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"Prooddi pour la préparation de 1 -m6thylcort1cofd..-.
Dans la demande de brevet allemand Sch 28 955 IV b/ 12 o, il a déjà été proposé, que l'on pouvait transformer le*
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dérivés du 6 13ctoandrGStnne, de manière particulièrement avantageuse, au moyen dhaloF6nurea do r.4thylmagndolum, en prd- sence de Cu Cl, en les 1 a a&thyl-3-cbtonndrostanoa correspon- dante
En développement ultérieur de ce travail, il a mainte-
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nant été trouvé que le composé d'addition en 1,4 de Grognard cité, se laines transformer en 3-c4to3téroldes, qui contiennent
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on position 17, au lieu du Croup- 17,0 -hydroxyle, la cholne le- td%10 d1oxyacÓ"one carncUrhtlqul des corticoïdes, 8ou4tome libro ou tonct.1onno1\mont transforma.
I;n choisissant de asni8re appropriât le motéritu de départ et la combinaison de stades de réaction connus on ouxn8,nos, il ont ainsi possible de préparer les 1-abthyl-corticoidoa, non décrits jusqu'à prisent, de
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formule générale
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dane loquell. Rl rtpréatntt l'hydrogènt ou un rssts acyl., Ra. it3 et R, l'hydrogin , ou un roett alcoyl. Inférieur, luis où R3 peut igalement reprioonttr un ato&t d'halogène, X reprisent*
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.*" H 1-1 CH .00 OACYI aux 0 lhydrogaao , %H N ou - 0, T l'hydrcgèn* ou 1
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fluor et 0" "C une liaison carbone-carbone saturée ou non
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saturât.
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Ces nouveaux 1 -m6thylcorticotdes se caractérisent avant tout, A côté de leur bonne activité .ntl-1nrllto1r., par le fait qu'ils ne possèdent, jar suite du groupe méthyl 1 d , méme après administration da fortes doses, dans le test 3i psn et Teit sur le rat, aucune activité de rétention du sodium* Lo préparation des nouveaux 1 -asdthyl-corticotdes, , utilisables conformément à l'invention, ne fait selon des adthode connues en elles-momes, dans lesquelles on part soit d'une sa tière première, dans laquelle la fonction oxygène en 11 est déjà
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préformée, par exemple de p lo4t6¯prognatriène -17 ,21- diol -3,11.20-trione (I), ou d'une matière, dans laquelle la position 11 ne possède pas d'oxygène, comme par exemple la a 1,4,6.-
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pregnptriène-17 a ,21-diol-3,20-dione-21-océtate (VIII).
Les schémas de réaction suivants A (composé de déport I) et B (matière première VIII) servent purement et simplement à expliquer la voie de synthèse pour la préparation des nouveaux
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1.. -méthylcort1 coldes.
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#OB Schéma réaction CO Schéma-de réaction A. Co "* ¯ ¯ " "" .-- 1 CE ? 0 % CB2-0 'CH oecII2 0, CH 2 #OR CHOR 1 Co CE 2 CB202 . 7 \b CB20It CyJr" I00 i jk-'ca III H - H IV 1 a VI R-H Vril IIIaR - Acyle IVaB - Acyle VIaR - Acyle maM - 4cjle
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schéms de action B
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Selon le stade a), on introduit, dans la à le4o6. pronatriano-1? c,21diol-3,11,2ü-trione (I), après protection de la chaîne latérale dioxyacitont, par exemple par transformation avec le fonaaldehyde en 17 et ,2ut 20,21-bia-methylenedioxy- à 1 * -pret;natrièneO,ll dione, le erqupe méthyle en 1 , par réaction de Orignant ovue un haloc4nure de 114thyl..,ttnblW1. de préférence l'iodure de 1Ic1t.h)'lm8cn"lwa. en présence de chlorure de cuivre I, avec formation de oc -<*thyl-17 ,20;
20,21- b1Dm'h1lnld1ox)'- 4 b'6-Pranudi8ne-3,lldione (Il)# qui est alore, dans le atude b), en élevaat de préférence la t..p4rature, au moyen d't,:^ acide faible, par exemple un acide organique, de prlt6rence avec de l'acide fornique aqueux À environ b0 te hydro- ly04e en 1 -adthyl A ''6preaadibne17 a ,21-diol-3,11,20- triont (111) et, la cas tendant, convertie en III a, par trdnâ-
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formation fonctionnelle subséquente du groupe 21-CH, de préférence
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en le 21-acylato pur tarification avec, par exeople des mono- ou d1nc1duD aliphatiques cc.-me l'acide acétique, l'acide proplo- nique, l'acide/* -cyclorentylpropioniquoi l'acide oenanthyliquoq
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l'acide capronique, l'acide succinique, l'acide adipique ou
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également, cependant, ceux comme l'acide bonsolque ou l'acide phènylacdtique, réaction par laquelle on hydrogène partiellement,
le cas échéant amant ou après l'hydrolyse de la chaîne latérale blD6thylôn.-d10xy, la double liniaoa a 6, do préférence avec de* catalyseurs au palladium, en néthanol (stade c) et obtient ainsi, par l'intem4diaire de III, ou de zut .lIdthyl.17 c( ,2; 2U,21 biaméthyleinedioxy p'-pregnne-3.11-dione ccmne produit inter- m'd181ro, la 1 -m4thyl- p.pregnbne-1? q' ,21diol-3,11,20- trione (IV) et oos produits dq trMnatoat10n fonctionnelle IVa, de préférence le 21 Dcylate;
le cas échéant, II est,
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transformé , selon le atade d), par réduction avec de préférence
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des hydrures métalliques, en particulier LiAlti4, duns, par exemple, du ro6thonol ou du tétrahyrirofurane # et r4oxydation
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partielle, subséquente du groupe 3'*cétonique pareillement réduit,
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de préférence par la méthode Oppenauer, en le( -mithYl-17 *20; 20,21-bisméthylènadioxy- Q '6-pragnadi8ne-11 O -01-)-011.
(V) et ensuite converti, selon le stade b) en 1 d -méthyl- t3 t6.Prtcna- diène-11/3 .17 d ,21-triol-3,20-dione VII ou non produite de
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transformation fonctionnelle VII a, en particulier le 21-acylate, ou le cas échéant, selon le stade C) par l'intermédiaire de
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VII c'est-à-dire la 1 d -méthyl-1? .20 ;
20,21-bisméthylène- dioxy- Q -pregnane11 fi -ol-3 one, en la 1 d mbthyl à 4.prognè- ne-11 p.l? d .21-triol-3.20-dione (VI) et ses produits de trans- formation fonctionnelle Via, en particulier le 21-acylatet Pour préparer les dérivés OH en 11 A correspondants, il est particulièrement avantageux, de partir de composés, qui n' ont pas d'oxygène en position 11, comme par exemple 1. Ó 1,4,6. pregnatr1ène-17 .21-diol-3.20-dione-21-acétate, dans lequel, après avoir ensuite méthy16 et, le cas échéant, hydrogéné par- tiellement la double liaison à 6, on introduit mierobiologique- ment le groupe hydroxy 11 , comme dernier stade1 de: synthèse.
Après saponification du groupe 21-acétate, la & # *# - pregnatri6ne-17o<',21-diol-3,20-dione est convertie, selon les
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modes opératoires a) et b) décrits ci-dessus, par l'intermé-
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diaire de la 1? a ,ZO ; t0,21-bismethylènedioxy- /J l,4,6.pregna. triène 3-one et de la 1 -méthyl-17 ,20; 20,21-bieméthylane dioxy- /]'' -pregnodiène-3-one en 1 d -m6thyl.
G4'6-pregnadi8ne 17o(,21-diol-3,20-dione (IX) ou, si on le d6aire, selon les stades opératoires a) et c), par 1 t intormdidro de la 10( ..m'thyl- 17 d,20; 20,21..b1om thyl-dioxy- ,14..prenèno-)-on' ou IX en la 1 -méthyl- A -pregnane-17 d #'!l-diol-3,20-dione (X), après
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quoi, à partir de IX ou X, au moyen do microorganismes hydroxy-
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lant en 11 fi ou de leur enzyme, de préférence du cenre Curvularia, en particulier Curvularia lunata, sont obtenus VI et VII, qui, si
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on le désire, peuvent être transformés, comme indiqué plus haut, en VI a ou VII a.
Comme déjà dit, les matières premières citées dans les schémas de réaction sont à considérer seulement comme aubatan- ces modèles pour l'explication de la voie de synthèse* Evidemment, des matières premières, qui, comme indiqué dans la formule géné- rale, sont substitués, conviennent également pour la prépara-
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tion des nouveaux l d -m6thyJ.corticoIdea utilisables conformément à l'invention.
Citons comme matières premières telles 1
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1) la 6-Fluor- p 16-prenatriène-1? d,21-diol-3,20-dione (DAS 1 092 ,6d (1959) ).
2) la 6-Fluor- àl#4l6¯prognatrIène-17ci,21-diol-3,11020-trione ( DAS 1 075 114 (1958), ****1F*tf*tY DAS 1 092 468 (1959)).
3) la 6,9 4-Difluor- pl'6-preatribne-1? ,21-diol-',11,20- trione (DAS 1 092 468 (1959)).
Selon le procédé revendiqué, sent également prépara- bles en dehors des composés illustrés par les exemples 1
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1) la 1 -m'thyl-9 .!luoro-hydrocort1aone et son ester-21.
2) la 1 ci -méthyl-9e<-fluoro-cortieone et son ester-21, 3) la 1 d,l6a-diméthyl-9d-fluoro-hydrooortiaons et son ester -21.
4) la 1 d,16 < -dimôthyl-9 * -fluoro-cortisone et son ester -21.
5) la 1 d-méthyl-9 a-fluoro- p46-pregrwdièao-11 ,17 0(,21 -triol-3,20-dione et son enter-21 6) la lci-méthyl-6 d-fluoro-hydrocortieone et son ester-21# 7) la lot -m6thyl-6 a -fluoro-cortisone et son ester-21. d) la 1 -méthyl-6 ci. ,9 ot -difluoro-hydrocortioone et son ester -21.
9) la 1 d -méthyl-6 0(,9 oc -d11'luoro-cort18on. et non enter -21.
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10) liM .16 et .dl.'th11. (I(.tluoro. A*"6-pr gn*dUnfll A 17 c( ,iltriol3,2Gdione et son .,.r.l.
.. ..1l,l.,6 .1)r.r..nt\.r16n..).
9,G6 g de pl'4,6prenLtriLne-)T ,tldfoZ3,11,a0trione (pretaree ..lon J.s.Chem.3oc. 22, 50t, (197), dissous dans )6"6 al d ohlorotûnae sont agite "'0 b,7 al de solutions de fonatlint '40 et 96,7 al d'acide chlorhydriqu. cône , plndtnt. heur , .ou. stott, A 1. tM)p<rttur< oetbiante. On dllut en- sultt "'0 du chlorur. de .4thyltne, on 1.... neutralité "'0 de l'eau et. unt solution dt bicarbonate de IOd1\18 tt oa filtre la phftat ortln1que .pria sochogt sur .ltot. dt todiua* Après 4v*<' port1un du solvant, on recr1.t111è le résidu dans l'ac'tate dUthylt. Un obtient ainsi 5,d de 17,J O.ll-b1am'thyl-nt. dioxy- G l',b-preotrine3,11dione dt point dt fusion 2l',S.;U.,8C. t2G?1C.2U0; (He8 11.1G0; jj,"10** 297" H.400. tJiciU Z rt>-K/thvl-17.20î.i0.31-blfln<SthYUr.<)dloxy- 6 3.11-3lcne (II).
A 1,347 K dt tournurea dt lIUI,:n4:Jl et 4? ni d'ither absolu, on
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agitant
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* jouit lentement goutte à outte, à 1 ttcpôraturt SDiantt tt e Doua atLo.phr. d'.lote, 3,7 ad d'iodure dt athyla. Après en- viron 30 ainum, on dilue avec OV ral -- tétrahydrofurant absolu tt on diatille enouite du liquida Juaqu'A ce qut le point df4- bullltlon dt 8 oat .t.81nt. Á lu !.:npLrrture umbianto, on ajoute mr.1ntenant au a6lanf;e dt réaction 270 mg do chlorure dt cuivre I et, enauite, goutte A foutte 5,36 g de 17,20; 20,21- b1DmÓthylntd1oxy- A1'''fprefnbtriène-3,11-dione, dissoutt dent 135 ml de tetrahydrcfurttne. Après une durit de réaction d'en- viron 30 minute., on refroidit à 0*C, decoapoae le réactif de Orignard en .XC8, . l'aide d'une ablution de chlorure d'ammonium
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et extrait A J'éther.
La phaue éthérée, séparée, est lovée suc-
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cooalvement avec une solution aqueuse de thlo-aulfate de aodlua, une solution aatur8o de chlorure d'ammonium et de l'eau et ...pr1 séchage sur sulfate do podium et tiltratiun, évéporde à alecit4 et le réoidu restant est filtre sur une colonne de elli- Corel avec 8oruro de rn.t.'I)'Htn.. Le produit Ut obtenu A partir de l'eluat, après évaporation du solvant est recristallisé dans l'éther 1aopru)'l1qu, avec addition de chlorure de méthylène; on obtient < ,2 * de 1 '%'-m6thYl-l7o2Qi O,21.bl'ID't.h11n.dlox1.
Q '6preE;nudiW o,11diono de point de fusion ltil-1c3,8C. rxtiz'x5.7UUS (j z7 . ,0,9 (C . 0,940).
D
Tous les pouvoirs rotatoires spécifiques cités dans les exemples sont, à défaut d'autre indication, effectuée dans le chloroforme.
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:.:..PL:; ) 1 ï-ttéthvl- 4 6- - a - n 2 - . - (III).
Un chauffe au bain-maria, pendant 2 heures, 2g de 1 -mathyl 171,20;ZO921-binc4thylènedioxy- '.precn&di&n<-3,H-dion<, dans 100 ml d'acide formique à environ 60 a- Un dilue ensuite avec une solution de chlorure de sodium, extrait avec du chlorure do méthylène, lave A neutralité la phase organique séparée, sèche sur sulfate du aodiua, filtre et évapore le solvant jusqu'à
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siccité. La 1 -mithyl- 04'6-pjegnaditne-1? a ,21-diol-3,11,tG trione (1,7 g) brute fond après malaxage avec de l'éther iaopro-
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pylique A 21$-21C'C et après recriatalliaation dans l'acétate d'éthyle A Zlb-22Q*Co l il6;t25.100 ,-7 ' . + 2fJP/8 (C - G 5?).
EAu.PLI; 4 l t" .,J.:6thYl- 1t.6 -preJ'nad1ènl-17 t21-dJol-3.11.2U-trlon.-21- mactl&ate (II| o 1.
On fait réagir 1,7 g de 1-aothyl. 46 -oorU.one, dans 5 ml de pyridine absolue, avec 2,5 al d'anhydride acétique, pendant 16 h
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à la température ambiante. Le mélange de réaction eat ensuite introduit avec agitation dans de l'eau glacée, le précipité déposé est essoré séché et recristallisé deux fois dans l'acé-
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tate d'éthyle. On obtient ainsi 666 mg de lol -méthyl* e 4,- prenad1ène-17 ,21.d101-3.11.20-tr10ne-21-c't8te de point de fusion 231-233,50* lzlZ5.600; =% D7 . i 213' (C - Qtb55)6 EXEMPLE 5 1 -tdg - 20 2 2 - is dth ne i r ',6- - 11 -al-3-one (Y1.
On réduit 6 g de l -tathyl-1?',; 20,21-bismétbylentdloxy* .
Q 46.pregnadiène3,11-dione dans 654 mi de tétrahydrofurant. absolu', avec 8,76 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, août . atmosphère d'azote, pendant 2 heures, à reflux. On verso ensuite le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide sulfurique, extrait aveo le chlorure de méthylène, lave à neutralité la phase chlorure de méthylène avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à siccité dans le vide. On dissout 2 g du 3,11 -diol brut formé, dans 98 ml de toluol absolu en présence de 11 ml de cyclohexanone, distille une petite quantité du solvant, ajoute lentement goutte à goutte une solution de 1.065 g d'isopropylate d'aluminium dans
11 ml de toluol et continue à chauffer pendant 1 heure, avec lente distillation.
Le mélange d'oxydation refroidi est ensuite
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extrait avec du benzol, lavé avec de l'acide [!'1Ùr1que et, z neutralité, avec de l'eau et la phase organique est distillée à la vapeur d'eau. On reprend le produit d'oxydation dans le chlorure de méthylène, puis, après séchage de la solution sur
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sulfate de sodium et tlltrut1on. on évapore à siccité, chroma- tographie le résidu ainsi obtenu au 8111cogel. en éluant avec chloroforme-chlorure de méthylène 1 :1. Le produit brut isolé est finalement, cristallisé dans l'éther ieopropylique et donne
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534 g de 1 a-méthyl-17,20; 20,21-bieméthyltnedioxy. A4.6.pr..
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gnadi8ne-11 /p -ol-3-one de point de fusion 216-217, 5'C. f 2$'23.dU0; â, z? 35,8* (0 - 0,921).
D EXEMPLE
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1<*-Héthvl- ,d4,6¯prol!nsdiène-llf.} 2 -t o - 2ü-d On chauffe au bain-marie 1,99 g de 1 d -méthyl-17,20;20,21- bhm6thylnedioxy- A 4,6¯pregnadUno-l1 fi -ol-3-one dans 150 ml d'acide acétique à 50 '/' pendant 7 heures et ajoute ensuite une solution concentrée de chlorure de sodium. Après extraction subséquente avec du chlorure de méthylène, levage de la phase organique avec de l'eau, séchage sur sulfate de sodium, filtra- tion, évaporation à siccité dans le vide, le résidu est récris tallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 591 mg de
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lo(-m6thyl- .o4,6¯pret;nad1ène-llQ ,17 a! ,21-triol-3,20.dione de point de fusion 234-236'C; /2g7- 25.450, .1 21 .. 1130
D (c-0,31 méthanol).
EXEMPLE 7
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1 -hiéth 1- 46- nad - Il 17 oc 2 - - 2 - - 21-acétate (Viia).
On fait réagir et traite, comme dans l'exemple 4, 340mg de la-
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m6thyl- *6-prenadi8ne-11 ,17 ,21-triol-3,2-dione, dans de la pyridine avec de l'anhydride acétique. Après recristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle, on obtient 180 mg de 1 Ó -méthyl-
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L1 46-pregnadibnerll ,17 ,21-trlol-3,20-dione-21-acbtate de point de fusion 209-211'0; Ezd726,150; L 7 - + 141* (C 0,915).
EXEMPLE 8
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1 t -14éthyl 17.20*.20.21 bieméthylènedio2sy- à 4¯prernène-li is ol-3-one.
On hydrogène 3,14 g do U -méthyl-17,20;20,21-bia méthylènedioxy- a 46-proenadibne-11 /. -0l-3-one,disaoud dans 150 ml de méthanol, en présence de 226 mg de palladium, sur carbonate de calcium (à 10 %) jusqu'à fixation de 1 équivalent d'hydrogènes Après sépare.
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tion du catalyseur par filtration et évaporation du aolvant
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Juaqu'A étecitig on ohromat.o;raphlo le r6D1Óu sur 1111c8ce1 (acetit dldlution s chlorure de , méthylène). Après recrhtall1uUon du produit brut isolé dans le méthanol, on obtient 2#3 n de 1 d -m6ttsylli,2G;jU,21bismGtlylûnerdioxy- G '-prognbne-lli 01-3-onte et point de fusion 1-L8CJ t213.4GU.
.. .. Ji 1.i. 9 1 < -l;dthv.. 11 "-prornèr.e-11 .1'/ n .21-triol-3.G-dione(YI ).
On chauffe 1,59 R de lot -a6thy1-l7,lG;xtr,21 tio#Othylùnedioxy- 6 '-prognine-11/9 -cl-3-one dllna 119 al d'acide acdtique à 50 , pendant 7 heuros d lO8. les traite de mtniére ànâloi,-ue à l'cxtaplo 3 et r<criat llia<t le résidu icol4 dans locbtate d$4thyles On obtient ainsi 750 og de lof -&4tlyl. d4¯ prognène- 111'3 ,17 ,1-tr101-) ,20-dlono de point de fusion 2)7-240*0; i2'14l:..GGU; li 2.. Ib. (C - 0,tî90).
,;t...}JL 10 1 ri -j/.Gthvl- A 4-rrarnbne-11 %i .17 .21-riol-3.2G-diono-21-
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acétate (Via)
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On ac4tyle et traite comme dune 1exeaple 7, la 1 -mdthyl- b 4¯pn,nlml-lllJ gl7cX ,21-triol3,2ü-dione. Après recristal- li4ation du produit brut isolé dans l'acétate d'éthyle, on obtient 3G0 mg de 1 a m3thyl G-prognèno-il ,17<t ,21-triol3,Z4- dione-21-acdtate de point de fusion ZU-230$C; ;145 l4e4(jO; 22 .. igue (c - 0,51u). f:i.::lJ'U; 11 l<y-]'.6thvl-17.20t t 2 -b sa t - A 4- - diQnn Un hydrogène, traite et chromatographie de manière analogue A l'exemple 8, 414 mg de 1 -méthyl-17,20; 20,21-bium6thylène- dioxy- "' -pre(;nadit)ne-3,ll-dione. Après recrintallitation du produit brut isolé dans le ayatuBe éther inopropylique chlorure de méthylène, on obtient 705 mg de le( -Q'thyl-17,O; 2(),1.
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'bhmÓt.hyHn,,1.l1oxy- 11 -JJroghùne.;J ,ll-dione de peint de fut Ion 21d,5.a15,5'C; 1t..5GU; .w.7 1 .. 3y' U # 0,770)., ,A.'& 1 . no ... ,.th}'l.::....J Ít-l'r(.';'III' 1"'; ..17., .d-dloJ -.11 O-tr1ono .
Un hyJJ'",ly.Ju avec de l'.4 fvrs.;ir,ue <!0 et traite comnw dane l'exemple J, zig af, de lu-n.Gthy1-l', lO;20.21-bhm.th1Uno- c11oxy- /;. '''Jlreln\:n(,-).1l-d1one. Ajirûo rucriiitalliaation du pro- duit. brut 3&1016 d<4l1:S l'acétiite d'dthyle, on obtient 2 pg due 1 ' -dthyl .\ 4-proCnùre-17 ,21-diol-9,11,20-trione de point de fusion 4t-w'Ci /;d4L" 1% 5W.
1:;", :'J t:U. 12 f<-;thYl-.7>2P:20.2I-bisrtitt-.v}6t)Qdloxv- /J. 1, -rrCt :n.- ?-l Z3 - .s>J - J.o n'..1 On mut A rLI,:ir ot traite cucwu dans l'exenple 5, 1#5 C de 1 et - mûthyl-17,tu;lU,t1-bismthyltnodioxy- -pregn. t-no-3,ll-diono.
Âpr('a cu.laxajo du produit. brut Isolé avec l'éther lBOpropyllquet on obtient. 171 or de 1 fY -tathyl-17,20,20,21 b1smÓthylèned1oxy- A 4-rrernèn.-ll f. -ol-3-cne de point do fusion lyc-:U1C.
';.:J ,"1.1-. 14 1,':1,U tl-b 6t hn ,:...1,4'6 o -' - .
;. diosout^,0 e'd .'fi.'"'!aprof,natriàne-17 a,,,::1-diolG ,. dlone-21-âcétate daha loti 1er de chlorure do méthylène et. 160 mi '..ci. #Ót.h4)nolt on y ajoute à environ U-5*C, une solution de 2,4 g d'hydrate de potassium dune bU ml de mdthanol et ;Agit,- pendant environ bt7 ,ral.r:utca. Apres addition de 10 ml d'acide acétique criatelli3able, on introduit, en éditant, le m41un. de r'uc1on ;duns l'eau >;lac4e, extrait %voc le chlorure de mÓthylno. lave n.utrl1t.Ó et. après sécl.ar,J\'d. ,lit phaSe 'oran1que séparée sur aulfttto de sodium et t11trtion. on l'évaporé jusqu'à siccité. On dissout le résidu restant dbns '1. de chloroforme, on y ajoute ur mélange de 1 l.de formulins et 1 1.décide chlorhydrique cône, et agite pendont 15 heures à 2G'C. On sépare la phâce aqueuse et
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extrait au chloroforme.
Lee extraits cnloroformiques réunis sont ensuite laves à neutralité, saches, filtrée et évaporée à sioci-
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té, Après recristallisation dans l'ucétato d'éthyle, on obtient 2o,6 g z de la théorie) de l';,2C;2(?,21.-bism6thylahedioxy à l'''prognatrine-3-one de point de fusion 18)-164,5'0 Ea22 - 11.400; i24" 9.b0O; 1 %3uc 12.200, fcl.taf.fLtt 15 1 -,éthvl-17 .20: 20 .21-b1smfthvlèr.edloxv- A 4,6.or'9.naWD.t.::..
3-one On dilue avec 800 ml de tdtrahydrofurane absolu, une solution de Grignard constituée de 7,8 g de tournures de magnésium, 31.4 ml d'iodure de méthyle et 780 ml d'éther absolu et distille du sol- vant jusqu'à ce que le point d'ébullition de 62 C est atteint.
La solution oat ensuite refroidie + environ 2U', additionnée de 4 g de chlorure de cuivre-I et on y laisse couler goutte à
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goutte 30 g de 17,20;2Q,21-biaméthylènedicxy- a 14'S-pregnstriè no-3-one, dissoute dans 197 ml do t6trahydrofurans absolu. Après que l'on a ensuite agité pondant environ 30 minutes, on refroidit (alors) le mélange, de réaction à environ 0 C et décompose le réactif de Grignard en excès avec un* solution saturée de chloru- re d'ammonium. La phase organique séparée est lavée avec de 1' séchée eau,/filtr6e et évaporée à siccite. Un recristallise dans le
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système ' éther isopropylique-chlorurf de méthylène.
On obtient ainsi 2tr,b (66 ',1 de la théorie) de 1 -mvthyl-17,20i20,21 bisméthylnedioxya 1 ''b-puc-cditnK-3-one de point de fusion 222,5-225,5 Gi 1206. 25.JUC.
Gi: 1LL 16 l j,; h.vl-L.20.2U.1-hic^,'"t xu:inxyw I-L.enane-1,¯yne.
On dissout 10 r do 1 -mvthyl-li,U;ü,21biam8thylanedioxy- A 406.preenadiène-3-une, dans 5ü0 ml do dim6thylformamide et hydrogène en présence do 7cU ng de palladium sur carbonate de calcium (à lo;.), jusqu'à fixation de 1 équivalent dthydrogènei
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On sépare par filtration le catalyseur, sépare la diméthyltom4- mide par distillation dans le vide et recristallise le résidu dons lo système éther isopropylique-chloruro de méthylène et
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l'on obtient ainsi 7,9 C de 1 -mithyl-17t2û;20121-biem6tliylèiie- dioxy- 4 -pregnbne3-one de point de fusion zl021t C;
EZ4) 14. 550.
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1:.X"lPLE 17 ' a .I:f yr¯Zer¯nènelT d,21-diol3i20dionelXl On dissout 27,6 g de 1 -m'tbyl-17,20;20,21-biBéthylnedioxy- Q -pref;nbne-3ono dans 200 ml d'acide formique à 100 et l'on chauffe au bain-marie pendant environ 15 minutes. Après refroi- dissement on introduit en agitant le mélange de réaction dans l'eau glacée, on essore le précipité formé, le lave et le sèche à 60 C dans le vide. On dissout le formiate brut dans 110 ml de chlorure de méthylène et 110 ml de méthanol, on y ajoute à 0-5'C une solution de 1,65 g d'hydrate de potassium dans du méthanol et agite pendant environ 60 minutes.
La solution de saponification est ensuite, après addition de 80 ml d'acide acéti-
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que cristallieable, introduite avec agitation, dons l'eau glacée, extraite avec du chlorure de méthylène, la phase organique séparée est lavée à l'eau, séchée, filtrée et évaporée à sicci- té. Après recristallisation du résidu isolé dans le système ''acétate d'éthyle-chlorure de méthylène, on obtient 13,4 g de
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1 d -méthyl- 4-pregnène-17 ,21-dijl-3,20-dione de ,oint de fusion 220' (décomposition); e244 - 14.600.
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KIV-LLI Ibe ln-i:, hy -- rsnudine : lZayli 1-20wdion4X? On hydrolyse ébruita coN-.a dans l'exemple 3, "j g de 17,20 20,21 -biDm,t,hylbnedlox)'-la.....4thyl- b 4,6¯prlcnudHtne.
'-on.. A partir du produit brut isolé, on obtient, duna le aya- t,ÙUJ8 éther 1Jopropyll(lUe -chlorure do m6thylbne, avec un rondement de 50,:, la la-mlLhyl-A4''wprsgnrrdibne-1?a,2ldio1 w 3,2Ü-dione de point de fusion 21224 C,; ( 2L78 2b.6oo.
J.!;L! 191.- Ád lliutA de bie-:.thlwtrydrocortiaono-21) On ajoute à la solution de 1 g de la-aéthyl-hydrocorti sont dans 10 ral de pyridint, 0,3 g de bichlorure ù'6dip)'o et limite pendant 5 heure a à la température "...b1t,.. On introduit ensuite le sailarwo de réaction dans de llezu glacée. extrait avec du chlorure do méthylène, et traite lu phase chlorure de ned- thylùue de la maniùro unuelle . *pr6o recrh'-"l1.1a"tlon du réaldu Isolé dune le ayatotuo ithor 1oopropi'11(ue-chloruro de &<4thy- lbne, on obtient 1 g d'udlpuve de bia-(la-m6thylhydrocortieone -21) de point de fusion 154'PC (décomposition) t245 . 2b.&50.
EXI3.PLE gO lez-4-44 thï- 1. 14- pro .,nbrse-110 17a 21triol- ,2dion,q On introduit duna un forctcm* en acier inoxydable de 5. l.de cGpûeit4. 30 1. d'une solution nutritive compos6e de a 4,4 de glucose (sucre dl1don) l,0> d'extruit do nuit U,3; Nr.NOj 0,1 KH aPO 0#05,. Kcl 0, u 5H 1S 04 O,OU2 1105 4 0,5 Cornateep,
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on etériiioc on et.t4uri,iknt une demi-heurt à 120*C et èàprbis rotroi- dW rouu.rst, un ct-ence xvoc uhe ouepenaion de aporie de Curvul.rilu:,fFtr, .,ui t4 été obtenue par prdlbvoment à lu aurfkC* d'une cuH.tn'0 de w..Tc :c 7 junra (15 C de b<-'Ya) dmsa environ luU 1 uo ncl'.itici'.
Eif:.ialo 1 ;ue do cbloruro de aodium. ià.,àltil 'icèàtiot4 été 2 Jours à 250Cé uvec ncltation (<:<U t!-4 (let)5 m3/h) on préluvo dune des cundi- tiotio utêrilq 1,0 1-tie lit culture obtenue et on les tranef.rs duns uu fcrmrntour do tlàez-e copacité par ni de 2t,2 1. d'une so- lution nutritive rouposée de 4,. ('.Itcose (aucro dlzj-.ildon) 1,,>, extrait de m;llt c.i..
Mro.. uvec 4# avec A[>i*ùu :4 .ouro5 de croirzwicoi4gitation et avec arup: coc'c ,^i-des:.us, an ujouto 7,5 g de la-as6thyl- A-prencne-lia, 21-dial,v-uioce d;.tis CJt 1 d1 <ît5iun.l et fait fermenter dune les t!.uao ca:iJit.i<jn.. jlocuiutst la heure 3, Lu déroulement do lu trrontrrtion fut contrôlée par prélèvement de crises d'ois5tài# qui furent extruites, uvée la atéthylieobutylc6tcno, Lea extraits furent anulyeds pur chromatom grophie sur pupier dan le nyistb.4 dioxune + tolu6ne/propylAnt-* rlycol. pr<6 ftC'vc'E.ont do lé, forh.ontiition (2ci heures)pn ce- sora le bouillon de culture sur un grand ontoni.oir-riltrünt. On leva plusieurs l'ois à lie,u le réaidu mycélion. On extrait le filtrat vc 3 x 10 l.de u;4thyliaobutylc<îtono.
L'extrait fut 6n- 3uite nonctnti-4 dur.c un .vip,)r;àteur continu, dansée vide et évupord rude:.,...ent à 3icrité dana le vide duns un ballon à fond rond. wrva rocrictrallaution du résidu duna l'ucétuto d'éthylo, on obtient finalement Iii lz-mtithl- à4¯1)rernbne-110,17a,21-triol- 3#20-dione de point de fusion 2--245OC; e24-lt* ml5.lu4) ;
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D + 19Go.
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Ell*.pl4L 21 j ln-6th 1 t:. 4,6-N'(Wn(lltiène-l)17aI21-triol-'j2C>-dlW.
De muniùre unalocue à l'exemple 20, on lit f4rwt , ter 7,5 g de laméthyl-4'''-,rref-.r.c,ditne-17a,21diol320-dione pendant 3 heures avec Our%,ulLr4.lu lunata et truitt de même
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le mdlunge de réaction. On obtient ici une produit brut cristal-
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lin, qui, i4pr s recristallisation duns l'acétate d'éthyle, donna lb la-cAthyl-p4'6-pre;nuuino- liP,17a,2l-triol-3#20-diont, de point de fusion 24--23u C.
' EXEMPLE 22 i-m w , .
On agite 13 e de 9a-tltcoro. b,1' G-pregnatri8ne-tiar 21diol3,11r2Jtrione {pr6purée selon DAS v,flG,33 <1939)..
C 55bl (19<JOl/' dissous dans 520 ml de chloroforme, avec 130 al de solution do t'ormaline à 40,, et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant z heures, sous a-.0te, d la température am- biunte. On effectue ensuite le traitement COII1.:le décrit dans l'exemple 1. Apr3s recristallisation du produit brut isolé dans le m6thunol, on obtient 7,2 g de 17,20;20,2l-biamothylenedioxy- 9a-f'luoro- a l' I' '-bronutri no -3,11-dione de point de fuelon 2u7-2w,,OC (Décomposition), UV 1 t20'l 1 a B210 ; f219 10.100 ; f 24g 9270 E295 a H.670.
EXEMPLE 23 .- A une solution de Grignard, préparée n partir de &;0T g de tournures de nmcnéaium et 33,4 as d'iodure de méthyle dans 172 ou. d'éther ubaolu, on ajouta 405 ml de tétruhydrofurona absolu.
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On diotille ensuite du liquide jusque ce que le point d'ébulli-
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tion de 62 C est atteint. Puis on ajoute Ix la température ambiant* 405 ing do cliloruro-de cuivre -I et on introduit ensuite une lolu- tion de 0.42 g dû 17,20 ; 20,,1-bia1thylmeù10xY-9C1..fluorollÍ . p 146-preünutrivne-3,11-diono dan 260 cil de tétrahydro- furane absolu. Apr6 10 Minuter on offectue ensuit 19 traite**
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ment comme décrit dans 1 exemple 2.
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On chromutogruphie le produit brut obtenu sur silieurel avec le système chlorure do cndthyllne/tdtrachlorure de carbone (2 il)* Un obtient uprbs roerictallisation dans le ayattnje éther iaopro- pylique/elilurure de tndthylùno 2,24 g de loc-mdthyl-9-x-tluoro-17#2l; 20,21-bis.atliylbnedioxy- 4'6-proCnadibno-3,11-liune do point do fusion 227-22E. .
UV 279 ' 24.50U, EXEMPLE 24y- On chauffe 200 mg de la-m6thyl-9a-fl uoro-17, 20 20, 21- bieméthylbr.edioxy- à 4#6.prdtmadiène-3#11-dione dans 10 ml d' acide formiquo à 60/. pendant 2 heure au bain -mûrie.
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On effectue ensuite le traitement confie décrit dans l'exemple 3. Recristallisée dans l'acétate d'éthyle, lu la-méthyl-
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9a-flubxb- 4 4,6-pronudibne-17d,21-d.ol-3,11,2U-triono ainsi obtenue fond à 240,5 à 242,5 C.
(Rendements 45 mg) UV 277 = 25.400.
LXLt:YLE 25,- On conserve pendant le heures à ix température ambiante 200 ME do la-mdthyl-9a-fluoro- A 4'6-proCnudibne-17a,21-diol-3,11, 20-trione, avec 0,8 us de pyridine absolue et 0,4 ml d'anhydride acéticlune On verso, onouite, en agitant, dans l'eau glucdoj on Sépare par esaorugo le produit précipité, le sèche et recriotal- lioo duna le ni6tttnol. On obtient 127 roc de la-mgthyl-9a-fluora- a 4'-pronudirne-17a,21-diol-3,11,20trione-21-ucdtzte de point do fusion 224 à 226050c,
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UV : 278 =25.300 rryLià¯2G.- 37,32 c de 16a-méthyl9a-rluoro17,20;2021-biemethy- nodioxy- A Al'4 - p' e B nsdibne-11-0l-3-one (Je Orc.
Citoin, 26 2421 (G1 nont nd-litionndo, dans 2,2eu litrue d'acétone, a 400C (d'une solution) do 57 tal do solution chromique (solution chrooài- que i 207 g trioxydo de chromo, 230 ml d'acide sulfurisé concon-
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tr4b 400 ml d'eau, puis oon.pl''-or à 1 litre). Un cite pendant 15 Minutes, puis on verse on alt-nt dune l'eau placé , Le pro- duit précipité eut entiord# luvd, udché et. rocriatullisd dune l e tyd4tn,e IhdÛluliul/t1hlClI'U/'u dh a"4l.Iylina, Un obtloiit i5i ,7y g de 1Ga-urdthyl-a-t'lucro-l',lG;2u,21-hiL..6Liylunoclloxy - t.l, t4- fll'o/")\04dlbJlo-',l1-o10no de point do l'union 2ü4 à 2UG,5 C, UV C2rG 15 70O.
J.1:.!:L!: l7",- Ou chauffe 6,L5 e de 16a-wéthyl-x-fluoia-l'1,2u;tv,sl- bioa4thyl6nadioxy- 6194. j.reE;nualûne-3,11-diono dune 790 ml de tdtrttchlorure de curhom ubuolu avec 2,La 1-. do U-tJro..ooaucc1n1mld. et 209 hs do peroxydu do dibanioylo, poml-nt 1 heure reflux, On refroidit ensuite et on dilue avec du chloruro de uéthyl6ne, * P 8 l&iV14r.' à noutr..llt4 xvoc do l'ouu ot oechafo do lu ihme or;4niquo, on évapore il aicciti et on arito le riaidu on pré- oento de 4,12 g de bromure do lithium ot 3,1 de eurbonate do lithium duno 79 mil de d1c'thylforQ"aQido, pendant 16 he\4I"os, boue uioto, h lut,WC, Lf. colution filtrde est ensuite introduite VIe upltution duna l'eau r1úeo et extraite avec du chlorure do (dthy1ône.
Lu phase chlorure do r.6t!yl8re. ont lovée o neutre- litd avec de l'eu ot , 0 ul)rbn edchat;e aur sulfate de sodium# dvià- ;.ordo h cieritde 41-prba rocrhtull1s",t.1on du résidu dunp le cd- th4nol, on obtient 4,4 g do lua-radthvl-x-fluoro-17,2t7;20,21- biuaédtjlylt.ndioxy. tàl#4#6,proen&trine-3#11-dione do point de fuaion 297 à 29,oC. i.lL 2Gy- à une solution de Crign4rd, préparée à partir de 10,1' g de tournures de macn'31um et 53,7 ml d'ioduro de,wthyle dune 304 ml d'éther absolu, on ajoute 6uô ni do tétruhydrofurane absolu.
On diutilla enauite du liquide ju3,lulà ce que le point d'ébullition de 620e ont atteint, A la température amiante, on ajoute alors 675 mg de chloruro do cuivre I et, ensuite, une aolu- tion de 14,i/3 g do 16a-m6thyl-9x-TluUro17,2G;20,21-Liazadthylno-
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dioxy- l' 4' b..,re,W ;.: iW o-5,11-diona dW\6 environ $00 ttl de t'trlo&hydrofurt.1I1!o ùbJllu. npl' U environ 10 DÛ.nut.OO, on truite cam- lue dll'1I'tt d"I\1' lf .'a. i,., 1<> è, nt. un clst'unutot.rus,tiie nul' al11cuL:1I1
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chlorure
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ttv c In cyac,;.,c do/ .,.t.h1HJ\e/\..trc.lorL'I" de carbone (1.1). à parti:- du rudu,t Irai uits: iuo14, on obtiont, 4Apr\)) recria- tol.l1:3.,.Lt.iol' Q...iH:
lu ::ytu.o acétate do w6thyle/éther ieopropyli- que, <;û w.- do lo.lu J-div..6;,,vy:-nx-l'luoro-17,20;20,21-biau.dthyl- wnodioxy- 4 'i't'-pra;n.r:i .c-3, lI-dione de point do tualon 223 a
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225 C,
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UV . "'79 . 24.31.\'.
4..tL g9j,- Ua chi.un'o '-ù do la,la-iicsdthyl-9a-fluoro-17,20 20. 21-\JiDflId th'lt:le:l oxy- ''-preudibno-3,11-dione à;.n 44,5 1\1 d'acide formiquc il ïio à lev/ , pondant 30 minutée, òu bain- marie. On dilue en ou Ko voc de l'eau on extrait MU chloroforme, lave à nputr.-l.t4 ûvoc do l'enu ot une solution do bicarbonate de eodius et, L-prcu sèchu/c our sulfate de :Jvdiu:I,4vupore l1 aicrit4.
On rcr1&tülle lo résidu (Z1-loraiate) dans le m4th.nol (tien- downt uO 1.t1l; F # 2:; b. 2i.7"C), On ü1te uO tic du 21-forrsiatc uvec 39,5 ns d'hydrate de potasiu):. danu 12,b W de u4\.}Mnol et 10,b ml de chlorure de mi" thylviie, pendant CO u:am:e:c u û C. On dilue ensuite uvoc de l'eau,
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ne
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extrait tcu chlorure de r..6thïH lave à neutralité avec de l'eau et, pr0d cÓchore ur sulfata de sodium, on évapore o1cr1t.
On rocri5tul:ic le résidu dans le zY8tbu acétate de aéthyle/ ether 1Dopropyliue. On obtient 415 mg de la,l6a-dimdthyl-9a-fluoro . -prad:!.ùne-17at21-di(>1-3,ll1-trione de point de fusion
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210,5 à 213 C.
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UV (27b:: 24.ocu.
::#HPLE "0 - On traite con...o dans l'ejunple 25 la5 r.,C de la,16a d 1 u.6t.hyl-9cx-flul.ro- ,'f-j,r;nudiwe-17a,21-diol-3,11,2ü-trione,
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avec 0,8 ml de pyridine absolue et 0,4 ml d'anhydride acétique,
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Aprtsn recristulliaution dans le niéthànola on obtient ainsi 150 me de la,l.a-diné;;hyl-9a-ilzo- l4''-prenadino17a,21diol 3,11,20-trione 21-acétate de point de fusion 222 à 2240C# UV C279 = 25.300.
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REVENDICATIONS t-
1. Procédé pour la préparation de nouveaux la-méthyl- corticoldes de formule gènérale i
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aans laquelle a1 renrmonte l'hycrocene ou un reste acyle, x2$ il 3 et it4 lhydro;;wno ou un reste uleoyle intérieur..
R3 pouvant cependant écalement représenter un utou.e d'húlocèn.. . , Z - 8 .00 OH 0010 Acyle ou : = 0, Y l'hydrogène ou le fluor
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.