,9 mmol) de 3, 5-di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 4 g (9,8 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 1,4 g (90%) de la tiolactama de tipo E (ver el esquema 1) . Rf (80/20 ciclohexano/EtOAc) = 0,54 punto de fusión = 205°C MS (ES+) , m/z = 321 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 9,0 ppm (1H, m) ; 4,7 ppm (2H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1,4 ppm (9H, s); 1,25 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t) EJEMPLO 65 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = isopropilo; R2 = propilo; R3 = terc-butilo) Paso 9: 0,35 g (4,9 mmol) de 5-terc-butil-3-iso?ropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 0,98 g (2,4 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 0,25 g (68%) de la tiolactama de tipo E (ver el esquema 1) . Rf (80/20 ciclohexano/EtOAc) = 0,67 punto de fusión = 165°C MS (ES+) , m/z = 307 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,8 ppm (1H, m) ; 4,7 ppm (2H, m) ; 3,75 ppm (2H, m) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 1,25 ppm (9H, s); 0,9 ppm (3H, t) EJEMPLO 66 l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = isopropil; R2 = etilo; R3 = p-tolilo) Paso 9: 0,62 g (2 mmol) de l-etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 1,62 g (4 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 0,567 g (87%) de la tiolactama de tipo E (ver el esquema 1) . Rf (98/2 CH2Cl2/MeOH) = 0,46 punto de fusión =178 °C MS (ES+) , m/z = 327 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,5 ppm (1H, bs); 7,8 ppm (2H, d) ; 7,15 ppm (2H, d) ; 4,75 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, bs); 3,2 ppm (1H, ) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) EJEMPLO 67 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = terc-butilo) Paso 9: 0,4 g (1,45 mmol) de 5-terc-butil-l~etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona reacciona con 1,17 g (2,9 mmol) de reactivo de Lawesson y se refluye en tolueno toda la noche para dar 0,193 g (46%) de la tiolactama de tipo E (ver el esquema 1) .
Rf (98/2 CH2Cl2/MeOH) = 0,43 punto de fusión = 218 °C MS (ES+) , m/z = 293 XH NMR (CDC13, 400 MHz¡ 10,35 ppm (1H, bs ) ; 4,65 ppm (2H, q) ; 3,9-3,3 ppm (2H, bs); 3,1 ppm (1H, m) ; 1,3 ppm (3H, t) ; 1,2 ppm (6H, d) ; 1,15 ppm (9H, s) EJEMPLO 68 (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazol (siguiendo los pasos 1, 2, 3, 5 y 6) : Paso 1: 3,44 g (149,8 mmol) de sodio se disuelven en porciones en 200 ml de etanol anhidro bajo nitrógeno, a temperatura ambiente. Se agregan 20,35 ml (149,8 mmol) de oxalato de dietilo en 60 ml de etanol anhidro. Se agregan 15 g (149,8 mmol) de 3-metil-2-pentanona. La mezcla de la reacción se refluye durante 3 horas, bajo nitrógeno y con agitación "y luego se evapora hasta secarse; el residuo se recoge en 300 ml de HCl (1,2 N) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 200 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra para dar 26,1 g (89%) de un aceite incoloro (compuesto Al, ver el esquema 1) .
Rf (60/40 de CH2Cl2/heptano) = 0,4 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,1 ppm (3H, d) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,5 ppm (1H, m) ; 1,7 ppm (1H, m) ; 2,4 ppm (2H, m) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 6,4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m) Paso 2: 8,25 g (125 mmol) de hidróxido de potasio se disuelven en 120 ml de agua y el medio de reacción se enfría a 0°C. Se agregan 25 g (125 mmol) del compuesto Al (ver el esquema 1) en porciones y la mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C. Se agregan 16,3 g (130,11 mmol) de sulfato de hidrazina y la mezcla luego se agita durante 20 minutos a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, después de lo cual se agregan 200 ml de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 200 ml) . La fase orgánica obtenida se lava con una solución de NaCl saturado (1 x 200 ml) y luego se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 24,5 g de un polvo. El producto se purifica mediante cromatografía rápida (95/5 de CH2Cl2/acetona) para dar 17,6 g (68%) de un polvo blanco (compuesto A6, ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,3 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 0,85 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (3H, d) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,6 ppm (1H, m) ; 2,8 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, m) ; 6,6 ppm (1H, s); 11, 6 ppm (1H, m) Paso 3: De acuerdo con M3, 20,7 g (89,5 mmol) de nitrato de cobre (II) hemipentahidratado (2,5 H20) y 100 ml de anhídrido trifluoroacético se introducen en un matraz de base circular, la mezcla se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos y se agregan 17 g del compuesto A6 (ver el esquema 1) (80,87 mmol) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se refluye con agitación y bajo nitrógeno durante 5 horas. Este producto se purifica mediante cromatografía rápida (98/2 de CH2Cl2/acetona) para dar 20 g de un aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 300 ml) y la fase orgánica se seca y se concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro (compuesto A7, ver el esquema 1) . MS (ES-) , m/z = 239, 91 Rf (97/3 de CH2Cl2/acetona) = 0,3 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,4 ppm (6H, m) ; 1,7 ppm (2H, m) ; 3,4 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 11,6 ppm (1H, m) Paso 5: De acuerdo con M4, 0,92 g (3,81 mmol) del compuesto A7 (ver el esquema 1) y 0,5 ml (3,81 mmol) de sulfato de dietilo se introducen en un matraz de base circular y la mezcla se refluye luego con agitación y bajo nitrógeno durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 6 g de hielo y 15 ml de HCl (10%) y la mezcla se agita y luego se extrae con diclorometano (3 veces 40 ml) . La fase orgánica se seca y se concentra para dar 1,1 g de un aceite incoloro. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 9/1 a 7/3 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 0,8 g (78%) de un polvo blanco (compuesto A5, ver el esquema 1) . Rf (80/20 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,3 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,35 ppm (3H, m) ; 1,45 ppm (6H, m) ; 1,6 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (1H, m) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) Paso 6: 8,3 g (33,80 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 40 ml de metanol, luego se agrega una solución de 2 g (50,7 mmol) de hidróxido de sodio en 40 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 7,5 g (98%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, m) ; 1,3 ppm (3H, m) ; 1,5 ppm (3H, m) ; 1,6 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (1H, m) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 9,3 ppm (1H, m) Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,434 g (1,8 mmol) de ácido 5-sec-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,309 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 359 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,65 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,25 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,14 g (25%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 311 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 7,2 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, t) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (1H, m) ; 1,7 ppm (1H, m) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (3H, d) ; 0,8 ppm (3H, t) EJEMPLO 69 (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-diyhidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, 3, 5 y 6 del Ejemplo 68.
Paso 7: De acuerdo con M9, 0,434 g (1,8 mmol) de ácido 5-sec-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,376 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc, 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 359, 8 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,65 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,25 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,135 g (24%) del roducto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 86°C-88,5°C MS (ES+) , m/z = 312 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,8 ppm (2H, *d)'; 7*, 8a ppm (2H, d) ; 7,2 ppm (1H, m) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (1H, m) ; 1,7 ppm (1H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,4 ppm (3H, d) ; 0,9 ppm (3H, q) EJEMPLO 70 (±) 3-sec-Butil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = propilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, y 3 del ejemplo 68 y los siguientes pasos 5 y 6.
Paso 5: De acuerdo con M5, 4,90 g (66,32 mmol) de Li2C03 se agregan, bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 6,4 g (26,53 mmol) del compuesto A7 (ver el esquema 1) en 110 ml de DMF anhidro, luego se agregan 6,5 ml (66,32 mmol) de yodopropano. El medio de reacción se calienta a 60 °C durante 24 horas. Se enfría a temperatura ambiente y luego se vierte en 100 ml de HCl (1,2 N) , la exotermicidad se controla con un baño de hielo. Después de extraer con diclorometano (3 veces 100 ml) , la fase orgánica obtenida se lava con solución de NaCl saturado (100 ml) , se seca sobre Na2S04 y se evapora hasta secarse para dar 7 g de un compuesto aceitoso. El produto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 70/30 a 60/40 de heptano/CH2Cl2) para dar 5 g (66%) de un aceite incoloro que se cristaliza (compuesto A5, ver el esquema 1) . Rf (50/50 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,90 ppm (6H, m) ; 1,25 ppm (3H, m) ; 1,40 ppm (3H, m) ; 1,60 ppm (1H, m) ; 1,80 ppm (3H, m) ; 3,30 ppm (1H, m) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 4,40 ppm (2H, q) Paso 6: 4,94 g (18,41 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 21 ml de metanol, luego se agrega una solución de 1,1 g (27,61 mmol) de hidróxido de sodio en 21 ml de agua. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 4,5 g (96%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (6H, m) ; 1,3 ppm (3H, d) ; 1,6 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 7, 6 ppm (1H, m) Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,46 g (1,8 mmol) de ácido 5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,31 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 373 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,67 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,35 g (5 eq. ) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,035 g (6%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 325 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 6,7 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, m) ; 4,1 ppm (2H, m) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 2,0 ppm a 1,6 ppm (4H, m) ; 1,4 ppm (3H, d) ; 0,9 ppm (6H, m) EJEMPLO 71 (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = propilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, 3, 5, 6 del Ejemplo 70 Paso 7: De acuerdo con M9, 0,46 g (1,8 mmol) de ácido 5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,376 g (1/8 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 373, 6 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,62 g (1,66 mmo-T) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,36 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,1 g (17,3%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión; 110 °C MS (ES+) , m/z = 325, 8 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8.7 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (2H, d) ; 7,0 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1.8 ppm (1H, m) ; 1,7 ppm (1H, m) ; 1,3 ppm (3H, d) ; 0,9 ppm (3H, m) ; 0,8 ppm (3H, m) EJEMPLO 72 3-Ciclohexil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo- [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazol: ver los siguientes pasos 1,2, 3, 5 y 6 Paso 1: 2,46 g (107 mmol) de sodio se disuelven en porciones en 250 ml de etanol anhidro bajo nitrógeno, a temperatura ambiente. Se agregan 14,52 ml (107 mmol) de oxalato de dietilo en 60 ml de etanol anhidro. Se agregan 15 g (107 mmol) de acetilciclohexano. La mezcla de la reacción se refluye durante 3 horas, bajo nitrógeno y con agitación y luego se evapora hasta secarse; el residuo se recoge en 300 ml de HCl (1,2 N) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 200 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra para dar 23,2 g (96%) de un aceite incoloro (compuesto Al, ver el esquema 1) . Rf (60/40 de CH2Cl2/n-heptano) = 0,1 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,3 ppm (8H, m) ; 1,8 ppm (5H, m) ; 2,35 ppm (1H, m) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 6,4 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m) Paso 2 : 7 g (104 mmol) de hidróxido de potasio se disuelven en 110 ml de agua y el medio de reacción se enfría a 0°C. Se agregan 25 g (110 mmol) del compuesto Al (ver el esquema 1) en porciones y la mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C. Se agregan 13,5 g (104 mmol) de sulfato de hidrazina y la mezcla luego se agita durante 20 minutos a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, después de lo cual se agregan 200 ml de agua y la mezcla se extrae con dicl-orometano (3 x 200 ml) . La fase orgánica obtenida se lava con una solución de NaCl saturado (1 x 200 ml) y luego se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 23,4 g de un polvo. El producto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 97/3 a 90/10 de CH2Cl2/acetona) para dar 15 g (61%) de un polvo blanco (compuesto A6, ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,3 X NMR (CDC13, 400 MHz) 1,35 ppm (8H, m) ; 1,7 ppm (3H, m) ; 1,95 ppm (2H, m) ; 2,7 ppm (1H, m) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 6,6 ppm (1H, s); 11,8 ppm (1H, m) Paso 3: De acuerdo con M3, 12,77 g (54,93 mmol) de nitrato de cobre (II) hemipentahidratado (2,5 H20) y 100 ml de anhídrido trifluoroacético se introducen en un matraz de base circular, la mezcla se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos y se agregan 11,1 g del compuesto A6 (ver el esquema 1) (49,93 mmol) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se refluye con agitación y bajo nitrógeno durante 5 horas. Después de la evaporación hasta secarse, se obtienen 18,6 g de un aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 300 ml) y la fase orgánica se seca y se concentra para dar 16,1 g de un aceite incoloro. Este producto se purfifica mediante cromatografía rápida (98/2 de CH2Cl2/acetona para dar 7,1 g (53%) de un polvo blanco (compuesto A7 , ver el esquema 1) . Rf (97/3 de CH2Cl2/acetona) = 0,3 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,40 ppm (8H, m) ; 1,8 ppm (3H, m) ; 2,0 ppm (2H, m) ; 3,3 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 8,85 ppm (1H, m) Paso 5: De acuerdo con M4, 1,02 g (3,81 mmol) del compuesto A7 (ver el esquema 1) y 0,5 ml (3,81 mmol) de sulfato de dietilo se introducen en un matraz de base circular y la mezcla se refluye luego con agitación y bajo nitrógeno durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 6 g de hielo y 15 ml de HCl (10%) y la mezcla se agita y luego se extrae con diclorometano (3 veces 40 ml) . La fase orgánica se seca y se concentra para dar 1,1 g de un aceite incoloro. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (5/5 de CH2Cl2/heptano) para dar 0,53 g (53%) de un polvo blanco (compuesto A5, ver el esquema 1) . Rf (9/1 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,3 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 1,4 ppm (11H, m) ; 1,8 ppm (3H, m) ; 1,95 ppm (2H, m) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) Paso 6: 5,07 g (17,16 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 20 ml de metanol, luego se agrega una solución de 1.03 g (25,75 mmol) de hidróxido de sodio en 20 ml de agua. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 4,6 g (100%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,1 ppm a 1,5 ppm (8H, m) ; 3,0 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 8.4 ppm (1H, m) Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,48 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,31 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 384, 9 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,69 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,46 g (5 eq. ) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,103 g (17%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 337 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 7,1 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 3,0 ppm (1H, m) ; 2,0 ppm (2H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,7 ppm (2H, m) ; 1,5 ppm a 1,2 ppm (7H, m) EJEMPLO 73 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilo; R2 = etilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, 3, 5 y 6 del ejemplo 72 Paso 7: De acuerdo con M9, 0,48 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexiletil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,376 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 385, 9 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,63 g (1,63 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,12 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,092 g (15%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión; 126°C-127°C MS (ES+) , m/z = 338 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,6 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,9 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,6 ppm (2H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,3 ppm (4H, m) EJEMPLO 74 3-Ciclohexil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepín-8-ona (Ri = ciciohexilo; R2 = propilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, y 3 del ejemplo 72 y los siguientes pasos 5 y 6.
Paso 5: De acuerdo con M5, 2,07 g (28,06 mmol) de Li2C03 se agregan, bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 3 g (11,22 mmol) del compuesto A7 (ver el esquema 1) en 60 ml de DMF anhidro, luego se agregan 2,73 ml (28,06 mmol) de yodopropano.
El medio de reacción se calienta a 60°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 100 ml de HCl (1,2 N) y la exotermicidad se controla con un baño de hielo. La mezcla se extrae con diclorometano (3 veces 100 ml) y la fase orgánica obtenida se lava con solución de NaCl saturado (100 ml) , se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 3,6 g de un compuesto aceitoso. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 70/30 a 30/70 de heptano/CH2Cl2) para dar 2,85 g (82%) de un aceite incoloro que se cristaliza (compuesto A5, ver el esquema 1) . Rf (60/40 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 ?ñ NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, t) ; 1,45 ppm (6H, m) ; 1,5 ppm (2H, m) ; 2,85 ppm (7H, m) ; 3,1 ppm (1H, q) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 4,4 ppm (2H, q) Paso 6: 2,85 g (9,21 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 10 ml de metanol, luego se agrega una solución de 0,55 g (13,81 mmol) de hidróxido de sodio en 10 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra para dar 2,52 g (97%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, m) ; 1,2 ppm a 1,6 ppm (5H, m) ; 1,7 ppm a 2,0 ppm (7H, m) ; 3,1 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 8,7 ppm (1H, m) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,5 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,31 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 399 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,72 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,59 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,172 g (27%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 351 1H NMR (CDC13 400 MHz) 7,8 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (4H, m) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,9 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm a 1,7 ppm (10H, m) ; 1,3 ppm (2H, m) ; 0, 9 ppm (3H, t) EJEMPLO 75 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilo; R2 = propilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1,2, 3, 5 y 6 del Ejemplo 74 Paso 7: De acuerdo con M9, 0,5 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,376 g (1,8 ramol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc, 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) - MS (ES+) , m/z = 400 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,65 g (1,63 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,24 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,055 g (8,6%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . punto de fusión: 152°C-153°C MS (ES+) , m/z = 352 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,7 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (2H, d) ; 6,9 ppm (1H, t) ; 4,4 ppm (2H, m) ; 4,5 ppm (2H, d) ; 2,9 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm a 1,6 ppm (10H, m) ; 1,3 ppm (2H, m) ; 0,8 ppm (3H, t) EJEMPLO 76 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilmetilo; R2 = etilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los siguientes pasos 1, 2, 5, 3 y 6 Paso 1: 4,33 g (188,26 mmol) de sodio se disuelven en porciones en 200 ml de etanol anhidro bajo nitrógeno, a temperatura ambiente. Se agregan 25,6 ml (188,26 mmol) de oxalato de dietilo en 50 ml de etanol anhidro. Se agregan 24 g (171,11 mmol) de acetonilciclohexano. La mezcla de la reacción se refluye durante 3 horas, bajo nitrógeno y con agitación y luego se evapora hasta secarse; el residuo se recoge en 300 ml de HCl (1,2 N) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 200 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra para dar 42,6 g (92%) de un aceite incoloro (compuesto Al, ver el esquema 1) . Rf (99/1 de CH2Cl2/n-heptano) = 0,5 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 1,0 ppm (2H, m) ; 1,25 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 1,8 ppm (1H, m) ; 2,35 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 6,3 ppm (1H, s); 14,6 ppm (1H, m) Paso 2: 12,9 g (195,4 mmol) de hidróxido de potasio se disuelven en 250 ml de agua y el medio de reacción se enfría a 0°C. Se agregan 42,6 g (177 mmol) del compuesto Al (ver el esquema 1) en porciones y la mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C. Se agregan 25,37 g (195 mmol) de sulfato de hidrazina y la mezcla luego se agita durante 20 minutos a 0°C. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, después de lo cual se agregan 200 ml de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 200 ml) . La fase orgánica obtenida se lava con una solución de NaCl saturado (1 x 200 ml) y luego se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 40 g de un polvo. El producto se purifica mediante cromatografía rápida (99/1 a 95/5 de CH2Cl2/acetona) para dar 20,7 g (50%) de un polvo blanco (compuesto 6, ver el esquema 1) . Rf (97/3 de CH2Cl2/acetona) = 0,3 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (8H, m) ; 1,2 ppm (4H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,65 ppm (6H, m) ; 2,6 ppm (H, d) ; 6,6 ppm (1H, s); 10,5 ppm (1H, m) Paso 5: De acuerdo con M4, 8,5 g (36 mmol) del compuesto A6 (ver el esquema 1) y 2,38 ml (18 mmol) de sulfato de dietilo se introducen en un matraz de base circular y la mezcla se calienta luego a 125°C-130°C, con agitación y bajo nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 120 g de hielo y 120 ml de HCl (1,2 N) con agitación y la mezcla resultante se extrae con diclorometano (3 veces 250 ml) . La fase orgánica se seca y se concentra para dar 10,81 g de un aceite marrón. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (9/1 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 5,76 g (60%) de un polvo blanco (compuesto A8 , ver el esquema 1) . Rf (80/20 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,3 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (4H, m) ; 1,4 ppm (5H, m) ; 1,60 ppm (6H, m) ; 2,5 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 6, 6 ppm (1H, s) Paso 3: De acuerdo con M3, 20,7 g (89,95 mmol) de nitrato de cobre (II) hemipentahidratado (2,5 H20) y 100 ml de anhídrido trifluoroacético se introducen en un matraz de base circular, la mezcla se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos y se agregan 17 g del compuesto A8 (80,87 mmol) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se refluye con agitación y bajo nitrógeno durante 5 horas. Este producto se purifica mediante cromatografía rápida (98/2 de CH2Cl2/acetona) para dar 20 g de un aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (1,2 N) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 300 ml) y la fase orgánica se seca y se concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro (compuesto A5, ver el esquema 1) .
MS (ES+) , m/z = 309, 90 Rf (70/30 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 R NMR (CDC13, 400 MHz) 1,0 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,45 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 2,8 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 4, 5 ppm (2H, q) Paso 6: 8,3 g (33,80 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 40 ml de metanol, luego se agrega una solución de 2 g (50,7 mmol) de hidróxido de sodio en 40 ml de agua. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 7,5 g (98%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,0 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 2,8 ppm (2H, d) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 8,55 ppm (1H, m) Paso 7 De acuerdo con M9, 0,281 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexilmetil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,376 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 400,01 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,61 g (1,53 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3, 02g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,073 g (12%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 352,32 ^? NMR (CDC13, 400 MHz) 8,7 ppm (2H, d) ; 7,8 ppm (3H, d) ; 7,3 ppm (1H, t) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,7 ppm (2H, d) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm a 1,0 ppm (5H, m) EJEMPLO 77 3-Ciclohexilmetil-5-fenil-l-pro?il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilmetilo; R2 = propilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazolo: ver los pasos 1 y 2 del ejemplo 76 y los siguientes pasos 5, 3 y 6 Paso 5: De acuerdo con M5, 3,9 g (52,89 mmol) de Li2C03 se agregan, bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 5 g (21,16 mmol) del compuesto A6 (ver el esquema 1) en 100 ml de DMF anhidro, luego se agregan 5,2 ml (52,89 mmol) de yodopropano. El medio de reacción se calienta a 70 °C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 100 ml de HCl (1,2 N) y la exotermicidad se controla con un baño de hielo. La mezcla se extrae con diclorometano (3 veces 200 ml) y la fase orgánica obtenida se lava con solución de NaCl saturado (200 ml) , se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 5,8 g de un aceite marrón. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 50/50 a 30/70 de heptano/CH2Cl2) para dar 1,15 g (20%) de un aceite incoloro que se cristaliza (compuesto A8 , ver el esquema 1) . Rf (60/40 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (5H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 2,5 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 6,6 ppm (1H, s) Paso 3: De acuerdo cn M3, 0,96 g (4,13 mmol) de nitrato de cobre (II) hemipentahidratado (2,5 H20) y 20 ml de anhídrido trifluoroacético se introducen en un matraz de base circular y la mezcla se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos, luego se agregan 1,15 g del compuesto A8 (ver el esquema 1) (4,13 mmol) disueltos en 20 ml de cloroformo. Esta mezcla se refluye, con agitación y bajo nitrógeno, durante 3 horas. Este producto se recoge en 10 g de hielo y 40 ml de HCl (10%) y luego se extrae con diclorometano (3 veces 100 ml) y la fase orgánica se seca y se concentra para dar 1,3 g de un aceite incoloro. El producto se purifica mediante cromatografía rápida (gradiente: 70/30 a 50/50 de heptano/CH2Cl2) para dar 1,08 g (80%) de un polvo blanco (compuesto A5, ver el esquema 1) . Rf (60/40 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H, m) ; 1,0 ppm a 1,3 ppm (5H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 2,7 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) Paso 6: 1 g (3,09 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 5 ml de metanol, luego se agrega una solución de 0,185 g (4,64 mmol) de hidróxido de sodio en 5 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 0,89 g (97%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . R NMR (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm a 1,0 ppm (5H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,6 ppm (6H, m) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 2,7 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, t); 4,5 ppm (2H, q) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,463 g (1,57 mmol) de ácido 5-ciclohexilmetil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,269 g (1,57 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 413,04 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,65 g (1,57 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,24 g (5 eq. ) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,092 g (14%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 364, 90 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, m) ; 7,5 ppm (3H, m) ; 6,4 ppm (1H, s); 4,5 ppm (2H, d) ; 2,7 ppm (2H, d) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 1,3 ppm a 0,8 ppm (8H, m) EJMPLO 78 3-Ciclohexilmetil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilmetilo; R = propilo; R3 = 4-piridilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, 5, 3 y 6 del ejemplo 77 Paso 7 : De acuerdo con M9, 0,464 g (1,57 mmol) de ácido 5-ciclohexilmetil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,328 g (1,57 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l-pirid-4-iletanona (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 414,02 Paso 8: De acuerdo con M12, 0,59 g (1,43 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 2,92 g (5 eq. ) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,101 g (15,4%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 366,38 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,7 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (2H, d) ; 6,9 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, m) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,7 ppm (2H, d) ; 1,8 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (5H, m) ; 1,0 ppm a 0,8 ppm (8H, m) EJEMPLO 79 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-iH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = ciciohexilmetilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Síntesis del pirazol: ver los pasos 1, 2, 5, 3 y 6 del ejemplo 76 Paso 5: De acuerdo con M4, 8,5 g (36 mmol) del compuesto A6 (ver el esquema 1) y 2,38 ml (18 mmol) de sulfato de dietilo se introducen en un matraz de base circular y la mezcla se calienta luego a 125°C-130°C, con agitación y bajo nitrógeno durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 120 g de hielo y 120 ml de HCl (1,2 N) con agitación y la mezcla resultante se extrae con diclorometano (3 veces 250 ml) . La fase orgánica se seca y se concentra para dar 10,81 g de un aceite marrón. Este produto se purifica mediante cromatografía rápida (9/1 de ciclohexano/acetato de etilo) para dar 5,76 g (60%) de un polvo blanco (compuesto A8 , ver el esquema 1) . Rf (80/20 de ciclohexano/acetato de etilo) = 0,3 -"•H NMR (CDCI3, 400 MHz) 0,9 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (4H, m) ; 1,4 ppm (5H, m) ; 1,6 ppm (6H, m) ; 2,5 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 6, 6 ppm (1H, s) Paso 3: De acuerdo con M3, 20,7 g (89,95 mmol) de nitrato de cobre (II) hemipentahidratado (2,5 H20) y 100 ml de anhídrido trifluoroacético se introducen en un matraz de base circular, la mezcla se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos y se agregan 17 g del compuesto A8 (ver el esquema 1) (80,87 mmol) disueltos en 100 ml de cloroformo. Esta mezcla se refluye con agitación y bajo nitrógeno durante 5 horas. Este producto se purifica mediante cromatografía rápida (98/2 de CH2Cl2/acetona) para dar 20 g de un aceite azulado. Este producto se recoge en 200 ml de HCl (10%) y luego se extrae con éter dietílico (3 veces 300 ml) y la fase orgánica se seca y se concentra para dar 16,81 g (70%) de un aceite incoloro (compuesto A5, ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 309,90 Rf (70/30 de heptano/CH2Cl2) = 0,3 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,0 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,45 ppm (3H, m) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 2,8 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 4,5 ppm (2H, q) Paso 6: 8,3 g (33,80 mmol) del compuesto A5 (ver el esquema 1) se disuelven en 40 ml de metanol, luego se agrega una solución de 2 g (50,7 mmol) de hidróxido de sodio en 40 ml de agua. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de evaporar el metanol, el residuo se recoge en CH2C12, se agrega un volumen idéntico de agua, luego se agrega ácido clorhídrico concentrado (36%) a pH ácido, con agitación. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 7,5 g (98%) de un polvo blanco (compuesto A, ver el esquema 1) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 1,0 ppm (2H, m) ; 1,2 ppm (3H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,7 ppm (6H, m) ; 2,8 ppm (2H, d) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 8,55 ppm (1H, m) Paso 7: De acuerdo con M9, 0,281 g (1,8 mmol) de ácido 5-ciclohexilmetil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 0,309 g (1,8 mmol) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona para dar una amida cruda de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 399, 60 Paso 8 : De acuerdo con M12, 0,72 g (1,8 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 3,59 g (5 eq.) de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,132 g (21%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 350, 9 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, m) ; 7,4 ppm (3H, m) ; 7,1 ppm (1H, m) ; 4,5 ppm (2H, t) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 2,6 ppm (2H, d) ; 1,9 ppm (3H, m) ; 1,6 ppm (5H, m) ; 1,4 ppm (3H, m) ; 1,1 ppm (3H, m) ; 0,9 ppm (2H, m) EJEMPLO 80 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (R = isopropilo; R2 = etilo; R3 = terc-butilo) Paso 10: De acuerdo con M13, 0,96 g (3,28 mmol) de 5-terc-butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-tiona reacciona con 0,0984 g de 80% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, luego se agrega, a temperatura ambiente, 0,245 ml de yoduro de metilo. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 1,14 g del metilsulfanilo G esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,85 MS (ES+) , m/z = 307 Paso 11: 1 g (3,26 mmol) del metilsulfanilo G (ver el esquema 1) reacciona con 0,27 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,825 g (84%) del producto del tipo F esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,56 punto de fusión: 243°C MS (ES+) , m/z = 301 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,6 ppm (1H, bs); 4,5 ppm (2H, q) ; 3,7 ppm (2H, bs); 3,2 ppm (1H, m) ; 1,4 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 1,25 ppm (9H, s) EJEMPLO 81 l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = p-tolilo) Paso 10: De acuerdo con M13, 0,61 g (1,87 mmol) de l-etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-tiona reacciona con 0,056 g de 80% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, luego se agrega, a temperatura ambiente, 0,14 ml de yoduro de metilo. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 0,71 g del metilsulfañilo G esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,78 MS (ES+) , m/z = 341 Paso 11: 0,64 g (1,87 mmol) del metilsulfanílo G (ver el esquema 1) reacciona con 0,16 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,43 g (69%) del producto del tipo F esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,48 punto de fusión: 245°C MS (ES+) , m/z = 335 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,86 ppm (1H, bs) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,3 ppm (2H, d) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4,15 ppm (2H, bs); 3,3 ppm (1H, m) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) ; 1,4 ppm (6H, d) EJEMPLO 82 l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,18 g (14 mmol) de ácido 2-etil-5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 4,7 g (90%) una amida de tipo C (ver el esquema 1) .
MS (ES+) , m/z = 375 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, t) ; 7,0 ppm (2H, d) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 3,55 (1H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) Paso 8 : De acuerdo con M12, 4,7 g (12,5 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 14,2 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,84 g (70%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 327 Rf (95/5 de CH2Cl2/MeOH) = 0,22 punto de fusión: 150 °C 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,05 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4 ppm (2H, d) ; 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm (1H, m) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) EJEMPLO 83 Paso 9; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) 2,2 g (7,4 mmol) de l-etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diaze?in-8-ona se refluye en tolueno con 6 g (14,8 mmol) de reactivo de Lawesson para dar 2 g (87%) de un compuesto del tipo E esperado (ver el esquema 1) • Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,7 punto de fusión: 209°C MS (ES+) , m/z = 315 1H NMR (CDC13,400 MHz) 8,35 ppm (1H, bs); 7,95 ppm (2H, d) ; 6,95 ppm (2H, d) ; 6,8 ppm (2H, q) ; 4,15 ppm (2H, bs) ; 3,9 ppm (3H, s) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) EJEMPLO 84 l-Etil-3-metil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 10: De acuerdo con M13, 1,75 g (5,6 mmol) de l-etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona reacciona con 0,23 g de 60% de hidruro de sodio en THF en reflujo durante 1 hora, luego se agrega, a temperatura ambiente, 0,42 ml de yoduro de metilo. La mezcla se refluye durante 2 horas para dar 2 g (100%) del etilsulfanilo G esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/acetona) = 0,86 MS (ES+) , m/z = 329 Paso 11: 2 g (6,1 mmol) del metilsulfanilo G (ver el esquema 1) reacciona con 0,52 g (2 eq.) de cianamida para dar 0,33 g (68%) del producto del tipo F esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/metanol) = 0,5 punto de fusión: 265°C MS (ES+) , m/z = 323 ?R NMR (DMSO, 400 MHz) 9,45 ppm (1H, bs); 8,1 ppm (2H, d) ; 7,1 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4,15 ppm (2H, bs); 3,85 ppm (3H, s); 2,3 ppm (3H, s) ; 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 85 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = propilo; R3 = 4-metoxi-fenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,38 g (14 mmol) de ácido 5-isopropil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 4,58 g (84%) una amida de tipo C (ver el esquema 1). MS (ES+) , m/z = 389 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, t) ; 7,0 ppm (2H, d) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,25 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s) ; 3,55 (1H, m) ; 1,9 ppm (,2otHt, ~m)% ;- -1*,3° p—pm (6H, d) ; 0,95 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con M12, 4,58 g (16 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 13,3 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,92 g (73%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 341 ?R NMR (DMSO, 400 MHz) 8,2 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,05 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,85 ppm (3H, s); 3,2 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 0,85 ppm (3H, t) Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,37 punto de fusión: 142 °C EJEMPLO 86 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (R = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,38 g (14 mmol) de ácido 5-terc-butil-2-etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 4,92 g (90%) una amida de tipo C (ver el esquema 1). MS (ES+) , m/z = 389 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (1H, bs); 7,0 ppm (2H, d) ; 4,9 ppm (2H, d) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 1,5 (3H, t) ; 1,4 ppm (9H, s) Paso 8: De acuerdo con M12, 4,92 g (13 mmol)- de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 14,3 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,1 g (49%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 341 Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,32 punto de fusión: 180°C R NMR (DMSO, 400 MHz) 8,3 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,1 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,85 ppm (3H, s); 1,45 ppm (9H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 87 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = propilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,57 g (14 mmol) de ácido 5-terc-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 5 g (89%) una amida de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 403 1R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,4 ppm (1H, t) ; 6,95 ppm (2H, d) ; 4,9 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 1,9 (2H, m) ; 1,4 ppm (9H, s) ; 0, 9 (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con M12, 5 g (12 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 14 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,77 g (63%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 355 Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,37 punto de fusión: 167°C ^? NMR (DMSO, 400 MHz) 8.3 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,1 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,85 ppm (3H, s); 1,8 ppm (2H, m) ; 1.4 ppm (9H, s); 0,85 ppm (3H, t) EJEMPLO 88 l-Etil-3-metil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 4-hidroxifenilo) 0,4 g (1,24 mmol) de l-etil-3-metil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ilidencianamida se refluye en diclorometano con 31 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano para dar 0,14 g (37%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 309 punto de fusión: 300 °C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,5 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 10,15 ppm (1H, s); 9,45 ppm (1H, bs) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 6,9 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, bs); 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 89 (+) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-metoxifenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,38 g (14 mmol) de ácido 2-etil-5-sec-butil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 4,69 g (86%) una amida de tipo C (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 389 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, t) ; 7,0 ppm (2H, d) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 3,4 (1H, m) ; 1,85 ppm (1H, m) ; 1,65 ppm (1H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (3H, d) ; 0,9 ppm (3H, t) Paso 8 : De acuerdo con M12, 4,69 g (12 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 13,6 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,85 g (69%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . MS (ES+) , m/z = 341 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, t) ; 8 ppm (2H, d) ; 7,05 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4 ppm (2H, d) ; 3,8 ppm (3H, s); 3 ppm (1H, m) ; 1,75 ppm (1H, m) ; 1,65 ppm (1H, m) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,25 ppm (3H, d) ; 0,8 ppm (3H, t) Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,29 punto de fusión: 50 °C EJEMPLO 90 (+) 3-sec-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = sec-butilo; R2 = propilo; R3 = 4-metoxi-fenilo) Paso 7: De acuerdo con MÍO, 3,57 g (14 mmol) de ácido 5-sec-butil-4-nitro-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,82 g (14 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (4-metoxifenil) etanona para dar 4,77 g (85%) una amida de tipo C (ver el esquema 1) .
MS (ES+) , m/z = 403 ?R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (2H, d) ; 7,7 ppm (1H, t) ; 7,0 ppm (2H, d) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,2 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (3H, s); 3,4 ppm (1H, m) ; 1,9 ppm (3H, m) ; 1,6 ppm (1H, m) ; 1,3 (3H, d) ; 0,9 ppm (6H, m) Paso 8: De acuerdo con M12, 4,77 g (12 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 13,4 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 2,37 g (56%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . Rf (90/10 de CH2Cl2/acetona) = 0,37 punto de fusión: 85°C MS (ES+) , m/z = 355 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, t) ; 8,0 ppm (2H, d) ; 7,05 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, ) ; 3,8 ppm (3H, s); 3,0 ppm (1H, m) ; 1,75 ppm (3H, m) ; 1,65 ppm (1H, m) ; 1,25 ppm (3H, d) ; 0,8 ppm (6H, m) EJEMPLO 91 l-Etil-3-metil-5- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R = 3, 4, 5-trimetoxifenilo) Paso 7 : De acuerdo con MÍO, 3,153 g (0,77 mmol) de ácido 2-etil-5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (A) reacciona con 2,246 g (0,77 mmol) de clorhidrato de 2-amino-l- (3, 4, 5-trimetoxifenil) etanona (78%) (J. Org. Chem., 38, 3571-3575, 1973) para dar 0,313 g (83%) una amida de tipo C (ver el esquema 1) . Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,78 R NMR (CDC13, 400 MHz) 8,0 ppm (1H, bs); 7,2 ppm (2H, d) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (9H, s); 2,6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Paso 8: De acuerdo con M12, 0,26 g (0,64 mmol) de la amida C (ver el esquema 1) se refluye en etanol con 0,72 g de dihidrato de cloruro de estaño para dar 0,13 g (57%) del producto D esperado (ver el esquema 1) . Rf (95/5 de CH2Cl2/MeOH) = 0,52 punto de fusión: 208°C MS (ES+) , m/z = 359 H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,25 ppm (1H, t) ; 7,3 ppm (2H, s); 4,45 ppm (2H, q) ; 4,0 ppm (2H, d) ; 3,9 ppm (6H, s); 3,7 ppm (3H, s) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 92 l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 3-hidroxifenilo) 0,4 g (1,34 mmol) de l-etil-5- (3-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en diclorometano con 33,5 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano para dar 0,075 g (20%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 285 punto de fusión: 204°C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,55 ?R NMR (DMSO, 400 MHz) 9,65 ppm (1H, s); 8,25 (1H, m) ; 7,45 ppm (2H, m) ; 7,33 ppm (1H, m) ; 6,9 ppm (1H, m) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,95 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 93 l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = metilo; R2 = etilo; R3 = 2-hidroxifenilo) 0,4 g (1,34 mmol) de l-etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en diclorometano con 33,5 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano para dar 0,070 g (19%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 285 punto de fusión: 220°C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,7 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 14,0 ppm (1H, s) ; 8,35 (1H, m) ; 7,8 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m) ; 7,0 ppm (2H, m) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 4,2 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s) ; 1,35 ppm (3H, t) EJEMPLO 94 l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = etilo; R3 = 4-hidroxifenilo) 0,5 g (1,53 mmol) de l-etil-5- (4-metoxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en diclorometano con 38 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano para dar 0,23 g (48%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 313 punto de fusión: 230 °C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,27 R NMR (DMSO, 400 MHz) 10,0 ppm (1H, s) ; 8,2 (1H, t) ; 7,85 ppm (2H, d) ; 6,85 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (2H, d) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,35 ppm (3H, t) ; 1,3 ppm (6H, d) EJEMPLO 95 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = isopropilo; R2 = propilo; R3 = 4-hidroxifenilo) 0,5 g (1/47 mmol) de 5- (4-metoxifenil) -3-isopropil-l-propil-5, 6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en diclorometano con 37 ml de una solución molar de BBr3 en diclorometano para dar 0,2 g (42%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 327 punto de fusión: 230 °C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,38 XH NMR (DMSO, 400 MHz) 10,0 ppm (1H, s) ; 8,2 (1H, t) ; 7,85 ppm (2H, d) ; 6,85 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (2H, d) ; 3,2 ppm (1H, m) ; 1,8 ppm (2H, m) ; 1,3 ppm (6H, d) ; 0,85 ppm (3H, t) EJEMPLO 96 5-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona (Ri = terc-butilo; R2 = etilo; R3 = 4-hidroxifenilo) 0,5 g (1,47 mmol) de l-terc-butil-5- (4-metoxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona se refluye en diclorometano con 1,4 ml de BBr3 en diclorometano para dar 0,29 g (60%) del producto esperado. MS (ES+) , m/z = 327 punto de fusión: 264°C Rf (90/10 de CH2Cl2/MeOH) = 0,4 XR NMR (DMSO, 400 MHz) 10,0 ppm (1H, s); 8,2 (1H, t) ; 7,85 ppm (2H, d) ; 6,85 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (2H, d) ; 1,4 ppm (9H, s); 1,3 ppm (3H, t) EJEMPLO 97 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona (Ri = etoximetilo; R2 = etilo; R3 = fenilo) Paso 19: 8,1 g (22 mmol) del compuesto R (ver el esquema 3) reaccionan con 49 ml de etilenglicol y 0,81 g (4,3 mmol) de ácido paratoluensulfónico monohidratado en 170 ml de tolueno. A las 48 horas, se han removido aproximadamente 40 ml de agua (aparato de Dean-Stark) . La mezcla de la reacción se trata con una solución de NaHC?3 saturado y agua y luego se deja que las fases se separen mediante asentamiento. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El aceite obtenido es sometido a cromatografía sobre sílice con una mezcla de 80/20 de ciclohexano/EtOAc para dar 6,6 g (73%) del compuesto S esperado (ver el esquema 3) . Fr (70/30 de ciclohexano/EtOAc) = 0,28 MS (ES+) , m/z = 418, 9 XR NMR (CDC13, 400 MHz) 7,3-7,55 ppm (6H, ra) ; 4,4-4,5 ppm (4H, m) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 3,8 ppm (4H, m) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,4 ppm (3H, t) Paso 20: 1,5 g (3,6 mmol) del compuesto S (ver el esquema 3) reaccionan con 4,3 ml (8,6 mmol) de una solución 2M de borohidruro de litio en THF, en 25 ml de THF anhidro. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca- sobre Na2S0 y se concentra para dar 1,2 g (96%) del compuesto T esperado (ver el esquema 3) . Rf (95/5 de CH2Cl/MeOH) = 0,17 MS (ES+) , m/z = 347 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8,65 ppm (1H, m) ; 7,3-7,5 ppm (5H, m) ; 4,9 ppm (1H, t) ; 4,4 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 4,05 ppm (2H, t) ; 4,0 ppm (2H, s); 3,8 ppm (2H, t) ; 3,7 ppm (2H, d) ; 1,2 ppm (3H, t) Paso 21: 0,3 g (0,9 mmol) del compuesto T (ver el esquema 3) se extrae con 15 ml de etanol y 15 ml de HCl 6N a 80 °C. Después de 12 horas, la mezcla de la reacción se concentra y el residuo obtenido se extrae con agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra y luego es sometida a cromatografía sobre sílice usando un gradiente de elución desde el 100% de diclorometano hasta una mezcla de 95/5 de diclorometano/MeOH, para dar 0,023 g (8,5%) del compuesto D (ver el esquema 3) (RB = etilo) . Rf (95/5 de CH2Cl2/MeOH) = 0,27 MS (ES+) , m/z = 313 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7,9 ppm (2H, m) ; 7,45 ppm (3H, m) ; 6,0 ppm (1H, m) ; 4,75 ppm (2H, s); 4,6 ppm (2H, q) ; 4,15 ppm (2H, d) ; 3,65 ppm (2H, q) ; 1,5 ppm (3H, t) ; 1,25 ppm (3H, t) EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Evaluación de la actividad in -vitro de los compuestos de los ejemplos La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) de la invención de inhibir las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos se evalúa midiendo su IC50 (la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática) . En el caso de las enzimas PDE4, este valor se compara con el valor de IC50 para rolipram, un inhibidor de referencia para las enzimas PDE4.
Las fosfodiesterasas de tipo 4 se obtienen de una preparación citosólica extraída de una cadena de células de origen humano, U937, de acuerdo con el método adaptado de T.J. Torphy et al, 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263: 1195-1205.
Los otros tipos de fosfodiesterasa se obtienen durante la purificación parcial mediante FPLC en una columna de Mono Q (columna de intercambio de aniones) de acuerdo con un método adaptado de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136, y Silver P.J. et al, 1988, Eur. J. Pharmacol. 150: 85-94, comenzando con cadenas de células de origen humano para PDEl (cadena de monocitos TPHl) y PDE5 (cadena derivada de un adenocarcinoma MCF7) , o comenzando con una aorta de perro para PDE3, o, para PDE3A humana, comenzando con una clonación de genes en células de insectos SF21 en baculovirus, de acuerdo con el método adaptado de Luckow, V. A. et al, 1991, en Tecnología del ADN Recombinante y Aplicaciones, eds. Prokop, Bajpai, R. K. & Ho, C.S., páginas 97-152.
La medición de la actividad enzimática para los diversos tipos de PDE, y en particular las enzimas PDE4, se lleva a cabo de acuerdo con un método adaptado de W. J. Thomson et al, 1979, Avances en La investigación de los Nucleótidos Cíclicos, Volumen 10: 69-92, ed. G. Brooker et al, Raven Press, NY.
Para la determinación del valor de IC50, la actividad enzimática se mide en la presencia del inhibidor en una gama de concentración de 0,1 a 100 µM.
La Tabla 1 siguiente ilustra la actividad inhibidora de PDE4 comparada con la de rolipram en una preparación de enzimas obtenida de la cadena de U937.
Tabla 1 El examen de los resultados de la Tabla 1 muestra que los productos de la invención ensayados en el estudio generalmente inhiben la enzima PDE4 de origen humano mucho más efectivamente que rolipram, y en ciertos casos estos productos son entre 3.000 y 4.000 veces más activos que rolipram.
Evaluación de la actividad in -vivo de los compuestos de la invención Modelo de TNFa en vivo en ratas Wistar TNFa es una citoquina que juega un papel central en los mecanismos de inflamación. Su producción puede ser inducida por una inyección de lipopolisacárido (LPS) . Se ha mostrado que el aumento en el cAMP intracelular, producido en particular por los inhibidores de PDE4, disminuye la producción de TNFa en modelos in vi tro y en vivo. Entonces es cuestión aquí de cuantificar en vivo el potencial antiinflamatorio de los compuestos de la invención, administrados por vía oral midiendo la inhibición de la producción de TNFa en el plasma de - ratas, estas ratas han recibido una inyección intraperitoneal de lipoplisacárido (LPS) . El tratamiento con los compuestos de la invención o el vehículo se administra por vía oral a ratas Wistar machos, 30 minutos antes de la inyección de LPS. Las ratas son sacrificadas 90 minutos después de la estimulación con LPS, se recoge la sangre en EDTA y se mide la concentración de TNFa en cada muestra de plasma. La mayor parte de los compuestos de la invención y en particular los compuestos siguientes mostraron excelente actividad en este modelo. l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona, 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 3-Metil-5-feni1-1-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 3-terc-Butil-l-etil-5-feni1-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona, l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 5- (3-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona, l-'Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona, l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona, 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazol [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) -benzonitrilo, 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona, 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona, 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo-[4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo, 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo- [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo, l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo- [4,3--e] [1, 4]diazepin-8-ilcianamida, l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida, (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihdidro-lH-pirazolo- [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, (+) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona, 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
Referencias : Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J.P. y Chauvelot-Moachon L. (1994) . Propiedades de factor de necrosis antitumor de drogas que no contienen péptidos en las respuestas de fase aguda. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27. Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J. Smith III E. F., Lee, J. C. y Esser K-. M. (1994), Caracterización de la inhibición dependiente del cAMP de la producción de TNFa inducida por LPS por rolipram, un inhibidor de la fosfodiesterasa específica IV (PDE IV) . Int. J. Immunopharmacol . , 16(10), 805-816.
Modelo de eosinofilia en ratas Los estudios realizados usando este modelo experimental tienen el objetivo de evaluar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención en el aflujo de células inflamatorias y en particular de los eosinófilos en el lumen del sistema broncotraqueal de las ratas. Los eosinófilos juegan un papel principal en la fisiopatología del asma en el hombre al liberar en el parénquima pulmonar, mediadores proinflamatorios tales como los leucotrienos, proteínas y enzimas específicas (ECP, EPO, MBP) y citoquinas. El reclutamiento masivo de este tipo de células en las vías respiratorias de un asmático lleva a una degradación gradual del tejido pulmonar, que explica la hiperreactividad bronquial, el aspecto crónico de la enfermedad y las exacerbaciones cuando no hay tratamiento. Este modelo usa ratas Brown Norway, que tienen la característica particular de producir, como los pacientes atópicos, altos niveles de inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a una sensibilización por un antígeno. El protocolo usado incluye dos sensibilizaciones con ovalbúmina con un intervalo de catorce días, seguido por una administración siete días más tarde de una aspersión de ovalbúmina. 48 Horas después de administración de antígenos, los animales son sometidos a un lavaje broncoalveolar con anestesia para recoger la infiltración de células pulmonares en los pulmones. Estas células luego se cuentan y se diferencian de acuerdo con criterios morfológicos . Los productos de la invención se administran por vía oral, 1 hora antes de la administración de antígenos. La mayor parte de los compuestos de la presente invención ensayados en este modelo también demostraron excelente actividad.
Referencias : Corrigan et al (1992) Inmunología hoy 13: 501-507 Elwood et al (1995) Inflam Res 44: 83-86 Modelo de neutrofilia en ratones Los estudios realizados usando este protocolo experimental tienen el objetivo de evaluar la acción moduladora de los compuestos de la invención sobre el aflujo de células pro-inflamatorias (primera fase) en el lumen del sistema broncotraqueal de los ratones. Este aflujo celular sigue una estimulación que imita una infección bacteriana (lipopolisacárido bacteriano o LPS) . Esta primera etapa inflamatoria es el resultado de una combinación de hechos, los principales de los cuales son la síntesis y la liberación de factores estimuladores (TNFa1) y factores quimiotácticos (IL-811) , el aumento en la permeabilidad vascular en la microcirculación broncotraqueal y la infiltración de los neutrófilos polimorfonucleares3"13" concomitante con la exudación de proteínas plasmáticas en los tejidos pulmonares.
Este proceso patológico se halla en la bronconeumopatía obstructiva crónica (o COPD) , en la cual el neutrófilo, en concierto con el macrófago, juega un papel clave en la estabilización de la ampliación del reclutamiento de los propios neutrófilos, pero también en la obstrucción de los tejidos pulmonares (disminución en las funciones pulmonares), la hipersecreción de la mucosa broncotraqueal (congestión de las vías respiratorias), inflamación del tejido (liberación de mediadores inflamatorios y radicales libres) y aumento en la tonicidad basal de las fibras de los músculos lisos pulmonares (gen respiratorio crónico) . La myor parte de los compuestos de la presente invención ensayados en este modelo demostraron excelente actividad.
Referencias : 1 SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G.E. y DAVER J.-M. 1992. Los altos niveles broncoalveolares del factor de necrosis de tumores y sus inhibidores, interleucina-1-, interferona y elastasa, en pacientes con síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos después de un trauma, shock o sepsis. Am. Rev. Respir. Dis. 145: 1016-1022.
XI MARTIN T.R. y GOODMAN R.B. 1999. El papel de las quimioquinas en la patología del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Capítulo 6 en Quimioquinas en enfermedades: Biología e investigación clínica editado por: C.A. Hébert, Humana Press Inc., Totowa, NJ. 111 REPINE J.E. y BEEHLER C.J. 991. Los neutrófilos y el síndrome de insuficiencia respiratoria adulta: dos perspectivas entrelazadas.
Inflamación yeyunal y ataque séptico inducido por el lipopolisacárido de E. coli en ratas El lipopolisacárido (LPS) de Escherichia coli administrado por vía intravenosa a ratas Wistar machos en ayunas induce una inflamación del yeyuno dos horas más tarde.
En estos experimentos se usan ratas Wistar machos (200 g - 280 g) , en ayunas (18 horas) , de Sté Janvier, Le-genest-St Isle, Mayenne, Francia.
Los compuestos que se han de ensayar se suspenden en un vehículo (1% de metilcelulosa (95% v/v) + polietilenglicol 400 (5% v/v) ) . Luego se administran por vía oral (5 ml/kg) usando una sonda de acero inoxidable, una hora antes de la administración del agente inductor (LPS) . Los grupos de animales se distribuyen de la siguiente manera: - Controles negativos: vehículo por vía oral + solución salina fisiológica intravenosa en suero - Controles positivos: vehículo por vía oral + LPS - Tratado: compuesto por vía oral + LPS El lipopolisacárido (LPS) , endotoxina de Escherichia coli (serotipo 0127:B8), se inyecta luego por vía intravenosa (vena caudal) a una dosis de 40 mg/kg (5 ml/kg) a ratas concientes mantenidas con un apoyo liviano.
Dos horas más tarde, los animales son sacrificados, se abre el abdomen y se toma una sección de 10 cm del yeyuno (trigésimo al cuadragésimo después del píloro) , se corta en la dirección de su longitud, se lo seca y se lo pesa.
Se evalúa el ataque macroscópico (0 = ninguno, 1 = ligero, 2 = moderado, 3 = grave) .
Después de pesarlo, se fija el segmento sobre una superficie plana y se realizan las mediciones del porcentaje de superficies hiperhemiadas usando un analizador de imágenes .
Inmediatamente después del análisis, el tejido se deposita en 10 ml de reactivo de Drabkin para determinar el contenido de hemoglobina del tejido (ensayo colorimétrico 24 horas más tarde) . La mayor parte de los compuestos de la presente invención ensayados en este modelo demostraron excelente actividad.
Lipopolisacárido (LPS) : Sigma, referencia L-3880, Francia. Polietilenglicol : Peso molecular 400, Sigma, referencia P-3265 Contenido de hemoglobina del yeyuno: Kit de Sigma, Hemoglobina Total, referencia 525-A.
Referencia principal : Cardelus Ignasi et al. European Journal of Pharmacology 299 (1996); 153-159.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiendo descripto y determinado la naturaleza y alcance de la presente invención y la manera en que la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara que lo que reivindica como invención y de propiedad exclusiva es:
1. Un compuesto de la fórmula I siguiente: en donde : Ri se elige de los siguientes grupos: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nCOORB, (CH2)n0C(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2) nC (S) RB, (CH2) nC (S) ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (0) NRBRC, (CH2) nNRcC (0) RB, (CH2)nNRDC(0)NRDRB o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ciloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; RB y Rc, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; siendo posible que RB y Rc formen un anillo que contiene de 5 a 7 átomos que pueden incluir uno o más heteroátomos elegidos de S, N y O; RD es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Z es un halógeno; y n es un número entero de 0 a .4 inclusive; R2 se elige de los siguientes grupos: alquilo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)mORB, (CH2)mCF3, (CH2)mC (0) RB, (CH2)mC00RB, (CH2)m0C(0)RA, (CH2)mSRB, (CH2) mC (S) RB, (CH2)mC(S)0RB, (CH2)mC(S)SRB, (CH2)mNRBRc, (CH2)mC(0)NRBRc, (CH2)mNRcC(0)RB, (CH2) mNRDC (O) NRDRB o (CH2)mZ, en donde: RA, RB, Re, RD y Z son lo definido anteriormente, y m es un número entero de 1 a 4 inclusive; n es un número entero de 0 a 4 inclusive; elige de los siguientes grupos: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)n0RB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (0) RB, (CH2)nC00RB, (CH2)n0C(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2) nC (S) RB, (CH2) nC (S) 0RB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (0) NRBRC, (CH2) nNRcC (0) RB, (CH2)nNRDC(0)NRDRB o (CH2)nZ, en donde: RA, RB, Rc, RD y n son lo definido anteriormente; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)n0RB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, (CH2)nHNS02RB, (CH2) nN (S02RB) 2, C02RB, CF3 y en donde RB, Rc y n son lo definido anteriormente; y la línea de puntos presente en la fórmula I indica que la unión entre W y el carbono en la posición 5 puede ser: - una sola unión, en cuyo caso W representa un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno, - una unión doble, y en este caso W representa un átomo de nitrógeno no sustituido; X es S, O, N-CN o N-RB en donde RB es lo definido anteriormente; así como los óxidos, las formas tautómeras y los isómeros ópticos correspondientes o los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, con la salvedad de que cuando Ri representa un grupo metilo, R2 un grupo etilo, W es N, X es un átomo de oxígeno y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una unión doble, entonces R3 no es ni un grupo fenilo no sustituido ni un grupo fenilo que lleva un átomo de flúor en una posición orto como único sustituyente .
2. Compuestos de la fórmula I siguiente: en donde Ri, R2, R3 y X son lo definido en la reivindicación 1, W representa un átomo de nitrógeno no sustituido y la unión entre W y el carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble; así como los óxidos, las formas tautómeras y los isómeros ópticos correspondientes o los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, con la salvedad de que cuando Ri representa un grupo metilo, R2 un grupo etilo, W es N, X es un átomo de oxígeno y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una unión doble, entonces R3 no es ni un grupo fenilo no sustituido ni un grupo fenilo que lleva, como único sustityente, un átomo de flúor en una posición orto.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, de la fórmula II siguiente: donde : Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbunclos grupos (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(0)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2)nNRcC(0)RB, o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ciloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; RB y Rc, que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; RB y Rc posiblemente forman un anillo que contiene de 5 a 7 átomos que pueden incluir uno o más heteroátomos elegidos de S, N u O; Z es un halógeno; y n es un número entero de 0 a 4 inclusive; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; (CH2)nCF3, en donde n es un número entero de 0 a 4 inclusive; metilciclopropilo; alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; o un grupo (CH2)mORB y (CH2)mC02RB, en donde m es un número entero de 1 a 3 inclusive y RB es lo descripto anteriormente; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;- un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)n0RB, (CH2) nC (0) RB, (CH2)nC00RB, (CH2)n0C(0)RA, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (0) NRBRC y (CH2) „NRCC (0) RB, en donde : RA, RB, Rc, y n son lo definido anteriormente; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)n0RB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, (CH2)nHNS02RB, (CH2) nN (S02RB) 2, C02RB, CF3 y en donde RB, Rc y n son lo definido anteriormente; y X es 0, S o NCN.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono; los grupos (CH2)nORB, (CH2) nC (O) RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(0)RA, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (O) NRBRC, (CH2) nNRcC (O) RB, o (CH2)nZ, en donde: RA se elige de alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y Rc/ que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; n es un número entero de 0 a 4 inclusive; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o µn grupo (CH2)mOH o (CH2)mC02H, en donde m es un número entero de 1 a 3 inclusive; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con u heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo arilalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo alquilarilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre; los grupos arilo, arilalquilo, y alquilarilo definidos anteriormente son no sustituidos o sustituidos en el grupo arilo con 1, 2, o 3 grupos elegidos de: halógeno, hidroxilo, NO, N02, CN, alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nNC(0)RB, C02RB, CF3 y en donde RB, Rc y n son lo definido anteriormente; y X es 0, S, o NCN.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo alquilcicloalquilo que comprende un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, optativamente interrumpido con un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente fenilo o piridilo, los grupos arilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de NH2, halógeno, metoxi, hidroxilo, CN, CH3 y CF3, y X es O, S o NCN.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: Ri es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo (CH2)nOH, en donde n es un número entero de i a 4 inclusive; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo elegido de fenilo y tienilo, que puede ser no sustituido o sustituido con un grupo elegido de halógeno, hidroxilo, metoxi, NH2 y CH3; y X es S u 0.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, elegido del grupo formado por: l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-d, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1, 3-Dimetil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Metoxifenil) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [2, ] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -1, 3-dimetil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6, 7-dihidro-l-H-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Clorotien-2-il) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; Metil 3- (l-etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) propanoato; l-Etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Clorofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [I, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-fluorofenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Isopropil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4]diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 1-Etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-metoxipropil) -3-metil-6, 7-dihídro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (2-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, isómero 1; l-Etil-3-metil-5-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona, isómero 2; 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Aminofenil) -1-etil-3-meti1-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 1-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-meti1-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -3-metil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3- 1] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l- (2,2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 1, 5-Dietil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (+) l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Dietilaminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] acetamida; 4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) -benzonitrilo; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- ( 1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; l-Etil-3-isopropil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-Isopropil-l-propil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-=pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-propil-5- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3- e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3- e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6, 7-dihidro-lH-piraozlo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil~5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] - (fenilsulfonil) bencensulfonamida; (l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-il) metilamina; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-piraozlo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Ciclopentil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-? ¡e] [1, 4] diazepin-8-ona; |l-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 'l-Ciclobutilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3- ¡e] [1, 4] diazepin-8-ona; 'l-Alil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isoproil-5- (4-tr?fluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH- ! pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropÍl-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-=lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-fenil-4-iI-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [ 4 , 3-e] [2 , 4 ] diazepin-8-ona ; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7 -dihidro- 1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-fenil- 6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; Etil éster del ácido l-etil-8-oxo-5-fenil-1, 6, 7, tretrahidropirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-3-carboxílico; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidenciamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1/4] diazepin-8-ilidencianamida; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (2, 3, 4-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (2, 6-Dimetoxifenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepín-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, elegido del grupo formado por: l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Bromofenil) -1-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-naft-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Clorotien-2-il) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; Metil 3- (l-etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) propanoato; 5- (4-Clorofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-fluorofenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Bromofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin d-ona; 1- (2-Hidroxietil) -3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-me il-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (3-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] diazepin-8-ona; 5- (2-Aminofenil) -1-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butill-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (3-Aminofenil) -l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ]diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-8-ona; 5- ( 4-Aminofenil ) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -3-metil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Metil-5-fenil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihídro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lh-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazapin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-5- (2, 4-dimetoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-pirid-3-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-2-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; N- [4- (l-Etil-3-metil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) fenil] - (fenilsulfonil) bencensulfonamida; l-Etil-3-isopropil-5-feni1-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Ciclopropilmetil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Alil-3-metil-5-fenil-6, ?í-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (4-trifluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5- (4-trfluorometilfenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-trifluorometilenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-butil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-fenil-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-5-fenil-l-propil-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-díhidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-5-fenil-l-propil-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; Etil éster del ácido l-etil-8-oxo-5-fenil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-3-carboxílico; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; (+) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil)"-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona .
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, elegido del grupo formado por: l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-5- (2-metoxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazapin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-8-ona; 5- ( 4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-Ciclohexil-l-etil-3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- ( 1-Etil-3-isopropil-8-oxo-1, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Isopropil-l-propil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5- (2, 4-Dimetoxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3, 5-Di-terc-Butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) -benzonitrilo; 3-Butil-l-etil-5-feni1-6, 7-dihidro-IH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-metoxifenil) -3-metil- 6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-Isopropil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5- (4-metoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-metil-5- (3,4, 5-trimetoxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (3-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihídro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3, 5-difenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopro?il-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Etoximetil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona .
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, elegido del grupo formado por: l-Etil-3-metil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5- (4-Aminofenil) -3-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-8-ona; 5- ( 4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6,7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3, 5-Di-terc-butil-l-etil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pir-azolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-terc-Butil-l-etil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidropirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; l-Etil-3-metil-5-fenil-l, 6-dihidropirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ilcianamida; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; 1-Etil-3-isopropil-5-p-toli1-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, ] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-iH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexilmetil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5-terc-Butil-l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-3-isopropil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida; l-Etil-5- (4-hidroximetil) -3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 5- (4-Hidroxifenil) -3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones l a 6, elegido del grupo formado por: l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 4- (3-Isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo; 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona; (±) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-1H-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; 1-Etil-5- (2-hidroxifenil) -3-metil- 6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona; 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona; l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida .
12. l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona.
13. 3-terc-Butil-l-etil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona.
14. l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona .
15. 5- (4-Aminofenil) -l-etil-3-isopropil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona.
16. l-Etil-5- (4-hidroxifenil) -3-metil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
17. 4- (l-Etil-3-isopropil-8-oxo-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo.
18. 5-terc-Butil-3-isopropil-l-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
19. 4- (3-Isopropil-8-oxo-l-propil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-5-il) benzonitrilo.
20. 3-terc-Butil-l-etil-5-p-tolil-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4,3-e] [1, 4] diazepin-8-ona .
21. 3-Butil-l-etil-5-fenil-6,7-dihidro-lH-pirazolo[4,3-e] [1, 4] diazepin-8-tiona.
22. (+) 3-sec-Butil-l-etil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
23. (±) 3-sec-Butil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona.
24. 3-Ciclohexil-l-propil-5-pirid-4-il-6, 7-dihiro-lH-pirazolo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
25. 3-terc-Butil-5- (4-metoxifenil) -l-propil-6, 7-dihidro-1H-?irazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
26. l-Etil-5-(2-hidroxifenil)-3-metil-6,7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
27. 3-terc-Butil-l-etil-5- (4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-e] [1,4] diazepin-8-ona .
28. l-Etil-3-isopropil-5-fenil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-8-ilidencianamida.
29. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto definido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para su uso como producto medicinal.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para su uso como un producto medicinal para tratar enfermedades que incluyen cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, fibrosis, cicatrices excesivas que incluyen cicatrices dérmicas excesivas tales como cicatrices dérmicas normales y anormales posteriores a heridas o cirugía, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, dermatitis atópica, artritis reumatoidea, ataque séptico, enfermedades inmunes que incluyen lupus eritomatoso diseminado, psoriasis, rechazo de injertos y rinitis alérgica, así como enfermedades que involucran la producción de TNFa, enfermedades inflamatorias tales como asma, bronconeumopatía obstructiva crónica (COPD) , lesiones postisquémicas, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (IBD) tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcertiva.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para su -- uso como un producto medicinal para tratar enfermedades inflamatorias que comprenden bronconeumopatía obstructiva crónica, asma y enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para su uso como un producto medicinal para tratar enfermedades inflamatorias que comprenden la bronconeumopatía obstructiva crónica y el asma.
34. Un método para tratar una enfermedad que consiste en un tratamiento con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, el método mencionado caracterizado porque comprende la administración a un paciente de una concentración efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
35. El uso de un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para preparar un producto medicinal para tratar enfermedades que consiste en una terapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4.
36. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: 1) cuando, en la fórmula I, X es 0 o S, W es N y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble: - la ciclización de un compuesto de la fórmula general (C) en donde Rx, R2, R3 y X tienen el significado dado anteriormente, para dar un intermedio sintético o un compuesto final de la fórmula general D, en donde Rl f R2, R3 y X tienen los significados dados anteriormente; 2) cuando, en la fórmula I, X es S, W es N y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble: - la tionación de un compuesto de la fórmula general (D) , en donde Ri, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente y X es 0, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una unión doble, W es N y X es azufre; 3) cuando, en la fórmula I, X es N-CN, W es N y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble: - la reacción de un compuesto de la fórmula general (G) en donde Ri, R2 y R3 tienen el significado dado anteriormente, con un compuesto de la fórmula H2N-CN, para dar un compuesto de la fórmula general F siguiente: 4) cuando, en la fórmula I, X es N-RB, W es N y la unión entre W y el carbono en la posición 5, simbolizada por , es una unión doble: - la reacción de un compuesto de la fórmula general (G) (G) en donde Ri, R2 y R3 son lo definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula H2N-RB, en donde RB es lo definido anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula I en donde la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una unión doble, W es N y X es N-RB; 5) cuando, en la fórmula I, W es NH y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una sola unión - la reacción de un compuesto de la fórmula general (D) en donde Ri, R2, R3 y X son lo definido anteriormente, con un agente reductor, para dar un compuesto de la fórmula I en donde W es NH y la unión entre W y el átomo de carbono en la posición 5 es una sola unión.
MXPA02006618A 2000-01-05 2000-12-27 Pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas novedosas, composiciones farmaceuticas que las contienen, su uso como productos medicinales y procesos para prepararlas. MXPA02006618A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000095A FR2803299B1 (fr) 2000-01-05 2000-01-05 NOUVELLES PYRAZOLO [4,3-e] DIAZEPINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
PCT/EP2000/013380 WO2001049689A2 (en) 2000-01-05 2000-12-27 NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02006618A true MXPA02006618A (es) 2002-09-30

Family

ID=8845641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02006618A MXPA02006618A (es) 2000-01-05 2000-12-27 Pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas novedosas, composiciones farmaceuticas que las contienen, su uso como productos medicinales y procesos para prepararlas.

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1248787B1 (es)
JP (1) JP2003519233A (es)
KR (1) KR20020063293A (es)
CN (1) CN1420888A (es)
AP (1) AP2002002572A0 (es)
AR (1) AR032298A1 (es)
AT (1) ATE278692T1 (es)
AU (1) AU3367801A (es)
BG (1) BG106893A (es)
BR (1) BR0016926A (es)
CA (1) CA2396315A1 (es)
CO (1) CO5290255A1 (es)
CR (1) CR6693A (es)
CZ (1) CZ20022222A3 (es)
DE (1) DE60014712T2 (es)
DZ (1) DZ3103A1 (es)
EA (1) EA005071B1 (es)
EE (1) EE200200373A (es)
ES (1) ES2226978T3 (es)
FR (1) FR2803299B1 (es)
GT (1) GT200100002A (es)
HK (1) HK1050002A1 (es)
HN (1) HN2001000002A (es)
HR (1) HRP20020577A2 (es)
HU (1) HUP0204213A2 (es)
IL (1) IL150394A0 (es)
IS (1) IS6437A (es)
MA (1) MA26863A1 (es)
MX (1) MXPA02006618A (es)
NO (1) NO20023249L (es)
NZ (1) NZ519520A (es)
OA (1) OA12134A (es)
PA (1) PA8509601A1 (es)
PE (1) PE20011041A1 (es)
PL (1) PL356668A1 (es)
SK (1) SK9402002A3 (es)
SV (1) SV2001000253A (es)
TN (1) TNSN01001A1 (es)
TR (1) TR200201719T2 (es)
UY (1) UY26517A1 (es)
WO (1) WO2001049689A2 (es)
ZA (1) ZA200205287B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
TW200745106A (en) * 2005-10-03 2007-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20160080799A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한국해양과학기술원 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체
EP3551632B1 (en) 2016-12-12 2024-06-12 UNION therapeutics A/S Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
US10906915B2 (en) 2016-12-12 2021-02-02 Leo Pharma A/S Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
DK3551634T3 (da) 2016-12-12 2021-06-14 Union Therapeutics As Substituerede pyrazoloazepin-8-oner og anvendelse deraf som phosphodiesterasehæmmere
TWI812739B (zh) * 2018-06-21 2023-08-21 景凱生物科技股份有限公司 Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764688A (en) * 1972-07-27 1973-10-09 Abbott Lab 4,6-DIHYDRO-1,3-DIMETHYL-8-PHENYL-4-PROPARGYL-PYRAZOLO {8 4,3-e{9 {0 DIAZEPIN-5 (1H) ONE IN TREATING INFLAMMATION

Also Published As

Publication number Publication date
PL356668A1 (en) 2004-06-28
FR2803299A1 (fr) 2001-07-06
BR0016926A (pt) 2002-11-19
EP1248787B1 (en) 2004-10-06
GT200100002A (es) 2002-01-18
AR032298A1 (es) 2003-11-05
WO2001049689A3 (en) 2001-12-20
UY26517A1 (es) 2001-03-16
IS6437A (is) 2002-06-19
TR200201719T2 (tr) 2002-12-23
DE60014712T2 (de) 2006-02-02
CA2396315A1 (en) 2001-07-12
ZA200205287B (en) 2003-07-02
HN2001000002A (es) 2001-09-26
BG106893A (en) 2003-04-30
CN1420888A (zh) 2003-05-28
NO20023249D0 (no) 2002-07-04
NZ519520A (en) 2004-02-27
EE200200373A (et) 2003-10-15
PE20011041A1 (es) 2001-10-12
HK1050002A1 (zh) 2003-06-06
JP2003519233A (ja) 2003-06-17
CO5290255A1 (es) 2003-06-27
HRP20020577A2 (en) 2003-12-31
AP2002002572A0 (en) 2002-09-30
CR6693A (es) 2004-04-27
IL150394A0 (en) 2002-12-01
OA12134A (en) 2006-05-05
HUP0204213A2 (hu) 2003-04-28
KR20020063293A (ko) 2002-08-01
ES2226978T3 (es) 2005-04-01
AU3367801A (en) 2001-07-16
FR2803299B1 (fr) 2004-09-17
NO20023249L (no) 2002-09-04
DE60014712D1 (de) 2004-11-11
CZ20022222A3 (cs) 2003-05-14
SK9402002A3 (en) 2003-08-05
EA005071B1 (ru) 2004-10-28
TNSN01001A1 (fr) 2005-11-10
ATE278692T1 (de) 2004-10-15
WO2001049689A2 (en) 2001-07-12
PA8509601A1 (es) 2002-07-30
DZ3103A1 (fr) 2004-06-20
SV2001000253A (es) 2001-10-16
MA26863A1 (fr) 2004-12-20
EA200200610A1 (ru) 2002-12-26
EP1248787A2 (en) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2708538B1 (en) Process for preparing fused pyrimidine-dione derivatives, useful as as TRPA1 modulators
JP4564485B2 (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US20110046127A1 (en) Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
TWI386411B (zh) １，４-二氫吡啶稠合雜環，其製備方法、用途及包含其之組合物
JP2002543199A (ja) ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン
JP2005502662A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類
JP2002501066A (ja) Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
CN103833759A (zh) 作为blk、flt3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用
BRPI0612075A2 (pt) pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, processos, usos receptores gaba-a, composições e intermediários
WO2005037838A1 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
JP5995841B2 (ja) ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用
CA2602303A1 (en) Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2002518392A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリミジン類
MXPA02006618A (es) Pirazolo[4,3-e]diazepinas sustituidas novedosas, composiciones farmaceuticas que las contienen, su uso como productos medicinales y procesos para prepararlas.
JP2002536449A (ja) Ｇａｂａレセプターに対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
US7232816B2 (en) Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medical products and processes for preparing them
CA2296586C (en) New 2,3-benzodiazepine derivatives
AU2006326247A1 (en) Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2004263277A1 (en) 7-substituted 3-nitro-pyrazolo `1,5-a! pyrimidines
WO2006084835A1 (en) N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration