JP2002518395A - 縮合アゼピノン型サイクリン依存性キナーゼ阻害物質 - Google Patents
縮合アゼピノン型サイクリン依存性キナーゼ阻害物質Info
- Publication number
- JP2002518395A JP2002518395A JP2000554735A JP2000554735A JP2002518395A JP 2002518395 A JP2002518395 A JP 2002518395A JP 2000554735 A JP2000554735 A JP 2000554735A JP 2000554735 A JP2000554735 A JP 2000554735A JP 2002518395 A JP2002518395 A JP 2002518395A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- indolo
- benzazepine
- bromo
- benzazepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
合物を含む組成物、ならびに細胞増殖性疾患および/または蛋白質リン酸化異常
疾患に対し、このような化合物を投与するための方法に関する。
ーゼ(cdk)と呼ばれる酵素ファミリーの発見であった。構造的には、これらは
触媒サブユニットと、調節サブユニットとからなる。触媒サブユニットはいくつ
かのセリン/トレオニンキナーゼの触媒領域と類似しており、少なくとも8つの
異なるサブユニットが記載されている(cdk1(=cdc2)〜cdk8)。調節サブユニ
ットは活性のために必要不可欠で、このファミリーのいくつかの蛋白質が報告さ
れている(サイクリンA〜サイクリンH)。ほとんどのサイクリンは複数のcdkと
相互作用することができ、既知のサイクリン−cdkペアはそれぞれ、細胞周期の
調節において異なる役割を持つようである。これらの活性は、サブユニットの転
写および翻訳制御のみならず、サブユニットのリン酸化および脱リン酸化によっ
て調節される。加えて、サイクリン−cdk複合体に結合し、活性を阻害する、負
の調節蛋白質が見いだされている(p15、p16INK4、p21cip1およびp27Kip1)。cd
kおよびその調節の構造的理解は、cdk2、サイクリンA、cdk2−サイクリンA、お
よびcdk2−サイクリンA−p27kip1の結晶構造の解明によって進められた[Russo
ら、「サイクリンA−Cdk2複合体に結合したp27Kip1サイクリン依存性キナーゼ4
の結晶構造(Crystal Structure of the p27Kip1 Cyclin-Dependent Kinase-4 B
ound to the Cyclin-A-Cdk2 Complex)」、Nature、382(6589):325〜331(19
96)]。
果、cdkの発現、機能または調節の変化が細胞増殖性疾患に関連していると思わ
れる。cdk活性を増強する変化(触媒および/もしくは正の調節サブユニットの
過剰発現、または負の調節蛋白質の発現不足もしくは欠失)が多くの癌で報告さ
れている。最もよく見られるのはp16(MTS1、CDKN2、p16INKとも呼ばれる)遺伝
子の欠失である。この遺伝子はcdk4およびcdk6の活性を阻害する蛋白質をコード
している。この阻害活性の欠落は、肺、乳房、脳、骨、皮膚、膀胱、腎臓、卵巣
、肝臓、結腸、膵臓および白血病を含む広範囲のヒト原発性腫瘍およびヒト腫瘍
由来細胞株で観察されている。卵巣癌におけるcdk1の過剰発現および非小細胞肺
癌におけるサイクリンDの過剰発現も認められている。
かにされている。p16遺伝子の欠失がB細胞リンパ腫[R. Garcia-Sanzら、「サイ
クリン依存性キナーゼ4阻害遺伝子p16の欠失および再編成はB細胞非ホジキンリ
ンパ腫の予後不良に関連している(Deletion and Rearrangement of Cyclin-Dep
endent Kinase 4 Inhibitor Gene p16 are Associated with Poor Prognosis in
B cell Non-Hodgkin's Lymphomas」、Leukemia、11(11):1915〜20(1997)
]および小児急性リンパ芽球性白血病[例えば、U.R. Keesら「小児急性リンパ
芽球性白血病におけるp16/MTS1遺伝子の同型接合欠失は臨床転帰不良に関連して
いる(Homozygous Deletion of the p16/MTS1 Gene in Pediatric Acute Lympho
blastic Leukemia is Associated with Unfavorable Clinical Outcome)」、Bl
ood、89(11):4161〜6(1997)]の予後不良に関連していることが示されてい
る。サイクリンD1の高発現から、小児ALLの早期再発が予測されることも明らか
にされている。[U.R. Keesら、「小児白血病および対応する細胞株におけるp16
遺伝子の欠失(Deletions of the p16 Gene in Pediatric Leukemia and Corres
ponding Cell Lines)」、Oncogene、12(10):2235〜9(1996)。]cdk1の高
発現からは、前立腺癌の再発が予測される。[B.V. Kallakuryら、「前立腺癌に
おけるp34cdc2およびサイクリンD1蛋白質発現の予後に対する重要性(The Progn
ostic Significance of p34cdc2 nd Cyclin D1 Protein Expression in Prostat
e Adenocarcinoma)」、Cancer、80(4):753〜63(1997)。p21が発現されな
い場合には、胃癌手術後の再発のリスクが有意に高まった。M. Ogawaら、「p21W AF1/CIP1 発現の欠落は胃癌の進行と相関する(Loss of p21WAF1/CIP1 Expressio
n Correlates with Disease Progression in Gastric Carcinoma)」、Br. J. C
ancer、75(11):1617〜20(1997)。]p27の発現が高くなるほど、乳癌[例え
ば、C. Catzavelら、「p27KIP1蛋白質の細胞周期阻害因子のレベル低下:原発性
乳癌における予後との関係(Decreased Level of the Cell-Cycle Inhibitor of
p27KIP1 Protein: Prognostic Implication in Primary Breast Cancer)」、N
at. Med.、3(2):227〜30(1997)]、および非小細胞肺癌[V. Esposite、「
非小細胞肺癌におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p27の予後に対する役
割(Prognostic Role of the Cyclin-Dependent Linase Inhibitor p27 in Non-
Small Lung Cancer)」、Cancer Res.、57(16):3381〜5(1997)]における
生存期間が長くなるという相関性が見られた。
管平滑筋細胞増殖の重要なシグナルは、cdk2と、関連の調節サブユニット、サイ
クリンEおよびサイクリンAの発現増大である。[例えば、C. Ihlingら、「ヒト
アテローム硬化性組織におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子P21、p53の蓄
積、および細胞増殖の間の局所解剖学的関連(Topographical Association Betw
een the Cyclin-Dependent Kinases Inhibitor P21, p53 Accumulation, and Ce
llular Proliferation in Human Atherosclerotic Tissue)」、Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol.、17(10):2218〜24(1997)。]このことは、閉塞性動
脈疾患の原因であることが知られているホモシステインが高レベルで存在すると
、大動脈のcdk活性を増大させるという知見に一致している。[B. Lubecら、「
ラット大動脈組織においてホモシステインはサイクリン依存性キナーゼを増加さ
せる(Homocysteine Increases Cyclin-dependent Kinase in Aortic Rat Tissu
e)」、Circulation、94(10):2620〜5(1996)。]cdk2の関与も、アンチセ
ンスcdk2オリゴヌクレオチドが移植冠動脈硬化症を予防しうるという報告に一致
している。[J. Suzukiら、「アンチセンスcdk2キナーゼオリゴヌクレオチドに
よる移植冠動脈硬化症の予防(Prevention of Graft Coronary Arteriosclerosi
s by Antisense cdk2 Kinase Oligonucleotide)」、Nat. Med.、3(8):900〜
3(1997)。]
、メサンギウム増殖性糸球体腎炎[J.W. Pippinら、「新規サイクリン依存性キ
ナーゼ拮抗物質ロスコビチンを用いた、実験的メサンギウム増殖性糸球体腎炎に
おける核細胞周期カスケードのインビボでの直接阻害(Direct in vivo Inhibit
ion of the Nuclear Cell Cycle Cascade in Experimental Mesangial Prolifer
ative Glomerulonephritis with Roscovitine, a Novel Cyclin-Dependent Kina
se Antagonist)」、J. Clin. Invest.、1900(9):2512〜20(1997)]、ヒト
サイトメガロウイルス感染症[W.A. Bresnahanら、「細胞cdk2活性の阻害により
ヒトサイトメガロウイルスの複製が阻止される(Inhibition of Cellular cdk2
Activity Blocks Human Cytomegalovirus Replication)」、Virology、231(2
):239〜47(1997)]、およびマラリア[R. Graeserら、「熱帯熱マラリア原
虫蛋白質キナーゼ5とマラリア核分裂周期(Plasmodium Falciparum Protein Kin
ase 5 and the Malarial Nuclear Dibision Cycles)」、Mol. Biochem. Parasi
tol.、82(1):37〜49(1996)]が含まれる。タウ蛋白質の異常なリン酸化は
アルツハイマー病の特徴である。最近の報告により、このようなリン酸化は、少
なくとも部分的には、脳cdk5によって実施されることが明らかにされている[例
えば、A. Senguptaら、「cdk5によるヒトタウのGSK-3-触媒アルツハイマー様リ
ン酸化の強化(Potentiation of GSK-3-Catalyzed Alzheimer-like Phosphoryla
tion of Human tau by cdk5)」、Mol. Cell. Biochem.、167(1〜2):99〜105
(1997)]。cdk5の阻害物質は、疾患の治療において有用であると考えられる。
、すべてのcdkまたはそのいくつかを阻害する小分子を見つけだす努力がなされ
てきた。cdkを特異的に阻害するいくつかの小分子が発見されている。これらに
は、プリン類似体のオロモウシン、ロスコビチン、およびCVT-313;フラボノイ
ドのフラボピリドール;ならびにブチロラクトンIが含まれる。他にもスタウロ
スポリン、UCN-01、およびスラミンを含む強力なcdk阻害物質が知られているが
、これらの化合物は他の蛋白質キナーゼの強力な阻害物質でもある。オロモウシ
ン、ロスコビチン、およびフラボピリドールを含むいくつかの特異的cdk阻害物
質について、cdk2との複合体中での結晶構造が調べられている。特異的cdk阻害
剤であるフラボピリドールは臨床試験にたどりついており[H.H Sadlacekら、「
フラボピリドール(186ー8275、NSC-649890)、腫瘍治療のための新規キナーゼ
阻害剤(Flavopiridol (186-8275, NSC-649890), a New Kinase Inhibitor for
Tumor Therapy)」、International Jounal of Oncology、9:1143(1996)]、
第I相試験でいくつかの腫瘍型において抗腫瘍活性を示し、第II相試験に進もう
としているところである。他の既知のcdk阻害物質はすべて、培養中の腫瘍細胞
の増殖を阻害することが示されているが、フラボピリドールほど強力なものはな
い。これらの化合物について、インビボでの抗腫瘍試験は報告されていないが、
イヌの自然発生黒色腫でオロモウシンに対する反応の逸話的報告がなされている
。
動物実験により、CVT-313はラット再狭窄モデルにおいて新内膜増殖の効果的な
阻害剤であることが明らかにされている。[E.E. Brooksら、「CVT-313、新内膜
増殖を予防するCDK2の特異的かつ強力な阻害剤(CVT-313, a Specific and Pote
nt Inhibitor of CDK2 that Prevents Neointimal Proliferation)」、J. Biol
. Chem.、272(46):29207〜11(1997)。]ロスコビチンはラット糸球体腎炎
モデルで腎機能を改善し、培養中のヒトサイトメガロウイルス複製の阻害物質で
あると報告されている。ロスコビチンは、マラリア寄生虫である熱帯熱マラリア
原虫(plasmodium falciparum)におけるDNA合成も阻害する。R. Graserら、上
記。
物である。この化合物はもとはコンラッド博士(Conrad Kunick)によって、次
いでPharmazeutisches Institut der Universitat Bonnで合成された。C. Kunic
k、「7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オネンおよび6,
11-ジヒドロ-インドロ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オンの合
成(Synthese von 7,12-dihydro-indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-onen und
6,11-dihydro-indolo[3',2':2,3]azepino[4,5-b]indol-5(4H)-on)」、Arch. Ph
arm. (Weinheim)、325:297〜299(1992)。
および/または蛋白質リン酸化異常疾患の治療に有用であることが明らかである
。しかし、新しく強力で、好ましくは選択的なcdk阻害物質がいまだに必要とさ
れている。
サイクリン依存性キナーゼ阻害物質の新しいクラスを提供する。これらの化合物
は典型的には下記の式を満たす:
である。YおよびZは共役環であり、Y環はアルコキシ、アミノ、アシル、脂肪族
置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的
には低級脂肪族置換基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒド
ロキシル、ならびにイミノからなる群より選択される置換基R1で置換された、少
なくとも1個の炭素原子を有し、R2は水素、ベンジル、低級アルキル、および低
級アルキルエステルからなる群より選択され、Z環は水素、低級脂肪族置換基、
特に低級アルキル置換基、または環状アルキルからなる群より選択される置換基
R3を有する。本明細書において用いられる「低級」とは典型的に、鎖中に10個以
下の炭素原子を有する化合物または置換基を意味し、そのような置換基または化
合物のすべての位置異性体、幾何異性体および立体異性体を含む。さらに、R1お
よびR2が水素であり、Z環が6員環に縮合した5員環を含む場合、該6員環は臭素以
外の置換基を含む。Aは最も典型的には二重結合で、これまでに製造された化合
物の大多数は酸素に二重結合したAを有する。
であり、R2は水素、アリール、低級脂肪族置換基、特にアルキルおよび低級アル
キルエステルからなる群より選択され、R4〜R7はアルコキシ、アミノ、アシル、
脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、脂肪族アル
コール、特にアルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特にアルキルニトリル、シ
アノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノならびに
α、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択され、R8〜R11は脂肪族置換基、
特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、特に低級脂肪族置換基、脂
肪族アルコール、特にアルキルアルコール、アルコキシ、アシル、シアノ、ニト
ロ、エポキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水素ならびにヒドロキシルからなる群
より個別に選択され、かつR12は脂肪族の基、特に低級アルキル基、脂肪族アル
コール、特にアルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択
される。これらの式を満たす化合物の特定の例は下記の基を有する:H、-CH2COO
CH3、-CH3、および-CH2Phからなる群より選択されるR2、好ましくは水素と;ア
ルコキシ、アミノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニト
ロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシルおよびイミノ、低級脂肪族ア
ルコール、低級脂肪族ニトリル、およびα、β不飽和ケトン、シアノ基、ならび
にニトロ基、特に-H、-OH、-C(=NH)NH2、-CO2H、-Brおよび-OCH3からなる群より
個別に選択されるR4〜R7と;アルコール、アルコキシ、アシル、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、エポキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水
素、ヒドロキシル、および低級アルキル、特に-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH 2 CHOCH2、-CH2CH2CHOCH2、-CF3および-OCH3からなる群より個別に選択されるR8
〜R11と;アルコール、カルボン酸、水素および低級アルキル基、特に-H、-CH2C
H2OH、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択されるR12。
成物も提供する。そのような組成物は、不活性担体、賦形剤、診断薬、直接圧縮
結合剤、緩衝剤、安定化剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、潤滑剤、他の活
性成分、薬学的組成物の調合において都合よく用いられる他の物質、およびその
混合物をさらに含んでいてもよい。
阻害する、または対象者の新生物を治療するための方法も提供される。この方法
は第一に、前述の一つもしくは複数の化合物、または一つもしくは複数の化合物
を含む組成物を提供することを含む。次いで、一つもしくは複数の化合物または
一つもしくは複数の組成物の有効な量を対象者に投与して、生細胞の増殖を阻害
する。一つもしくは複数の化合物または一つもしくは複数の組成物を投与するこ
とは一般に、局所、経口、筋肉内、鼻腔内、皮下、腹腔内、病巣内、または静脈
内に投与することを含む。現在のところ好ましい投与方法は静脈内投与である。
有効な量は、対象者が耐容することができるだけの量でなくてはならないが、典
型的には化合物約0.1グラムから約3.0グラムで、1回の投与につき対象者の体重1
kgあたり約30mgから約400mg、好ましくは1回の投与につき対象者の体重1kgあた
り約30mgから約50mgである。
いて顕著な生物活性も有している。下記文中で、本発明の化合物の製造法、その
ような化合物を含む薬学的組成物、ならびに癌、アテローム性動脈硬化症、アル
ツハイマー病、およびマラリアなどの細胞増殖性疾患、蛋白質リン酸化異常疾患
および/または感染症を治療するためのそのような化合物の投与法について記載
する。
合されている酸素または硫黄である。Aが単結合である場合、Aはそれに結合され
ている水素または低級脂肪族基、特に低級アルキル基も含む。YおよびZは共役環
または共役複素環であり、一般には個別に5または6員環である。「共役」とは、
環が二重結合またはO、SもしくはNなどの孤立電子対を有するヘテロ原子から1つ
の単結合によって隔てられた少なくとも1つの二重結合、または単結合によって
隔てられた複数の二重結合を有することを意味する。別に規定する場合を除き、
「環」という用語は、環構造を形成する炭素原子だけを有する環、ならびに環構
造を形成するヘテロ原子を含む環、すなわち複素環を含む。本発明に従って製造
される化合物の実用的な例には、Y環としてベンゼン環およびチオフェンが含ま
れ、Z環にはピロリジンおよびピリジンが含まれる。
に記載するとおり、式1を満たす化合物クラスの一例は、6員環に縮合した5員環
を含むZ環を有する。環構造のその他の例を下記の表1に示す。
1を満たす化合物の例は、置換基R1が結合された少なくとも1個の炭素原子を有す
るY環を含む。R1は典型的には、アシル、脂肪族置換基、特にアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル置換基、シアノ、ニトロ、アルコキシ(例えば、RO-)、
アミノ(例えば、1級、2級および3級アミンを含むNR2)、カルボキシル(-CO2H
)、ハロゲン、水素、ヒドロキシルおよびイミノ[炭素−窒素二重結合を有する
窒素含有有機原子団]からなる群より選択される。本発明の特定の化合物は、H
、-OH、-C(=NH)-NH2、-CO2H、Brおよび-OCH3からなる群より選択されたR1基を含
んでいる。
アリール、例えばベンジル、および低級アルキルエステルからなる群より選択さ
れる。式1のアミド窒素に結合された特定の基の例には、H、-CH2COOCH3、-CH3お
よび-CH2Phが含まれる。
るZ環を含む。R3は一般的には、水素、低級アルキルまたは環状アルキル、例え
ばシクロヘキシルからなる群より選択される。さらに、R1およびR2が水素であり
、Z環が6員環に縮合した5員環を含む場合、該6員環は臭素以外の置換基を含む。
らに満たす。
合されている酸素または硫黄である。R2は水素、アシル、脂肪族置換基、特にア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的には低級アルキ
ル置換基、シアノ、ニトロ、アリール、および低級アルキルエステルからなる群
より選択され、好ましくは水素である。R4〜R7はアルコキシ、アミノ、カルボキ
シル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノ、脂肪族アルコール、特に低級ア
ルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特に低級脂肪族ニトリル、およびα、β不
飽和ケトンからなる群より個別に選択される。R4〜R7の特定の例には、-H、-OH
、-C(=NH)NH2、-CO2H、シアノエチル、3-ヒドロキシ-1-プロピニル、2-オキソ-1
-ブテニル、2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチニル、ハロゲン、特に-Br、
および-OCH3が含まれるが、これらに制限されることはない。R8〜R11は脂肪族ア
ルコール、特に低級アルキルアルコール、アルコキシド、アシル置換基、脂肪族
置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的
には低級アルキル置換基、シアノ、ニトロ、エポキシド、α、β不飽和カルボニ
ルを有する基、エーテル、ハロアルキル(例えば、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル)などのハロ脂肪族置換基、ハロゲン、水素、およ
びヒドロキシルからなる群より個別に選択される。R8〜R11の特定の例には、-H
、-CN、Br、Cl、およびF、-OH、-CH2OH、-CH2CHOCH2(プロピレンオキサイド)
、-CH2CH2CHOCH2(ブチレンオキサイド)、-CF3、ならびに-OCH3が含まれるが、
これらに制限されることはない。
低級アルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択される。
R12の特定の例には-H、-CH2CH2OH、-CH3、および-CH2CH3が含まれるが、これら
に制限されることはない。
ズアゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-オン、9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6
(5H)-オン、11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H
)-オン、10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3アゼピノ[4,5-b]インドール-5
(4H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒド
ロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジ
メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-ト
リフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒ
ドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-
d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、9-ブロモ-5,12-ビス-(t-ブチルオキシカルボニ
ル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-
12-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-5,7-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒ
ドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-5,7,12-トリ-(
t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン
-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-イン
ドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチ
ルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-
ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズ
アゼピン-6(5H)-オン、9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オン、5-ベンジル-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-12-エチル-7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒド
ロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-
ジヒドロ-9-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒ
ドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-フルオロ-
7,12-ジヒドロ-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(メチルイミノアミン)-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(カルボン酸)-インドロ[3,
2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-11-
ヒドロキシメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒ
ドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンおよび7,12-
ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2
,3-ジメトキシ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(
5H)-オン、9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、2,3-ジメトキシ-9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン
-6(5H)-オン、2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル),9-トリフルオロメチル-7,
12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード-9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-(3-オキ
ソ-1-ブテニル),9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード,9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-ピリド[3',2':
4,5]ピロロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-メチル-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘ
キシル)-エチニル],9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、11-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]
インドール-5(4H)-オン、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[
4,5-b]インドール-5(4H)-オン、8-メチル-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]ア
ゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6
,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニト
リル、3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,
2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリロニトリル、3-(6-オキソ-9-トリフルオ
ロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)
アクリル酸メチルエステルからなる群より選択することができるが、これらに制
限されることはない。
,12-ジヒドロインドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの第一の既知の例
は、下記のスキーム1に示すラクタムで、イボガアルカロイドのセレニウム脱水
素生成物を合成する一連の反応の中間体として合成された。このラクタムは11段
階の手順を経て得られ、最終段階はスキーム1に示すラクタム前駆体のトシル保
護基の切断によって開始されるラクタム環閉環であった。
の一つの方法は、下記のスキーム2に示すとおりKunickによって報告された。
A.P. Kozikowskiのグループによって直後に発表され、彼らは無置換ラクタムを
ミトコンドリアDBI(ジアゼパム結合阻害剤)受容体複合体の推定リガンドとし
て調製した。
の構造を得るためのいくつかの戦略が報告されている。[1]ベンズアゼピン-2,5(
3H,4H)-ジオンへの一般的経路がWitteおよびBoekelheideによって記載されてお
り[J. WitteおよびV. Boekelheide、「イソキヌクリドンの立体選択的合成(St
ereoselective Syntheses of Isoquinuclidones)」、J. Org. Chem.、32:2849
〜2853(1972)、この文献は参照として本明細書に組み入れられる]、下記にス
キーム3として示す。
とができる。
電子芳香族置換を介して2位に置換基を結合させることができる。例えば、ハロ
ゲンおよびニトロ置換基を導入することができる。このハロゲンの求核置換によ
って、またはニトロ化合物由来のジアゾニウム中間体を介して、他の置換基を導
入することができる。ハロゲン置換誘導体を用い、パラジウム触媒反応によって
、炭素鎖を2位に導入することができる。1、3、および/もしくは4位に一つまた
は複数の置換基を有する化合物、または環Aに1個のヘテロ原子を有する化合物に
関して、合成系路は適当なアミノ置換芳香族カルボン酸から出発する。この戦略
の一例を下記のスキーム5に示す。
と反応させることによって達成される。硫化リンとの反応により、硫黄と酸素を
交換することができる。このチオラクタムは、5、6位で縮環した化合物のための
出発物質、またはヨードメタンとの反応によるメチルチオイミデート合成の出発
物質となる。
はフェニルヒドラジンに含まれる(スキーム2)。10位の置換は親電子芳香族置
換を介して含まれる。9位、10位、または11位のハロゲン置換基、例えば臭素置
換基は、ローゼンムント−フォンブラウン反応によって、他の置換基、例えばシ
アノ基に交換することもできる。臭素置換基はさらに、パラジウム触媒カップリ
ング反応、例えばヘック反応の反応中心として役に立つこともある。9位および1
1位のメチル置換基は酸化してカルボキシル基とすることもでき、これを公知の
方法によって他の官能基、例えばアルコール、エステル、ケトン、アルデヒド、
およびこれらに類するものに変換することもできる。
キルによって選択的にアルキル化することができる。マンニッヒ反応によってア
ミノアルキル基を12位に導入することもできる。
体のアリール-(CO)-CH2モチーフは、様々な複素環構造の縮環のための基本構造
を提供する。例えば、次の複素環、すなわちピラゾール、ピリミジン、ピラン、
ピリジン、キノリン、およびキノキサリンは、ケト基の求電子性とビシナルの位
置にあるCH2基のC、H-酸性度とを用いて、この位置で縮環している。または、ラ
クタム環閉環戦略を用いて、C、D部分が他の構造に置換されている誘導体を調製
することもできる。
定の化合物の合成を実施例6〜30に記載する。
例えば生細胞、特に過増殖性細胞または腫瘍細胞の増殖を阻害するための組成物
に調合することができる。そのような組成物は前述の化合物の「有効な量」を含
み、また、不活性担体、賦形剤、診断薬、直接圧縮結合剤、緩衝剤、安定化剤、
充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、潤滑剤、他の活性成分、薬学的組成物の調合
において都合よく用いられる他の物質、およびその混合物をさらに含んでいても
よい。
つの化合物もしくは化合物の混合物の「有効な量」を含む組成物の「有効な量」
を投与することを含む。当業者であれば、「有効な量」が変動することを理解す
ると思われる。現在のところ、「有効な量を投与すること」は、対象者に1回の
治療ごとに化合物合計量約0.3グラム〜約3グラム、好ましくは約0.5グラム〜約1
グラムの本発明の一つもしくは複数の化合物、または一つもしくは複数の化合物
を含む組成物を投与することを含むと考えられている。さらに、典型的には、対
象者が化合物または一つもしくは複数の化合物を含む組成物の投与を受け、それ
に耐容する能力に応じて、可能な限り高用量を対象者に供与することが望ましい
。有効な量は、化合物投与を受ける対象者の単位質量あたりの物質の量に関して
述べることもできる。現在のところ、本発明におけるそのような用量は、1回の
投与につき、対象者の体重1kgあたり約30mg〜約400mgであるべきと考えられてい
る。
発明の化合物の細胞障害特性は、抗腫瘍薬として有用な他の薬剤と特定の類似点
があることが明らかにされている。したがって、そのような既知の抗腫瘍薬の調
製に用いられるのと類似の様式で、対象者への投与に適した薬学的不活性担体、
賦形剤、およびこれらに類するものに、そのような化合物を加えることは、薬学
的製剤を調製する分野の技術者の範囲内であると考えられる。本発明の化合物は
、他の抗腫瘍薬で用いられるプロトコルと実質的に類似の投与プロトコルを用い
て対象者に投与することができる。
巣内、または静脈内を含むいくつかの方法によって投与することができるが、こ
れらに制限されることはない。現在のところ、前記化合物および組成物を投与す
るために、経口および静脈内投与が好ましい方法であると考えられている。
もかけられている。生物学的分析にはcdk阻害アッセイ法、および抗癌剤として
用いられる可能性がある薬物のスクリーニングのために米国国立がん研究所(Na
tional Cancer Institute:NCI)によって採用されている薬物スクリーニング法
が含まれる。
ヤー博士(Dr. Larent Meijer)が彼のcdk阻害アッセイ法を用いて検定した。こ
のアッセイ法はV. RialetおよびL. Meijerの「p13sucIコーティングしたマイク
ロタイタープレート上にアフィニティ固定された万能M期特異的プロテインキナ
ーゼ、p34cdc2/サイクリンbcdc13を用いた、有糸分裂阻害化合物のスクリーニン
グ試験(A Screening Test for Antimitotic Compounds Using the Universal M
Phase-specific Protein Kinase, p34cdc2/Cyclin bcdc13, Affinity-Immobili
zed on p13sucI-Coated Microtitration Plates)」、Anticancer Res.、11(4
):1581〜90(1991)に記載されており、この文献は参照として本明細書に組み
入れられる。これらのアッセイ法の結果を、下記の表1に示す。表1において置換
基だけが記載されている場合、そのような置換基は核となる化合物7,12-ジヒド
ロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン(またはチオン)上の置換基
を意味する。それ以外は完全なIUPAC名を示す。下記の既知の化合物のIC50値は
、比較のために示している:フラボピリドール=0.4μM;オロモウシン=7.0μm
;ロスコビチン=4.2μM;CVT-313=4.2μM;およびブチロラクトンI=0.6μM。
物質であることを明らかに示している。本発明の化合物のIC50は、典型的には約
50μM未満であり、好ましくは約10μM未満、さらに好ましくは約5μM未満、特に
好ましい化合物のIC50は約1μM未満である。表1に挙げた最初の12の化合物では
、IC50はほとんどの既知の化合物よりも低く、約0.3μM以下の範囲である。現在
のところ、9-シアノ化合物がcdc2/サイクリンBの阻害効果に関して最良の既知化
合物である。IC50が約10μM未満である本発明の好ましい化合物は、9-シアノ-7,
12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-
ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-
ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリフルオロメチル-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチ
ル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-クロロ-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエ
ノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-メト
キシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、10-ブロモ-7,12-ジヒド
ロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-クロロ-7,12-ジヒドロ-イ
ンドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-フルオロ-7,12-ジヒドロ-イン
ドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ
[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[
3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロ
キシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-
ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2
-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-
ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-
ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[3,2-d][1]ベンズ
アゼピン-6(5H)-オン、11-メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-エチニル],9-トリフ
ルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、
2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨ
ード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-エチ
ル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-メチル-6
,11-ジヒドロチエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、2-CH=
CH-COOCH3,9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d]
[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベ
ンズアゼピン-6(5H)-オン、-シアノ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3
,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-2-
CH2CH2-CN-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-9-ニトロ
-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-シアノ-7,1
2-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9
-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-2-CH=CH-CN-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-2-(3-ヒドロキシ-1-
プロピニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード-9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-トリフル
オロメチル-7,12-ジヒドロ-2-(3-オキソ-1-ブテニル)-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オン、8-ブロモ-6,11-ジヒドロチエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4
,5-b]インドール-5(4H)-オン、8-クロロ-6,11-ジヒドロチエノ[3',2':2,3]アゼ
ピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、2-ヨード-9-トリフルオロメチル-7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-OCH3-7,12-ジヒドロ
-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、12-CH2COOMe-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、および6=S-9-ブロモ-7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンからなる群より選択する
ことができる。
化合物には、9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H
)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[
3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-9-トリ
フルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,9-ジブロモ
-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒド
ロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-
クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-ブロ
モ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、
7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、(
緑の化合物はIUPAC名が必要である)2,3-ジメトキシ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,3-ジメトキシ,9-シアノ-7,1
2-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-CH2CH2-CN,9-ト
リフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5
H)-オン、2-CH=CH-CN,9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル),9-トリフルオロ
メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨー
ド-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2
-(3-オキソ-1-ブテニル),9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3
,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-クロロ-6,11-ジヒドロチエノ[3',2':2,
3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、2-ヨード,9-トリフルオロメチル-7,
12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ニトロ-7,12-
ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒ
ドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-ブロモ-6
,11-ジヒドロチエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オンおよび9
-OCH3-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが含まれ
る。
の異なるヒト腫瘍細胞株からなる多様な疾患指向パネルを用いる。本発明の化合
物を、パネルを構成する細胞株に対する細胞障害または増殖阻害効果について、
一定の濃度範囲で試験した。8つのサブパネルは異なる組織構造に相当する(白
血病、黒色腫、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌および脳腫瘍)。
の試験化合物に曝露した。この試験により、各細胞株ごとに1つ(すなわち各例
ごとに1つ)の個別の用量反応が得られ、データを用量反応曲線で示す。これら
の用量反応曲線によって提示されたデータを、図1〜30に示した平均−グラフ形
式を用いてまとめている。
レベルの反応を引き出した化合物濃度を計算した。3つの異なる反応パラメータ
ーを評価した。第一の反応パラメーターは増殖阻害(「GI50」)であった。GI50 は、インキュベーション期間終了時に、腫瘍細胞の数を対照腫瘍細胞(本発明の
化合物に曝露していない)に比べて見かけ上50%低下させる、本発明にしたがっ
て製造した化合物の濃度である。
ベーション期間終了時に残存している腫瘍細胞数がインキュベーション期間開始
時に存在している腫瘍細胞数と実質的に等しくなる濃度である。
の数をインキュベーション期間開始時に存在していた腫瘍細胞数に比べて見かけ
上50%低下させる、本発明にしたがって製造した化合物の濃度である。
験したすべての細胞株について、負のlog10GI50値を平均することにより、垂直
基準線の水平濃度軸にそった相対位置が得られた。次いで、垂直基準線に対し、
各細胞株の個々の負のlog10GI50値について水平バーをプロットした。したがっ
て、GI50グラフから、化合物についての特徴的フィンガープリントが得られ、こ
れは平均に比べて比例的に感受性が高い(基準線の右側に伸びているバー)また
は平均に比べて比例的に感受性が低い(基準線の左側に伸びているバー)個々の
細胞株を示している。
ている。
提示している。これらの図は、前述の式1および2を満たす化合物がヒト腫瘍細胞
の増殖阻害に有用であることを明らかに示している。ヒト腫瘍細胞アッセイ法か
らの特定の結果を下記の表2にまとめている。
Cell Screen)の細胞株に対するインビトロ抗腫瘍活性:GI50[μM]
質であるだけでなく、ヒト腫瘍細胞の強力な増殖阻害物質であることを示してい
る。
して、その他の生物活性に関する情報が得られている。例えば、ヒト腫瘍細胞株
スクリーンにおいても試験されており、あまり強くはないが分化活性を示した。
この化合物の全体のGI50は43μMで、いくつかの結腸株(HCT-116およびKM12)、
ならびにCNS株(SF-539)で最も活性が強かった。この化合物は2つの細胞株、HC
T-116およびSF-539では増殖を完全に阻害することもでき、その濃度はいずれも2
8μMであった。
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンに48時間曝露した。この化合物の細胞増殖に対
するIC50は約3μMである。これらの細胞の細胞周期分析により、顕著なG2/M停止
が認められ、これはcdk1の阻害と一致している。
備的毒性試験により、最大耐容1回用量は約400mg/Kgであることが明らかにされ
ている。
いて中空糸分析も行われた。これらの試験より、この化合物は中空糸アッセイ法
で実質的な増殖阻害、すなわち、腹腔内植え込み線維では150mg/Kgで56%の阻害
、皮下植え込み線維では150mg/Kgで98%の阻害を示すことが明らかにされている
。インビボ試験に用いた方法については、下記の実施例31を参照されたい。デー
タは、実施例31のプロトコルに従い、各細胞株に対する2段階の化合物用量それ
ぞれについて、腹腔内および皮下試料について別々に計算した値により%T/Cで
報告しており、%T/Cの標的値は約50以下である。
の実施例によって、本発明が例示された特定の特徴に限定されると解釈されるべ
きではない。
る。氷酢酸(10mL)中、適当な1H-[1]ベンズアゼピン-2,5(3H,4H)-ジオン(6mmo
l)のスラリーを、油浴、温度計、還流冷却器および磁気撹拌機を備えた丸底フ
ラスコに入れる。適当なフェニルヒドラジン(7mmol)を加えた後、混合物を撹
拌しながら70℃で1時間加熱する。室温まで冷却後、濃硫酸(0.56mL)を加え、
混合物を70℃で示された反応時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物を10%酢酸
ナトリウム水溶液(50mL)に注ぐ。沈殿が生じ、これを吸引濾過し、再結晶また
はカラムクロマトグラフィーによって精製する。
て述べる。氷酢酸(2mL)中、適当な1H-[1]ベンズアゼピン-2,5(3H,4H)-ジオン
(1mmol)のスラリーを、油浴、温度計、還流冷却器および磁気撹拌機を備えた
丸底フラスコに入れる。氷酢酸(5mL)中、酢酸ナトリウム(123mg、1.5mmol)
および適当な置換フェニルヒドラジン(1.5mmol)または適当な塩酸フェニルヒ
ドラジン(1.5mmol)の懸濁液を撹拌しながら滴下する。70℃で1時間撹拌後、混
合物を室温まで冷却する。濃硫酸(0.1mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌す
る。室温まで冷却後、混合物を5%酢酸ナトリウム水溶液(15mL)に注ぐ。沈殿
が生じ、これを吸引濾過し、所与の溶媒から再結晶によって精製する。
て述べる。氷酢酸(5mL)中、1H-[1]ベンズアゼピン-2,5(3H,4H)-ジオン(528mg
、3mmol)の懸濁液に、氷酢酸中、適当な置換フェニルヒドラジン(3.5mmol)お
よび酢酸ナトリウム(287mg、3.5mmol)の懸濁液を撹拌しながら滴下する。混合
物を70℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。濃硫酸(0.25mL)を加え、
混合物を70℃で1時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで5%酢酸ナトリ
ウム水溶液(50mL)に注ぐ。沈殿が生じ、これを吸引濾過し、精製する。
て、メトキシ化合物の切断によるフェノールの合成を含む方法について述べる。
三臭化ホウ素(1002mg、4mmol)を適当なメトキシ化合物(1mmol)の塩化メチレ
ン(10mL)溶液に加えた。混合物を磁気撹拌機によって撹拌し、反応を薄層クロ
マトグラフィー(シリカゲル、溶出液アセトン/トルエン1:1)でモニターした
。出発物質のメトキシ化合物によるスポットが検出されなくなった時点で、水(
10mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。固体が生じ、これを吸引濾過し、水洗
し、精製のために再結晶させた。
て、ハロゲン化アルキルとの反応を含む方法について述べる。粉末水酸化カリウ
ム(45mg、1mmol)を、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン(327mg、1mmol)の無水アセトン(120mL)溶液に、氷浴で冷却
し、撹拌しながら加えた。混合物を0℃で1時間撹拌後、適当なハロゲン化アルキ
ル(10mmol)を加え、撹拌を室温で3日間続けた。水(120mL)を加えた後、固体
が生じ、これを濾過し、エタノール/トルエンから再結晶させた。
6(5H)-オンの合成について述べる。
ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンをまず合
成した。合成は1H-[1]ベンズアゼピン-2,5(3H,4H)-ジオン(1.05g)および4-ブ
ロモ-フェニルヒドラジン(1.31g)を用い、反応時間1時間で実施した。淡黄色
結晶を58%の収率で得た:融点>330℃(1,4-ジオキサン);
[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン(327mg、1mmol)およびシアン化銅(I)(180mg
、2mmol)の混合物を12時間還流させた。室温まで冷却後、水(20mL)を加えた
。沈殿を吸引濾過し、水洗し、次いで水(25mL)および1,2-ジアミノエタン(40
mL)の混合物に懸濁した。15分間撹拌後、固体を吸引濾過し、10%シアン化ナト
リウム水溶液で2回洗浄し、エタノール/トルエンから2回再結晶させて、収率42
%で無色結晶を得た。融点>330℃;
ンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
ルオロメチルフェニルヒドラジン(264mg、1.5mmol)を用い、前述の実施例2の
一般法に従って実施した。この反応により、エタノールからクリーム色の結晶を
33%の収率で得た。融点>330℃;
6(5H)-オンの合成について述べる。
例3の一般法に従って実施した。反応収率は、エタノールからの再結晶後、クリ
ーム色の結晶59%であった。融点>330℃;
ン-6(5H)-オンの合成について述べる。
実施例3の一般法に従って実施した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル60A、
100〜200メッシュの6cmカラム、溶出液塩化メチレン)での精製により、クリー
ム色の粉末を48%の収率で得た。融点>330℃(290℃で収縮開始);
ン-6(5H)-オンの合成について述べる。
実施例4の一般法に従って実施した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60A
、100〜200メッシュの6cmカラム、溶出液塩化メチレン)での精製により、クリ
ーム色の粉末を52%の収率で得た。融点>330℃(180℃で収縮開始);
ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
mol)および塩酸4-ブロモフェニルヒドラジン(336mg、1.5mmol)から、前述の
実施例2の一般法に従って実施し、エタノール/トルエンから赤褐色の結晶を55
%の収率で得た。融点>330℃、
6(5H)-オンの合成について述べる。
ェニルヒドラジン(0.69mL)を用い、反応時間約1時間で、前述の実施例2の一般
法に従って実施した。灰白色の結晶(エタノール)を63%の収率で得た。融点>
330℃;
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
ol)および4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(264mg、1.5mmol)から、
前述の実施例2の一般法に従って実施し、淡黄色の結晶を38%の収率で得た。融
点>330℃;
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
および4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(264mg、1.5mmol)を用い、前
述の実施例2の一般法に従って実施し、エタノール/トルエンから無色の結晶を5
1%の収率で得た。融点>330℃;
ンドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
7mg、1mmol)のTHF(35mL)溶液を水素化ナトリウム(24mg、1mmol、60%ホワイ
ト油懸濁液)と共に1.5時間還流させた。ブロモ酢酸エチルエステル(153mg、1m
mol)を加え、還流を5時間続けた。室温まで冷却後、水(50mL)を加えた。混合
物を塩化メチレン(各20mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて残渣とし、これをエタノールから再結晶させて無色の結晶
を46%の収率で得た。融点240℃、
3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン(399mg、1mmol)のTHF(80mL)溶液を、撹拌中
の水素化アルミニウムリチウム(19mg、0.5mmol)のTHF(10mL)懸濁液に滴下漏
斗を用いて加えた。滴下完了後、混合物を2時間還流させた。さらに水素化アル
ミニウムリチウム(19mg、0.5mmol)を追加し、還流を1時間続けた。室温まで冷
却後、水素の発生が終わるまで水を注意深く加えた。(警告:発生した水素は引
火性で、発火の可能性もある!)水酸化アルミニウムの沈殿が生じ、これを25%
硫酸を滴下することにより再度溶解した。溶液を塩化メチレン(各20mL)で2回
抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエタ
ノールから再結晶させて無色の結晶を48%の収率で得た。融点267℃、 実施例17 この実施例は、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
って実施し、エタノール/トルエンから黄色がかった結晶を28%の収率で得た。
融点313℃;
6(5H)-チオンの合成について述べる。
mg、1mmol)のTHF(30mL)溶液を窒素雰囲気下、50℃で撹拌した。五硫化リン(
250mg、1.12mmol)および炭酸水素ナトリウム(370mg、4.4mmol)を順次加えた
。窒素雰囲気下で3時間還流させた後、混合物を室温まで戻し、次いで砕氷(50g
)上に注いだ。次いで、氷が融けるまで混合物を撹拌し、生じた沈殿を吸引濾過
し、水洗して、エタノール/トルエンから再結晶させた。淡黄色の結晶を67%の
収率で得た。融点>330℃;
インドール-5(4H)-オンの合成について述べる。
(144mg、1.75mmol)の氷酢酸(2.5mL)懸濁液を、4H-チエノ[3,2-b]アゼピン-5
,8(6H,7H)-ジオン(264mg、1.5mmol)の氷酢酸(2.5mL)懸濁液に滴下した。70
℃で1時間撹拌後、混合物を室温まで冷却した。濃硫酸(0.125mL)を加え、混合
物を70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を25%酢酸ナトリウム水
溶液(25mL)に注いだ。沈殿が生じ、これを吸引濾過し、エタノール/トルエン
から再結晶させて、金属的光沢を持つ結晶を26%の収率で得た。融点>280℃(2
88℃以上で分解);
6(5H)-オンの合成について述べる。
ェニルヒドラジン(284mg、1.5mmol)、および酢酸ナトリウム(123mg、1.5mmol
)を氷酢酸(10mL)中、70℃で1時間撹拌した。濃硫酸(0.1mL)を加えた後、70
℃で撹拌を続けた。撹拌1時間後および2時間後にさらに濃硫酸(各0.1mL)を追
加した。反応時間合計4時間後、混合物を室温まで冷却し、5%酢酸ナトリウム水
溶液(20mL)に注いだ。沈殿を吸引濾過し、エタノール/トルエンから結晶化さ
せて、黄色結晶を33%の収率で得た。融点>330℃;
この化合物でインビトロ時間経過アッセイ法を実施した。4つの細胞株(Colo-20
5、HL-60TB、A-498、UO-31)を、この化合物を含む培地中で、時間を漸増させて
培養し、次いで、残りの観察時間は化合物を含まない培地に切り換えた。結果(
図31および32に示す)より、この特定の化合物は2〜5μMで全合成阻害を引き起
こし(GI50、TGIおよびLC50で測定)、最大の阻害を得るためにこのような短時
間曝露で十分であることが示された。化合物に48時間暴露された細胞では、全増
殖阻害を得るのに1〜3μMという低い濃度を必要とするにとどまった。これらの
データは、最大細胞増殖阻害を達成する投与計画、すなわち、1日1回45分暴露す
る場合には化合物の血漿または血中濃度2〜5μMという計画を決定する際に有効
である。
アゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
ニトロ-フェニルヒドラジン(284mg、1.5mmol)、および酢酸ナトリウム(123mg
、1.5mmol)を氷酢酸(10mL)中、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合
物を5%酢酸ナトリウム水溶液(20mL)に注いだ。沈殿を吸引濾過し、水洗し、
エタノールから結晶化させて、前駆体7-ブロモ-5-(4-ニトロ-フェニルヒドラゾ
ノ)-4,5-ジヒドロ-1H-[1]ベンズアゼピン-2(3H)-オンの黄色結晶を52%の収率で
得た。融点300℃(分解);
ピン-2(3H)-オン(389mg、1mmol)をジフェニルエーテル(20mL)中、窒素雰囲
気下で2時間還流させた。室温まで冷却後、ヘキサン(50mL)を加えた。沈殿を
吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、エタノール/トルエンから結晶化させて、黄褐
色の結晶を35%の収率で得た。融点>330℃;
ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
塩酸4-ニトロ-フェニルヒドラジン(569mg、3mmol)、および酢酸ナトリウム(2
46mg、3mmol)を氷酢酸(10mL)中、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混
合物を5%酢酸ナトリウム水溶液(20mL)に注いだ。沈殿を吸引濾過し、水洗し
、エタノールから結晶化させて、前駆体7,8-ジメトキシ-5-(4-ニトロ-フェニル
ヒドラゾノ)-4,5-ジヒドロ-1H-[1]ベンズアゼピン-2(3H)-オンの黄色結晶を60%
の収率で得た。融点286℃(分解);
ズアゼピン-2(3H)-オン(370mg、1mmol)をジフェニルエーテル(20mL)中、窒
素雰囲気下で2時間還流させた。室温まで冷却後、ヘキサン(50mL)を加えた。
沈殿を吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、エタノール/トルエンから結晶化させて
、黄褐色の結晶を63%の収率で得た。融点>330℃;
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
.7mL)およびトルエン(10mL)の混合物を撹拌し、冷却しているところへ、塩化
メチルスクシニル(3011mg、20mmol)のトルエン(10mL)溶液を滴下漏斗を用い
て滴下した。得られた懸濁液を3時間還流させた。室温まで冷却後、水(15mL)
を加えた。有機層を分離し、10%塩酸(5mL)および5%炭酸ナトリウム水溶液(
5mL)で順次洗浄した。続いて、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた
。残渣をエタノールから結晶化させて、前駆体5-ヨード-2-[(4-メトキシ-1,4-ジ
オキソブチル)アミノ]-安息香酸メチルエステルの無色結晶を72%の収率で得た
。融点133℃;
し、次いでトルエン(20mL)に懸濁させた。5-ヨード-2-[(4-メトキシ-1,4-ジオ
キソブチル)アミノ]-安息香酸メチルエステル(7823mg、20mmol)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド(9mL)およびトルエン(80mL)溶液を、窒素雰囲気下で冷却し
、撹拌している水素化カリウム懸濁液に、滴下漏斗を用いて滴下した。水素の発
生が終わった後、混合物を80℃に加熱し、3時間持続的に撹拌した。室温まで冷
却後、氷酢酸(6mL)と、次いで水(60mL)を撹拌しながら注意深く滴下した。
得られた懸濁液を氷浴中で15分間撹拌した。沈殿が生じ、これを吸引濾過し、水
およびヘキサンで洗浄した。エタノール/トルエンからの結晶化により、前駆体
5-ヒドロキシ-7-ヨード-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-[1]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸メチルエステルの無色結晶を41%の収率で得た。融点271℃;
ルボン酸メチルエステル(349mg、1mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液
に水(0.5mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、150℃で撹拌した。撹拌1時間
後および2時間後にそれぞれ水(0.5mL)を加えた。反応時間合計3時間後、混合
物を室温まで冷却し、水(20mL)に注いだ。放置(6℃で12時間)により溶液か
ら固体が沈殿し、これを吸引濾過し、エタノールから結晶化させて、前駆体7-ヨ
ード-1H-[1]ベンズアゼピン-2,5(3H,4H)-ジオンの無色結晶を78%の収率で得た
。融点217℃;
、4-トリフルオロメチル-フェニルヒドラジン(264mg、1.5mmol)および氷酢酸
(10mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。濃硫酸(0.1mL)を加え、1時間撹拌
を続けた。次いで、混合物を室温まで冷却し、5%酢酸ナトリウム水溶液(20mL
)に注いだ。沈殿を吸引濾過し、水洗し、エタノールから結晶化させて、黄色結
晶を50%の収率で得た。融点>330℃;
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリロニトリルの合成について
述べる。
ゼピン-6(5H)-オン(442mg、1mmol)、アクリロニトリル(531mg、10mmol)、ト
リエチルアミン(121mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(45mg、0.2mmol)
、およびトリフェニルホスフィン(52mg、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムア
ミド(30mL)中、窒素雰囲気下、150℃で約8時間、薄層クロマトグラフィ(シリ
カゲル、トルエン/アセトン1:1)で出発物質の2-ヨード-9-トリフルオロメチ
ル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが検出されな
くなるまで撹拌した。次いで、反応混合物を熱いうちに濾過し、得られた溶液を
蒸発させた。残渣をエタノール(エタノール/トルエンも用いることができる)
から結晶化させた。エタノールからの結晶化により、黄色結晶を43%の収率で得
た。融点>330℃;
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリルの合成について
述べる。
[1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリロニトリル(367mg、1mmol)、マグネシウム
旋削(972mg、40mmol)、およびメタノール(50mL)の混合物を1時間還流させた
。室温まで冷却後、10%塩酸を加えることによって混合物を中和した。次いで、
この混合物を塩化メチレン(各20mL)で5回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させることにより
、淡黄色の結晶を51%の収率で得た。融点286℃;
ロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる。
ゼピン-6(5H)-オン(442mg、1mmol)、メチルビニルケトン(701mg、10mmol)、
トリエチルアミン(121mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(45mg、0.2mmol
)、およびトリフェニルホスフィン(52mg、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルム
アミド(30mL)中、窒素雰囲気下、150℃で約4時間、薄層クロマトグラフィ(シ
リカゲル、トルエン/アセトン1:1)で出発物質の2-ヨード-9-トリフルオロメ
チル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが検出され
なくなるまで撹拌した。次いで、反応混合物を熱いうちに濾過し、得られた溶液
を蒸発させた。残渣をエタノール(エタノール/トルエンも用いることができる
)から結晶化させ、黄色結晶を48%の収率で得た。融点>330℃;
ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成について述べる
。
ゼピン-6(5H)-オン(221mg、0.5mmol)、プロパルギルアルコール(112mg、2mmo
l)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-ジクロライド(7mg、0.
01mmol)、およびヨウ化銅(I)(3.8mg、0.02mmol)を、トリエチルアミン(10
mL)中、窒素雰囲気下、50℃で約5時間、薄層クロマトグラフィ(シリカゲル、
トルエン/アセトン1:1)で出発物質の2-ヨード-9-トリフルオロメチル-7,12-
ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが検出されなくなるま
で撹拌した。次いで、アセトン(25mL)を加えた。続いて、混合物を濾過し、得
られた溶液を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させ、黄色結晶を59%の
収率で得た。融点>330℃;
ロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンの合成
について述べる。
ゼピン-6(5H)-オン(221mg、0.5mmol)、1-エチニル-1-シクロヘキサノール(24
8mg、2mmol)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-ジクロライド
(7mg、0.01mmol)、およびヨウ化銅(I)(3.8mg、0.02mmol)を、トリエチル
アミン(10mL)中、窒素雰囲気下、50℃で約1時間、薄層クロマトグラフィ(シ
リカゲル、トルエン/アセトン1:1)で出発物質の2-ヨード-9-トリフルオロメ
チル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが検出され
なくなるまで撹拌した。次いで、アセトン(25mL)を加えた。続いて、混合物を
濾過し、得られた溶液を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させ、無色結
晶を55%の収率で得た。融点>330℃;
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリル酸メチルエステルの合成
について述べる。
ゼピン-6(5H)-オン(442mg、1mmol)、アクリル酸メチルエステル(861mg、10mm
ol)、トリエチルアミン(121mg、1.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(45mg、0.
2mmol)、およびトリフェニルホスフィン(52mg、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホ
ルムアミド(30mL)中、窒素雰囲気下、150℃で約14時間、薄層クロマトグラフ
ィ(シリカゲル、トルエン/アセトン1:1)で出発物質の2-ヨード-9-トリフル
オロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンが検
出されなくなるまで撹拌した。次いで、反応混合物を熱いうちに濾過し、得られ
た溶液を蒸発させた。残渣をエタノール/トルエン(エタノールも用いることが
できる)から結晶化させ、ベージュの結晶を得た(28%)。融点>330℃;
,2-d][1]ベンズアゼピン-9-カルボニトリルの合成について述べる。
-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン(387mg、1mmol)およびシアン
化銅(I)(179mg、2mmol)を2時間還流させた。室温まで冷却後、水(10mL)を
加え、混合物を15分間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、続いて水(10mL)およびエ
チレンジアミン(2.5mL)の混合物中で15分間撹拌した。次いで、沈殿を吸引濾
過し、10%シアン化ナトリウム水溶液で洗浄し、エタノール/トルエンから結晶
化させて、収率40%で無色結晶を得た。融点>330℃;
ト癌細胞をポリフッ化ビニリデン(PVDF)中空糸中で培養した。各癌細胞株の試
料をマウスの腹腔内および皮下に植え込んだ。各マウスに異なる癌細胞株にあた
る複数の線維を、数匹には腹腔内と皮下の両方に植え込んだ。マウスを、本発明
に従って製造した9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-
6(5H)-オンの2段階の試験用量それぞれを、1日4回の治療計画を用いて腹腔内投
与することにより治療した。媒体対照群は化合物希釈剤だけの投与を受けたマウ
スで構成された。最終治療の翌日に線維培養物を回収した。ホルマザン色素(MT
T)変換アッセイ法を用いて各細胞株の生存細胞量を定量することにより、抗癌
効果を評価した。これにより、化合物によって治療した試料の平均光学密度を媒
体対照の平均光学密度で除して%T/Cを計算した。加えて、マウスへの植え込み
当日に線維培養物試料の生存細胞量を評価して、各試料の細胞量の正味の増加を
求めた。これにより、これらの化合物の細胞分裂抑制能および細胞破壊能を評価
することができた。
式1および/または2を満たす化合物を得る。次いで、これらの化合物をヒトに、
1回の投与につき対象者の体重1kgあたり約30mgから約400mgまでの用量で、しか
し好ましくは1回の投与につき対象者の体重1kgあたり約30mgから約50mgの用量で
経口または静脈内投与するか、または1つもしくは複数の化合物の合計量で1回の
治療につき約0.1グラムから約3グラムを対象者に提供するよう投与する。あるい
は、式1または2を満たす1つまたは複数の化合物と、不活性担体、賦形剤、診断
薬、直接圧縮結合剤、緩衝剤、安定化剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、潤
滑剤、他の活性成分、薬学的組成物の調合において都合よく用いられる他の物質
、またはその混合物からなる群より選択される少なくとも1つの物質とを含む組
成物を、ヒトに経口または静脈内投与する。この組成物を、1つまたは複数の化
合物の合計量として1回の投与につき対象者の体重1kgあたり約30mgから約400mg
まで、しかし好ましくは1回の投与につき対象者の体重1kgあたり約30mgから約50
mgを対象者に提供するか、または1つもしくは複数の化合物の合計量で1回の治療
につき約0.1グラムから約3グラムを対象者に提供するよう投与する。
発明の明細または実例を考察することにより、当業者には本発明の他の態様も明
らかになると考えられる。本明細書および実施例は単なる例示にすぎないと考え
られるべきであり、本発明の真の範囲および精神は添付の特許請求の範囲によっ
て示される。
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株ス
クリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト
腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図であ
る。
ゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングに
よって得られたデータの平均プロットを示す図である。
[1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリ
ーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングに
よって得られたデータの平均プロットを示す図である。
,5-b]インドール-5(4H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリー
ニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
アゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニング
によって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ゼピン-6(5H)-チオンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニング
によって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ンドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫
瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である
。
ベンズアゼピンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによっ
て得られたデータの平均プロットを示す図である。
[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞
株スクリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニン
グによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞
株スクリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニン
グによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリルについ
て、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平
均プロットを示す図である。
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スク
リーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリロニトリルについ
て、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平
均プロットを示す図である。
チル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、
インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平均プ
ロットを示す図である。
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スク
リーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、イ
ンビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平均プロ
ットを示す図である。
ノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スク
リーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ンドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫
瘍細胞株スクリーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である
。
]ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリー
ニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ベンズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリー
ニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られた
データの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニン
グによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニン
グによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニン
グによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オンについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スク
リーニングによって得られたデータの平均プロットを示す図である。
ラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-アクリル酸メチルエステ
ルについて、インビトロでのヒト腫瘍細胞株スクリーニングによって得られたデ
ータの平均プロットを示す図である。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでの時間経過アッセイ法を示すグ
ラフである。
ズアゼピン-6(5H)-オンについて、インビトロでの時間経過アッセイ法を示すグ
ラフである。
Claims (60)
- 【請求項1】 下記の式で表される化合物: 【化1】 上式で、Aは単結合または二重結合によって環に結合されている酸素または硫黄
であり、YおよびZは共役環であり、Y環はアルコキシ、アミノ、アシル、脂肪族
置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的
には低級脂肪族置換基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒド
ロキシル、ならびにイミノからなる群より選択される置換基R1で置換された、少
なくとも1個の炭素原子を有し;R2は水素、ベンジル、低級アルキル、および低
級アルキルエステルからなる群より選択され;Z環は水素、低級脂肪族置換基、
特に低級または環状アルキルからなる群より選択される置換基R3を有し;さらに
、R1およびR2が水素であり、Z環が6員環に縮合した5員環を含む場合、該6員環は
臭素以外の置換基を含む。 - 【請求項2】 Aが二重結合の酸素である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 Y環が6員環であり、かつZ環が5員環である、請求項1記載の
化合物。 - 【請求項4】 Z環が共役6員環に縮合した共役5員環である、請求項1記載
の化合物。 - 【請求項5】 R2が水素である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項6】 R2が水素であり、Y環がベンゼン環であり、かつZ環が6員環
に縮合した5員環である、請求項2記載の化合物。 - 【請求項7】 下記の式をさらに満たす、請求項1記載の化合物: 【化2】 上式で、Aは単結合または二重結合によって右に結合されている酸素または硫黄
であり;R2は水素、アリール、低級脂肪族置換基、特にアルキルおよび低級アル
キルエステルからなる群より選択され;R4〜R7はアルコキシ、アミノ、アシル、
脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、脂肪族アル
コール、特にアルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特にアルキルニトリル、シ
アノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノならびに
α、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択され;R8〜R11は脂肪族置換基、
特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、特に低級脂肪族置換基、脂
肪族アルコール、特にアルキルアルコール、アルコキシ、アシル、シアノ、ニト
ロ、エポキシ、ハロアルキル基、ハロゲン、水素ならびにヒドロキシルからなる
群より個別に選択され;R12は脂肪族の基、特に低級アルキル基、脂肪族アルコ
ール、特にアルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択さ
れる。 - 【請求項8】 Aが二重結合の酸素である、請求項7記載の化合物。
- 【請求項9】 R2がH、-CH2COOCH3、-CH3、および-CH2Phからなる群より選
択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項10】 R2が水素である、請求項7記載の化合物。
- 【請求項11】 R4〜R7がアルコキシ、アミノ、アシル、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキ
シルおよびイミノ、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル、ならびにα、
β不飽和ケトンからなる群より個別に選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項12】 R4〜R7が-H、-OH、-C(=NH)NH2、-CO2H、-Br、-OCH3、シア
ノエチル、3-ヒドロキシ-1-プロピニル、3-オキソ-1-ブテニル、および2-(1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)-エチニルからなる群より個別に選択される、請求項7
記載の化合物。 - 【請求項13】 R8〜R11がアルコール、アルコキシ、アシル、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、エポキシ、ハロアルキル、ハロゲン
、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルからなる群より個別に選択される、
請求項7記載の化合物。 - 【請求項14】 R8〜R11が-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH2CHOCH2、-CH2 CH2CHOCH2、-CF3および-OCH3からなる群より個別に選択される、請求項7記載の
化合物。 - 【請求項15】 R12がアルコール、シアノ、ニトロ、カルボン酸、水素お
よび低級アルキル基からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項16】 R12が-H、-CH2CH2OH、-CH3および-CH2CH3からなる群より
選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項17】 7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)
-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、
9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-
クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、10-ブ
ロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-ブロモ
-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、9-
ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-4-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン
-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベ
ンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-イン
ドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメ
チル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメ
トキシ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン
、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズア
ゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-チオン、9-ブロモ-5,12-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒ
ドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-12-(t-ブチル
オキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、9-ブロモ-5,7-ビス-(t-ブチルオキシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-5,7,12-トリ-(t-ブチルオ
キシカルボニル)-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカルボニルメチル-インドロ[3,2-d
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチルオキシカ
ルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,1
2-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H
)-オン、2,9-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H
)-オン、8,10-ジクロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5
H)-オン、9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6
(5H)-オン、5-ベンジル-9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチル-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-12-エチル-7,12-ジヒドロ-インド
ロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-(2-プロ
ペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-メ
チル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-9-メトキ
シ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-フルオロ-7,12-ジヒドロ
-12-(2-プロペニル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7
,12-ジヒドロ-2-(メチルイミノアミン)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5
H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2-(カルボン酸)-インドロ[3,2-d][1]ベンズ
アゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-インドロ[3,2-d
][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-11-ヒドロキシメチ
ル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-4-ヒドロキ
シ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンおよび7,12-ジヒドロ-2,3-ジ
ヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,3-ジメトキシ-9
-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-シ
アノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,3-ジメ
トキシ,9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、
3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-2-イル)-プロピオニトリル、2-ブロモ-9-ニトロ-7,12-ジヒド
ロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、3-(6-オキソ-9-トリフルオ
ロメチル-5,6,7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)-
アクリロニトリル、2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル),9-トリフルオロメチル-7,1
2-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード-9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-(3-オキ
ソ-1-ブテニル),9-トリフルオロメチル-7,12-テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼ
ピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、2-ヨード,9-トリフルオロメチル-7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-ピリド
[3',2':4,5]ピロロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、11-メチル-7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-[2-(1-ヒドロキシシ
クロヘキシル)-エチニル],9-トリフルオロメチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-
d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ヨード-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベ
ンズアゼピン-6(5H)-オン、11-エチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベン
ズアゼピン-6(5H)-オン、8-メチル-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[
4,5-b]インドール-5(4H)-オン、3-(6-オキソ-9-トリフルオロメチル-5,6,7,12-
テトラヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-2-イル)アクリル酸メチルエ
ステルからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項18】 9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキ
シ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,9
-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,1
2-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン
、8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H
)-オン、7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、10-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オ
ン、11-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン
、11-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9
-フルオロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-
メチル-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-チオン、8,10-ジ
クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロ
モ-7,12-ジヒドロ-12-(2-ヒドロキシエチル)-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピ
ン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジヒドロキシ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベ
ンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1]
ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-12-メチル-インドロ[3,2
-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-5-メチルオキシカ
ルボニルメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンおよび7,12-ジ
ヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オンからなる群より選択され
る、請求項7記載の化合物。 - 【請求項19】 9-シアノ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オン、9-ブロモ-7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-インドロ[3,2-d][1
]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2-ブロモ-7,12-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-
インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,12-ジヒドロ-2,3-ジメトキ
シ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、2,9
-ジブロモ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン、7,1
2-ジヒドロ-9-トリフルオロメチル-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オン、9-クロロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-オン
、8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H
)-オン、7,12-ジヒドロ-9-メトキシ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼピン-6(5H)-
オンからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項20】 9-ニトロ-7,12-ジヒドロ-インドロ[3,2-d][1]ベンズアゼ
ピン-6(5H)-オンからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 【請求項21】 下記の式1の化合物の有効な量を含む組成物: 【化3】 上式で、Aは単結合または二重結合によって環に結合されている酸素または硫黄
であり、YおよびZは共役環であり、Y環はアルコキシ、アミノ、アシル、脂肪族
置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的
には低級脂肪族置換基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒド
ロキシル、ならびにイミノからなる群より選択される置換基R1で置換された、少
なくとも1個の炭素原子を有し;R2は水素、ベンジル、低級アルキル、および低
級アルキルエステルからなる群より選択され;Z環は水素、低級脂肪族置換基、
特に低級または環状アルキルからなる群より選択される置換基R3を有し;さらに
、R1およびR2が水素であり、Z環が6員環に縮合した5員環を含む場合、該6員環は
臭素以外の置換基を含む。 - 【請求項22】 Aが酸素に二重結合されている、請求項20記載の組成物
。 - 【請求項23】 Y環が6員環であり、かつZ環が5員環である、請求項20記
載の組成物。 - 【請求項24】 Z環が6員環に縮合した5員環である、請求項20記載の組
成物。 - 【請求項25】 R2が水素である、請求項20記載の組成物。
- 【請求項26】 R2が水素であり、Y環がベンゼン環であり、かつZ環が6員
環に縮合した5員環である、請求項20記載の組成物。 - 【請求項27】 下記の式をさらに満たす、請求項20記載の組成物: 【化4】 上式で、Aは単結合または二重結合によって右に結合されている酸素または硫黄
であり;R2は水素、アリール、低級脂肪族置換基、特にアルキルおよび低級アル
キルエステルからなる群より選択され;R4〜R7はアルコキシ、アミノ、アシル、
脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、脂肪族アル
コール、特にアルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特にアルキルニトリル、シ
アノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノならびに
α、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択され;R8〜R11は脂肪族置換基、
特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、特に低級脂肪族置換基、脂
肪族アルコール、特にアルキルアルコール、アルコキシ、アシル、シアノ、ニト
ロ、エポキシ、ハロアルキル基、ハロゲン、水素ならびにヒドロキシルからなる
群より個別に選択され;R12は脂肪族の基、特に低級アルキル基、脂肪族アルコ
ール、特にアルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択さ
れる。 - 【請求項28】 Aが酸素に二重結合されている、請求項26記載の組成物
。 - 【請求項29】 R2がH、-CH2COOCH3、-CH3、および-CH2Phからなる群より
選択される、請求項26記載の組成物。 - 【請求項30】 R2が水素である、請求項26記載の組成物。
- 【請求項31】 R4〜R7がアルコキシ、アミノ、アシル、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキ
シル、イミノ、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル、およびα、β不飽
和ケトンからなる群より個別に選択される、請求項26記載の化合物。 - 【請求項32】 R4〜R7が-H、-OH、-C(=NH)NH2、-CO2H、-Br、-OCH3、シア
ノエチル、3-ヒドロキシ-1-プロピニル、3-オキソ-1-ブテニル、および2-(1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)-エチニルからなる群より個別に選択される、請求項2
6記載の化合物。 - 【請求項33】 R8〜R11がアルコール、アルコキシ、アシル、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、エポキシ、ハロアルキル、ハロゲン
、水素、ヒドロキシル、および低級アルキルからなる群より個別に選択される、
請求項26記載の化合物。 - 【請求項34】 R8〜R11が-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH2CHOCH2、-CH2 CH2CHOCH2、-CF3および-OCH3からなる群より個別に選択される、請求項26記載
の化合物。 - 【請求項35】 R12がアルコール、カルボン酸、水素および低級アルキル
基からなる群より選択される、請求項26記載の化合物。 - 【請求項36】 R12が-H、-CH2CH2OH、-CH3および-CH2CH3からなる群より
選択される、請求項26記載の化合物。 - 【請求項37】 不活性担体、賦形剤、診断薬、直接圧縮結合剤、緩衝剤、
安定化剤、充填剤、崩壊剤、着香剤、着色剤、潤滑剤、他の活性成分、薬学的組
成物の調合において都合よく用いられる他の物質、およびその混合物をさらに含
む、請求項26記載の組成物。 - 【請求項38】 対象者における生細胞の増殖を阻害する方法であって、 下記の式1の化合物、または該化合物を含む組成物を提供する段階と、 対象者における生細胞の増殖を阻害するために、該化合物、または該化合物を含
む組成物の有効な量を対象者に投与する段階とを含む方法: 【化5】 上式で、Aは単結合または二重結合によって環に結合されている酸素または硫黄
であり、YおよびZは共役環であり、Y環はアルコキシ、アミノ、アシル、脂肪族
置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、さらにより特定的
には低級脂肪族置換基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒド
ロキシル、ならびにイミノからなる群より選択される置換基R1で置換された、少
なくとも1個の炭素原子を有し;R2は水素、ベンジル、低級アルキル、および低
級アルキルエステルからなる群より選択され;Z環は水素、低級脂肪族置換基、
特に低級または環状アルキルからなる群より選択される置換基R3を有し;さらに
、R1およびR2が水素であり、Z環が6員環に縮合した5員環を含む場合、該6員環は
臭素以外の置換基を含む。 - 【請求項39】 投与の段階が化合物または組成物を局所、経口、筋肉内、
鼻腔内、皮下、腹腔内、病巣内または静脈内に投与することを含む、請求項37
記載の方法。 - 【請求項40】 有効な量が化合物の約0.1グラムから約3.0グラムを含む、
請求項37記載の方法。 - 【請求項41】 有効な量が1回の投与につき対象者の体重1kgあたり約30mg
から約400mgを含む、請求項37記載の方法。 - 【請求項42】 Aが二重結合の酸素である、請求項37記載の方法。
- 【請求項43】 Y環が6員環であり、かつZ環が5員環である、請求項37記
載の方法。 - 【請求項44】 Z環が共役6員環に縮合した共役5員環である、請求項38
記載の方法。 - 【請求項45】 R2が水素である、請求項38記載の方法。
- 【請求項46】 R2が水素であり、Y環がベンゼン環であり、かつZ環が共役
6員環に縮合した5員環である、請求項38記載の方法。 - 【請求項47】 化合物が下記の式をさらに満たす、請求項38記載の方法
: 【化6】 上式で、Aは単結合または二重結合によって右に結合されている酸素または硫黄
であり;R2は水素、アリール、低級脂肪族置換基、特にアルキルおよび低級アル
キルエステルからなる群より選択され;R4〜R7はアルコキシ、アミノ、アシル、
脂肪族置換基、特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、脂肪族アル
コール、特にアルキルアルコール、脂肪族ニトリル、特にアルキルニトリル、シ
アノ、ニトロ、カルボキシル、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、イミノならびに
α、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択され;R8〜R11は脂肪族置換基、
特にアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基、特に低級脂肪族置換基、脂
肪族アルコール、特にアルキルアルコール、アルコキシ、アシル、シアノ、ニト
ロ、エポキシ、ハロアルキル基、ハロゲン、水素ならびにヒドロキシルからなる
群より個別に選択され;R12は脂肪族の基、特に低級アルキル基、脂肪族アルコ
ール、特にアルキルアルコール、カルボン酸、および水素からなる群より選択さ
れる。 - 【請求項48】 Aが酸素である、請求項47記載の方法。
- 【請求項49】 R2がH、-CH2COOCH3、-CH3、および-CH2Phからなる群より
選択される、請求項47記載の方法。 - 【請求項50】 R2が水素である、請求項47記載の方法。
- 【請求項51】 R4〜R7がアルコキシ、アミノ、カルボキシル、ハロゲン、
水素、ヒドロキシル、イミノ、低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ニトリル、お
よびα、β不飽和ケトンからなる群より個別に選択される、請求項47記載の方
法。 - 【請求項52】 R4〜R7が-H、-OH、-C(=NH)NH2、-CO2H、-Br、-OCH3、シア
ノエチル、3-ヒドロキシ-1-プロピニル、3-オキソ-1-ブテニル、および2-(1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル)-エチニルからなる群より個別に選択される、請求項4
7記載の方法。 - 【請求項53】 R8〜R11がアルコール、アルコキシ、エポキシ、ハロアル
キル基、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、および低級アルキル基からなる群より
個別に選択される、請求項47記載の方法。 - 【請求項54】 R8〜R11が-H、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-CH2CHOCH2、-CH2 CH2CHOCH2、-CF3および-OCH3からなる群より個別に選択される、請求項47記載
の方法。 - 【請求項55】 R12がアルコール、カルボン酸、水素および低級アルキル
基からなる群より選択される、請求項47記載の方法。 - 【請求項56】 R12が-H、-CH2CH2OH、-CH3および-CH2CH3からなる群より
選択される、請求項47記載の方法。 - 【請求項57】 細胞が過増殖性である、請求項38記載の方法。
- 【請求項58】 細胞が新生物である、請求項38記載の方法。
- 【請求項59】 細胞が悪性腫瘍である、請求項38記載の方法。
- 【請求項60】 8-ブロモ-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5
-b]インドール-5(4H)-オン、8-トリフルオロメチル-6,11-ジヒドロ-チエノ[3',2
':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、8-クロロ-6,11-ジヒドロ-チエ
ノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、8-メチル-6,11-ジヒド
ロ-チエノ[3',2':2,3]アゼピノ[4,5-b]インドール-5(4H)-オン、からなる群より
選択される、請求項1記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8961998P | 1998-06-16 | 1998-06-16 | |
US60/089,619 | 1998-06-16 | ||
PCT/US1999/013579 WO1999065910A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-06-16 | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002518395A true JP2002518395A (ja) | 2002-06-25 |
JP2002518395A5 JP2002518395A5 (ja) | 2006-04-20 |
JP4555476B2 JP4555476B2 (ja) | 2010-09-29 |
Family
ID=22218651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000554735A Expired - Fee Related JP4555476B2 (ja) | 1998-06-16 | 1999-06-16 | 縮合アゼピノン型サイクリン依存性キナーゼ阻害物質 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6610684B2 (ja) |
EP (1) | EP1086105B1 (ja) |
JP (1) | JP4555476B2 (ja) |
AT (1) | ATE318818T1 (ja) |
AU (1) | AU778735B2 (ja) |
CA (1) | CA2335115C (ja) |
DE (1) | DE69930120T2 (ja) |
WO (1) | WO1999065910A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012532144A (ja) * | 2009-07-01 | 2012-12-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804959B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2006-04-28 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments |
EP1494757A2 (en) | 2002-04-04 | 2005-01-12 | Enzon, Inc. | Polymeric acyl derivatives of indoles |
DE10260618B4 (de) * | 2002-12-23 | 2005-06-09 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Tumorhemmende annellierte Azepinonderivate |
EA013072B1 (ru) * | 2004-05-12 | 2010-02-26 | Байер Кропсайенс Аг | Применение конденсированных производных азепинона для регулирования роста растений, композиция для регулирования роста растений и ее применение и способ регулирования роста растений |
WO2006089874A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Gpc Biotech Ag | Benzo[2,3]azepino[4,5-b]indol-6-ones |
EP1757607A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-02-28 | Molisa GmbH | N5-substituted benzo¬2,3|azepino¬4,5-b|indol-6-ones for treating tropical diseases |
FR2899107B1 (fr) * | 2006-03-30 | 2008-06-13 | Neurokin Entpr Unipersonnelle | Utilisation de la (s)-roscovitine pour la fabrication d'un medicament |
WO2009010298A2 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Technische Universität Carolo-Wilhelmina Zu Braunschweig | Paullone derivatives and its use |
CA2727055C (en) | 2008-01-11 | 2016-12-20 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
WO2010039997A2 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
US20110224221A1 (en) * | 2008-10-01 | 2011-09-15 | Sharpless Norman E | Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors |
EP2414358A1 (en) * | 2009-03-31 | 2012-02-08 | ArQule, Inc. | Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepin compounds |
JP2012526850A (ja) | 2009-05-13 | 2012-11-01 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法 |
WO2011003012A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9073925B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003007A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
JP6091893B2 (ja) | 2009-07-08 | 2017-03-08 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 機能的に分化した体細胞の増強された自己再生を誘導するための方法 |
EP2544674B1 (en) * | 2010-03-08 | 2017-10-25 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof |
EP2640394A4 (en) | 2010-11-17 | 2015-02-25 | Univ North Carolina | PROTECTION OF RENAL TISSUES AGAINST ISCHEMIA THROUGH INHIBITION OF CDK4 AND CDK6 PROLIFERATIVE KINASES |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー1、セラピューティクス、インコーポレイテッドG1 Therapeutics, Inc. | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
CN108283644B (zh) | 2013-03-15 | 2022-03-18 | G1治疗公司 | 在化学疗法期间对正常细胞的瞬时保护 |
WO2015161287A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in the protection of normal cells during chemotherapy |
WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
WO2017087409A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Genzyme Corporation | Biomarker of polycystic kidney disease and uses thereof |
US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
EP4243816A1 (en) * | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Neuron23, Inc. | Kinase modulators and methods of use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998005335A1 (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Cv Therapeutics, Inc. | PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IλB-$g(a) |
WO1998015556A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Schering Corporation | TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING ACTIVITY AS Ras-FPT INHIBITORS |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3642779A (en) * | 1969-10-22 | 1972-02-15 | Robins Co Inc A H | Indolo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6-ones |
-
1999
- 1999-06-16 AU AU45714/99A patent/AU778735B2/en not_active Ceased
- 1999-06-16 DE DE69930120T patent/DE69930120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 JP JP2000554735A patent/JP4555476B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-16 WO PCT/US1999/013579 patent/WO1999065910A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-16 EP EP99928715A patent/EP1086105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 AT AT99928715T patent/ATE318818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 CA CA002335115A patent/CA2335115C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-14 US US09/739,534 patent/US6610684B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998005335A1 (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Cv Therapeutics, Inc. | PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IλB-$g(a) |
WO1998015556A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Schering Corporation | TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING ACTIVITY AS Ras-FPT INHIBITORS |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5001014298, C KUNICK, ARCHIV DER PHARMAZIE, 19921231, Vol.325, pp.297−299 * |
JPN5001014300, A P KOZIKOWSKI et al., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 19931231, Vol.36, No.20, pp.2908−2920 * |
JPN5001014301, A P KOZIKOWSKI et al., ANGEWANDTE CHEMIE, 19920801, Vol.104, No.8, pp.1092−1094 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012532144A (ja) * | 2009-07-01 | 2012-12-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2335115A1 (en) | 1999-12-23 |
DE69930120D1 (de) | 2006-04-27 |
WO1999065910A1 (en) | 1999-12-23 |
WO1999065910A9 (en) | 2000-03-16 |
ATE318818T1 (de) | 2006-03-15 |
CA2335115C (en) | 2009-01-27 |
JP4555476B2 (ja) | 2010-09-29 |
EP1086105B1 (en) | 2006-03-01 |
DE69930120T2 (de) | 2006-11-02 |
US20020042412A1 (en) | 2002-04-11 |
AU778735B2 (en) | 2004-12-16 |
US6610684B2 (en) | 2003-08-26 |
EP1086105A1 (en) | 2001-03-28 |
AU4571499A (en) | 2000-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4555476B2 (ja) | 縮合アゼピノン型サイクリン依存性キナーゼ阻害物質 | |
EP1177185B1 (en) | 4, 5, 6, 7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents | |
JP2003513091A (ja) | 複素環で置換されたピラゾロン | |
EA018620B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1 | |
SK56195A3 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives with pharmacologic effeciency | |
KR20020038730A (ko) | 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 | |
JPH11502859A (ja) | ピラゾール誘導体およびその製造法 | |
JPH10512896A (ja) | アリールおよびヘテロアリールプリン化合物 | |
KR101921764B1 (ko) | 피라졸로-퀴놀린 | |
EP1070068B2 (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
EA004373B1 (ru) | 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV | |
JPH11501926A (ja) | 6−アリールピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、並びにその組成物及び使用法 | |
US6291447B1 (en) | Granulatimide compounds and uses thereof | |
US20200299306A1 (en) | Compounds with a benzo[a]carbazole structure and use thereof | |
EP1248787B1 (en) | NOVEL SUBTITUTED PYRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND PROCESSES FOR PREPARING THEM | |
KR100392468B1 (ko) | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 | |
JP2008514565A (ja) | 三環式化合物、それら製造方法、及び医薬剤としての使用 | |
AU780528B2 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
JPH09504290A (ja) | 記憶増強剤として有用な3−アリール−4−アルキルおよび4,5−ジアルキル−4h−1,2,4−トリアゾール類 | |
EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
US6962912B2 (en) | Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medicinal products and processes for preparing them | |
WO2024067694A1 (zh) | 含氮杂环类化合物及其医药用途 | |
CA2322790C (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
Ohashi | Discovery of Novel Hedgehog Signaling Inhibitor | |
CN117886813A (zh) | Shp2磷酸酶变构抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20010531 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060216 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090813 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091019 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100506 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100623 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100716 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130723 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130723 Year of fee payment: 3 |
|
R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |