KR20020063293A - 신규 치환된 피라졸로[4,3-ｅ]디아제핀, 이를 포함하는제약 조성물, 이의 의약품으로서의 용도 및 제조 방법 - Google Patents

신규 치환된 피라졸로[4,3-ｅ]디아제핀, 이를 포함하는제약 조성물, 이의 의약품으로서의 용도 및 제조 방법 Download PDF

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아마야 베레시바르
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워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 신규 치환된 화학식 I의 피라졸로-[4,3-e]디아제핀, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 의약품으로서의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 치환된 피라졸로[4,3-ｅ]디아제핀, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 의약품으로서의 용도 및 제조 방법 {Novel Substituted Pyrazolo[4,3-e]Diazepines, Pharmaceutical Compositions Containing Them, Use as Medicinal Products and Processes for Preparing Them}
시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)는 세포내 편재하는 2차 전달자이며, 이는 1차 전달자(호르몬, 신경전달물질 또는 오타코이드)와 세포의 기능적 반응 사이의 중간매개체이다: 1차 전달자는 cAMP 합성에 작용하는 효소를 자극하고, 그 후 관련 세포에 따라서 cAMP는 대사적, 수축적 또는 분비적 기능과 같은 많은 기능에 개입한다.
cAMP의 작용은 cAMP가 불활성 아데노신 5'-모노포스페이트로 가수분해되는 것을 촉매하는 세포내 효소인 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제에 의해 분해될 때까지 지속된다.
포유동물에서 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)의 주요 군 11개 이상이 구별되었으며, 그의 구조, 동력학적 행동, 기질 특이성 또는효과기(effector)에 대한 민감성에 따라 1 내지 11의 번호를 매겼다 (Beavo J.A.et al.(1990) Trends Pharmacol. Sci.11, 150-155. Beavo J.A.et al.(1994) Molecular Pharmacol.46, 399-405). PDE4 효소는 cAMP에 대하여 특이적이다.
비특이적 포스포디에스테라제 억제제 화합물들이 공지되어 있으며, 이 화합물들은 여러 군의 효소들을 억제한다. 테오필린과 같은 특정 메틸 크산틴의 경우가 여기에 속한다. 이들 화합물은 낮은 치료 지수를 가지는데, 특히 표적 세포 이외의 세포들에 존재하는 유형의 PDE에 작용하기 때문이다. 이와 반대로, PDE의 특정 군은 여러 약물학적 약제에 의해 선택적으로 억제될 수 있다: 억제제에 민감한 유형의 PDE를 함유하는 세포에서만 시클릭 뉴클레오티드의 가수분해가 느려져서 그의 농도가 증가된다.
특정 장점이 포스포디에스테라제 4 (PDE4)에 대하여 나타났으며, 이는 중추 신경계, 심장, 혈관 내피세포, 혈관 평활근 및 기도 평활근, 골수성 주 및 림프성 주를 포함하여 많은 조직에서 확인되었다.
염증과 관련된 세포내의 cAMP의 증가는 이들의 활성화를 억제한다: 비만세포, 단핵구, 다형핵 호산구 및 호염구에서의 매개체의 합성 및 방출의 억제, 다형핵 호중구 및 호산구의 화학주성 및 분해의 억제, 림프구의 증식 및 분화의 억제.
T 림프구, 단핵구 및 다형핵 호산구와 같은 여러 유형의 백혈구에 의해 생성되는 사이토카인, 특히 TNF 및 인터류킨은 염증 징후, 특히 기도에서 알레르겐에 의한 자극에 대한 반응을 유발하는데 중요한 역할을 한다.
또한, cAMP는 기도 평활근 섬유의 장력을 감소시킨다.
그러므로 선택적 PDE4 억제제는 소염제 및 항알레르기제로서, 그리고 천식, 기종 및 만성 기관지염과 같은 여러 호흡기 질환의 치료에서 치료학적 활성을 가질 것으로 기대된다.
강력한 PDE4 억제제의 제조 및 개발을 위하여 수년 동안 집중적으로 연구해왔다. 이는 많은 효과적 PDE4 억제제가 다른 군의 포스포디에스테라제에도 활성을 갖는다는 사실로 인하여 어려웠다.
이 시점에서, PDE4 억제제의 선택성 결여는 cAMP에 의해 조절되는 기능의 범위에서 중요한 문제점을 나타낸다. 그러므로, 강력하고 선택적인 PDE4 억제제, 즉 다른 군에 속하는 PDE 및 특히 cGMP를 조절하는 PDE에 대해서는 작용을 하지 않는 억제제가 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피라졸로[4,3-e]-디아제핀 및 그의 산화물, 호변이성질체 형태 및 상응하는 광학이성질체, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB, (CH2)nNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 S, N 및 O로부터 선택된 헤테로원자 1개 이상을 포함할 수 있는 원자 5 내지 7개를 함유하는 고리를 형성할 수 있고; RD는 수소, 또는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; Z는 할로겐이고; n은 0 내지 4의 정수임]로부터 선택되고;
R2는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)mORB, (CH2)nCF3, (CH2)mC(O)RB, (CH2)mCOORB, (CH2)mOC(O)RA, (CH2)mSRB, (CH2)mC(S)RB, (CH2)mC(S)ORB, (CH2)mC(S)SRB, (CH2)mNRBRC, (CH2)mC(O)NRBRC, (CH2)mNRCC(O)RB, (CH2)mNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)mZ 기 [여기서, RA, RB, RC, RD및 Z는 상기 정의한 바와 같고; m은 1 내지 4의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수임]로부터 선택되고;
R3은 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB, (CH2)nNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA, RB, RC, RD및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택되고;
상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시,(CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nHNSO2RB, (CH2)nN(SO2RB)2, CO2RB, CF3및
[상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
화학식 I의 점선은 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이
- 단일 결합 (W가 수소 원자로 치환된 질소 원자를 나타내는 경우)
- 이중 결합 (W가 비치환된 질소 원자를 나타내는 경우)
일 수 있다는 것을 나타내고;
X는 S, O, N-CN 또는 N-RB(여기서, RB는 상기 정의한 바와 같음)이되;
단, R1이 메틸기를 나타내고, R2가 에틸기를 나타내고, W가 N이고, X가 산소 원자이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합이면, R3은 오르토 위치에 유일한 치환기로서 불소 원자를 함유하는 페닐기 또는 비치환된 페닐기가 아니다.
본 발명의 화합물은 PDE4 및(또는) TNFα-방출에 대한 억제 특성을 가진다. 이들 화합물 중 몇몇은 또한 PDE4 아형의 선택적 억제제이다. 본 발명의 화합물은 암, 후천성 면역결핍 증후군, 섬유증, 부상 또는 수술후 정상 또는 비정상 피부 반흔형성과 같은 과잉 피부 반흔형성을 포함하는 과잉 반흔형성, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 불안증, 우울증, 아토피성 피부염, 류마티성 관절염, 패혈성 쇼크, 파종성 홍반성 루푸스, 건선, 이식편 거부반응 및 알레르기성 비염을 포함하는면역 질환 뿐만 아니라 TNFα 생성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 보다 특히 천식, 만성 패쇄성 기관지폐질환 (COPD), 허혈후 손상, 폐 고혈압, 울혈성 심부전증, 급성 호흡곤란 증후군, 및 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장질환(IBD)과 같은 염증성 징후를 포함하는 징후의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한
1) 화학식 I에서, X가 O 또는 S이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
- 하기 화학식 C의 화합물을 고리화하여 합성 중간체 또는 하기 화학식 D의 최종 화합물을 얻고,
2) 화학식 I에서, X가 S이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
- 화학식 D의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3는 상기 의미를 가지며, X는 O임)을 티온화하여 화학식 I의 화합물 (여기서, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고, W는 N이고, X는 황임)을 얻고,
3) 화학식 I에서, X가 N-CN이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
- 하기 화학식 G의 화합물을 화학식 H2N-CN의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 얻고,
4) 화학식 I에서, X가 N-RB이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
- 화학식 G의 화합물을 화학식 H2N-RB(여기서, RB는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고, W는 N이고, X는 N-RB임)을 얻고 [J. Med. Chem.; 42; 1999; 2909-2919],
5) 화학식 I에서, W가 NH이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 단일 결합인 경우,
- 화학식 D의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 NH이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 단일 결합임)을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
상기 식들에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 의미를 가진다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 지지체와 함께 상기한 화학식 I의 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약품으로서 화학식 I의 치환된 피라졸로[4,3-e]디아제핀의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 4 억제제에 의한 치료와 관련된 징후 치료용 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 피라졸로[4,3-e]디아제핀의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효 농도를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 억제제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후를 를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간의 치료용 의약품, 특히 암, 후천성 면역결핍 증후군, 섬유증, 부상 또는 수술후 정상 또는 비정상 피부 반흔형성과 같은 과잉 피부 반흔형성을 포함하는 과잉 반흔형성, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 불안증, 우울증, 아토피성 피부염, 류마티성 관절염, 패혈성 쇼크, 파종성 홍반성 루푸스, 건선, 이식편 거부반응, 알레르기성 비염을 포함하는 면역 질환 뿐만 아니라 TNFα 생성과 관련된 질환, 보다 특히 천식, 만성 패쇄성 기관지폐질환 (COPD), 허혈후 손상, 폐 고혈압, 울혈성 심부전증, 급성 호흡곤란 증후군, 및 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장질환(IBD)과 같은 염증성 징후를 포함하는 상태 치료용 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 피라졸로[4,3-e]디아제핀의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신규 치환된 피라졸로-[4,3-e]디아제핀, 이를 포함하는 제약 조성물, 이의 의약품으로서의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 점선, X, W, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
W가 비치환된 질소 원자를 나타내고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
그러므로, 화학식 I의 화합물 중에서 하기 화학식 II에 상응하는 화합물이 바람직하다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 S, N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1개 이상을 포함할 수 있는 원자 5 내지 7개를 함유하는 고리를 형성할 수 있고; Z는 할로겐이고; n은 0 내지 4의 정수임]이고;
R2는 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; (CH2)nCF3(여기서, n은 0 내지 4의 정수임); 메틸시클로프로필; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 또는 (CH2)mORB및 (CH2)mCO2RB기 (여기서, m은 1 내지 3의 정수이고, RB는 상기 기재된 바와 같음)이고;
R3은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC및 (CH2)nNRCC(O)RB기 [여기서, RA, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]이고;
상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nHNSO2RB, (CH2)nN(SO2RB)2, CO2RB, CF3및
[상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
X는 O, S 또는 NCN이다.
본 발명은 특히
R1이 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴로부터 선택되고; n은 0 내지 4의 정수임]이고;
R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 (CH2)mOH 또는 (CH2)mCO2H 기 (여기서, m은 1 내지 3의 정수임)이고;
R3이 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기이고;
상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, CO2RB, CF3및
[상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
X가 O, S 또는 NCN인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히
R1이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 3개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기이고;
R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R3이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 여기서 아릴기는 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 NH2, 할로겐, 메톡시, 히드록실, CN, CH3및 CF3로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
X가 O, S 또는 NCN인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는
R1이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 (CH2)nOH 기 (여기서, n은 1 내지 4의 정수임)이고;
R3이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기, 페닐 및 티에닐로부터 선택된 아릴기이고, 여기서 아릴기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록실, 메톡시, NH2및 CH3으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
X가 S 또는 O인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는
R1이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 (CH2)nOH 기 (여기서, n은 1 내지 4의 정수임)이고;
R3이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기, 페닐 및 티에닐로부터 선택된 아릴기이고, 여기서 아릴기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록실, 메톡시, NH2, CH3으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
X가 S인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 정의된 기 중에서, 하기 치환기가 특히 바람직하다:
직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 탄소 원자 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 4개를 함유한다. 상기 기의 예로는 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, sec-부틸 및 이소부틸을 들 수 있다.
직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 탄소 원자 2 내지 6개, 바람직하게는 탄소 원자 2 내지 4개를 함유한다. 예로는 에틸리덴, 프로필리덴 및 부틸리덴을 들 수 있다.
알킬시클로알킬기는 탄소 원자 1 내지 6개, 특히 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함한다. 예로는 메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸 및 메틸시클로헥실을 들 수 있다.
시클로알킬기는 탄소 원자 3 내지 6개를 함유한다. 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
아릴기는 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 방향족기이다. 상기 기의 예로는 페닐, 벤질, 톨릴 및 나프틸을 들 수 있다. 이 아릴기에는 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재될 수 있다. "개재"란 용어는 헤테로원자가 고리의 탄소 원자를 대체할 수 있다는 것을 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 상기 기의 예로는 특히 티에닐 및 피리딜을 들 수 있다.
알킬아릴이란 용어는 알킬기를 통해 분자의 나머지가 연결된, 상기 정의된 알킬기 및 아릴기를 포함하는 기에 상응한다.
아릴알킬이란 용어는 아릴기를 통해 분자의 나머지가 연결된, 상기 정의된 알킬기 및 아릴기를 포함하는 기에 상응한다.
상기 정의된 아릴, 알킬아릴 및 아릴알킬기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nORB, (CH2)nHNSO2RB, CO2RB, CF3및
[상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있다.
할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 하기 기재된 화합물이 바람직하다:
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1,3-디메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-브로모페닐)-1,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-나프트-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-클로로티엔-2-일)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
메틸 3-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)프로파노에이트,
1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-이소프로필-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(2-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온, 이성질체 1,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온, 이성질체 2,
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-3-메틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-메틸-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1,5-디에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-디에틸아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]아세트아미드,
4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-이소프로필-1-프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-1-프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-3-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드,
(1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)메틸아민,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-시클로펜틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-시클로프로필메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-시클로부틸메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-알릴-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-페닐-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-8-옥소-5-페닐-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(2,6-디메톡시페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
상기 정의된 바라직한 화합물 중 하기 화합물이 바람직하다:
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-나프트-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-클로로티엔-2-일)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
메틸 3-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)프로파노에이트,
5-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(2-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-3-메틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-메틸-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-3-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-시클로프로필메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-알릴-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-페닐-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-8-옥소-5-페닐-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
상기 정의된 바람직한 화합물 중 하기 화합물이 바람직하다:
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
상기 정의된 바람직한 화합물 중 하기 화합물이 바람직하다:
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
본 발명의 바람직한 화합물 중 하기 화합물이 특히 바람직하다:
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드.
<본 발명의 화합물의 유도체>
본 발명에 사용되는 화합물에는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 다형태 (상이한 결정 구조)가 포함되며, 이는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유도체로서 명시된다.
제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 아세트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 니트레이트, 메틸 술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 (또한 본 발명에서 참고로 포함된 버지(Berge S.M.) 등의 문헌 ["Pharmaceutical salts", (1997)J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조)이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드러그의 용도가 또한 포함된다 (특히 문헌[Bundgaard,et al.,Acta Pharm. Suec., 1987;24: 233-246] 참조).
화합물들의 혼합물이 또한 포함된다.
<본 발명의 화합물의 제약 제제>
본 발명의 화합물은 치료해야 할 징후의 특성 및 심도에 적절한 조성물 형태로 투여된다. 인간에 대한 1 일 투여량은 통상 생성물 2 mg 내지 1 g이며, 이는 1 회 이상의 복용으로 흡수될 수 있다. 조성물은 당 업계의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 제조되며, 일반적으로 활성 성분 (화학식 I의 화합물) 0.5 내지 60 중량％ 및 제약상 허용되는 비히클 40 내지 99.5 중량％를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직한 투여 경로와 상용성 있는 형태로 제조된다. 예컨대, 하기 제약 형태를 생각할 수 있지만 하기의 열거에 제한되지는 않는다.
1) 경구 투여를 위한 형태
정제, 카세제(cachet), 음용 현탁액을 위한 분말의 향낭(sachet), 겔 캡슐, 위저항 겔 캡슐, 서방형, 유화액, HPMR 웨이퍼 캡슐 또는 겔 캡슐, 설하 용융되는 동결화물, 음용 용액, 현탁액 및 음용 용액을 위한 분말의 향낭.
분말, 정제, 카세제 또는 캡슐화 형태는 바람직하게는 5 내지 70％의 활성 성분을 함유한다. 적합한 지지체로는 예컨대 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토오스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
정제, 분말, 카세제 또는 캡슐은 경구 투여를 위한 단위 투여로 사용될 수 있다.
분말의 경우에, 지지체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합된 미분 고체이다.
정제의 경우에, 활성 화합물은 요구되는 결합 특성을 갖는 지지체와 적합한 양으로 혼합된 후, 혼합물은 요구되는 형태 및 크기로 정제화된다.
경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 용해시키고, 필요한 경우에 염료, 향신료, 풍미제, 안정화제, 증점제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분은 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점성 물질 및 제약 분야에서 알려진 다른 현탁제와 함께 수중 미분 분말의 형태로 분산될 수 있다.
2) 비경구 투여를 위한 형태
정맥내 경로:
수용액, 물/조용매 용액, 1 종 이상의 용해제를 사용하는 용액, 콜로이드성 현탁액, 유화액, 서방형 주사에 사용될 수 있는 나노미립자 현탁액, 분산형 및 리포솜.
물 및(또는) 프로필렌 글리콜 중 활성 성분의 무균 용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제제의 예로 언급될 수 있다. 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜의 수용액 형태로 제제화될 수도 있다.
피하/근육내 경로:
정맥내 사용될 수 있는 형태 이외에 피하 및 근육내 경로로도 사용될 수 있는 현탁액, 분산 형태, 서방형 겔 및 서방형 삽입물(implant)과 같은 다른 유형의형태 또한 사용될 수 있다.
3) 국소 투여를 위한 형태
가장 일반적인 국소 형태로는 피부상에 직접 부착되며 활성 기질의 피부 관통없이 피부병을 치료하는 데 사용될 수 있는 드레싱인 패취, 크림, 겔 (중합체로 겔화된 수성상), 스프레이, 유화액 및 용액이 있다.
4) 폐 투여를 위한 형태
이 카테고리로 분류되는 것으로는 에어로졸용 용액, 흡입기용 분말 및 다른 적합한 형태가 있다.
5) 비강 투여를 위한 형태
이는 특히 점제를 위한 용액 또는 현탁액과 연관된다.
6) 직장 투여를 위한 형태
특히 좌약 및 겔이 선택된다.
좌약의 제조를 위해서는, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 제1 단계에서 용융시킨 후, 활성 성분을 예컨대 기계적으로 교반시키면서 이에 분산시킨다. 그 후, 균일한 용융 혼합물을 적절한 형태의 주형에 부은 후, 냉각시키고 응고시킨다.
눈 용액의 투여 또는 질 경로를 통한 활성 성분의 투여를 가능하게 하는 형태를 사용하는 것을 고려할 수도 있다.
본 발명의 환경에서 사용될 수 있는 또다른 중요한 제약 형태의 카테고리는 활성 성분의 용해성을 개선시키기 위한 형태와 관련된다. 예컨대, 시클로덱스트린의 수용액, 더욱 구체적으로는 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린을 포함하는 형태를 고려할 수 있다. 이러한 유형의 제약 형태의 상세한 개관은 참고 문헌 [Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85 (11), 1996]에 출판되고 본 특허 출원에 참고문헌으로 포함된 기사에 기재되어 있다.
상기 추천된 여러 제약 형태는 본 특허 출원에 참고문헌으로 포함된 문헌 [Pharmacie galenique (Pharmaceutical Pharmacy) by A. Lehir (published by Masson, 1992 (6th edition))]에 상세히 기재되어 있다.
<본 발명의 화합물의 합성>
본 발명의 주제는 또한 하기 반응식에 도시되어 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법이다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 표준 방법에 의해 합성할 수 있다.
반응식 1
하기의 설명에서, 반응식의 각각의 단계는 개괄적으로 기재되어 있다. 이 방법 및 그의 다양한 단계는 실시예 1에 예시되어 있다. 한 단계가 (고려되는 화합물에 따라) 다양한 방법에 의해 수행될 수 있는 경우에는, 이들은 기재되고 (M1, M2, ...) 참고문헌과 연관하여 증명될 것이다. 출발 물질은 적절한 방식으로 선택된다 (반응성 관능기가 존재하는 경우에 통상적인 방식으로 보호하는 것이 가능함).
단계 1:
R1-메틸 케톤 (R1은 화학식 I의 화합물의 치환체 중 하나임)을 나트륨의 존재하에 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 A1의 화합물을 생성한다.
단계 2:
그 후, 화학물 A1을 예컨대 수산화칼륨의 존재하에 히드라진 술페이트와 함계 고리화시켜 치환체 R1을 각각 포함하는 피라졸 A2 및 피라졸 A6의 혼합물을 생성한다. 이들 두 중간체를 분리시키고 연속적으로 반응시킬 수 있다.
단계 3a:
단계 3a는 하기 기재된 단계 9의 대체 단계이다. 이는 화합물 A2 또는 A6을 적합한 시약, 예컨대 라웨슨(Lawesson) 시약과 반응시킴으로써 합성의 제일 첫 단계로부터의 치환체 X의 위치에 황 원자를 도입시켜 X가 O 또는 S이고 R1은 상기 정의한 바와 같은 화학식 A2a 또는 A6a의 화합물을 생성한다.
단계 3:
단계 3은 본질적으로 피라졸 핵의 질산화를 포함한다. 이 질산화는 화합물 A2, A2a, A6, A6a, A8 또는 A9에 수행되며, 문헌에 기재된 세 가지 방법에 따라,
- NaNO3/H2SO4(방법 M1)을 사용하거나 (실시예 1 참조) [문헌 (Aust. J. Chem., 47, 1009-1021, 1994)],
- HNO3/H2SO4(방법 M2)을 사용하거나, 또는
- Cu(NO3)2(방법 M3)을 사용하여 [문헌 (J. Org. Chem., 46, 3056-3060, 1981)]
화학식 A, A3, A4, A5 또는 A7의 화합물 (X는 O 또는 S임)을 생성할 수 있다.
단계 4:
이 단계에서, 화합물 A3은 에스테르화된다. 이는 화합물 A3을 산성 매질 중에서 에탄올과 반응시켜 수행할 수 있다. 이리하여 화합물 A4 (X는 O 또는 S이며, R1은 상기 정의한 바와 같음)을 수득한다.
단계 5:
피라졸 A2, A4, A6 및 A7은 다양한 방법에 따라,
- 디메틸 술페이트와 반응시킴으로써 (R2가 에틸인 유도체를 생성함) (방법 M4), [J. Med. Chem., 16, 12, 1346-1354, 1973],
- R2-hal (R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, hal은 할로겐임) 유형의 화합물과 반응시킴으로써 (방법 M5)
알킬화된다.
화학식 A5, A8 또는 A9 (X는 O 또는 S임)의 화합물을 수득한다.
단계 6:
이 단계 동안에, 예컨대 화합물 A5를 수산화나트륨과 반응시킴으로써 에스테르 관능기 (X = O) 또는 티오에스테르 관능기 (X = S)를 가수분해한다. 이는 화합물 A (X는 O 또는 S이며, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)를 수득한다.
단계 7:
이 단계 동안에, 화합물 A를 화학식의 화합물 B (식 중, R3은 화학식 I의 화합물의 치환체 중 하나임)와 반응시킨다. 바람직하게는, 화합물 B의 히드로클로라이드가 사용된다. 이것이 상업적으로 이용가능하지 않은 경우에, 생성물 B를 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 기재되어 있는 화합물 B1로부터 출발하여 단일 단계 (단계 7a)에서 합성한다. 일급 아민 관능기를 갖는 브롬의 친핵성 치환체는 다양한 방법에 따라 수득된다:
- 델레핀 (Delepine) 방법 (방법 M6) [J. Hetrocyclic Chem., 24, 297-301, 1987],
- 비스포름아미드의 합성을 통한 방법 (방법 M7), [Tetrahedron, Lett., 30, 39, 5285-58-286, 1889, Synthesis, 122-124, 1990].
화합물 C (X는 O 또는 S임)는 다양한 커플링 방법에 따라 수득된다 (단계 7):
- N-히드록시숙신이미드 및 디시클로헥실카르보디이미드 (방법 M8, 실시예 1 참조)를 커플링하는 방법
- 고체 지지체상에 커플링하는 방법 (방법 M9): 화합물 A (1 당량)를 디클로로메탄 중 N-시클로헥실카르보디이미드 및 N'-메틸폴리스티렌 HL (2 당량)과 반응시킨다. 30 분 동안 교반한 후, 화합물 B (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가한다. 실온에서 24 시간 후, 메틸 이소시아네이트 폴리스티렌 HL을 첨가한다. 2 시간 후, 반응 매질을 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 C (X는 O 또는 S임)을 생성한다.
- EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 HOBt (1-히드록시벤조트리아졸)를 커플링시키는 방법 (방법 M10): 화합물 B를 1 당량의 트리에틸아민, 1 당량의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1 당량의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 디클로메탄 중 같은 몰 양의 화합물 A와 교반시키면서 반응시킨다. 실온에서 24 시간 후, 반응 매질을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 증발건조시켜 화학식 C의 화합물 (X는 O 또는S이며 R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 생성한다.
단계 8:
이 단계 동안에, 화합물 C를 하기 다양한 방법에 따라 고리화시켜 화합물 D (X는 O 또는 S이며 R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)를 생성한다:
- Fe/HCl을 사용하여 (방법 M11) (실시예 1 참조),
- SnCl2를 사용하여 (방법 M12): 유형 C의 아미드를 염화주석 이수화물 5 당량과 함께 에탄올 중에 용해시킨다. 반응 매질을 4 시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 탈염수를 첨가하고, 차가울 때 용액을 30％ 수산화나트륨을 사용하여 염기성 pH가 되게 한다. CH2Cl2를 사용하여 추출하고 건조시킨 후, 매질을 증발건조시켜 유형 D의 화합물을 생성하고, 이를 필요한 경우에 실리카상에서 또는 결정화에 의해 정제시킨다.
단계 9:
단계 9는 화학식 D의 X가 O인 경우에, X가 S인 화학식 I의 화합물을 수득하길 원하는 경우에 사용된다. 이러한 유형의 화합물은 화합물 D (X = 0)를 그의 티온화에 적합한 시약과 반응시켜 수득된다. 예컨대, 라웨슨 시약을 사용할 수 있다. 이리하여 화학식 E의 화합물 (X는 S임)을 수득한다.
단계 10 및 11:
단계 10 및 11은 X가 N-CN인 화학식 I의 화합물을 수득하길 원하는 경우에 사용된다. 이러한 유형의 화합물은 하기 다양한 방법에 따라 수득된다.
- 방법 M13: 화합물 E를 수소화나트륨과 반응시킨 후, 요오도메탄과 반응시켜 화합물 G를 생성한다. 그 후, 이 화합물을 시안아미드 및 트리에틸아민과 접촉하도록 배치하여 유형 F의 화합물을 생성한다 [Heterocycles, 36, 777-783, 1933].
- 방법 M14: 에탄올중 Ph3PSnN=C=NSnPPh3[J. Med. Chem., 35, 12, 2327-2340, 1992],
- 방법 M15: 포스포릴 클로라이드, 시안아미드 및 트리에틸아민 [Chem. Pharm. Bull., 42, 12, 2475-2482, 1994],
- 방법 M16: 시안아미드, 트리에틸아미드, 아세트산수은 및 아세토니트릴 [Can. J. Chem., 63, 3089-3101, 1985].
단계 11a 및 11b:
단계 11a는 화합물 D를 목탄상 팔라듐의 존재하에 극성 혼합물, 예컨대 메탄올/물 중 환원제, 예컨대 NaBH4와 반응시킴으로써 환원시켜 라세미체 D1 (X는 O 또는 S이며, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 생성하며, 다음 단계 (11b)는 예컨대 디아셀 (Diacel) OD-H 키랄 컬럼 (250 mm ×4.6 mm, 5 ㎛, 유속 1 ml/분, 80/20 헵탄/이소프로판올)상 HPLC 방법에 의한 거울상 이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)의 분리에 상응한다.
이러한 단계 11a 및 11b는 또한 X가 N-CN 또는 N-RB인 화학식 D의 화합물의 경우에 적용된다.
단계 10 및 12:
단계 10 및 12는 유형 H의 화합물을 수득하는 데 사용된다. 단계 10은 유도체 G를 형성시키고, 단계 12는 문헌 [J. Med. Chem., 42, 2909-2919, 1999]에 시사된 방법에 따라 N-RB 기의 도입을 초래한다.
반응식 2:
이 반응식은 유도체 D (X는 O이며, R1은 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴이며, 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재되며, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)의 합성을 초래한다. 이 방법은 실시예 4에 설명된다.
단계 14:
피라졸의 합성을 문헌 [Farmaco Ed. Sci., 39, 7, 1984, 618-636]에 기재된 조건하에 수행한다.
단계 15:
이 단계 동안에, 화합물 K의 에스테르 관능기를 예컨대 화합물 K와 수산화나트륨을 반응시킴으로써 가수분해시킨다. 이로써 화합물 L을 생성한다.
단계 16:
이 단계는 화합물 B와 커플링시키고, 고리화시킨 후 유도체 M을 형성한다.
단계 17:
이 단계는 화합물 D (X는 O이며, R1은 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴이며, 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재되며, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)를 형성한다.
화합물 M을 R2-hal 유형의 화합물 (R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, hal은 할로겐임)과 반응시킴으로써 알킬화시킨다. 이리하여 화합물 D를 수득한다.
반응식 3
이 반응식은 R1이 (CH2)nORB또는 (CH2)nCOORB인 화합물 D의 합성을 기재하고 있다. 이러한 분자는 유기 화학의 표준 반응을 통해 R1이 (CH2)nC(O)RB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB또는 (CH2)nZ (이 때, n, RA, RB, RC및 Z는 상기 기재된 바와 같음)인 화합물 D의 형성을 초래할 수 있다.
단계 3, 5, 7 및 8은 상기에 개괄적으로 기재되어 있다.
단계 5, 18, 3, 7 및 8은 실시예 5에 설명되어 있으며, 단계 19, 20 및 21은 실시예 97에 설명되어 있다.
단계 22:
이 고리화 단계는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중 산성 매질, 예컨대 5％ HCl 중에서 수행되어 R1이 CH2OH인 히드록시 유도체 D를 생성한다.
단계 23:
이 단계는 예컨대, 유형 RB-hal의 화합물 (이 때, RB는 상기 정의한 바와 같으며, hal은 할로겐임)을 사용하여 다양한 유도체 D (R1 = ORB)의 합성을 초래한다.
단계 21:
이 단계는 화합물 T의 고리화 단계 동안에 MeOH 및 EtOH와 같은 히드록실화 용매를 사용하도록 제한되며, R1이 ORB인 화합물 D를 합성한다.
반응식 4
이는 화학식 I의 화합물 (X는 O 또는 S이며, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 합성하는 또다른 방법이다. 이 또다른 방법은 하기 반응식에 도시되어 있다.
반응식 5
이는 화학식 I의 화합물 (X는 O 또는 S임)을 합성하는 또다른 방법이다. 이방법은 하기 반응식에 개략적으로 도시되어 있다. 이 합성법의 보다 상세한 설명은 본 특허 출원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,272,147호에 기재되어 있다.
<실시예 1>
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 1:
나트륨 0.37 g (0.0138 mol)을 실온에서 질소하에 무수 에탄올 40 ml 중에 분할 용해시켰다. 무수 에탄올 10 ml 중 디에틸 옥살레이트 1.86 ml (13.6 mmol)을 첨가하였다. 이소프로필 메틸 케톤 1.47 ml (13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (RT)에서 밤새 교반한 후, 증발건조시켰다. 수득된 생성물은 오렌지색 분말 (화합물 A1)의 형태로 단리되었다:
m = 3.1 g (100％)
단계 2:
수산화칼륨 0.98 g (14.8 mmol)을 물 7.5 ml 중에 용해시키고, 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. 화합물 A1 (반응식 1 참조) 3.1 g (14.8 mmol)을 분할 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 히드라진 술페이트 1.94 g (14.8 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하였다. 여과 후, 침전물을 소량의 물로 세정한 후, 건조시켜 백색 분말 (화합물 A2) 0.93 g (13％)을 수득하였다.
단계 3:
방법 M1을 사용하였다. 진한 H2SO4100 ml를 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고, 화합물 A2 (반응식 1 참조) (0.065 mol) 10.09 g (0.065 mol)을 첨가한 후, NaNO316.5 g (0.195 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 빙냉수 200 ml로 서서히 붓고, 필요한 경우에 플라스크를 냉각시키고 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 물로 세정하였다. 건조 후, 백색 분말 (화합물 A3) 4.25 g (33％)을 수득하였다.
단계 4:
둥근 바닥 플라스크내 화합물 A3 (0.021 mol) 4.25 g, 에탄올 24 ml 및 진한 H2SO42.3 ml의 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 증발시킨 후, CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조시킨 후, 유기상을 여과한 후 농축시켜 분말 (화합물 A4) 4 g (83％)을 수득하였다.
단계 5:
방법 M5를 사용하였다. 질소 스트림하에 K2CO32.77 g (0.02 mol)을 무수 DMF 40 ml 중 화합물 A4 4 g (0.02 mol)의 용액에 첨가한 후, 요오도에탄 1.76 ml (0.022 mol)을 첨가하였다. 반응 매질을 60 ℃에서 16.5 시간 동안 가열하였다.침전물을 여과해낸 후, 여과물을 디에틸에테르 (100 ml) 중에 용해시키고, 이 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 오일상 화합물 4 g을 수득하였다.
이 조 생성물을 50/50 CH2Cl2/헵탄 내지 80/20 CH2Cl2/헵탄의 용리 구배를 사용하는 실리카 컬럼상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 (화합물 A5) 2.92 g (57％)을 수득하였다.
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 2.92 g (0.011 mol)을 둥근 바닥 플라스크내 메탄올 15 ml에 주입한 후, 물 15 ml 중 수산화나트륨 0.68 g (0.0165 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 동일한 부피의 물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 진한 (36％) HCl을 사용하여 (교반하며) 산성화시켰다. 침전에 의해 상들을 분리한 후, 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켜 백색 분말 (화합물 A) 2.3 g (92％)을 수득하였다.
단계 7:
방법 M8을 사용하였다. 화합물 A (반응식 1 참조) 1 g (4 mmol)을 THF 25.7 ml 및 DMF 1.4 ml의 혼합물에 용해시킨 후, 질소하에 N-히드록시숙신이미드 0.51 g (4 mmol)을 첨가하였다. 디시클로헥실카르보디이미드 0.91 g (4 mmol)을 분할 첨가하면서 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 여과물을 증발건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl220 ml에 용해시키고, 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.75 g (4 mmol)를 질소하에 첨가하고, 반응 매질을 0 ℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 0.61 ml (4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 교반하면서 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 물로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 유기상을 증발건조시켜 백색 분말 (화합물 C) 1.3 g (86％)을 수득하였다.
단계 8:
방법 M11을 사용하였다. 화합물 C (반응식 1 참조) 1.3 g (3.7 mmol)을 둥근 바닥 플라스크내 에탄올 30 ml 및 물 7 ml의 혼합물에 주입한 후, 철 2.2 g (3.9 mmol) 및 진한 (36％) HCl 0.5 ml를 첨가하였다. 반응 매질을 1 시간 15 분 동안 환류시켰다. 철을 여과제거하였다. 여과물을 농축건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 70 ml의 물로 2 회, 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켜 무정형의 붉은색 분말 (m = 0.9 g)을 수득하였다.
이러한 조 생성물을 98/2 CH2Cl2/아세톤 내지 90/10 CH2Cl2/아세톤의 용리 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
증발 후 수득된 붉은색 분말을 최소량의 디에틸 에테르에 용해시킨 후, 여과하였다. 건조 후, 베이지색 분말 (화합물 D) 0.35 g (32％)을 단리하였다.
<실시예 2>
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 9:
화합물 D (반응식 1 참조) 0.2 g (0.67 mmol)을 시이브 위로 톨루엔 7 ml에용해시키고, 질소하에 라웨슨 시약 0.54 g (1.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 후, 5％ HCl 2 ml를 첨가한 후, 메탄올 25 ml 및 시클로헥산 25 ml를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 침전물을 여과제거하고, 두 개의 상을 침전에 의해 분리시켰다. 메탄올 상을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였으며, 유기상을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다.
조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (80/20 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 증발 후, 황색 분말 (화합물 E) 0.15 g (75％)을 수득하였다.
<실시예 3>
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 10:
M13에 따라서, 1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온 1.83 g (5.86 mmol)을 환류 THF 중 80％ 수소화나트륨 0.18 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.44 ml를 첨가하였다.혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 예상된 유형 G의 메틸술파닐 (반응식 1 참조) 1.53 g (80％)을 수득하였다.
단계 11:
메틸술파닐 G 0.5 g (1.53 mmol)을 시안아미드 0.12 g (2 당량)과 반응시켜 유형 F의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 0.396 g (81％)을 수득하였다.
<실시예 4>
1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 페닐, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 15:
메탄올 35 ml 중 화합물 K (반응식 2 참조) 35.75 g (0.15 mol)을 둥근 바닥 플라스크에 주입한 후, 물 140 ml 중 수산화나트륨 9.24 g (0.231 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 에탄올에 용해시킨 후, 여과 및 건조시켜 베이지색 분말 (화합물 L, 반응식 1 참조) 26.7 g(87％)을 수득하였다.
단계 16:
2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 1.5 g (8.7 mmol)을 THF 50 ml 및 DMF 10 ml의 혼합물에 용해시킨 후, 트리에틸아민 1.22 ml (8.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 1.34 g (8.7 mmol)을 첨가시킨 후, 화합물 L (반응식 2 참조) 1.77 g (8.7 mmol)을 첨가하고, 마지막으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 1.37 g (8.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 여과물을 물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 유기상을 증발건조시켜 오렌지색 분말 1.8 g을 수득하였다. 이러한 조 생성물을 CH2Cl2내지 95/5 CH2Cl2/메탄올의 용리 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 분말 (화합물 M, 반응식 2 참조) 0.45 g (16％)을 수득하였다.
단계 17:
M5에 따라서, K2CO31.23 g (8.9 mmol)을 무수 DMF 30 ml 중 화합물 M (반응식 2 참조) 2.7 g (8.9 mmol)의 용액에 질소 스트림 하에 첨가한 후, 요오도에탄 0.71 ml (8.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 매질을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시킨 후 농축시켜 오일상 화합물 3.6 g을 수득하였다.
이러한 조 생성물을 CH2Cl2내지 98/2 CH2Cl2/아세톤의 용리 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 수득된 오일상 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 황색 분말 (화합물 D, 반응식 2 참조) 0.2 g (7％)을 수득하였다.
<실시예 5>
에틸 1-에틸-8-옥소-5-페닐-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-3-카르복실레이트
(R1 = 에틸 카르복실레이트, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 5:
디에틸 3,5-피라졸디카르복실레이트 (시판품) 20 g (94 mmol)을 요오도에탄 8.3 ml (103 mmol)와 반응시켜 피라졸 O (반응식 3 참조) 21.4 g (95％)을 수득하였다.
단계 18:
피라졸 O (반응식 3 참조) 21 g (87 mmol)을 차가운 조건하에 물 100 ml 및 THF 160 ml 중에서 물 100 ml 중 수산화나트륨 펠릿 3.84 g (96 mmol)의 용액과 반응시켰다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 36％ HCl로 산성화시켜 pH를 2로 낮춘 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4위에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 화합물 P (반응식 3 참조) 13.5 g (73％)을 수득하였다.
단계 3:
M3에 따라서, 화합물 P (반응식 3 참조) 6 g (28 mmol)을 트리플루오로아세트산 무수물 및 클로로포름과 혼합된 질산구리 반오수화물 19.75 g (84 mmol)과 반응시켜 화합물 Q (반응식 3 참조) 6.9 g (95％)을 수득하였다.
단계 7:
M8에 따라서, 화합물 Q (반응식 3 참조) 3 g (11.7 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이트 2 g (11.7 mmol)과 반응시켜 화합물 R (반응식 3 참조) 4.38 g을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 화합물 R (반응식 3 참조) 1 g (2.7 mmol)을 에탄올 및 물의 혼합물 중 철 0.3 g (5.4 mmol) 및 36％ HCl 0.27 ml와 환류시켜 예상된 화합물 D (반응식 3 참조) 0.1 g (12％)을 수득하였다.
<실시예 6>
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-메톡시페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 [문헌 (J. Med. Chem., 16, 1973, 1346-1354) 또는 USP 3 700 657 참조] 0.5 g (2.5 mmol)을 2-아미노-4'-메톡시아세토페논 히드로클로라이드 0.5 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.78 g (90％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.6 g (1.73 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.04 g 및 36％ HCl 0.173 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.35 g (70％)을 수득하였다.
<실시예 7>
5-(4-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-브로모페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (2.5 mmol)을 2-아미노-4'-브로모아세토페논 히드로클로라이드 0.51 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.57 g (60％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.475 g (1.2 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.721 g 및 36％ HCl 0.12 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.25 g (60％)을 수득하였다.
<실시예 8>
1-에틸-3-메틸-5-나프트-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 나프틸)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.45 g (2.25 mmol)을 2-아미노-1-나프트-2-일-에타논 히드로클로라이드 0.5 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.588 g (75％)을 수득하였다.
단계 8:
아미드 C (반응식 1 참조) 0.58 g (1.58 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.948 g 및 36％ HCl 0.158 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.32 g (79％)을 수득하였다.
<실시예 9>
5-(3-클로로티엔-2-일)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 클로로티에닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.235 g (1.18 mmol)을 2-아미노-1-(3-클로로티엔-2-일)에타논 히드로클로라이드 0.5 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (R1, R2 및 R3은 본 실시예에서 정의한 바와 같음) (반응식 1 참조) 0.32 g (76％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.31 g (0.87 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.52 g 및 36％ HCl 0.087 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.135 g (50％)을 수득하였다.
<실시예 10>
메틸 3-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)프로파노에이트
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 메틸 프로파노에이트)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.44 g (2.21 mmol)을 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 0.41 g (1 당량)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.63 g (87％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.6 g (1.83 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.1 g 및 36％ HCl 0.18 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.42 g (83％)을 수득하였다.
<실시예 11>
5-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-클로로페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (2.5 mmol)을 2-아미노-4'-클로로아세토페논 히드로클로라이드 0.517 g (1 당량)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (R1, R2 및 R3은 본 실시예에서 정의한 바와 같음) (반응식 1 참조) 0.5 g (57％)을 수득하였다.
Rf (5/5 시클로헥산/EtOAc) = 0.55
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.45 g (1.28 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.77 g 및 36％ HCl 0.128 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.27 g (70％)을 수득하였다.
<실시예 12>
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (2.5 mmol)을 2-아미노-4'-니트로아세토페논 히드로클로라이드 0.540 g (1 당량)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.45 g (50％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.38 g (1.05 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.63 g 및 36％ HCl 0.105 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.12 g (40％)을 수득하였다.
<실시예 13>
1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-플루오로페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.1 g (0.53 mmol)을 2-아미노-4'-플루오로아세토페논 히드로클로라이드 0.1 g과 반응시켜 유형C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.17 g (96％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.16 g (0.48 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.287 g 및 36％ HCl 0.048 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.08 g을 수득하였다.
<실시예 14>
5-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 3-브로모페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.08 g (0.4 mmol)을 2-아미노-3'-브로모아세토페논 히드로클로라이드 0.1 g (1 당량)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.16 g (100％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C 0.16 g (0.4 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.24 g 및 36％ HCl 0.04 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 참조) 0.06 g (43％)을 수득하였다.
<실시예 15>
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 프로필, R3 = 페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 5-메틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 0.37 g (1.6 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.28 g (1.6 mmol)과 반응시켜유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.54 g (96％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C 0.138 g (0.42 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.28 g 및 36％ HCl 0.05 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.072 g (61％)을 수득하였다.
<실시예 16>
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 2-히드록시에틸, R3 = 페닐)
단계 5:
유형 A4의 피라졸 [반응식 1 및 문헌(J. Org. Chem., 21, 833-835, 1956; Gazz. Chim. Ital., 75, 121-131, 1945) 참조] 6.3 g (33.8 mmol)을 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (시판품) 8.48 g (40.5 mmol)과 반응시켜 피라졸 A5 (반응식 1 참조) 3.44 g (31％)을 수득하였다.
단계 6:
피라졸 A5 (반응식 1 참조) 1.1 g (3.4 mmol)을 메탄올 및 물의 혼합물 중 수산화나트륨 0.2 g (5.1 mmol)과 반응시켜 유형 A의 피라졸 (반응식 1 참조) 0.97 g (95％)을 수득하였다.
단계 7:
M8에 따라서, 2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.9 g (3 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.52 g (3 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 1.43 g (100％, 조 생성물)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.4 g (3 mmol)을 에탄올 및 물의혼합물 중 철 1.8 g 및 36％ HCl 0.31 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.09 g (11％)을 수득하였다.
<실시예 17>
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 9:
유형 D의 피라졸로디아제핀 (R1, R2 및 R3은 본 실시예에서 정의한 바와 같음) (반응식 1 참조) 0.2 g (0.74 mmol)을 톨루엔 중에서 라웨슨 시약 0.6 g (2 당량)과 환류시켜 예상 생성물 E (반응식 1 참조) 188 mg (89％)을 수득하였다.
<실시예 18>
1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 3-메톡시페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (2.51 mmol)을 2-아미노-3'-메톡시아세토페논 히드로클로라이드 (Patent, Brachwitz, Werner, DD65929, 1967) 0.51 g (2.51 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.8 g (92％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.792 g (2.29 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.37 g 및 36％ 수성 HCl 0.23 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.312 g (46％)을 수득하였다.
<실시예 19>
5-(2-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 2-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 1.11 g (5.56 mmol)을 2-아미노-2'-니트로아세토페논 히드로클로라이드 0.5 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.246 g (44％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.237 g (0.66 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.4 g 및 36％ 수성 HCl 0.07 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.08 g (43％)을 수득하였다.
<실시예 20>
1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 2-메톡시페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.24 g (1.22 mmol)을 2-아미노-2'-메톡시아세토페논 히드로클로라이드 (J. Org. Chem., 37, 2494-2496, 1972) 0.245 g (1.22 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.197 g (47％)을 수득하였다.
단계 8:
M8에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.19 g (0.55 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.33 g 및 36％ HCl 0.055 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.07 g (43％)을 수득하였다.
<실시예 21>
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 3:
M1에 따라서, 5-tert-부틸-2H-피라졸-3-카르복실레이트 9 g (46 mmol) 및NaNO311.61 g을 진한 H2SO490 ml 중에서 반응시켜 유형 A4의 화합물 (반응식 1 참조) 4.5 g (41％, 백색 분말)을 수득하였다.
단계 5:
M5에 따라서, 화합물 A7 (반응식 1 참조) 4.8 g (19.8 mmol)을 요오도에탄 1.74 ml (22 mmol)와 반응시켜 유형 A5의 화합물 (반응식 1 참조) (황색 오일, 75％) 4 g을 수득하였다.
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 4 g (14.8 mmol)을 메탄올/물 혼합물 중 용해된 수산화나트륨 0.89 g (22 mmol)과 반응시켜 유형 A의 화합물 (백색 분말, 89％) (반응식 1 참조) 3.2 g을 수득하였다.
단계 7:
M8에 따라서, 화합물 A (반응식 1 참조) 1 g (4.1 mmol)을 2-아미노-아세토페논 히드로클로라이드 0.7 g과 반응시켜 유형 C의 화합물 (반응식 1 참조) 1.3 g(88％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 화합물 C (반응식 1 참조) 1.3 g (3.6 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 HCl 0.5 ml 및 철 2.16 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.2 g (18％)을 수득하였다.
<실시예 22>
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 메틸, R2 = 프로필, R3 = 페닐)
단계 9:
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.57 g (2 mmol)를 톨루엔 중에서 라웨슨 시약 1.6 g (4 mmol)과 환류시켜 유형E의 화합물 (반응식 1 참조) 0.58 g (97％)을 수득하였다.
<실시예 23>
1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = p-톨릴)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.31 g (1.56 mmol)을 2-아미노-4'-메틸아세토페논 히드로클로라이드 0.29 g (1.56 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.5 g (98％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.5 g (1.51 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.94 g 및 36％ HCl 0.17 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.15 g (34％)을 수득하였다.
<실시예 24>
5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 3-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.92 g (4.62 mmol)을 2-아미노-3'-니트로아세토페논 히드로클로라이드 1 g (4.62 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 1.3 g (78％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.3 g (3.6 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 2.15 g 및 36％ HCl 0.38 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.34 g (34％)을 수득하였다.
<실시예 25>
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 9:
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.37 g (2.2 mmol)을 라웨슨 시약 0.96 g (4.4 mmol)과 반응시켜 황색 분말 0.25 g (66％)을 수득하였다.
<실시예 26>
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = 4-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 1.2 g (4.9 mmol)을 2-아미노-4'-니트로아세토페논 히드로클로라이드 1.06 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 1.15 g (58％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.15 g (2.8 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 HCl 0.5 ml 및 철 1.7 g과 환류시켜 예상된 화합물 D (반응식 1 참조) 0.43 g (48％)을 수득하였다.
<실시예 27>
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 4-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 1.3 g(4.9 mmol)을 2-아미노-4'-니트로-아세토페논 히드로클로라이드 1.23 g과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 2 g (90％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 2 g (5.1 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 HCl 0.5 ml 및 철 3.07 g과 환류시켜 유형 D의 화합물 (반응식 1 참조) 0.5 g (31％)을 수득하였다.
<실시예 28>
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-히드록시페닐)
디클로로메탄 중 BBr3의 1M 용액 17 ml를 디클로로메탄 84 ml 중 1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.2 g의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조 및 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: CH2Cl2, 90/10 CH2Cl2/아세톤, 80/20 CH2Cl2/아세톤)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 베이지색 분말 형태의 화합물 D 0.103 g (54％)을 수득하였다.
<실시예 29>
5-(4-아미노페닐)-3-메틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 프로필, R3 = 4-아미노페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 5-메틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1.5 g (7 mmol)을 2-아미노-4'-니트로-아세토페논 히드로클로라이드 1.52 g (7 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 2.5 g (95％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 2.5 g (6.7 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 4.1 g 및 36％ HCl 0.83 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.75 g (40％)을 수득하였다.
<실시예 30>
3-메틸-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 2,2,2-트리플루오로에틸, R3 = 페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 5-메틸-4-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.8 g (3.2 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.54 g (3.2 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.14 g (12％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.14 g (0.38 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 0.23 g 및 36％ HCl 0.046 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.1 g (80.5％)을 수득하였다.
<실시예 31>
5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 시클로헥실)
α-아미노 케톤의 합성
M6에 따라, 2-브로모-1-시클로헥실에타논 (Tetrahedron, 48, 1, 67-78, 1992) 2.7 g (13.2 mmol)을 클로로포름 20 ml 중 헥사메틸렌테트라민 1.92 g (13.7 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 48 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 증발건조시켰다. 잔류물을 에탄올 20 ml 및 36％ 염산 9 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 밤새 방치한 후, 반응 매질을 여과하였다. 여과물을 증발건조시켜 오일을 수득하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 여과 및 건조 후, 2-아미노-1-시클로헥실에타논 히드로클로라이드 2.08 g (80％)을 페이스트 형태로 수득하였다.
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1.8 g (8.9 mmol)을 2-아미노-1-시클로헥실에타논 히드로클로라이드 1.6 g (8.9 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 1.15 g (40％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.65 g (2 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.2 g 및 36％ HCl 0.2 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.35 g (64％)을 수득하였다.
<실시예 32>
1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = 4-피리딜)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1.24 g (6.2 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일-에타논 히드로클로라이드 (J. Med. Chem., 38, 17, 3342-3350, 1995; J. Amer. Chem. Soc., 67, 1468-1472, 1945) 1.3 g (6.2mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.77 g (39％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.76 g (2.4 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.43 g 및 36％ HCl 0.24 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.1 g (15％)을 수득하였다.
<실시예 33>
5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸, R2 = 에틸, R3 = tert-부틸)
단계 7:
M8에 따라서, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.66 g (3.3 mmol)을 1-아미노-3,3-디메틸-부탄-2-온 히드로클로라이드 (J. Org. Chem., 53, 5, 1113-1114, 1988) 0.5 g (3.3 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1참조) 0.72 g (73.5％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.71 g (2.4 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 1.43 g 및 36％ HCl 0.24 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.27 g (46％)을 수득하였다.
<실시예 34>
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 부틸, R2 = 에틸, R3 = 페닐)
단계 7:
M8에 따라서, 5-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1 g (4.1 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.7 g (4.1 mmol)과 반응시켜 유형C의 아미드 (반응식 1 참조) 1.25 g (86％)을 수득하였다.
단계 8:
M11에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.25 g (3.5 mmol)을 에탄올/물 혼합물 중 철 2.1 g 및 36％ HCl 0.5 ml와 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조)를 수득하였다.
<실시예 35>
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = tert-부틸)
단계 7:
M9에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.76 mmol)을 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (J. Org. Chem.,53, 5, 1113-1114, 1988) 0.266 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드(반응식 1 참조) 0.38 g (67％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 325
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.38 g (1.17 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.32 g (5 당량)과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.22 g (68％)을 수득하였다.
<실시예 36>
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = p-톨릴)
단계 7:
M9에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-p-톨릴에타논 히드로클로라이드 0.327 g (1.76 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.32 g (51％)을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.32 g (1.17 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.01 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.13 g (47％)을 수득하였다.
<실시예 37>
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 4-시아노페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.76 mmol)을 4-(2-아미노에타노일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (Yakugaku Zasshi,72, 305-307, 1952) 0.346 g (1.76 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.27 g (41％)을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.27 g (0.7 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 0.82 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.077 g (33％)을 수득하였다.
<실시예 38>
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 4-(1-피롤리딜)페닐
R3이 4-(1-피롤리디닐)페닐인 α-아미노 케톤 B의 합성:
M6에 따라, 2-브로모-1-(4-(1-피롤리디닐)페닐)에타논 16.1 g (60 mmol)을 클로로포름 240 ml 중 헥사메틸렌테트라민 8.75 g (62.4 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 48 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 실온에서 여과시켰다. 침전물을 에탄올 88 ml 및 36％ 염산 44 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 매질을 여과하였다. 여과물을 증발건조시켜 오일을 수득하고, 이를 에탄올로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물 20 ml로 세척 및 건조시킨 후, 2-아미노-1-(4-(1-피롤리딘)페닐)에타논 히드로클로라이드 6.3 g (43％)을 NH4Cl 3 중량％를 함유하는 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-(4-(1-피롤리딘)페닐)에타논 히드로클로라이드 (97％) 0.437 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.36 g (49％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 414
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.36 g (0.87 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 0.98 g (5 당량)과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.143 g (45％)을 수득하였다.
<실시예 39>
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 에틸, R3 = 2,4-디메톡시페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 0.408 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.47 g (66％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 40
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.47 g (1.16 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.31 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.152 g (37％)을 수득하였다.
<실시예 40>
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 프로필, R3 = tert-부틸)
단계 7:
M9에 따라서, 5-이소프로필-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (J. Org.Chem.,53, 5, 1113-1114, 1988) 0.267 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.43 g (72％)을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.43 g (1.27 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.43 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.236 g (64％)을 수득하였다.
<실시예 41>
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 프로필, R3 = p-톨릴)
단계 7:
M9에 따라서, 5-이소프로필-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-p-톨릴에타논 히드로클로라이드 0.327 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.37 g (57％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 373
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.37 g (1 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.12 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.176 g (55％)을 수득하였다.
<실시예 42>
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴
(R1 = 이소프로필, R2 = 프로필, R3 = 4-시아노페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 5-이소프로필-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 4-(2-아미노에타노일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (Yakugaku Zasshi,72, 305-307, 1952) 0.346 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.32 g (48％)을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.32 g (0.834 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 0.94 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.076 g (27％)을 수득하였다.
<실시예 43>
5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필, R2 = 프로필, R3 = 2,4-디메톡시페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 5-이소프로필-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 0.407 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.54 g (73％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 41
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.54 g (1.29 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.46 g (5 당량)과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조)0.246 g (51％)을 수득하였다.
<실시예 44>
3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = tert-부틸)
단계 7:
M9에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 0.267 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.37 g (62％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 339
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.37 g (1.09 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.23 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.17 g (54％)을 수득하였다.
<실시예 45>
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = p-톨릴)
단계 7:
M9에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-p-톨릴에타논 히드로클로라이드 0.327 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.39 g (60％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 373
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.39 g (1.05 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.18 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.181 g (53％)을 수득하였다.
<실시예 46>
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = 4-시아노페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 4-(2-아미노에타노일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (Yakugaku Zasshi, 72, 305-307, 1952) 0.346 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.33 g (49％)을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.33 g (0.86 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 0.97 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.091 g (32％)을 수득하였다.
<실시예 47>
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 에틸, R3 = 2,4-디메톡시페닐)
단계 7:
M9에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.425 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드(J. Chem. Res. Miniprint,7, 1581-1597, 1989) 0.407 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.56 g (76％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 419
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.56 g (1.34 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.51 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.112 g (23％)을 수득하였다.
<실시예 48>
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = tert-부틸, R2 = 프로필, R3 = tert-부틸)
단계 7:
M9에 따라서, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.449 g (1.76 mmol)을 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 히드로클로라이드 (J. Org. Chem.,53, 5, 1113-1114, 1988) 0.267 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.42 g (68％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 353
단계 8:
M12에 따라서, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.42 g (1.2 mmol)을 에탄올 중에서 염화주석 이수화물 1.34 g과 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.154 g (42％)을 수득하였다.
<실시예 49>
3-tert-부틸-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 프로필; R3 =p-톨릴)
단계 7:
M9에 따라, 5-tert-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.449 g (1.76 mmol)를 2-아미노-1-p-톨릴에타논히드로클로라이드 0.327 g (1.76 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.43 g (63％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 387
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.43 g (1.11 mmol)을 염화주석 1.26 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.163 g (43％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 339
<실시예 50>
4-(3-tert-부틸-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴
(R1 =tert-부틸; R2 = 프로필; R3 = 4-시아노페닐)
단계 7:
M9에 따라, 5-tert-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.449 g (1.76 mmol)을 4-(2-아미노에타노일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (문헌 [YakagakuZasshi,72, 305-307, 1952]) 0.346 g (1.76 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.36 g (51％)을 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 396
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.36 g (0.9 mmol)을 염화주석 1.02 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.116 g (37％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 350
<실시예 51>
3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 프로필; R3 = 2,4-디메톡시페닐)
단계 7:
M9에 따라, 5-tert-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.449 g (1.76 mmol)을 2-아미노-1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 (문헌 [J. Chem. Res. Miniprint,7, 1581-1597, 1989]) 0.407 g (1.76 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.59 g (77％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 433
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.59 g (1.36 mmol)을 염화주석 이수화물 1.54 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.184 g (35％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 385
<실시예 52>
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 부틸; R2= 에틸; R3 = 페닐)
단계 9:
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.65 g (2 mmol)을 라웨슨 시약 1.77 g (4 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜, 유형 E의 목적 티오락탐 (반응식 1 참조) 0.4 g (60％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/아세톤) = 0.65
m.p.: 151.5℃
MS (ES+), m/z = 327
<실시예 53>
1-에틸-3-메틸-5-피리드-3-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 3-피리딜)
단계 7:
M8에 따라, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1.9 g (9.5 mmol)을 2-아미노-1-피리드-3-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [Chem. Pharm. Bull.,32, 7, 2536-2543, 1984;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945]) 2 g (9.5 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 2.2 g (73％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.27
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.1 g (3.47 mmol)을 염화주석 이수화물 3.9 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.26 g (28％)을 수득하였다.
m.p. = 178℃
MS (ES+), m/z = 270
<실시예 54>
1-에틸-3-메틸-5-피리드-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 2-피리딜)
단계 7:
M8에 따라, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 1.9 g (9.5 mmol)을 2-아미노-1-피리드-2-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945;J. Chem. Soc., 753, 1938]) 2 g (9.5 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 2.2 g (73％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.38
MS (ES+), m/z = 318
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 1.1 g (3.47 mmol)을 염화주석 이수화물 3.9 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.19 g (20％)을 수득하였다.
m.p.= 153℃
MS (ES+), m/z = 270
<실시예 55>
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
단계 10:
M13에 따라, 1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온 2 g (7 mmol)을 환류 THF 중의 80％ 수소화나트륨 0.21 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.52 ml을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 예상 메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 2.1 g (100％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 299
단계 11:
메틸술파닐 G 0.5 g (1.67 mmol)을 시안아미드 0.14 g (2 당량)과 반응시켜 목적 생성물 F (반응식 1 참조) 0.29 g (60％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/MeOH) = 0.32
m.p. = 280℃
MS (ES+), m/z = 293
<실시예 56>
N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-N-(페닐술포닐)-벤젠술폰아미드페닐)
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.2 g (0.7 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 10 ml을 첨가한 후, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.158 g (1.41 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 0.116 ml (0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 건조물로 증발시켜, 유성 화합물 0.54 g을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2내지 98/2 CH2Cl2/메탄올의 용리 구배를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 및 메탄올로부터의 결정화 후, 황색 분말 0.19 g (48％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 564
m.p. = >230℃
<실시예 57>
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴-시안아미드
(R1 =tert-부틸; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
단계 10:
M13에 따라, 3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온 1.65 g (5.05 mmol)을 환류 THF 중의 80％ 수소화나트륨 0.15 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.38 ml을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 예상 메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 1.55 g (90％)을 수득하였다.
단계 11:
메틸술파닐 G 0.5 g (1.47 mmol)을 시안아미드 0.12 g (2 당량)과 반응시켜 유형 F의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 0.185 g (38％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.57
m.p. = 250℃
MS (ES+), m/z = 335
<실시예 58>
1-시클로프로필메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(R1 = 메틸; R2 = 시클로프로필메틸; R3 = 페닐)
단계 5:
M5에 따라, 에틸-3-메틸-4-니트로-1H-5-피라졸카르복실레이트 (시판품) 1.9 g (9.5 mmol)을 요오드화나트륨 1.43 g (9.5 mmol)의 존재하에 (브로모메틸)시클로프로판 (시판품) 5 g (37 mmol)과 반응시켜 피라졸 A5 (반응식 1 참조) 1.14 g (48％)을 수득하였다.
Rf (80/20 시클로헥산/EtOAc) = 0.47
단계 6:
피라졸 A5 (반응식 1 참조) 1.14 g (4.5 mmol)을 메탄올과 물의 혼합물 중에서 수산화나트륨 0.27 g (6.75 mmol)과 반응시켜 유형 A의 피라졸 (반응식 1 참조) 0.93 g (91％)을 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 224
단계 7:
M9에 따라, 2-(시클로프로필메틸)-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (2.22 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.38 g (2.22 mmol)과 반응시켜 화합물 C (반응식 1 참조) 1 g을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 343
단계 8:
M12에 따라, 화합물 C (반응식 1 참조) 1 g (2.9 mmol)을 염화주석 이수화물 2.5 g (11 mmol)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.17 g (27％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.42
MS (ES+), m/z = 295
<실시예 59>
1-알릴-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 알릴; R3 = 페닐)
단계 5:
M5에 따라, 에틸-3-메틸-4-니트로-1H-5-피라졸카르복실레이트 (시판품) 2.5g (12.5 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 중의 80％ 수소화나트륨 0.38 g (12.5 mmol)의 존재하에 알릴 브로마이드 (시판품) 1.09 ml (12.5 mmol)와 반응시켜 피라졸 A5 (반응식 1 참조) 0.35 g (12％)을 수득하였다.
Rf (70/30 시클로헥산/EtOAc) = 0.53
단계 6:
피라졸 A5 (반응식 1 참조) 0.35 g (1.46 mmol)을 메탄올과 물의 혼합물 중에서 수산화나트륨 0.09 g (2.25 mmol)과 반응시켜 유형 A의 피라졸 (반응식 1 참조) 0.071 g (23％)을 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 210
단계 7:
M9에 따라, 2-알릴-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.071 g (0.34 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.058 g (0.34 mmol)와 반응시켜 화합물 C (반응식 1 참조) 0.174 g을 수득하였다.
단계 8:
M12에 따라, 화합물 C (반응식 1 참조) 0.174 g (0.5 mmol)을 염화주석 이수화물 0.38 g (1.68 mmol)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.01 g (11％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.30
MS (ES+), m/z = 281
<실시예 60>
1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-트리플루오로메틸페닐)
단계 7:
M9에 따라, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.33 g (1.67 mmol)을 2-아미노-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc.,75, 5884-5886, 1953;J. Org. Chem.,42, 5, 868-871, 1977]) 0.4 g (1.67 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 383
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.64 g (1.67 mmol)을 염화주석 이수화물 1.9 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 유형 D의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 0.153 g (27％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.22
m.p. = 195℃
MS (ES+), m/z = 337
<실시예 61>
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 = 4-트리플루오로메틸페닐)
단계 7:
M9에 따라, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.38 g (1.67 mmol)을 2-아미노-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc.,75, 5884-5886, 1953;J. Org. Chem.,42, 5, 868-871, 1977]) 0.4 g (1.67 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 411
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.69 g (1.67 mmol)을 염화주석 이수화물 1.9 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.161 g (26.5％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.28
m.p. = 133
MS (ES+), m/z = 364
<실시예 62>
1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 에틸; R3 = 4-트리플루오로메틸페닐)
단계 7:
M9에 따라, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.4 g (1.67 mmol)을 2-아미노-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc.,75, 5884-5886, 1953;J. Org. Chem.,42, 5, 868-871, 1977]) 0.4 g (1.67 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 425
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.712 g (1.67 mmol)을 염화주석 이수화물 1.9 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.14 g (22％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.33
m.p. = 144℃
MS (ES+), m/z = 379
<실시예 63>
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 이소프로필; R2 = 프로필; R3 =p-톨릴)
단계 9:
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.9 g (2.7 mmol)을 라웨슨 시약 2.24 g (5.53 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜, 유형 E의 티오락탐 (반응식 1 참조) 0.73 g (77％)과 반응시켰다.
Rf (CH2Cl2) = 0.22
m.p. = 162.9℃
MS (ES+), m/z = 340.9
<실시예 64>
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 =tert-부틸; R2 = 프로필; R3 =tert-부틸)
단계 9:
3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 1.5 g (4.9 mmol)을 라웨슨 시약 4 g (9.8 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜, 유형 E의 티오락탐 (반응식 1 참조) 1.4 g (90％)을 수득하였다.
Rf (80/20 시클로헥산/EtOAc) = 0.54
m.p.: 205℃
MS (ES+), m/z = 321
<실시예 65>
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 이소프로필; R2 = 프로필; R3 =tert-부틸)
단계 9:
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.35 g (1.2 mmol)을 라웨슨 시약 0.98 g (2.4 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜 유형 E의 티오락탐 (반응식 1 참조) 0.25 g (68％)을수득하였다.
Rf (70/30 시클로헥산/EtOAc) = 0.67
m.p.: 165℃
MS (ES+), m/z = 307
<실시예 66>
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 =p-톨릴)
단계 9:
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.62 g (2 mmol)을 라웨슨 시약 1.62 g (4 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜, 유형 E의 목적 티오락탐 (반응식 1 참조) 0.567 g (87％)을 수득하였다.
Rf (98/2 CH2Cl2/MeOH) = 0.46
m.p.: 178℃
MS (ES+), m/z = 327
<실시예 67>
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 =tert-부틸)
단계 9:
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.4 g (1.45 mmol)을 라웨슨 시약 1.17 g (2.9 mmol)과 반응시키고, 톨루엔 중에서 밤새 환류시켜, 유형 E의 목적 티오락탐 (반응식 1 참조) 0.193 g (46％)을 수득하였다.
Rf (98/2 CH2Cl2/MeOH) = 0.43
m.p.: 218℃
MS (ES+), m/z = 293
<실시예 68>
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
피라졸의 합성 (하기 단계 1, 2, 3, 5 및 6):
단계 1:
질소하에 실온에서 나트륨 3.44 g (149.8 mmol)을 무수 에탄올 200 ml에 일부씩 용해시켰다. 무수 에탄올 60 ml 중의 디에틸 옥살레이트 20.35 ml (149.8 mmol)을 첨가하였다. 3-메틸-2-펜타논 15 g (149.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 교반하면서 3 시간 동안 환류시킨 다음, 건조물로 증발시키고; 잔류물은 HCl (1.2N) 300 ml에 녹인 다음, 디에틸 에테르 (3 회, 200 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A1, 반응식 1 참조) 26.1 g (89％)을 수득하였다.
Rf (60/40 CH2Cl2/헵탄) = 0.4
단계 2:
수산화칼륨 8.25 g (125 mmol)을 물 120 ml에 용해시키고, 반응 매질을 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A1 (반응식 1 참조) 25 g (125 mmol)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 히드라진 술페이트 16.3 g (130.11mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하고, 물 200 ml을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 ×200 ml)으로 추출하였다. 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (1 ×200 ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 분말 24.5 g을 수득하였다.
생성물을 플래시 크로마토그래피 (95/5 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A6, 반응식 1 참조) 17.6 g (68％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/아세톤) = 0.3
단계 3:
M3에 따라, 질산구리(II) 2.5수화물 (2.5 H2O) 20.7 g (89.95 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 100 ml을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 질소하에 5 분 동안 교반한 다음, 클로로포름 100 ml에 용해된 화합물 A6 (반응식 1 참조) 17 g (80.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 교반하면서 5 시간 동안 환류시켰다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (98/2 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 청색 오일 20 g을 수득하였다. 이 생성물을 HCl (10％) 200 ml에 녹인 다음, 디에틸 에테르 (3 회, 300 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A7, 반응식 1 참조) 16.81 g (70％)을 수득하였다.
MS (ES-), m/z = 239.91
Rf (97/3 CH2Cl2/아세톤) = 0.3
단계 5:
M4에 따라, 화합물 A7 (반응식 1 참조) 0.92 g (3.81 mmol) 및 디에틸 술페이트 0.5 ml (3.81 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 혼합물을 질소하에 교반하면서 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 6 g 및 HCl (10％) 15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 다음, 디클로로메탄 (3 회, 40 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 1.1 g을 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 9/1 내지 7/3 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 0.8 g (78％)을 수득하였다.
Rf (80/20 시클로헥산/에틸 아세테이트) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 8.3 g (33.80 mmol)을 메탄올 40 ml에 용해시킨 후, 물 40 ml 중의 수산화나트륨 2 g (50.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 7.5 g (98％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-sec-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.434 g (1.8 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.309 g (1.8 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 359
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.65 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.25 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.14 g (25％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 311
<실시예 69>
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 에틸; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 실시예 68의 단계 1, 2, 3, 5 및 6 참조.
단계 7:
M9에 따라, 5-sec-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.434 g (1.8 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945]) 0.376 g (1.8 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 359.8
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.65 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.25 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.135 g (24％)을 수득하였다.
m.p.: 86-88.5℃
MS (ES+), m/z = 312
<실시예 70>
(±)3-sec-부틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 프로필; R3 = 페닐)
피라졸의 합성: 실시예 68의 단계 1, 2 및 3, 및 하기 단계 5 및 6 참조.
단계 5:
M5에 따라, Li2CO34.90 g (66.32 mmol)를 질소 스트림하에 무수 DMF 110 ml 중의 화합물 A7 (반응식 1 참조) 6.4 g (26.53 mmol)의 용액에 첨가한 후, 요오도프로판 6.5 ml (66.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, HCl (1.2N) 100 ml을 첨가하고, 빙욕으로 발열성을 제어하였다. 디클로로메탄 (3 회, 100 ml)으로 추출한 후, 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 유성 화합물 7 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 70/30 내지 30/70 헵탄/CH2Cl2)에 의해 정제하여 결정화된 무색 오일 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 5 g (66％)을 수득하였다.
Rf (50/50 헵탄/CH2Cl2) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 4.94 g (18.41 mmol)을 메탄올 21 ml에 용해시킨 후, 물 21 ml 중의 수산화나트륨 1.1 g (27.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 4.5 g (96％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-sec-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.46 g (1.8 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.31 g (1.8 mmol)와 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 373
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.67 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.35 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.035 g (6％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 325
<실시예 71>
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 프로필; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 실시예 70의 1, 2, 3, 5, 6 참조.
단계 7:
M9에 따라, 5-sec-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 0.46 g (1.8 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945]) 0.376 g (1.8 mmol)와 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 373.6
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.62 g (1.66 mmol)을 염화주석 이수화물 3.36 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.1 g (17.3％)을 수득하였다.
m.p.: 110℃
MS (ES+), m/z = 325.8
<실시예 72>
3-시클로헥실-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
피라졸의 합성: 하기 단계 1, 2, 3, 5 및 6 참조.
단계 1:
질소하에 실온에서 나트륨 2.46 g (107 mmol)을 무수 에탄올 250 ml에 일부씩 용해시켰다. 무수 에탄올 60 ml 중의 디에틸 옥살레이트 14.52 ml (107 mmol)을 첨가하였다. 아세틸시클로헥산 15 g (107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 교반하면서 3 시간 동안 환류시킨 다음, 건조물로 증발시키고, 잔류물은 HCl (1.2N) 300 ml에 녹인 다음, 디에틸 에테르 (3 회, 200 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A1, 반응식1 참조) 23.2 g (96％)을 수득하였다.
Rf (60/40 CH2Cl2/n-헵탄) = 0.1
단계 2:
수산화칼륨 7 g (104 mmol)을 물 110 ml에 용해시키고, 반응 매질을 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A1 (반응식 1 참조) 25 g (110 mmol)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 히드라진 술페이트 13.5 g (104 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 200 ml을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 ×200 ml)으로 추출하였다. 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (1 ×200 ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 분말 23.4 g을 수득하였다.
생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 97/3 내지 90/10 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A6, 반응식 1 참조) 15 g (61％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/아세톤) = 0.3
단계 3:
M3에 따라, 질산구리(II) 2.5수화물 (2.5 H2O) 12.77 g (54.93 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 100 ml을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 질소하에 5 분 동안 교반한 다음, 클로로포름 100 ml에 용해된 화합물 A6 (반응식 1 참조) 11.1 g (49.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 교반하면서 5 시간 동안 환류시켰다. 건조물로 증발시킨 후, 청색 오일 18.6 g을 수득하였다. 이 생성물을 HCl (10％) 200 ml에 녹인 다음, 에테르 (3 회, 300 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 16.1 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (98/2 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A7, 반응식 1 참조) 7.1 g (53％)을 수득하였다.
Rf (97/3 CH2Cl2/아세톤) = 0.3
단계 5:
M4에 따라, 화합물 A7 (반응식 1 참조) 1.02 g (3.81 mmol) 및 디에틸 술페이트 0.5 ml (3.81 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 혼합물을 질소하에 교반하면서 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 6 g 및 HCl (1.2N) 15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 다음, 디클로로메탄 (3 회, 40 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 1.1 g을 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (5/5 CH2Cl2/헵탄)로 정제하여 백색 분말 (화합물A5, 반응식 1 참조) 0.53 g (53％)을 수득하였다.
Rf (9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 5.07 g (17.16 mmol)을 메탄올 20 ml에 용해시킨 후, 물 20 ml 중의 수산화나트륨 1.03 g (25.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 4.6 g (100％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.48 g (1.8 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.31 g (1.8 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 384.9
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.69 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.46 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.103 g (17％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 337
<실시예 73>
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실; R2 = 에틸; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 실시예 72의 단계 1, 2, 3, 5 및 6 참조
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 0.48 g (1.8 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945]) 0.376 g (1.8 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 385.9
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.63 g (1.63 mmol)을 염화주석 이수화물 3.12 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.092 g (15％)을 수득하였다.
m.p.: 126-127℃
MS (ES+), m/z = 338
<실시예 74>
3-시클로헥실-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실; R2 = 프로필; R3 = 페닐)
피라졸의 합성: 실시예 72의 단계 1, 2 및 3, 및 하기 단계 5 및 6 참조.
단계 5:
M5에 따라, Li2CO32.07 g (28.06 mmol)를 질소 스트림하에 무수 DMF 60 ml 중의 화합물 A7 (반응식 1 참조) 3 g (11.22 mmol)에 첨가한 후, 요오도프로판 2.73 ml (28.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, HCl (1.2N) 100 ml을 첨가하고, 빙욕으로 발열성을 제어하였다. 디클로로메탄 (3 회, 100 ml)으로 추출한 후, 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 유성 화합물3.6 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 (구배: 70/30 내지 30/70 헵탄/CH2Cl2)에 의해 정제하여 결정화된 무색 오일 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 2.85 g (82％)을 수득하였다.
Rf (60/40 헵탄/CH2Cl2) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 2.85 g (9.21 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시킨 후, 물 10 ml 중의 수산화나트륨 0.55 g (13.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 2.52 g (97％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g(1.8 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.31 g (1.8 mmol)와 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 399
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.72 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.59 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.172 g (27％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 351
<실시예 75>
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실; R2 = 프로필; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 실시예 74의 단계 1, 2, 3, 5 및 6 참조
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 0.5 g (1.8 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945])0.376 g (1.8 mmol)와 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 400
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.65 g (1.63 mmol)을 염화주석 이수화물 3.24 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.055 g (8.6％)을 수득하였다.
m.p.: 152-153℃
MS (ES+), m/z = 352
<실시예 76>
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 하기 단계 1, 2, 5, 3 및 6 참조.
단계 1:
질소하에 실온에서 나트륨 4.33 g (188.26 mmol)을 무수 에탄올 200 ml에 일부씩 용해시켰다. 무수 에탄올 50 ml 중의 디에틸 옥살레이트 25.6 ml (188.26mmol)을 첨가하였다. 아세토닐시클로헥산 24 g (171.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 교반하면서 3 시간 동안 환류시킨 다음, 건조물로 증발시키고, 잔류물은 HCl (1.2N) 300 ml에 녹인 다음, 디에틸 에테르 (3 회, 200 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A1, 반응식 1 참조) 42.6 g (92％)을 수득하였다.
Rf (99/1 CH2Cl2/아세톤) = 0.5
단계 2:
수산화칼륨 12.9 g (195.4 mmol)을 물 250 ml에 용해시키고, 반응 매질을 0℃로 냉각시켰다. 화합물 A1 (반응식 1 참조) 42.6 g (177 mmol)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 히드라진 술페이트 25.37 g (195 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 200 ml을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 ×200 ml)으로 추출하였다. 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (1 ×200 ml)으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 분말 40 g을 수득하였다.
생성물을 플래시 크로마토그래피 (99/1 내지 95/5 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A6, 반응식 1 참조) 20.7 g (50％)을 수득하였다.
Rf (97/3 CH2Cl2/아세톤) = 0.3
단계 5:
M4에 따라, 화합물 A6 (반응식 1 참조) 8.5 g (36 mmol) 및 디에틸 술페이트 2.38 ml (18 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 혼합물을 질소하에 교반하면서 125-130℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 120 g 및 HCl (1.2N) 120 ml을 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 회, 40 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일 10.81 g을 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A8, 반응식 1 참조) 5.76 g (60％)을 수득하였다.
Rf (80/20 시클로헥산/에틸 아세테이트) = 0.3
단계 3:
M3에 따라, 질산구리(II) 2.5수화물 (2.5 H2O) 20.7 g (89.95 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 100 ml을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 질소하에 5 분 동안 교반한 다음, 클로로포름 100 ml에 용해된 화합물 A8 (반응식 1 참조) 17 g (80.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 교반하면서 5 시간 동안 환류시켰다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (98/2 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 청색 오일 20 g을 수득하였다. 이 생성물을 HCl (1.2N) 200 ml에 녹인 다음, 에테르 (3 회, 300 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 16.81 g (70％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 309.90
Rf (70/30 헵탄/CH2Cl2)= 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 8.3 g (33.80 mmol)을 메탄올 20 ml에 용해시킨 후, 물 40 ml 중의 수산화나트륨 2 g (50.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 7.5 g (98％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실메틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.281 g (1.8 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472, 1945]) 0.376 g (1.8 mmol)을 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 400.01
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.61 g (1.53 mmol)을 염화주석 이수화물 3.02 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.073 g (12％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 352.32
<실시예 77>
3-시클로헥실메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실메틸; R2 = 프로필; R3 = 페닐)
피라졸의 합성: 실시예 76의 단계 1 및 2, 및 하기 단계 5, 3 및 6 참조.
단계 5:
M5에 따라, Li2CO33.9 g (52.89 mmol)를 질소 스트림하에 무수 DMF 100 ml 중의 화합물 A6 (반응식 1 참조) 5 g (21.16 mmol)의 용액에 첨가한 후, 요오도프로판 5.2 ml (52.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 HCl (1.2N) 100 ml에 첨가하고, 빙욕으로 발열성을 제어하였다. 디클로로메탄 (3 회, 100 ml)으로 추출한 후, 수득한 유기상을 포화 NaCl 용액 (200 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 갈색 오일 5.8 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 50/50 내지 30/70 헵탄/CH2Cl2)에 의해 정제하여 결정화된 무색 오일 (화합물 A8, 반응식 1 참조) 1.15 g (20％)을 수득하였다.
Rf (60/40 헵탄/CH2Cl2) = 0.3
단계 3:
M3에 따라, 질산구리(II) 2.5수화물 (2.5 H2O) 0.96 g (4.13 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 20 ml을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 혼합물을 질소하에 5 분 동안 교반한 다음, 클로로포름 20 ml에 용해된 화합물 A8 (반응식 1 참조) 1.15 g (4.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 교반하면서 3 시간 동안 환류시켰다. 이 생성물을 얼음 10 g 및 HCl (10％) 40 ml에 녹인 다음, 디클로로메탄 (3회, 100 ml)으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜 무색 오일 1.3 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피 (구배: 70/30 내지 50/50 헵탄/CH2Cl2)로 백색 분말 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 1.08 g (80％)을 수득하였다.
Rf (60/40 헵탄/CH2Cl2) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 1 g (3.09 mmol)을 메탄올 5 ml에 용해시킨 후, 물 5 ml 중의 수산화나트륨 0.185 g (4.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH를 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 0.89 g (97％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실메틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산(A) 0.463 g (1.57 mmol)과 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.269 g (1.57 mmol)를 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 413.04
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.65 g (1.57 mmol)을 염화주석 이수화물 3.24 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.092 g (14％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 364.90
<실시예 78>
3-시클로헥실메틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실메틸; R2 = 프로필; R3 = 4-피리딜)
피라졸의 합성: 실시예 77의 단계 1, 2, 5, 3 및 6 참조
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실메틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.464 g (1.57 mmol)을 2-아미노-1-피리드-4-일에타논 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem.,38, 17, 3342-3350, 1995;J. Amer. Chem. Soc.,67, 1468-1472,1945]) 0.328 g (1.57 mmol)과 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 414.02
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.59 g (1.43 mmol)을 염화주석 이수화물 2.92 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.101 g (15.4％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 366.38
<실시예 79>
3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 시클로헥실메틸; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
피라졸의 합성: 실시예 76의 단계 1, 2, 5, 3 및 6 참조
단계 5:
M4에 따라, 화합물 A6 (반응식 1 참조) 8.5 g (36 mmol) 및 디에틸 술페이트 2.38 ml (18 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 혼합물을 질소하에 교반하면서 125-130℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 120 g 및HCl (1.2N) 120 ml을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반한 다음, 디클로로메탄 (3 회, 250 ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 10.81 g을 수득하였다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피(9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 분말 (화합물 A8, 반응식 1 참조) 5.76 g (60％)을 수득하였다.
Rf (80/20 시클로헥산/에틸 아세테이트) = 0.3
단계 3:
M3에 따라, 질산구리(II) 2.5수화물 (2.5 H2O) 20.7 g (89.95 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 100 ml을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이 혼합물을 질소하에 5 분 동안 교반하고, 클로로포름 100 ml에 용해된 화합물 A8 (반응식 1 참조) 17 g (80.87 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 교반하면서 5 시간 동안 환류시켰다. 이 생성물을 플래시 크로마토그래피(98/2 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 청색 오일 20 g을 수득하였다. 이 생성물을 HCl (10％) 200 ml에 녹인 다음, 에테르 (3 회, 300 ml)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축시켜, 무색 오일 (화합물 A5, 반응식 1 참조) 16.81 g (70％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 309.90
Rf (70/30 헵탄/CH2Cl2) = 0.3
단계 6:
화합물 A5 (반응식 1 참조) 8.3 g (33.80 mmol)을 메탄올 40 ml에 용해시킨 다음, 물 40 ml 중의 수산화나트륨 2 g (50.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 동일 부피의 물을 첨가한 후, 교반하면서 진한 (36％) 염산을 첨가하여 산성 pH를 만들었다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 백색 분말 (화합물 A, 반응식 1 참조) 7.5 g (98％)을 수득하였다.
단계 7:
M9에 따라, 5-시클로헥실메틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.281 g (1.8 mmol)을 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 0.309 g (1.8 mmol)와 반응시켜 유형 C의 조 아미드 (반응식 1 참조)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 399.60
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.72 g (1.8 mmol)을 염화주석 이수화물 3.59 g (5 당량)과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.132 g (21％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 350.9
<실시예 80>
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 =tert-부틸)
단계 10:
M13에 따라, 5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]-디아제핀-8-티온 0.96 g (3.28 mmol)을 환류 THF 중의 80％ 수소화나트륨 0.0984 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.245 ml을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켜 예상 메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 1.14 g을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/아세톤) = 0.85
MS (ES+), m/z = 307
단계 11:
메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 1 g (3.26 mmol)을 시안아미드 0.27 g (2 당량)와 반응시켜 유형 F의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 0.825 g (84％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.56
m.p. = 243℃
MS (ES+), m/z = 301
<실시예 81>
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 =p-톨릴)
단계 10:
M13에 따라, 1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]-디아제핀-8-티온 0.61 g (1.87 mmol)을 환류 THF 중의 80％ 수소화나트륨 0.056 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.14 ml을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 예상 메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 0.71 g을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/아세톤) = 0.78
MS (ES+), m/z = 341
단계 11:
메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 0.64 g (1.87 mmol)을 시안아미드 0.16 g (2 당량)과 반응시켜 유형 F의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 0.43 g (69％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.48
m.p. = 245℃
MS (ES+), m/z = 335
<실시예 82>
1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 = 4-메톡시페닐)
단계 7:
M10에 따라, 2-에틸-5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.18 g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 4.7 g (90％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 375
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 4.7 g (12.5 mmol)을 염화주석 이수화물 14.2 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.84 g (70％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 327
Rf (95/5 CH2Cl2/MeOH) = 0.22
m.p. = 150℃
<실시예 83>
단계 9:
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-메톡시페닐)
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 2.2 g (7.4 mmol)을 라웨슨 시약 6 g (14.8 mmol)과 함께 톨루엔 중에서 환류시켜 유형 E의 예상 화합물 (반응식 1 참조) 2 g (87％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.7
m.p.: 209℃
MS (ES+), m/z = 315
<실시예 84>
1-에틸-3-메틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-메톡시페닐)
단계 10:
M13에 따라, 1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온 1.75 g (5.6 mmol)을 환류 THF 중의 60％ 수소화나트륨 0.23 g과 1 시간 동안 반응시킨 후, 실온에서 요오드화메틸 0.42 ml을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켜 예상 메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 2 g (100％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.86
MS (ES+), m/z = 329
단계 11:
메틸술파닐 G (반응식 1 참조) 2 g (6.1 mmol)을 시안아미드 0.52 g (2 당량)와 반응시켜 유형 F의 예상 생성물 (반응식 1 참조) 1.33 g (68％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/메탄올) = 0.5
m.p. = 265℃
MS (ES+), m/z = 323
<실시예 85>
3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필; R2 = 프로필; R3 = 4-메톡시-페닐)
단계 7:
M10에 따라, 5-이소프로필-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.38 g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 4.58 g (84％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 389
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 4.58 g (16 mmol)을 염화주석 이수화물 13.3 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.92 g (73％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 341
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.37
m.p. = 142℃
<실시예 86>
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 에틸; R3 = 4-메톡시페닐)
단계 7:
M10에 따라, 5-tert-부틸-2-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.38g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 4.92 g (90％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 389
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 4.92 g (13 mmol)을 염화주석 수화물 14.3 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.1 g (49％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 341
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.32
m.p. = 180℃
<실시예 87>
3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 프로필; R3 = 4-메톡시페닐)
단계 7:
M10에 따라, 5-tert-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.57 g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 5 g (89％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 403
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 5 g (12 mmol)을 염화주석 이수화물 14 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.77 g (63％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 355
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.37
m.p. = 167℃
<실시예 88>
1-에틸-3-메틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 4-히드록시페닐)
1-에틸-3-메틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴-시안아미드 0.4 g (1.24 mmol)을 디클로로메탄 중의 BBr3의 1M 용액 31 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.14 g (37％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 309
m.p. = 300℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.55
<실시예 89>
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 에틸; R3 = 4-메톡시페닐)
단계 7:
M10에 따라, 2-에틸-5-sec-부틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.38 g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 4.69 g (86％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 389
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 4.69 g (12 mmol)을 염화주석 이수화물 13.6 g을 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.85 g (69％)을 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 341
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.29
m.p. = 50℃
<실시예 90>
(±)3-sec-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =sec-부틸; R2 = 프로필; R3 = 4-메톡시-페닐)
단계 7:
M10에 따라, 5-sec-부틸-4-니트로-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 3.57 g (14 mmol)을 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에타논 히드로클로라이드 2.82 g (14 mmol)와 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 4.77 g (85％)를 수득하였다.
MS (ES+), m/z = 403
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 4.77 g (12 mmol)을 염화주석 이수화물 13.4 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 2.37 g (56％)을 수득하였다.
Rf (90/10 CH2Cl2/아세톤) = 0.37
m.p. =85℃
MS (ES+), m/z = 355
<실시예 91>
1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 3,4,5-트리메톡시페닐)
단계 7:
M10에 따라, 2-에틸-5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (A) 0.153 g (0.77 mmol)을 2-아미노-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에타논 히드로클로라이드 (78％) (문헌 [J. Org. Chem.,38, 3571-3575, 1973]) 0.246 g (0.77 mmol)과 반응시켜 유형 C의 아미드 (반응식 1 참조) 0.313 g (83％)을 수득하였다.
Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0.78
단계 8:
M12에 따라, 아미드 C (반응식 1 참조) 0.26 g (0.64 mmol)을 염화주석 이수화물 0.72 g과 함께 에탄올 중에서 환류시켜 예상 생성물 D (반응식 1 참조) 0.13 g (57％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/MeOH) = 0.52
m.p. = 208℃
MS (ES+), m/z = 359
<실시예 92>
1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 3-히드록시페닐)
1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.4 g (1.34 mmol)을 디클로로메탄 중의 BBr3의 1M 용액 33.5 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.075 g (20％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 285
m.p. = 204℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.55
<실시예 93>
1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 메틸; R2 = 에틸; R3 = 2-히드록시페닐)
1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.4 g (1.34 mmol)을 디클로로메탄 중의 BBr3의 1M 용액 33.5 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.070 g (19％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 285
m.p. = 220℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.7
<실시예 94>
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필; R2 = 에틸; R3 = 4-히드록시페닐)
1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.5 g (1.53 mmol)을 디클로로메탄 중의 BBr3의 1M 용액 38 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.23 g (48％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 313
m.p. = 230℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.27
<실시예 95>
5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 이소프로필; R2 = 프로필; R3 = 4-히드록시페닐)
5-(4-메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-5-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.5 g (1.47 mmol)을 디클로로메탄 중의 BBr3의 1M 용액 37 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.2 g (42％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 327
m.p. = 230℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.38
<실시예 96>
3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 =tert-부틸; R2 = 에틸; R3 = 4-히드록시페닐)
1-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.5 g (1.47 mmol)을 BBr31.4 ml과 함께 디클로로메탄 중에서 환류시켜 예상 생성물 0.29 g (60％)을 수득하였다.
MS (ES+) m/z = 327
m.p. = 264℃
Rf (90/10 CH2Cl2/MeOH) = 0.4
<실시예 97>
3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온
(R1 = 에톡시메틸 ; R2 = 에틸; R3 = 페닐)
단계 19:
화합물 R (반응식 3 참조) 8.1 g (22 mmol)을 톨루엔 170 ml 중의 에틸렌 글리콜 49 ml 및 파라-톨루엔술폰산 일수화물 0.81 g (4.3 mmol)과 반응시켰다. 48시간 후, 물 약 40 ml을 제거하였다 (딘-스타르크 (Dean-Stark) 장치). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액 및 물로 처리한 다음, 정치에 의해 상들을 분리시켰다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득한 오일에 대해 80/20 시클로헥산/EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 상 크로마토그래피하여 예상 화합물 S (반응식 3 참조) 6.6 g (73％)을 수득하였다.
Rf (70/30 시클로헥산/EtOAc) = 0.28
MS (ES+), m/z = 418.9
단계 20:
무수 THF 25 ml 중에서 화합물 S (반응식 3 참조) 1.5 g (3.6 mmol)을 THF 중의 붕수소산리튬의 2M 용액 4.3 ml (8.6 mmol)과 반응시켰다. 실온에서 12 시간 후, 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 예상 화합물 T (반응식 3 참조) 1.2 g (96％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/MeOH) = 0.17
MS (ES+), m/z = 347
단계 21:
화합물 T (반응식 3 참조) 0.3 g (0.9 mmol)을 80℃에서 에탄올 15 ml 및 6NHCl 15 ml과 반응시켰다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 100％ 디클로로메탄 내지 95/5 디클로로메탄/MeOH 혼합물의 구배를 이용한 실리카 상 크로마토그래피하여 화합물 D (반응식 3 참조) (RB = 에틸) 0.023 g (8.5％)을 수득하였다.
Rf (95/5 CH2Cl2/MeOH) = 0.27
MS (ES+), m/z = 313
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가
실시예의 화합물의 시험관내 활성의 평가
시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제를 억제하는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 능력을 그의 IC50(효소 활성의 50％를 억제하는 데 필요한 농도)을 측정함으로써 평가하였다. PDE4 효소의 경우에는, 그의 IC50값을 PDE4 효소에 대한 표준 억제제인 롤리프램 (rolipram)의 IC50값과 비교하였다.
유형 4 포스포디에스테라제는 문헌 [T. J. Torphy 등, 1992, J. Pharm. Exp. Ther.263: 1195-1205]에서 채택된 방법에 따라 인간 기원의 세포주 U937로부터 추출한 세포질 표본으로부터 얻었다.
다른 유형의 포스포디에스테라제는 인간 기원 세포주 PDE1 (단핵세포주 TPH1) 및 인간 기원 세포주 PDE5 (선암종 MCF7로부터 유래된 주)로 출발하여, 또는 개 대동맥 PDE3 또는 인간 PDE3A로 출발하여, 또는 문헌 [Luckow, V. A. 등, 1991 in Recombinant DNA Technology & Applications., eds. Prokop, Bajpai, R. K. & Ho, C.S., pp 97-152]에서 채택된 방법에 따라 SF21 곤충 세포 유전자를 바쿨로바이러스로 클로닝함으로써 출발하여, 문헌 [Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989,38(22), 4123-4136, 및 Silver P.J 등, 1988, Eur. J. Pharmacol.150: 85-94]에서 채택된 방법에 따라 모노 Q 컬럼(음이온 교환 컬럼) 상의 FPLC에 의해 부분 정제하는 동안 얻었다.
다양한 유형의 PDE, 특히 PDE4 효소에 대한 효소 활성의 측정은 문헌 [W. J. Thomson 등 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker 등 Raven Press, NY]에서 채택된 방법에 따라 수행하였다.
IC50값의 측정을 위해, 0.1 내지 100 μM의 농도 범위의 억제제의 존재하에 효소 활성을 측정하였다.
하기 표 1은 U937 세포주로부터 얻은 효소 표본에 대한 PDE4의 억제 활성을 롤리프램의 억제 활성과 비교하여 나타낸 것이다.
표 1의 실험 결과는 전반적으로 상기 연구에서 시험한 본 발명의 생성물이 롤리프램 보다 훨씬 더 효과적으로 인간 기원의 PDE4 효소를 억제하며, 일부 경우에는 이들 생성물이 롤리프램 보다 3000 내지 4000배 더 활성임을 보여준다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성의 평가
위스타 (Wistar) 래트의 생체내 TNFα모델
TNFα는 염증 메카니즘에서 중심 역할을 하는 사이토카인이다. 이의 생성은 리포폴리사카라이드 (LPS)의 주사에 의해 유도될 수 있다. 특히 PDE4 억제제에 의해 생성된 세포내 cAMP가 증가하면 시험관내 및 생체내 모델에서 TNFα의 생성이 감소된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이 평가에서는 리포폴리사카라이드 (LPS)를 복강내 (i.p.) 주사한 래트의 혈장에서 TNFα생성 억제를 측정함으로써, 경구 (p.o.)투여된 본 발명의 화합물의 생체내 항염증 효과를 정량화하였다. 본 발명의 화합물 또는 비히클을 LPS 주사 30 분 전에 수컷 위스타 래트에게 경구 투여하여 처리하였다. LPS 자극 90 분 후 래트를 치사시키고, 혈액을 EDTA 상으로 수집하였고, TNFα농도를 각 혈장 샘플에서 측정하였다. 대부분의 본 발명의 화합물, 특히 하기 화합물은 이 모델에서 우수한 활성을 나타내었다.
1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
(±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
참조 문헌
[Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J. P. 및 Chauvelot-Moachon L. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27]
[Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. 및 Esser K. M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPS-induced TNFα production by rolipram, a specific phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805-816]
래트의 호산구 증가증 모델
이 실험 모델을 이용하여 수행한 본 연구의 목적은 염증 세포, 특히 래트의 기관지기관 가지의 루멘에서 호산구의 유입에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 평가하는 것이다. 호산구는 인간에서 류코트리엔, 특이적 단백질 및 효소 (ECP, EPO, MBP) 및 사이토카인과 같은 폐 실질(parenchyma) 염증전 매개체로 방출되어 천식의 병리학에서 중요한 역할을 한다. 천식의 기도에서 상기 세포 유형의 대량 동원은 폐 조직의 점진적인 분해 (기관지 반응항진이라함), 질병의 만성화 및 치료 부재시 악화를 일으킨다. 이 모델에서는 아토피성 환자에서와 같이 항원에 의한 감작화에 반응하여 면역글로불린 E (IgE)를 높은 수치로 생산하는 특징을 갖는 브라운 노르웨이 (Brown Norway) 래트를 이용하였다. 이용된 프로토콜은 14일 간격으로 난알부민을 이용한 2회의 감작화에 이어서 7일 뒤 난알부민 에어로졸로 처리하는 것을 수반한다. 항원 처리 48 시간 후, 폐에서 염증 세포의 침윤물을 수집하기 위해 동물을 마취시켜 기관지폐포 세척을 수행하였다. 다음, 이들 세포를 계수하고 형태학적 기준으로 구별하였다. 본 발명의 생성물은 항원 처리 1 시간 전에 경구 투여하였다. 이 모델에서도 시험한 대부분의 본 발명의 화합물이 우수한 활성을 나타내었다.
참조 문헌
[Corrigan 등, (1992) Immunology today 13: 501-507]
[Elwood 등, (1995) Inflamm Res 44: 83-86]
마우스의 호중구증가증 모델
이 실험 프로토콜을 이용하여 수행한 본 연구의 목적은 마우스의 기관지기관 가지의 루멘에서 염증전 세포 (초기상)의 유입에 대한 본 발명의 화합물의 조절 작용을 평가하는 것이다. 박테리아 감염 (박테리아 리포폴리사카라이드 또는 LPS)의 자극을 모방하여 상기 세포를 유입시킨다. 초기 염증 상태는 복합적인 사건의 결과이며, 주요 사건은 자극 인자 (TNFαi) 및 화학주성 인자 (IL-8ii)의 합성 및 방출, 기관지기관 미세순환에서 혈관 투과성 증가 및 다형핵 호중구iii의 침윤과 함께 폐동맥 조직으로의 혈장 단백질의 배출이다.
이러한 병리학적 과정은 만성 폐쇄성 기관지폐질환 (또는 COPD)에서 발견되며, 이 질병에서는 호중구 자체의 동원 증폭의 달성뿐 아니라 폐 조직의 파괴 (폐 기능의 쇠퇴), 기관지기관 점액의 과분비 (기도의 울혈), 조직 염증 (염증성 매개체 및 자유 라디칼의 방출) 및 폐 평활근 섬유의 기저 장력 증가 (만성 호흡 유전자)에 있어서 호중구가 대식구와 함께 중요한 역할을 한다. 이 모델에서 시험한 대부분의 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내었다.
참조 문헌
i[SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G.E. 및 DAYER J.-M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or sepsis.Am. Rev. Respir. Dis.145: 1016-1022]
ii[MARTIN T.R. 및 GOODMAN R.B. 1999. The role of chemokines in the pathology of the acute respiratory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokines in disease: Biology and clinical research edited by: C.A. Hebert, Humana Press Inc., Totowa, NJ]
iii[REPINE J.E. 및 BEEHLER C.J. 1991. Neutrophils and the adult respiratory distress syndrome: two interlocking perspectives.Am. Rev. Respir. Dis.144: 251-252]
래트에서 대장균 리포폴리사카라이드에 의해 유도된 공장 염증 및 폐혈성 쇼크
절식한 수컷 위스타 래트에게 정맥내 투여한 대장균 (Escherichia coli)으로부터의 리포폴리사카라이드 (LPS)는 2 시간 뒤 공장에서 염증을 유도하였다.
프랑스 메이엔느 르-게네스-생 아일 소재의 스떼 장비에르 (Ste Janvier)로부터의 절식한 (18 시간) 수컷 위스타 래트 (200-280 g)를 이 실험에 이용하였다.
시험하고자 하는 화합물을 비히클 (1％ 메틸셀룰로오스 (95％ v/v) + 폴리에틸렌 글리콜 400 (5％ v/v))에 현탁시켰다. 다음, 이를 유도제 (LPS) 투여 1 시간 전에 스테인레스 강철 프로브를 이용하여 경구 투여 (5 ml/kg)하였다. 동물군은 하기 방식으로 분류하였다:
- 음성 대조군: 경구 비히클 + 혈청 정맥내 생리 식염수
- 양성 대조군: 경구 비히클 + LPS
- 처리군: 경구 화합물 + LPS
다음, 대장균 (혈청형 0127:B8)으로부터의 내독소인 리포폴리사카라이드 (LPS)를 약간의 보충하에 유지된 의식있는 래트에게 40 mg/kg (5 ml/kg)의 투여량으로 정맥내 (미정맥)로 주사하였다.
2 시간 뒤, 동물을 치사시키고, 개복하여 공장의 10 cm 단편 (유문 이후 30 내지 40번째)를 취하고, 그의 길이 방향으로 절단하고 닦아서 칭량하였다.
육안으로 평가하였다 (0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중간, 3 = 중증).
칭량 후, 절편을 평평한 표면 상에 고정시키고, 화상 분석기를 이용하여 과혈 표면의 백분률을 구하였다.
분석 직후, 조직을 드라브킨 (Drabkin) 시약 10 ml에 침착시켜 조직중 헤모글로빈 함량을 측정하였다 (비색 분석법 24 시간 뒤). 이 모델에서 시험한 대부분의 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내었다.
리포폴리사카라이드(LPS): 시그마 (Sigma), 참조번호 L-3880, 프랑스.
폴리에틸렌 글리콜: 분자량 400, 시그마, 참조번호 P-3265
공장의 헤모글로빈 함량: 시그마 키트, 총 헤모글로빈, 참조번호 525-A.
주요 참조문헌
[Cardelus Ignasi 등, European Journal of Pharmacology 299 (1996); 153-159]

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 산화물, 호변이성질체 형태 및 상응하는 광학이성질체, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB,(CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB, (CH2)nNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 S, N 및 O로부터 선택된 헤테로원자 1개 이상을 포함할 수 있는 원자 5 내지 7개를 함유하는 고리를 형성할 수 있고; RD는 수소, 또는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; Z는 할로겐이고; n은 0 내지 4의 정수임]로부터 선택되고;
    R2는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)mORB, (CH2)nCF3, (CH2)mC(O)RB, (CH2)mCOORB, (CH2)mOC(O)RA, (CH2)mSRB, (CH2)mC(S)RB, (CH2)mC(S)ORB, (CH2)mC(S)SRB, (CH2)mNRBRC, (CH2)mC(O)NRBRC, (CH2)mNRCC(O)RB, (CH2)mNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)mZ 기 [여기서, RA, RB, RC, RD및 Z는 상기 정의한 바와 같고; m은 1 내지 4의 정수이고; n은 0 내지 4의 정수임]로부터 선택되고;
    R3은 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB, (CH2)nNRDC(O)NRDRB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA, RB, RC, RD및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택되고;
    상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nHNSO2RB, (CH2)nN(SO2RB)2, CO2RB, CF3및
    [상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
    화학식 I의 점선은 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이
    - 단일 결합 (W가 수소 원자로 치환된 질소 원자를 나타내는 경우)
    - 이중 결합 (W가 비치환된 질소 원자를 나타내는 경우)
    일 수 있다는 것을 나타내고;
    X는 S, O, N-CN 또는 N-RB(여기서, RB는 상기 정의한 바와 같음)이되;
    단, R1이 메틸기를 나타내고, R2가 에틸기를 나타내고, W가 N이고, X가 산소 원자이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합이면, R3은 오르토 위치에 유일한 치환기로서 불소 원자를 함유하는 페닐기 또는 비치환된 페닐기가 아니다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 산화물, 호변이성질체 형태 및 상응하는 이성질체, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W는 비치환된 질소 원자를 나타내고,
    로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 이중 결합이되,
    단, R1이 메틸기를 나타내고, R2가 에틸기를 나타내고, W가 N이고, X가 산소 원자이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합이면, R3은 오르토 위치에 유일한 치환기로서 불소 원자를 함유하는 페닐기 또는 비치환된 페닐기가 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐로부터 선택되고; RB및 RC는 S, N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자 1개 이상을 포함할 수 있는 원자 5 내지 7개를 함유하는 고리를 형성할 수 있고; Z는 할로겐이고; n은 0 내지 4의 정수임]이고;
    R2는 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; (CH2)nCF3(여기서, n은 0 내지 4의 정수임); 메틸시클로프로필; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 또는 (CH2)mORB및 (CH2)mCO2RB기 (여기서, m은 1 내지 3의 정수이고, RB는 상기 기재된 바와 같음)이고;
    R3은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC및 (CH2)nNRCC(O)RB기 [여기서, RA, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]이고;
    상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nHNSO2RB, (CH2)nN(SO2RB)2, CO2RB, CF3및
    [상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
    X는 O, S 또는 NCN이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기; 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; (CH2)nORB, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nNRBRC, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2)nNRCC(O)RB또는 (CH2)nZ 기 [여기서, RA는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴로부터 선택되고; RB및 RC는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소; 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴로부터 선택되고; n은 0 내지 4의 정수임]이고;
    R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는 (CH2)mOH 또는 (CH2)mCO2H 기 (여기서, m은 1 내지 3의 정수임)이고;
    R3이 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 알킬아릴기이고;
    상기 정의된 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴기는 비치환되거나, 또는 아릴기가 할로겐, 히드록실, NO, NO2, CN, 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시, (CH2)nORB, (CH2)nNRBRC, (CH2)nNC(O)RB, CO2RB, CF3및
    [상기 식에서, RB, RC및 n은 상기 정의한 바와 같음]로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
    X가 O, S 또는 NCN인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 탄소 원자3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기; 탄소 원자 1 내지 3개를 함유하는 알킬기 및 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기를 포함하는 알킬시클로알킬기이고;
    R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    R3이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자가 개재된, 탄소 원자 5 내지 10개를 함유하는 아릴기이고, 여기서 아릴기는 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 비치환되거나, 동일하거나 상이할 수 있는 NH2, 할로겐, 메톡시, 히드록실, CN, CH3및 CF3로부터 선택된 기 1, 2 또는 3개로 치환되고;
    X가 O, S 또는 NCN인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    R2가 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 (CH2)nOH 기 (여기서, n은 1 내지 4의 정수임)이고;
    R3이 탄소 원자 1 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자 3 내지 6개를 함유하는 시클로알킬기, 페닐 및 티에닐로부터 선택된 아릴기이고, 여기서 아릴기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록실, 메톡시, NH2및 CH3으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    X가 S 또는 O인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1,3-디메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-브로모페닐)-1,3-디메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-나프트-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-클로로티엔-2-일)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    메틸 3-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)프로파노에이트,
    1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-이소프로필-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(2-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온, 이성질체 1,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온, 이성질체 2,
    3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-3-메틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-메틸-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1,5-디에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-디에틸아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]아세트아미드,
    4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-이소프로필-1-프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-tert-부틸-1-프로필-5-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-3-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
    N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드,
    (1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일)메틸아민,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-시클로펜틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-시클로프로필메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-시클로부틸메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-알릴-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-페닐-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-8-옥소-5-페닐-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(2,6-디메톡시페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-나프트-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-클로로티엔-2-일)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    메틸 3-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)프로파노에이트,
    5-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-브로모페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(2-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(3-아미노페닐)-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-3-메틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-메틸-5-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-tert-부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-3-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-2-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
    N-[4-(1-에틸-3-메틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)페닐]-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-시클로프로필메틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-알릴-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    3,5-디-tert-부틸-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-페닐-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-5-페닐-1-프로필-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-5-페닐-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-8-옥소-5-페닐-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-시클로헥실-1-에틸-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-이소프로필-1-프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-이소프로필-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-(4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(3-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3,5-디페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-에톡시메틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-(4-아미노페닐)-3-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3,5-디-tert-부틸-1-에틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-tert-부틸-1-에틸-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    1-에틸-3-메틸-5-페닐-1,6-디히드로피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실메틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-tert-부틸-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-3-이소프로필-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    5-(4-히드록시페닐)-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온,
    (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온,
    1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  13. 3-tert-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  14. 1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온.
  15. 5-(4-아미노페닐)-1-에틸-3-이소프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  16. 1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  17. 4-(1-에틸-3-이소프로필-8-옥소-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴.
  18. 5-tert-부틸-3-이소프로필-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  19. 4-(3-이소프로필-8-옥소-1-프로필-1,6,7,8-테트라히드로-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-5-일)벤조니트릴.
  20. 3-tert-부틸-1-에틸-5-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  21. 3-부틸-1-에틸-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-티온.
  22. (±)3-sec-부틸-1-에틸-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  23. (±)3-sec-부틸-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  24. 3-시클로헥실-1-프로필-5-피리드-4-일-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  25. 3-tert-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  26. 1-에틸-5-(2-히드록시페닐)-3-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  27. 3-tert-부틸-1-에틸-5-(4-히드록시페닐)-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-온.
  28. 1-에틸-3-이소프로필-5-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-e][1,4]디아제핀-8-일리덴시안아미드.
  29. 제약상 허용되는 지지체와 함께 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로 사용하기 위한 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 후천성 면역결핍 증후군, 섬유증, 부상 또는 수술후 정상 또는 비정상 피부 반흔형성과 같은 과잉 피부 반흔형성을 포함하는 과잉 반흔형성, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 불안증, 우울증, 아토피성 피부염, 류마티성 관절염, 패혈성 쇼크, 파종성 홍반성 루푸스, 건선, 이식편 거부반응 및 알레르기성 비염을 포함하는 면역 질환 뿐만 아니라 TNFα 생성과 관련된 질환, 천식, 만성 패쇄성 기관지폐질환 (COPD), 허혈후 손상, 폐 고혈압, 울혈성 심부전증, 급성 호흡곤란 증후군, 및 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장질환(IBD)과 같은 염증성 징후를 포함하는 징후 치료용 의약품으로 사용하기 위한 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 패쇄성 기관지폐질환, 천식, 및 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 만성 염증성 장질환(IBD)을 포함하는 염증성 징후 치료용 의약품으로 사용하기 위한 화합물.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 패쇄성 기관지폐질환 및 천식을 포함하는 염증성 징후 치료용 의약품으로 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효 농도를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 억제제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후의 치료 방법.
  35. 포스포디에스테라제 4 억제제에 의한 치료와 관련된 징후 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 1) 화학식 I에서, X가 O 또는 S이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
    - 하기 화학식 C의 화합물을 고리화하여 합성 중간체 또는 하기 화학식 D의 최종 화합물을 얻고,
    2) 화학식 I에서, X가 S이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
    - 화학식 D의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3는 상기 의미를 가지며, X는 O임)을 티온화하여 화학식 I의 화합물 (여기서, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고, W는 N이고, X는 황임)을 얻고,
    3) 화학식 I에서, X가 N-CN이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
    - 하기 화학식 G의 화합물을 화학식 H2N-CN의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 F의 화합물을 얻고,
    4) 화학식 I에서, X가 N-RB이고, W가 N이고,로 나타내는 W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 이중 결합인 경우,
    - 화학식 G의 화합물을 화학식 H2N-RB(여기서, RB는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고, W는 N이고, X는 N-RB임)을 얻고,
    5) 화학식 I에서, W가 NH이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합이 단일 결합인 경우,
    - 화학식 D의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 NH이고, W와 5번 위치의 탄소 사이의 결합은 단일 결합임)을 얻는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 C>
    <화학식 D>
    <화학식 F>
    <화학식 G>
    상기 식들에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 의미를 가진다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160080799A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한국해양과학기술원 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
AR058071A1 (es) * 2005-10-03 2008-01-23 Astrazeneca Ab Derivados de dihidropirazolo (3,4-e)(1,4)diazepina. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US11065257B2 (en) 2016-12-12 2021-07-20 Leo Pharma A/S Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
EP3551634B1 (en) 2016-12-12 2021-03-31 Leo Pharma A/S Substituted pyrazoloazepin-8-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2018108230A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Leo Pharma A/S Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
TWI812739B (zh) * 2018-06-21 2023-08-21 景凱生物科技股份有限公司 Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764688A (en) * 1972-07-27 1973-10-09 Abbott Lab 4,6-DIHYDRO-1,3-DIMETHYL-8-PHENYL-4-PROPARGYL-PYRAZOLO {8 4,3-e{9 {0 DIAZEPIN-5 (1H) ONE IN TREATING INFLAMMATION

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160080799A (ko) 2014-12-30 2016-07-08 한국해양과학기술원 금 촉매를 이용한 α-피론 유도체 전합성 방법 및 이에 의해 합성되어 인간 암세포주에 세포독성을 가지는 α-피론 유도체

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