BE562691A - - Google Patents

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BE562691A
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à une nouvelle classe de stéroïdes oxygénés. Plus particulièrement, elle concerne des stéroides de la série du prégnane comportant une fonction cétone dans le noyau D de la molécule. Plus particulièrement encore, l'invention concerne les 16,20-   dicéto-17 #     -hydroxy-stéroides   de la série du prégnane,      lesquels nouveaux composés ont la formule.de structure partielle 
 EMI1.1 
 
Il est bien connu que l'activité pharmacologique ou physiologique des hormones adréno-corticales peut être modifiée ou augmentée, par certains changements structurels dans la molécule, notamment par l'introduction d'une double liaison dans les positions 1 : 2   du noyau   stéroide ou par halogénation dans la position 9.

   Les recherches en vue d'améliorer l'activité de ces hormones ont été difficiles et plusieurs modifications tentées dans la structure de stéroides physiologiquement actifs ont donné lieu à une perte ou diminution d'activité. On a cependant découvert à présent que l'introduction d'une fonction cétone dans la position 16 de   17 #   -hydroxy-20céto-prégnanes conduit à de nouveaux composés ayant une activité anti-inflammatoire accrue, sans présenter à un degré substantiel des effets secondaires indésirables, , tels que la rétention de sodium. 



   La présente invention a dès lors pour objet une 

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 nouvelle série de stéroïdes de la série du prégnane, ces composés comportant un groupe cétone dans la position C-16. L'invention a encore pour objet des   16,20-dicéto'     17 #   -hydroxy-stéroides de la série du prégnane, ainsi que des procédés pour la préparation de ces composés à partir de 16-2-céto-prégnanes. L'invention a aussi pour objet'un procédé synthétique pour la préparation de 16,20-dicéto-17   #   -hydroxy-stéroïdes par traitement d'un 16-20-céto-stéroïde à l'aide   d'un   oxyde de métal et d'un composé peroxyde.

   Ces 16-céto-stéroïdes de la série du prégnane sont eux-mêmes des composés physiologiquement actifs ayant une activité cortisonale améliorée et présentant de la valeur dans le traitement'des états inflammatoires et allergiques, tandis qu'ils constituent des intermédiaires importants dans la synthèse de 16-céto-prégnènes ou prégnadiènes physiologiquement actifs. Un objet plus particulier de l'invention est la synthèse de   16,20-dicéto-17     #-hydroxy stéroïdes   par réaction d'un 16-20-céto-stéroïde avec un oxyde de métal, tel que le tétroxyde d'osmium, et avec un composé peroxydé, tel   que'   le peroxyde d'hydrogène. D'autres objets de l'invention ressortiront de la description détaillée suivante de l'invention. 



   Les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être obtenus par traitement   d'un   16-20-céto stéroide avec un oxyde de métal et un composé peroxydé, selon le schéma suivant : 

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La particularité structurelle critique de la ma- tière de départ pour préparer les   16,20-dicéto-17 #   -hydro- xy   stéroides   de la série du prégnane est la partie 16-20- céto. Le molécule peut être substituée ou non substituée dans d'autres parties de la molécule et peut aussi être non saturée.

   Ainsi, des 1-, 4- ou 9(11)-stéroïdes ou des composés comportant des substituants tels que des groupes céto, hydroxy, hydroxy estérifiés, chlore, brome, fluor et/ou méthyle sur les atomes de carbone nucléaires ou les atomes de carbone en 21 constituent des réactifs appropriés. Les doubles liaisons (autres que la liaison 16) qui se trouvent dans des parties empêchées ou blo- quées de la molécule, notamment 'dans la position   9(11)   ou qui sont¯conjuguées avec un groupe carbonyle, sont iner- tes dans les conditions du présent procédé. Toutefois, d'autres doubles liaisons sont aptes à réagir avec le té- troxyde d'osmium et le peroxyde d'hydrogène et doivent être protégées ou bloquées chimiquement ayant la réaction,      pour empêcher des réactions secondaires indésirables. 



   Comme oxyde de métal, on préfère utiliser dans le présent procédé du tétroxyde d'osmium, bien que d'au- tres oxydes métalliques qui s'ajoutent   4Ûne   double liaison carbone à carbone, tel que le trioxyde de tungstène, puis- sent aussi être employés. Le composé peroxydé préféré est 

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 le peroxyde d'hydrogène, d'autres peroxydes appropriés étant les peroxydes d'alcoyle, tels que l'hydrpperoxyde de t. -butyle, ou les peracides, tels que les acides pera- cétique, perbenzoïque ou perphtalique. L'oxydation est exécutée dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction.

   Des solvants appropriés sont les alcanols ter- tiaires, tels que le butanol tertiaire et l'alcool amyli- que tertiaire, les hydrocarbures halogénés, telq que le tétrachlorure de carbone, le bichlorure d'éthylène, le chlorure de méthylène, ainsi que l'éther éthylique, le benzène, le dioxane, l'acétate d'éthyle et   analogues. '   
Dans ce procédé, seuls des pourcentages   relati-'   vement petits de l'oxyde de métal, sur la base. du.stérol- .      de total, sont reconnus. Pour obtenir.des résultats opti- ma, on emploie environ 0,01 à 0,25 mole et, de préférence,'' environ 0,1 mole de tétroxyde d'osmium par mole de composé de prégnane. Toutefois, un excès de   composa peroxyde   est désirable.

   Ordinairement, on utilise un excès d'environ 100%, par rapport au stéroïde, pour obtenir les meilleurs résultats, bien que des excès allant d'environ 10 % à en- viron   200 %   soient satisfaisants. 



   Pour exécuter l'oxydation, un des réactifs est mélangé à une solution du réactif stéroïde et une solu- tion du second réactif dans un solvant y est ajoutée len- . tement. On préfère ajouter lentement une solution de tétroxyde d'osmium à un mélange de composé de prégnane et de peroxyde d'hydrogène. Toutefois, le composé désiré de   16,20-dicéto-17 #   -hydroxy prégnane est produit avec un bon rendement par l'autre méthode consistant à ajouter le peroxyde d'hydrogène à la solution de stéroïde et de té- troxyde d'osmium. Dans l'un et l'autre cas, la 16-cétone résultante peut être isolée par les   mêmes     techniques   cou- rantes.      



   Aux températures de réaction préférées d'environ 20 à 45  C, des rendements optima en composés désirés 

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 de   16,20-dicéto-17 # -hydroxy   prégnane sont obtenus en environ 1 à 48 heures et, de préférence, en 3 à 10 heures, bien que des durées de réaction considérablement plus longues ne paraissent pas affecter défaborablement la réaction et puissent être appliquées, si on le désire. 



   Lorsque la réaction est achevée, le mélange est ordinairement traité avec une petite quantité d'un agent réducteur, tel que le sulfite de sodium ou l'hydrogène sulfuré, pendant une courte période, après quoi le 16,20dicéto-17   o(-hydroxy-stérolde   désiré'est récupéré, sous forme sensiblement pure par des méthodes bien connues des spécialistes. L'extraction par un solvant organique ou la cristallisation dans ce solvant ou dans un mélange de solvants, avec ou sans purification chromatographique constituent des techniques satisfaisantes pour isoler les nouveaux stéroïdes. 



   La discussion précédente du procédé suivant l'invention pour la préparation   de 16,20-dicéto-17 #   -hydroxystéroïdes de la série du prégnane à partir de 16-20-cétostéroïdes n'est pas restreinte à des éléments spécifiques de la série, car la réaction d'oxydation est d'application générale et ne dépend pas pour son succès, de la présence ou de l'absence de substituants fonctionnels ou d'une insaturation dans d'autres parties de la molécule. Pour obtenir des rendements optima dans le procédé suivant l'invention, on préfère que des stéroïdes comportant un groupe 21-hydroxy soient estérifiés dans cette position, de préférence par formation d'un ester avec un acide carboxylique organique.

   Comme acides typiques pouvant être utilisés à cette fin, on peut citer les acides acétique,   propioni   que, butyrique, t. -butylacétique, stéarique, benzoïque, oxalique, succinique, tricarballytique, phénylacétqiue, 

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 phtalique, diméthylacétique,   triméthylacétique   et analogues. De même, l'ester en C-21 peut être formé à partir d'un acide inorganique, tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Dans ces cas, le 21-ester de 16,20dicéto-17 c( -hydroxy-prégnane correspondant est produit. 



   Sont d'une importance particulière les 16,20dicéto-17   o(-hydroxy-stéroides   non saturés dans le noyau   A   dans les positions   1 : 2 et/ou   4 : 5 et ayant les substituants fonctionnels montrés dans la formule 1 suivante : 
 EMI6.1 
 dans laquelle X est un substituant contenant de l'oxygène, Y est un halogène et R est un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié. L'ester est, de préférence, un ester de l'alcool de prégnane avec un acide carboxylique aliphatique inférieur, tel que l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique, bien que d'autres acides organiques, tels que les acides benzoique, oxalique et phénylacétique, et des   acids   inorganiques, tels que les acides sulfurique et phosphorique, 'puissent être utilisés pour 
 EMI6.2 
 former l'ester.

   Ces 16,20-dicéto-17 0( -hydroxy-stéroides, qui sont obtenus à partir des composés 16-20-céto-stéroides correspondants ont une activité cortisonale prononcée. 
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  Des--16,20-dicéto-17 d -hydroxy stéroïdes de la 

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 EMI7.1 
 série du prégnane, qui peuvent être obtenus par le procé- 
 EMI7.2 
 dé suivant la présente invention à partir de /\ -20-cétostéroïdes sont les suivants : '-prégnêne-11 ,17 o( ,21triol-3,16,20-trione; 21-acétate de ,'-prégnène-11 !j 17 c( /21-triol-3,16,20-trione; 21-benzoate de 4¯prégnène' 11 f3 ,17 cl ,21-triolÔ3,16,20-trione; 21-t-butyl acétate da '-prégnène-11 %3 , 17 0( ,21-triol-3,16y,20-trione; . 



  21-acétate de 9 0( -rfluoro- '.-prégnène-11 /3, 17 c( , 21- triol-3 ,16 , 20-trione; 21-propionate de 9 'fluoro-4prégnène-11, .,y 17 c( '21-.triol-3,l6,20-trione; 9 0( -fluord ,'-prégnènell 3 , 17 c( -triol-3,16,20-trione; 21-acétate de 9 o( -fluoré-ls'-prégnadiène-11 3 , 1? d 21-trio9' 3,16,20-trione; 9 -fluoro-,.''-prégnâdiène-11 /3, i7 0( 21-triol-3,16,20-trione; 21-phénylacétate de 9 d- fluoron 114-prégnadiène-11 3 17 0( , 21-triol 3,16,20ètrione; 21-propionate de 9 o( -fluoro-,l'*-prégnadiène-11 17 o( 21-triol-3,16,20-trione; 21-cyclopentylpropionate de 9 0( -fluoro-1''-prégnadiéne.-il , 7.7 cl 21-triol-3 ,16 .20-trione; 21-acétate de 9 d -flu-oro-,âl'4-prégnadiène-, 17 0( ,2l-di1-3,ll,16,20-tétrone; 21-butyrate àe ±±4-prégnéne-1? ol ,2l-diol-3,ll,16,20-tétrone; 21-acétate de -prégnène17 '21-diol-3,1116,0-tétrone;

   4¯prégnèn.e-3,l6$20-trione; 21-acétate de 4¯prégnène- 17 0( , 21diol-3,16,20-trione; 3t2ih-diacétate de 5-prégnène-3,17 c( ,2lÔtriol-16,20-dione, et 21-acétate de 9 c(-chloro- '-prégnène-11 , 17 c( , 21-trioi-3,16,20-trione. 
 EMI7.3 
 



  Les spécialistes comprendront que lors de la 
 EMI7.4 
 synthèse de l6,20-dicéto-17 cl -hydroxyèprégnanes fonction- 
 EMI7.5 
 nellement substitués ou non saturés dans d'autres parties de la molécule, la partie 16-céto-17 c( -hydroxy fonction- ' nelle peut être introduite au cours du dernier stade de la synthèse à partir du /\ -composé approprié, ou bien 

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 elle peut être intégrée dans la molécule à un stade antérieur et d'autres groupes fonctionnels désirés, tels que des doubles liaisons en 1 : 2 et/ou en 4 : 5, des groupes 11-oxygénés, des substituants 9-halo, des groupes   21-hy-   droxy ou des groupes 21-esters peuvent être introduits par des réactions connues dans le composé 16-céto-17 d,hydroxylé.

   Ainsi, lors de la synthèse du composé physiologiquement actif qu'est le 21-acétate de   9 # -fluoro-   
 EMI8.1 
 1'-prégnadiène-11 , 17 d , 21-triol-3,16,20-trione, on peut employer dû 21-acétate de 9 .d -fluoro- 1,4,16prégnatriène-11 ss ,   21-diol-3,20-dione   comme   intermédiai-   re, auquel cas le composé désiré est obtenu directement par le procédé décrit dans le présent mémoire.

   En variante, lorsque la réaction à l'aide de tétroxyde d'osmium et de peroxyde d'hydrogène est exécutée sur du 21-acétate 
 EMI8.2 
 de 9 d -fluoro-4,16¯prégnadiène, Il;8 , 21-diol-3,20dione ou sur du 21-acétate de À:16-prégnadiène 11;3, z diol-3,20-dione, le composé désiré ne sera pas obtenu directement, mais peut être aisément obtenu à partir du produit   16-$céto-17 #   -hydroxylé par introduction d'une   double liaison 1 : et par introduction du substituant     9 #   -fluoro. 



   Une seconde forme d'exécution de la présente invention est un procédé de synthèse de   16,20-dicéto-17 # -   
 EMI8.3 
 hydroxy-téroïdes impliquant l'oxydation d'un 16 c( , 17 c( ' dihydroxy-20-é6to-stéroide. Comme agent oxydant,on préfè- re utiliser du trioxyde de chrome, mais d'autres agents tels que le bichromate de sodium, la N-bromosuccinimide et la N-bromacétamide, peuvent aussi être employés. Dans ce procédé, l'agent oxydant agira sur d'autres groupes oxydables de la molécule, ainsi que sur le groupe 16-hydroxy, de   façon..que   ces autres fonctions soient bloquées ou 

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 protégées de manière appropriée, notamment par estérification, avant l'oxydation.

   En appliquant ce procédé, on a par exemple préparé du 21-acétate de   4-prégnène-17 # ,   
 EMI9.1 
 2l..dio1-3,1116,20-tétrone (acétate de 16-céto cortisone) à partir de 21-acétate de '-prégnène-16 0( , 17 d , 21triol-3,11,20-trione (acétate de l6hydroxy.-cortisone) . 



  L'oxydation au trioxyde de chrome est exécutée, de préférence, au sein d'un solvant avantageusement inerte, tel que l'acide acétique ou la pyridine, à   une.température   d'environ 20  G à environ 35  C. A ces températures, des rendements optima en 16-cétones sont obtenus en 5 à 20 heures environ et habituellement en 5 à 15 heures. A des températures plus élevées, les durées de réaction peuvent évidemment être réduites. 



   Les nouveaux   16,20-dicéto-17 #   -hydroxy   stérol-   des physiologiquement actifs peuvent être administrés par la bouche sous forme de tablettes ou de capsules comme agents anti-inflammatoires ou être appliqués topiquement sous forme de lotions ou de crèmes. Une tablette appropriée peut présenter la composition suivante :
Grammes 
 EMI9.2 
 - 21-acétate de 9 col -f1uoro-1,4¯pré- gnadiène-11 ss, 17   #   ,21-triol- 
3,16,20-trio'ne 0,075 - lactose 0,025 - amidon de maïs 0,022 - sucrose -0,020 - acacia (mucilage à 10 %) 0,002 - stéarate de magnésium 0,002      Le   stéro#de,   le lactose, l'amidon de maïs et le sucrose , sont mélangés et humidifiés avec l'acacia.

   La masse est alors amenée à passer à travers un tamis n  8 et séchée. 

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  Les granules séchés sont tamisés sur un tamis n  12. Ces granules sont mélangés au stéarate de magnésium et compri- més en tablettes en utilisant un poinçon à cuvette de      9/32è de pouce de profondeur. Si on le désire, les tablet tes peuvent être revêtues de sucre par des techniques standards. 



   Un onguent topique contenant un des nouveaux 16-séto-stéroïdes physiologiquement actifs peut être pré- paré en mélangeant 0,025 gramme de stéroide à environ 0,1 g de propylène glycol, en broyant   la-pâte   résultante et en y ajoutant encore 0,2 gramme de propylène glycol. Ce mélange est alors ajouté à environ   0,42   gramme de   polyethy-   lène glycol broyé, après quoi on ajoute environ 0,5 ml d'eau. Le mélange est alors agité et du stéarate de zinc en poudre y est incorporé jusqu'à ce que la masse soit partiellement figée. L'onguent est alors malaxé. 



   Certains composés de   16,20-dicéto-17 o(-hydroxy   prégnane suivant la présente invention sont utilisables principalement comme intermédiaires pour la préparation de composés 16-cétoniques hautement actifs. Ils sont ob- tenus par introduction, par des procédés connus, d'une double liaison   4 :    5,   d'un substituant 9-halo, d'une fonc- tion 11-oxygénée, d'un groupe 21-hydroxy ou d'un groupe 
 EMI10.1 
 3-céto dans des 16,20-dicéto-17 d-hydroxy stéroides hau- tement actifs de la série du prégnane. 



   Les exemples suivants sont donnés à titre   illus-   tratif et non limitatif. 



   EXEMPLE 1 
 EMI10.2 
 21-Acétate de 9 c( "-fluoro-,6,4,16¯prégnadiène -11 ,21- ,   diol-3,20-dione.   
 EMI10.3 
 



  .1 g. de 21-acétate de 9 c( -fluoro-4¯prégnène- 11 f3 ' 17 t( ; 21-triol-3,20-dione est dissous dans 25 ml. 

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 de méthanol et 5 ml. de   diméthylformamide   dans une atmos- phère d'azote. A la solution résultante on ajoute une pâte de 1,35 g. de chlorhydrate de semicarbazide et   0,74   g. de bicarbonate de sodium dans 3 ml. d'eau. Le mélange réactionnel est agité à la température de reflux pendant 3 1/2 heures, puis à 40 - 45  C pendant 16 heures. La 3,20-disemicarbazone résultante de la matière de départ est précipitée par refroidissement et addition de 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est isolée par filtration, levée à l'eau-et séchée. 



   1 g. de la 3,20-disemicarbazone obtenue ci-des- sus, 20 ml d'acide acétique et 1 ml d'anhydride acétique      sont chauffés au reflux sous une atmosphère d'azote pen- dant 1 heure. On obtient ainsi une solution de la 3,20- 
 EMI11.1 
 disemicarbazone de 21-acétate de 9 0( -fluoro-d,'16-prégnadiène-11 fi , 21-diol-3,20.-dione. Sans isolement de cette matière, le mélange réactionnel est concentré sous vide jusqu'à 10 ml et traité avec 5 ml d'eau et 3 ml d'acide pyruvique. Le mélange est laissé au repos à température ambiante pendant environ   24   heures, après quoi on y ajoute de l'eau et on extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau et une solution de bicarbonate de potassium, puis séché sur du sulfate de magnésium.

   La solution chloroformique est chromatographiée sur environ 25 g d'alumine neutre et du 21-acétate de 9   # -   
 EMI11.2 
 fluoro - 1 ll.)16-prégnadiène-11 21-diol-3,20-dione sont obtenus par concentration des fractions éluées au benzène et au chloroforme. 



   EXEMPLE 2 
 EMI11.3 
 21-Acétate de 9 c( -fluoro-'-prégnadiène-21-ol-3,11,20.  trione. 



  0,5"iô de 21-acétate de 9 cl -fluoro-6.4¯prégnène- 

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 EMI12.1 
 1? cl ,21-diol-3,11,20-trione dans 10 ml. de méthanol et 3 ml. de diméthylacétamide est mélangé, sous une atmosphère d'azote à une solution de 0,8 g. de chlorhydrate de semicarbazide et 0,4 g de bicarbonate de sodium dans 1 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures et à 40  C pendant 10 heures. La   3,20-di-   semicarbazone résultante de la matière de départ est précipitée par addition d'eau et par refroidissement dans un bain de glace. Elle est isolée par filtration et séchée. 



   La disemicarbazone obtenue-plus haut est chauffée au reflux pendant 1 heure dans une atmosphère inerte avec 10 ml d'acide acétique et 1 ml d'anhydride acétique. 



  Le mélange réactionnel est alors concentré jusqu'à la moitié environ de son volume et traité avec de l'eau et avec 2 ml d'acide pyruvique. Au bout de 15 heures à 25 C on ajoute encore de l'eau et on extrait le mélange à   'l'aide   de benzène. L'extrait benzénique est lavé avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, et séché. 



  .Par chromatographie sur 12 g d'alumine neutre, on obtient dans les fractions éluées au benzène du 21-acétate de 
 EMI12.2 
 9 ol -fluoro-,f16-prégnadiène-21-ol-3,11,20-trione. 



  EXWIPLE 21-Acétate de '-prégnéne-11 17 0( , 21-triol-3,16,20.r trione. 



   A une solution agitée de 116 mg. de 21-acétate 
 EMI12.3 
 de 0*16-prégnadiène-11 /5 2l-diol-3,20-dione et de 3 mli de   t-butanol,   on ajoute 1,63 ml. de peroxyde d'hydrogène 0,37 M dans du t-butanol et 8 mg. de tétroxyde d'osmium dans 1 ml. de t-butanol. L'addition est exécutée goutte à goutte. La réaction est admise à progresser pendant 48 heures à température ambiante, après quoi on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec du chloroforme. L'ex- 

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 trait chloroformique est concentré sous vide et le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol. 100 mg de sulfite de sodium dans 2 ml d'eau sont ajoutés à la solution mé- thanolique et le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes..

   Après refroidissement et addition d'un supplé-,      ment d'eau, le mélange est extrait avec du chloroforme. 



  Le chloroforme est à nouveau chassé par distillation et le résidu est traité à température ambiante pendant 5 heures avec 0,5 ml d'anhydride acétique dans 1 ml de pyridine. 



  10 ml d'eau sont alors ajoutés au mélange réactionnel de re-acétylation et le stéroïde désiré est extrait avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est chromatographié , sur environ 3 g. d'alumine neutre. Par élution de la co- lonne avec un mélange de benzène et de chloroforme et par concentration des éluats résultants, on obtient du   21-acé-   
 EMI13.1 
 tate de ' il-prégnène-11 lu o( , 21-triol-3,16,20-trioner EXEMPLE 4 
 EMI13.2 
 21-Acétate de l-prégnëne-17 0( , 21-diol-3,11,16,20-   tétrone.   



   A une solution de 200 mg de 21-acétate de 
 EMI13.3 
 1,16-prégnadiène-21-ol-3,11,20-trione dans 10 ml de t- butanol, on ajoute 5 gouttes de pyridine et 5 mg. de tétroxyde d'osmium dans 5 ml. de t-butanol. 5 ml d'une solution 0,4 M de peroxyde xx d'hydrogène du t-butanol sont alors ajoutés lentement en l'espace de   45   minutes. Le mélange résultant est alors agité pendant encore 30 minutes à température ambiante. Au bout de cette période, 300 mg de sulfite de sodium dans 15 ml d'eau sont ajoutés et le mélange résultant est agité pendant environ 10 minutes. 



  Il est ensuite concentré jusqu'à environ 1/3 de son volume sous vide et extrait avec du chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau et séché, après quoi il 

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 est chromatographié sur 5 g. d'alumine neutre. Par élution de la colonne avec du benzène et du chloroforme, on 
 EMI14.1 
 trouve dans l'éùuat du 21-acétate de ,'-prêgnène-17 d ,   21-diol-3,11,16,20-tétrone,   qui peut être isolé par concentration sous vide. 



     EXEMPLE   5 
 EMI14.2 
 ,'.-prégnène-11 , 17 0( , 21-triol-3,16,20-trione. A une solution agitée de 100 mg de 21-acétate 
 EMI14.3 
 de Li 4 -prégnène-ll f ' 17 0( ,21-triol-3,16,20-trione dans 40 ml. de méthanol 'à 90 %, on ajoute à 20  C, 2 ml. de HC1 concentré. Le mélange est laissé au repos à environ 25  C pendant 6 heures, puis additionné de 150 ml d'eau. 



  La suspension résultante est refroidie et la 4-prégnène- 11 ss, 17   o(,   21-triol-3,16,20-trione est filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide. 



     EXEMPLE   6 
 EMI14.4 
 21-t-butyl acétate de 9 do. -fluoro-Ll4¯prGgnène-ll p , 17 ci. 21-triol-3,16,.20-trione. 



  Le 21-acétate de 9 cI.-fluoro-Li4,16¯prégnadiène- 11 ss, 21-diol-3,20-dione de l'exemple 1 est converti en l'alcool libre correspondant par traitement avec de l'acide chlorhydrique méthanolique à température ambiante, comme décrit dans l'exemple 5. A partir de cet alcool libre, on 
 EMI14.5 
 obtient le 21-t-butyl-acétate de 9 do. -fluoro-Li4,16¯prégna- diène-11 ss , 21-diol-3,20-dione, par traitement du premier 
 EMI14.6 
 composé avec un excès de chlorure de t-butyl-acétyle, "en présence de pyridine à température ambiante.
A une solution agitée de 121 mg de 21-t-butyl- 
 EMI14.7 
 acétate de 9 0( -fluoro-''16-prégnadiène-11 3 , 21-diol-   3,20-dione   et de 3 ml de t-butanol, on ajoute 1,63 ml de peroxyde d'hydrogène 0,37 M dans du t-butanol.

   8 mg de 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 tétroxyde d'osmium dans l.ml de t-butanol sont ajoutés au stéroïde goutte à goutte en l'espace d'environ 30 minutes. 



  Le mélange réactionnel est laissé au repos à température ambiante pendant 38 heures et, au bout de cette période, on ajoute de l'eau et on extrait le stéroïde avec du chloroforme, comme décrit dans   l'exemple'3.   En suivant le procédé d'isolement décrit dans l'exemple 3, on obtient 
 EMI15.1 
 du 21-t-butyl-acétate de 9 --fluoro-'.-pré;nène-11 j3 , 17 cl , 21-triol-3,16,20-.trione. 



  EXEMPLE 7 ,1'-prégnadiène-11 j , 17 0( , 21-triol-3,16,20-trione et son 21-acétate.      



   50 ml d'un milieu nutritif de composition sur- vante sont préparés : 
Cérélose 1 g. 



   Edamine 1 g. 



   Liqueur de macération de mais 0,25 ml 
Eau distillée q.s.ad. 50 ml 
Ce milieu est ajusté à un pH de 6,5 à l'aide d'hydroxyde de potassium, stérilisé et inoculé avec enviror. 



  2,5 à 5 ml d'une culture de Bacillus sphaericus   (MB     431)   et la culture inoculée est alors incubée à une températu- re de 280 C, en agitant, pendant 24 heures. A la culture résultante, on ajoute une solution contenant 10 mg. de 
 EMI15.2 
 21-acétate de *-prégnène-11 , 17 o( . 21-triol-3,16,20- trione dissous dans 0,2 ml de diméthylformamide. La culture contenant le composé stéroïde est incubée, en agitant, pendant   24   heures   environ  à 28  C. 



   Le bouillon de fermentation est extrait avec quatre fonctions de 50 ml d'acétate d'éthyle et les ex-' traits à l'acétate d'éthyle sont combinés et évaporés jusqu'à siccité sous vide. La matière résiduelle est dis- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 soute dans de l'acétone et traitée avec du charbon de bois et de la terre à diatomées pour éliminer les impuretés colorées. La solution acétonique décolorée est.alors étalée sur des chromatogrammes en papier, qui sont   dévelop   pés en utilisant de la formamide comme phase stationnaire et du chloroforme comme phase mobile.Leà bandes supérieures sont éliminées et extraites avec du méthanol et l'extrait méthanolique est à nouveau chromatographié sur papier.

   La bande supérieure est découpée, séchée et extraite avec du méthanol et l'extrait méthanolique est concentré jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, 
 EMI16.1 
 en sorte qu'on obtient de la jl'-prégnadiène-11 3 , 17   # ,     21-triol-3,16,20-trione.   
 EMI16.2 
 La 1,4¯prégnadiène-ll jJ 17 o( , 21-triol- 3,16,20-trione obtenue ci-dessus est convertie en son 21-acétate, par traitement avec de l'anhydride acétique, en présence d'une petite quantité de pyridine. 



     EXEMPLE   8 
 EMI16.3 
 9 0( -fluoro-Lj,l' '-prégnadiène-17 0( , 21-diol-3,11,16,20- tétrone. 



   50 ml d'un milieu nutritif de composition suivante sont préparés :
Cérélose 1 g. 



   Edamine 1 g. 



   Liqueur de macération de mais 0,25 ml
Eau distillée q. s.ad 50 ml. 



  Ce milieu est ajusté à un pH de 6,5 à l'aide d'hydroxyde de potassium, stérilisé et inoculé avec environ 2,5 à , 
 EMI16.4 
 5 ml d'une culture de Bacillus sphaericus (riIB .31), et la culture inoculée est alors incubée à une température de 28  C, en agitant, pendant   24   heures. A la culture résul- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 tante on ajoute une solution contenant 10 mg de 21-acéta- 
 EMI17.1 
 te de 9 c( -fluoro-'-prégnène-l'7 0( , 21-diol-3,11,16,20- tétrone dissous dans 0,2 m1 de diméthylformamide. La culture contenant le composé   dtéroide   est incubée,, en agitant, pendant une période supplémentaire d'environ   24   heures à 28  C. 



   Le bouillon de fermentation est alors extrait à l'aide de trois fractions de 60 ml d'acétate d'éthyle et 
 EMI17.2 
 la 9 d -fluoro.-l''-prégnadiène-17 0( , 21-dioi-3,11,16,   20-tétrone   est isolée de l'extrait à'l'acétate d'éthyle, en suivant le mode opératoire de l'exemple 7. ,   EXEMPLE 9    
 EMI17.3 
 9 d. -fluoro-1,4¯prégnadiène-11/3 , 17 0( , 21-triol-   3,16,20-trione.   



   100 ml d'un milieu nutritif de composition suivante sont préparés :
Cérélose 2 g. 



   Edamine 2 g. 



   Liqueur de macération de mais 0,5 ml
Eau distillée q.s.ad 100 ml Ce milieu est ajusté à un pH de 6,5 à l'aide d'hydroxyde de potassium, stérilisé et inoculé avec environ 5 à 10 
 EMI17.4 
 ml d'une culture de Bacillus sphaericus (1SB .31) et la culture inoculée est alors incubée à une température de 28  U, en agitant, pendant   24   heures. A la culture résultante, on ajoute une solution contenant 20 mg de 9   # -   
 EMI17.5 
 fluoro-,'-prégnène-11 , 17 0( , 21-triol-3 ,16 , 20-trio- ne dissous dans   0,4   ml de diméthylformamide. La culture contenant le composé stéroïde est incubée, en agitant, , pendant une période supplémentaire d'environ   24   heures à 28  C. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   Le bouillon de fermentation est extrait à l'aide de quatre fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle et les extraits à l'acétate d'éthyle sont combinés et évaporés jusqu'à siccité sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans de l'acétone et traitée avec du charbon de bois et de la terre à diatomées pour éliminer les impuretés colorées. La solution acétonique décolorée est alors étalée sur des chromatogrammes, qui sont développés en utilisant de la formamide comme phase stationnaire et du chloroforme comme phase mobile. Les 'bandes supérieures sont séparées et extraites avec du méthanol et l'extrait méthanolique est à nouveau chromatographié sur papier. 



  La bande supérieure est découpée, séchée et extraite avec du méthanol et l'extrait méthanolique est concentré jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, en sorte 
 EMI18.1 
 qu'on obtient de la 9 cl -fluoro-Al 1,4-prégnadiène-11 /3 ,   17#, 21-triol-3,16,20-trione.   



   Le 21-acétate correspondant du produit ci-dessus mentionné est obtenu par chauffage au reflux du stéroide pendant 45 minutes avec 6 ml d'acide acétique et 0,5 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel chaud est alors refroidi et concentré jusqu'à un petit volume et trai té avec 5 ml   d'eau.   Le 21-acétate de   9 # -fluoro-1,4-   
 EMI18.2 
 prégnadiène-11 3 , 17 c( , 21-triol-3,16,20-trione est iso- lé par extraction du mélange avec du chloroforme et par élimination du chloroforme par distillation. 



   D'autres esters, tels que le   t-utyl-acétate,   le   propionate,   le phényl-acétate, le benzoate, less, ssdiméthylglutarate, l'oxalate et analogues, sont préparés 
 EMI18.3 
 à partir de la 9 ci -fluoro-G,el''-prégnadiène-11 j , 17 c( , 21-triol-3.,1,20-trïone par chauffage avec le chlorure 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 d'acide approprié et sont isolés en suivant le mode opératoire décrit ci-avant. 



   Le substrat stéroïde employé dans le stade de fermentation de tet exemple est aisément préparé à partir de son 21-acétate correspondant par traitement de l'acétate avec de l'acide chlorhydrique méthanolique à température ambiante, comme décrit dans l'exemple 5. 



   EXEMPLE 10 
 EMI19.1 
 21-acétate de '-prégnène-17 c( , 21-diol-3,11,1620- tétrone. 



   Une solution de 105 mg de 21-acétate de 4prégnène-16   ci , 17     # ,     21-triol-3,11,20-trione     -préparés   par le procédé décrit dans J.Chem.Soc. 4383 (1955) dans 2 ml d'acide acétique est traitée à l'aide de 16,7 mg de trioxyde de chrome dans 0,1 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est laissé au repos à 25  C pendant 16 heures, après quoi on ajoute de l'eau et on extrait le stéroïde avec du chloroforme. La chromatographie sur papier, en utilisant un système benzène-formamide, montre que le produit principal de la réaction est le 21-acétate 
 EMI19.2 
 de '-pr2gnène-17 ci , 2l-diol-3,11,16,20-tétro?e. Une matière sensiblement pure est obtenue par chromatographie de l'extrait chloroformique sur de l'alumine neutre.

   La 16-cétone désirée est isolée des éluats benzène-chlorofor-' me et a un point de fusion de 178 - 180  C. 



   EXEMPLE 11 
 EMI19.3 
 21-acétate de 9 0( fluoro-.1*-prégnadiêne-11 17 ci , 21-triol-3,16,20-trione. 



   8 ml de peroxyde d'hydrogène 0,2 M dans de l'alcool t-amylique sont ajoutés lentement à un mélange de 
 EMI19.4 
 210 mg de 21-acétate de 9 c( -fluoro-bl,4,16¯prégnatriène... 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



  11 ss , 21-diol-3,20-dione et de 14 mg de tétroxyde d'osmium dans 10 ml d'alcool t.-amylique. Le mélange réac-   tionnel   est agité à environ 30  C pendant 10 heures. Au bout de cette période, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec deux fractions de 10 ml de chloroforme. 



  Le chloroforme est éliminé par distillation et la matière résiduelle est dissoute dans 15 ml de méthanol. On fait barboter un excès d'hydrogène sulfuré dans la solution méthanolique pendant 15 minutes. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange à l'aide de chlorôforme frais. 



   Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et versés sur 5 g.   d'alu-   mine. Par élution de l'alumine avec du benzène et du chloroforme et par élimination des solvants organiques sous vide, on obtient du 21-acétate de 9   # -fluoro-   1,4- 
 EMI20.1 
 prégnadiène-ll;8 , 17 d , 21-triol-3,16,20-trione sensiblement pur. 



  Le 21-acétate de 9 . -fluoro-Lil,4,16¯prégnatriène-llj3 , 21-diol-3,20-dione utilisé dans cet exemple est préparé à partir de 21-acétate de   9 # -fluoro-1,4-   prégnadiène-11 ss ,  17 #,     21-triol-3,0-dione   par formation d'une 30,20-bis-semicarbazone, par déshydratation à l'aide d'acide acétique et décomposition de la semicarbazone, comme décrit dans l'exemple 1. 



   D'une manière similaire, du 21-benzoate de   9 # -   
 EMI20.2 
 chloro- le4-pr6-nadiène-11 17 0( , . 21-triol-3 ,Í6''''20''' trione, de la 9 c( -fluoro-"l''-prégnadiène-l'7 ci , 21diol-3,11,16,2à-tétrone et'de la 9 -fluoro-1''-prégnadiène-11 %3 , 17 cl -diol-3,16J20-trione sont préparés par traitement des   16-composés   correspondants avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 EXEMPLE 12 
 EMI21.1 
 21-acétate de 12 ci -fluoro1,4¯prégnadiène-ll/3 , 17   21-triol-3,16,20-trione.   



   2 ml de pyridine et 7 mg de tétroxyde d'osmium dans 7 ml d'alcool t.-amylique sont ajoutés à une solution 
 EMI21.2 
 de 300 mg de 21-acétate de 12 ci f1uoro-1,,16¯prégna- diène-11 ss , 21-diol-3,20-dione dans 15 ml d'alcool   t.-amy-   lique. A ce mélange, on ajoute 10 ml d'une solution
0,035 M de peroxyde d'hydrogène dans de l'alcool   t.-amyli   que goutte à goutte en l'espace de 2'heures. Le mélange réactionnel est alors agité à 25  C pendant   40   minutes supplémentaires, après quoi on fait barboter de lthydrogè- ne sulfuré dans la solution pendant 20 minutes. 



   Le mélange est alors extrait avec deux fractions de 10 ml de chloroforme et les extraits chloroformiques sont combinés, lavés à l'eau et séchés. L'extrait est concentré sous vide jusqu'à un petit volume et chromato- graphié sur 7 g. d'alumine neutre. La colonne est éluée   aisée du   benzène et du chloroforme et les éluats sont con- centrés jusqu'à siccité, ce qui donne un résidu de 21-acé- 
 EMI21.3 
 tate de 12 d -fluoro-6,1,4¯prégnadiène-ll fi , 17 0( , 21-   triol-3,16,20-trione.'  
D'une manière similaire, du 21-acétate de 12   # -   
 EMI21.4 
 chloro-*-prégnëne-17 c( ,21-diol-3,11,1620-tétrone, du 21-t.-butyl-acétate de 12 ci -fluoro-L4¯prégnène,-11 f3, 17 o( 21-triol-3 ,16 , 20-trione et de la 12 o( -fluoro- /j'''--prégnadiène-17 c( ;21=diol=3;1116;

  2Utétrone sont obtenus à partir des   6* -composés   correspondants. Dans le cas des 21-alcools libres il est préférable d'exécuter ,l'oxydation sur un 21-acétate et d'éliminer subséquemment la fonction ester par la méthode de l'exemple 5. Les 16-stéroïdes de départ sont préparés par le procédé de 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 l'exemple 1 à partir des 17   #   -hydroxy-stéroides   cor.respon-   dants. 



   REVENDICATIONS 
 EMI22.1 
 1.. 17 c -hydroxy-20-céto-stéroâ.des de la série du prégnane comportant un substituant céto dans la position C-16. 



  2. 17   #     -hydroxy-20-céto-stéroides   de la série du prégnane.ayant dans le noyau D la structure suivante: 
 EMI22.2 
 dans laquelle R est un groupe méthyle, méthylol et méthylol estérifié. 



  3. 16-céto-stéroïde de la série du prégnane non saturé dans le noyau A et-ayant la formule : 
 EMI22.3 
 dans laquelle X est un substituant contenant de l'oxygène et Y est de l'hydrogène ou un halogène, et les 21-esters de ces stéroïdes. 
 EMI22.4 
 



  4. 4¯prégnène-ll 3 , 17 , 2l-triol-3,l6,20- 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 trione et ses 21-acylates. 
 EMI23.2 
 .. 4 -pregnene-17 c( ,21-diol-3',11,16,20-.têtrone 
 EMI23.3 
 et ses 21-acylates. 
 EMI23.4 
 6. 9 ci. -halo-%,¯;'-prégnène-.11 j , 17 c( , 21-triol- 
 EMI23.5 
 3,16,20-trione et ses 21-acylates. 
 EMI23.6 
 7. 1''-prëgnadiène-113, 17 ci., 21-triol-3,16,20- 
 EMI23.7 
 trione et ses 21 acylates. 
 EMI23.8 
 $. Z 114-prégnadiène-17 o( ,21-diol-3,11;16,20- 
 EMI23.9 
 tétrone et'ses 21-acylates. 
 EMI23.10 
 9. 9 0( -ha1G-L11,4 -prégnadièn.e-11 f ' 17 c( ,21triol-3,16,z0-trioneet ses 21 acylates. 



  10. 9 o( -halol''-prégnadiène-17 a{ ,21-dio1- , 
 EMI23.11 
 3,11,16,20-tétrone et ses 21-acylates. 
 EMI23.12 
 11. '-prégnène-11 3 , 17 o( , 21-tr iol-3 ,16 , 20- 
 EMI23.13 
 trione. 
 EMI23.14 
 



  12. 21-acétate de L.4¯prégnène-11! ' 17 0( , 21triol-3 ,.l6p20-trione. 



  13. 21-tert.butyl acétate de 4¯prégnèn-11;B , -17 c( , 21-triol-3,16,20-trione. 



  14' '-prégnène-1'7 c( , 21-diol-3 ,11,16 , 20-tétrone . 



  15. 9 ci -fluoro-f-prégnène-11 3 , 17 0( , 21-triol- 3,16,20-trione. 



  16. 21-acétate de 9 ci. -fluoro-,'-prégnène-11 fi , 3i7 os , 21-triol-3,16,20-trione. 



  17. 21-acétate de 1,4¯prégnadiène-17 c( 21-diol- 3,11,16,20-tétrone. 



  10. L,r,'''-prégnadiène-11 3 , 17 o , 21-triol- 
 EMI23.15 
 3,16,20-trione. 
 EMI23.16 
 19. 21-acétate de '''-prégnadiène-11 /j , 17 0( , 
 EMI23.17 
 21-triol-3,16,20-trione.' 
 EMI23.18 
 20. 9 0( -fluoro-,1''-prégnadiène-11 /3 , 17 c( z' 21trio1-3,16,20-trion;. ' 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 21. 21-acétate de 9 ci -fluoro-Lil,4¯prégnadiène- 11 jJ , 17 0( , 21-triol-3,16,20rtriono. 



  22. 21-t-butyl acétate de -9. c( -fluoro-L.1,4 -prégna-   diène-11   17   # ,     21-triol-3,16,20-trione.   



  23. Procédé dans lequel on traite un 16-20-cétostéroïde de la série du prégnane avec du   tétroxyde 'd'os-   mium, en présence d'un composé peroxydé, de manière à produire un   16,20-dicéto-17 #     -hydroxy-stéroide   de la série du prégnane. 



  24. Procédé dans lequel on traite un 16-20-cétostéroïde de la série du prégnane avec un quantité catalytique de tétroxyde d'osmium, en présence d'un composé peroxydé, de manière à produire,un 16,20-dicéto-17   # -   hydroxy-stéroïde de la série du prégnane. 



  25. Procédé dans lequel on traite un 16-20-cétostéroïde de la série du prégnane avec un quantité catalyti que de tétroxyde d'osmium en présence de peroxyde d'hydrogène, de manière à produire un 16,20-dicéto-17   o(-hydroxy-   stéroïde de la série du prégnane. 



  26. Procédé dans lequel on traite un 3,20-dicéto- 
 EMI24.2 
 il-Oxygéné-16¯pré6nène non saturé dans le noyau A avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à former un   3,16,20-tricéto-11-oxygéné-17     #   -hydroxy stéroïde de la série du prégnane non saturé dans le noyau A. 



  27. Procédé dans lequel on traite un 9   #-halo-3,20-   
 EMI24.3 
 dicéto-11-oYygéné-16-prégnène non saturé dans le noyau A avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de . 
 EMI24.4 
 manière à former un 9 4 -halo-3,]6,20-tricéto-17 ( -hydro- xy-stéroide de la série du prégnane non saturé dans le noyau   A.   



  28. Procédé dans lequel on traite du 21-acétate de , 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 (''16-prégnadiène-11 /3 , 21-diol-3,20-dione avec du té- troxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière 
 EMI25.2 
 à produire du 21-acétate de ±±4-prégnène-11 f , 17 d , 21-triol-3,16,20-trione. 



  29. Procédé dans lequel on traite du 21-acétate de 9 0( -fluoro-f''1 -prégnadiène-11 f3 , 21-diol-3,20-dione avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, . de manière à produire du 21-acétate de 9   #-fluoro-4-   
 EMI25.3 
 prégnène....ll f3 ' 17 0( , ?1-triol-3,16,20-trione. 



  30. Procédé dans lequel on traite du 21-t-butyl-acétate de 9 o( -fluoro-''prégnadiène-11 f3, 21-diol- 3,20-dione avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à produire du   21-t-butyl-acétate   de 
 EMI25.4 
 9 o( -fluoro-D,.4¯prégnène-ll f3 ' 17 ci. -triol-3,16,20- trione. 



  31. Procédé dans lequel on traite du 21-acétate de 
 EMI25.5 
 L",l,l,l6-prégnatriène-11 f3 ' 21-diol-3,20-dione avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière produire du 21-acétate de J, 1,4-prégnadiène-11 17 c(   21-triol-3,16,20-trione     2.   Procédé dans lequel on traite un 3,20-dicéto- 
 EMI25.6 
 11-oxygéné-16,17 o(-dihydroxyprégnane non saturé dans le noyau A avec du trioxyde de chrome, de manière à produire un 3,16,20-trie6to-117oxygéné-17 c( -hydroxy-prégnane non daturé dans le noyau A. 



  33. Procédé dans lequel on traite du 21-acétate de 
 EMI25.7 
 9 c( -fluoro-1',16-prégnatriène-11 , 21-diol-3,20- dione avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à produire du 21-acétate de 9 c( -fluoro- 
 EMI25.8 
 l''-prégnadièns-11 , 17 c( -21-triol.. 



  34. lo-céto-stro5¯d:; de lé, n5riEJ du prâ::;né,n<; non saturé dans le noyau A et ayant la formule : 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 dans laquelle X est un substituant-contenant de l'oxygène et Y est de l'hydrogène ou un halogène, au moins un des groupes Y étant de l'hydrogène, ainsi que les 21-esters de ces stéroïdes. 



  35. Procédé dans lequel on traite un composé de formule : 
 EMI26.2 
 dans laquelle X est un substituant contenant de l'oxygène, Y est   de l'hydrogène   ou un halogène, au moins un groupe Y étant de l'hydrogène, et R est de l'hydrogène ou un groupe acyle, ledit composé étant non saturé dans le noyau A, avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à produire un stéroïde de la série du prégnane non saturé dans le noyau A et ayant la formule : 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 dans laquelle X, Y et R ont la signification indiquée plus haut. 



  36. Nouveaux composés et procédés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.

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