Faisant l'objet de deux premières demandes de brevet déposées
en SUISSE, les
La présente invention est relative à un nou-
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N-oxydes et des sels de ces composés.
Les produits du procédé qui sont indiqués, auxquels appartiennent par exemple les substances naturelles que sont la pseudo-réserpine et la raunescine, n'ont
pu jusqu'à présent être obtenus par voie synthétique.
On pouvait simplement obtenir en faible quantité, d'une manière incommode, la pseudo-réserpine et la raunescine
par extraction de plants de Rauwolfia.
On a maintenant trouvé qu'on obtient les
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oxydes ou les sels de ces composés, on éthérifie ou <EMI ID=3.1>
restes difficilement éliminables par hydrolyse aloaline, mais pouvant être facilement scindés par hydrogénolyse ou par une hydrolyse acide, scinde les lactones obtenues avec des agents alcalins, estérifie éventuellement les composés obtenus comportant un groupe carboxylique libre en position 16, acyle le groupe hydroxyle en position 18 et élimine par hydrogénolyse ou par une hydrolyse acide le reste éther ou le reste ester sur l'atome d'oxygène
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désire, isomérise en position 3 les produits obtenus à un stade quelconque.
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Les lactones indiquées possèdent le noyau de formule
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Elles peuvent renfermer d'autres substituant., par exemple des restes hydrocarbonés aliphatiques, des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés, des
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envisagés surtout pour les positions 9 à 12 de l'anneau aromatique A ; pour les positions 5 ou 6 de l'anneau hétérocyclique C, on envisage spécialement des restes hydrocarbonés aliphatiques.
Comme substances de départ, on envisage en particulier des composés de formule
<EMI ID=10.1>
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gène, des groupes hydroxyles, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, des groupes aralcoxy, des groupes aminogènes, des groupes mono- ou di-alcoyl(infé-
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dans des positions voisines forment un groupe méthylène-
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de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, leurs N-oxydes ou les sels de ces composés.
Des groupes alcoyles inférieurs sont en particulier les groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoylmercapto, des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogènes sont en particulier ceux dans lesquels les
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indiqués.
Un reste difficilement éliminable par hydrolyse alcaline et pouvant être facilement scindé par
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reste carbobenzoxy. Ces restes peuvent aussi être substitués, par exemple par les substituants qui sont indi-
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L'éthérification ou l'estérification a lieu d'une manière usuelle, suivant les méthodes connues.
Un reste difficilement éliminable par hydrolyoe alcaline et facilement scindable par hydrolyse
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
Celui-ci peut aussi être substitué, par exemple par
<EMI ID=19.1>
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par exemple, un reste tétrahydrofuranyle-(2) comme le reste tétrahydrofuranyle-(2) proprement dit, le reste 4-méthyl-tétrahydrofuranyle-(2) ou le reste 5-
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pyranyle-(2) comme le reste tétrahydropyranyle-(2) proprement dit, le reste 2-méthyl-tétrahydropyranyle-,.-'
(2), le reste 4-méthyl-tétrahydropyranyle-(2), le
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tétrahydropyranyle-(2), un reste cyclo-oxa-heptyle-(2) comme le reste cyclo-oxa-heptyle-(2) proprement dit,
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L'éthérification avec le reste oxa- ou thiacyclo-alcoyle-(2) peut, par exemple, avbir lieu par réaction sur un ester réactif d'un 2-hydroxy-oxa- ou thia-cyclo-alcane comportant au moins 5 chaînons.
Des esters réactifs des 2-hydroxy-oxa- ou thia-cyclo-alcanes sont surtout ceux d'acides inorganiques ou organiques forts, spécialement d'acides minéraux, par exemple d'hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou d'acides aryl-sulfoniques comme l'acide p-toluènesulfonique, par exemple. Comme tels, on peut citer
par exemple des 2-halogéno-cyclo-oxa-alcanes comportant au moins 5 atomes nucléaires, par exemple des 2-chloroou -bromo-cyclo-oxa-alcanes comme le 2-chloro-tétra- <EMI ID=24.1>
La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent de condensation. Comme tel, il y a lieu de citer spécialement le diméthylformamide qui peut à l'occasion être également utilisé comme solvant. On peut également utiliser comme diluants d'autres solvants inertes.
Habituellement, on laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'à ce .que la réaction soit terminée, si c'est nécessaire, également .en refroidissant et/ou à l'abri de la lumière. Le composé désiré peut ensuite
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Une autre méthode d'éthérification consiste, en présence d'un agent de condensation acide, à faire
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utilisés comme substances de départ sont avantageusement non¯substitué" en position 2 et 3. Dos substances de départ particulièrement appropriées sont des cyclo-oxa-
<EMI ID=27.1>
correspondants.
Comme agents de condensation acides, on utilise par exemple des acides forts de Lewis. Comme tels, on peut citer : des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique (à l'état anhydre ou sous la forme d'une solution aqueuse concentrée), les acides phosphoriques (par exemple les acides polyphosphoriques), l'oxychlorure de phosphore, l'acide fluoborique (sous la forme d'une solution aqueuse hautement concentrée), le trifluorure de bore (sous la forme d'un éthérat, spécialement de l'éthérat diéthylique), des acides aryl-sultoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique, ou également des résines acides échangeuses d'ions, par exemple des résines sulfoniques, ou d'autres acides de Lewis convenant comme agents de condensation.
La réaction peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un diluant, auquel cas on peut utiliser comme tel également le cyclo-oxa-alc-(2)-ène liquide en excès. Comme diluants, on envisage par exemple des solvants inertes tels que des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, des éthers, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou
le p-dioxanne, des alcanones inférieures, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, des formamides, par exemple le diméthylformamide, ou également l'acétoni-
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Le produit réactionnel est isolé suivant des .méthodes connues en elles-mêmes, spécialement après avoir neutralisé le mélange réactionnel avec un réactif alcalin, <EMI ID=29.1>
aqueuse d'ammoniac, avec une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de carbonate ou de bicarbonate de sodium ou de potassium, avec une solu-
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droxyde de sodium ou de potassium.
La scission des lactones a lieu, par exemple, par hydrolyse alcaline ou, de préférence, par alcoolyse.
L'hydrolyse a lieu, de préférence, dans des solvants organiques aqueux, par exemple dans des alcools aqueux, tels que des alcanols inférieurs comme le métahol ou l'éthanol, par exemple, dans des alcanones intérieures comme l'acétone, ou dans des éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, en présence de bases fortes telles que des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, ou des hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut effectuer la réaction
à basse température, ou bien à la température normale ou à chaud.
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composés est surtout effectuée par traitement avec un alcool en présence d'un catalyseur basique provoquant l'alcoolyse, surtout en présence d'un alooolate de métal alcalin comme l'alcoolate de sodium ou.de potassium de l'alcool utilisé proprement dit, par exemple dans un solvant inerte, ou le cas échéant dans l'alcool utilisé comme solvant. La réaction peut avoir lieu à basse température, à la température normale ou à chaud,
Comme alcools, on peut utiliser en particulier des alcanols substitués ou non-substitués tels que des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Les substituants de ces alcools sont, en particulier, des groupes alcoxy inférieurs, des
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alcoylène-iminogènes pouvant également être interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou l'azote, comme les groupes pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino ou pipérazino.
Si l'on scinde les lactones par hydrolyse,
on obtient alors des composés renfermant un groupe carboxylique libre en position 16. Celui-ci peut être estérifié suivant des méthodes usuelles, par exemple
par réaction sur un diazo-alcane éventuellement substitué, par exemple sur un diazo-alcane correspondant aux
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L'acylation du groupe hydroxyle en position
18 est, de préférence, effectuée avec des dérivés réactifs fonctionnels d'acides organiques, en particulier d'acides carboxyliques, particulièrement avec des halogénures comme les chlorures, ou avec des anhydrides ou le cas échéant des isocyanates, surtout dans des conditions anhydres et, si on le désire, en présence d'agents de coneensation capables de lier des acides. De tels
agents de condensation sont, par exemple, des bases organiques tertiaires, en particulier des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyridine, la picoline,
la collidine, la lutidine, ou des amines aliphatiques tertiaires telles que la triméthylamine, la N,N-diméthylN-éthylamine, la triéthylamine, etc... ; on peut également utiliser, comme agents de condensation, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux. Les agents de condensation organiques liquides ou les agents cI 'estérification peuvent simultanément servir de solvants. On peut cependant aussi utiliser par exemple comme diluants des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou des hydrocarburer aliphatiques comme le pentane ou l'hexane. On peut effectuer la réaction en refroidissant, à la taro. pérature ambiante, ou, ce qui est toutefois moins avan-
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gaz inerte , par exemple dans une atmosphère d'azote, et/ou à l'abri de l'humidité.
Comme dérivés des acides carboxyliques, on envisage en particulier des dérivés d'acides carboxyliques. araliphatiques, hétérocycliques ou aromatiques, ou d'acides carboniques. De? acides carboxyliques aliphatiques sont, par exemple, des acides gras, par exemple des acides alcane(inférieur)-carboxyliques comme les acides acétique, propionique, butyrique, pivalique,
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hexane-carboxylique ou l'acide cyclopentane-carboxylique, Des acides carboxyliques araliphatiques aromatiques
sont, par exemple, des acides aryl-alcane-carboxyliques ou aryl-alcène-carboxyliques tels que des acides
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rieur)-carboxyliques, ou des acides aryl-carboxyliques comme les acides phényl- ou naphtyl-carboxyliques dans lesquels les noyaux aromatiques peuvent être substitués, par exemple par des groupes alcoyles inférieurs comme les groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle, par des groupes hydroxy ou des groupes aminogènes libres ou
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groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifies, par des atomes d'halogène ou par des groupes trifluorométhyles . Des groupes hydroxy substituée sont, en particulier, des groupes alcoxy inférieurs comme
les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy, des groupes méthylènedioxy, ou des groupes acyloxy, tels que des groupes alcanoyloxy inférieurs comme les groupes acétoxy, propionyloxy ou butyryloxy, ou des groupes alcoyl(inférieur)-carbonyloxy comme les groupes méthoxyou éthoxy-carbonyloxy, des groupes amino-oarbonyloxy tels que des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)amino-carbonyloxy, par exemple des groupes éthylaminocarbonyloxy ou des groupes phénylaminocarbonyloxy. Des groupes aminogènes substitués sont, par exemple, des
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gènes, par exemple les groupes acétylaminogène, propionylaminogène ou butyrylaminogène, ou dus groupes alcoxy(in- <EMI ID=39.1>
fonctionnellement modifiés sont, par exemple, des grou-
O
pes carbalcoxy inférieurs comme les groupes carbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy ou carbobutoxy, ou bien des groupes carbamyles. Des exemples de tels acides sont ;
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Des acides carboxyliques hétérocycliques sont, par exem- <EMI ID=41.1>
furanne-(2)-carboxylique, des acides pyridine-carboxyliques comme l'acide nicotique ou l'acide pyridine-(4)carboxylique, des acides quinoléine-carboxyliques comme l'acide quinoléine-(6)-carboxylique.
L'élimination d'un groupe pouvant être scindé par hydrogénolyse est, de préférence, effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, par exemple le palladium. On travaille avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un hydrocarbure inférieur halogène, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On peut travailler à température élevée et sous pression, bien qu'habituellement l'hydrogénolyse ait déjà lieu sous la pression normale et à la température ambiante.
L'élimination du groupe facilement soindable par hydrolyse acide a lieu, de préférence, en présence d'un acide aqueux, par exemple d'acides minéraux dilués comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, d'acides alcane(inférieur)-carboxyliques, comme l'acide acétique ou les acides propioniques, ou en présence d'acides aryl-sulfoniques comme
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Les produits du procédé possèdent un effet sédatif et/ou hypotenseur et/ou constituent de précieux produits intermédiaires pour la préparation de composés ayant un effet sédatif ou hypotenseur. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, éthérifier ou estérifier d'une maniè-re connue en soi, sur le groupe hydroxyle en 17a, les
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génation et réduction avec du zinc, en présence d'aci-
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Les produits intermédiaires ont également un effet sédatif et/ou hypotenseur que possèdent en parti-
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produits intermédiaires" Les produits intermédiaires
et leur préparation constituent par suite aussi un objet de la présente invention.
Les composés actifs de la présente invention
<EMI ID=46.1> part et les produits intermédiaires qui sont utilisés
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ques, de racémates purs ou d'antipodes optiques. Les produits intermédiaires et les produits finals racorni-* ques peuvent par exemple être scindés comme suit : On fait réagir les bases racémiques libres, par exemple en
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l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, ou dans,. un hydrocarbure aliphatique inférieur halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, sur un acide optiquement actif et sépare les sels obtenus, par exem-
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les dinstéréo-isomères, à partir desquels on peut, en faisant agir des agents alcalins, mettre en liberté les antipodes des nouvelles bases. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement usités sont les formes dexbrogyres et lévogyres des acides tartrique, di-o-
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nique ou quinique.
Les composés racémiques de caractère acide peuvent être scindés à l'aide de bases optiquement actives comme la brucine, la strychnine, la quinine, la
par exemple.
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la méthode indiquée ci-dessus.
Les formes optiquement actives des composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de "Un"" méthodes biochimiques.
Suivant les conditions et les substances de départ choisies pour le procédé, on obtient les substances finales ou les produits intermédiaires sous for-me libre ou sous la forme de leurs N-oxydes et/ou de leurs sels. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut obtenir des sels basiques, des sels neutres, des sels acides ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémi-hydrates, les mono-hydrates, les sesqui-hydrates ou les poly-hydrates de ceux-ci. Les sels des substances finales ou des produits intermédiaires peuvent, d'une manière con-
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tir de ces dernières, on peut par réaction sur des acides organiques ou inorganiques appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des
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les hydracides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, les acides azotiques, perchlorique des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques,
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nique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique ou pamino-salicylique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques, ou l'acide sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.
Les sels des nouveaux composés peuvent aussi servir à purifier les bases obtenues, tandis qu'on transforme les bases en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels.
Les N-oxydes des produits finale ou des produits intermédiaires peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en faisant agir un agent de N-oxydation sur les nouveaux éthers
se trouvant en solution, surtout dans un liquide inerte. Comme agents de N-oxydation, on peut par exemple indiquer l'eau oxygénée, l'ozone, l'acide persulfurique ou spécialement les peracides organiques comme les acides
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luène-persulfonique. Les liquides inertes utilisée comme solvants ou comme diluants pour l'oxydation sont,
par exemple, des alcanes inférieurs halogènes comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène, ou des alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol. Pour la N-oxydation, on évitera avantageusement aussi bien tout excès de l'agent d'oxydation qu'une température élevée, pour empêcher des modifications d'un autre genre duos à l'oxydation.
Les N-oxydes obtenus, ou leurs sels, peuvent être réduits, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel Raney, l'oxyde de platine ou le noir de palladium, ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'il se forme lorsqu'on fait agir un métal lourd comme le fer, le zinc
ou l'étain, par exemple, sur des acides comme l'acide acétique, par exemple.
Les substances finales ou les produits inter-
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ainsi qu'on peut, par exemple, isomériser suivant des <EMI ID=57.1>
benzoxy-esters obtenus comme produits intermédiaires, ou les substances finales obtenues. L'isomérisation est,
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La deshydrogénation a lieu, par exemple, par traitement avec de l'hypochlorite de tertio-butyle ou avec un mélange de palladium et de charbon, dans des conditions ménageantes ou, de préférence, par traitement avec de l'acétate de mercure.
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est dans la position 3(14), et dans un sol, dans la position 3(4). La double liaison se déplace également dans la position indiquée en dernier lieu lorsque la base est dissoute dans un solvant polaire.
Suivant les conditions choisies pour la ré-
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la série 3�.
Si l'on effectue la réduction catalytiquement, c'est-à-dire avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant par exemple un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel, le palladium ou le platine, ou à l'aide d'un hydrure de métal léger, en particulier d'un borhydrate de métal léger, ou avec de l'hydrogène naissant en solution alcaline, par exemple avec des amalgames métalliques dans des solvants humides,
<EMI ID=61.1> les hydrures ou en solution alcaline ne convient pas pour les 16,18-lactones, car le groupement lactone est scindé.
Si l'on effectue la réduction avec de l'hydrogène naissant en présence d'un acide, on obtient alors les 39-composés. La réduction a lieu avantageusement avec du zinc en présence d'une solution aqueuse d'acide perchlorique et/ou d'un autre acide, par exemple l'acide acétique. La réaction peut être effectuée en présence de diluants tels que des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou des alcanones inférieures comme l'acétone, par exemple.
<EMI ID=62.1>
obtenus, on peut alors effectuer les phases encore manquantes du procédé conforme à l'invention.
L'invention concerne également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction.
C'est ainsi qu'on peut déjà, dans les stades
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pe hydroxyle en position 17 le reste éther ou le reste ester, par exemple le reste benzyle ou le reste carbobenzoxy, et parvenir ainsi directement aux produits intermédiaires conformes à l'invention. De cette manière, on peut par exemple parvenir, suivant des méthodes con-
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niers, puis les soumettre ensuite à la suite du traitement conforme à l'invention.
Les 16,18-lactones utilisées comme substances de départ peuvent être préparées en hydrolysant avec de l'acide bromhydrique à 48 % des composés 16p-carbométho-
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carboxylique ainsi obtenu sur du N,N'-dioyclohexylcarbodiimide, puis, si on le désire, en isomérisant la
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yohimbane-16p-carboxylique.
Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
Les composés pharmacologiquément actifs peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple soue, la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glyool,
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ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou
des solubilisants,
émulsifiants,/des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent également renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
La quantité de la matière de support peut varier dans de larges limites et elle dépend essentiellement de la nature du mode d'administration.
Les nouveaux composés peuvent également être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple soue
l'une des formes indiquées ci-dessus ou sous la forme d'aliments ou d'adjuvants à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agent* de coupage et de dilution ou les aliments qui sont usuels.
L'invention concerne également, à titre de produite industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus*
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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nique dans l'acétone (1,0 g d'acide en solution dans
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deux jours à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel en évaporant d'abord l'acétone nous
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d'hexane chaud et en laissant refroidir, puis en séparant ensuite par décantation la solution de la résine qui s'est formée dans le ballon. La résine qui reste dans le bal-
<EMI ID=72.1>
tate d'éthyle. On lave successivement toutes les phases organiques à deux reprises avec 20 car d'eau. Apres avoir séché la solution avec du sulfate de sodium, on
<EMI ID=73.1>
sine qui reste dans 100 car d'hexane, ce qui fait qu'il se forme aussitôt des flocons incolores que^l'on sépare par filtration et lave ensuite avec de l'hexane. Le frai'* tement répété avec de l'hexane sert à éliminer le produit de polymérisation du dihydropyrane.
Le précipité est constitué en majeure partie par l'éther tétrahydropyranylique désiré. On débarrasse la substance d'une impureté brune et d'un peu de matiè-
<EMI ID=74.1>
et en ajoutant suffisamment d'éther pour qu'il se produise un louche. Ce dernier se dépose après un repos de
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<EMI ID=76.1>
re le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout ensuite le résidu dans un à deux centimètres cubes d'acétone et ajoute de l'éther jusqu'à avoir un léger louche. En refroidissant et en laissant reposer, il se forme une petite quantité de cristaux de la matière de départ, que l'on sépare par filtration. La liqueur-mère renferme la
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pique, qu'on peut facilement cristalliser dans une solution aqueuse à 80 % de méthanol pour obtenir de fines aiguilles fondant à 144-148[deg.].
A partir de la liqueur-mère de ces cristaux, on peut obtenir une autre quantité de matière en dissolvant le résidu, débarrassé du solvant, dans un mélange de volumes égaux de benzène et de chloroforme et en versant sur une colonne de 30 g d'oxyde d'aluminium neutre
(activité II-III suivant Brockmann). Après le passage
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roforme pur et ensuite à deux ou trois reprises avec
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de chloroforme et par une partie en volume d'acétone. Le dernier éluat renferme l'éther tétrahydropyranylique qui peut être cristallisé comme décrit ci-dessus.
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
pyranyl-pseudo-réserpique, ajoute ensuite une solution
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et laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On neutralise alors la solution en y ajoutant une solution méthanolique diluée d'acide chlorhydrique et évapore à sec sous vide. On répartit le résidu entre
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droxyde de sodium. Après lavage à l'eau, séchage avec du sulfate de sodium et évaporation sous vide, la phase chloroformique fournit un résidu qui, d'après une analy-
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constituée par l'ester méthylique désiré. On peut purifier ce dernier d'une façon simple par le procédé abrégé suivant de chromatographie rapide.
On dissout dans du chloroforme anhydre stabilisé avec 2 % environ d'éthanol et verse la solution sur une colonne de 10 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité
11-111 suivant Brockmann), puis élue avec au total 40
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quantité d'une impureté d'un brun-jaunâtre. On ajoute alors au chloroforme 1/2 % de méthanol. Cela provoque l'élution à la partie supérieure de la colonne d'une bande qui présente une fluorescence vert-jaune et qui migre rapidement. Elle est complètement éluée avec 30
<EMI ID=86.1>
l'ester méthylique pur de l'acide 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpique et il cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther sous la forme d'aiguilles incolo-
<EMI ID=87.1>
Dans un centimètre cube de pyridine anhydre,
<EMI ID=88.1>
pate de méthyle séché sous un vide poussé. On laisse ensuite le mélange reposer pendant un à deux jours à.la
<EMI ID=89.1>
et élimine le solvant sous vide. On répartit le résidu entre une solution décinormale glacée d'hydroxyde de sodium et du chloroforme. Après avoir lavé la solution chloroformique et l'avoir séchée avec du sulfate de sodium, on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans un mélange de benzène et de chloroforme (6:4) et filtre à travers une couche de un à 2 centimètres d'épaisseur d'oxyde d'aluminium neutre (activité II-III). On lave alors
<EMI ID=90.1>
trat sous vide jusqu'à siccité. Le résidu peut être cristallisé dans du méthanol aqueux et il fournit la
17-0-tétrahydropyranyl-pseudo-réserpine.
Dans un centimètre cube d'acide chlorhydrique binormal, on dissout 20 mg de 17-0-tétrahydropyranyl'-
<EMI ID=91.1>
On refroidit et extrait au chlorure d'éthylène. Le résidu obtenu après traitement avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau et après séchage cristal-
<EMI ID=92.1>
serpine authentique.
La lactone de l'acide pseudo-réserpique qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit :
Dans un ballon d'une capacité de trois litres, on dissout 200 mg de réserpate de méthyle dans 1.660 g
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ensuite le mélange sous vide jusqu'à consistance siru-
a peuse, reprend dans du méthanol frais et de l'eau et évapore sous vide jusqu'à siccité, répète cette opéra-
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l'acide bromhydrique soit éliminé, puis sèche ensuite complètement pendant une nuit sous un vide poussé. On dissout le résidu dans 3 litres de méthanol au total, filtre à travers de la terre de diatomées ("Hyflo") et méthyle (après avoir réparti en quatre ballons) avec 3 litres d'une solution éthérée normale de diazométhane qui est ajoutée lentement, puis laisse reposer pendant
24 heures. Lorsque tout le dinzo-méthane est consommé, on élimine l'éther par évaporation sous pression réduite, puis ajoute à nouveau chaque fois trois autres litres de la solution éthérée de diazométhane. Lorsque ce dernier est consommé, on élimine d'abord l'éther par évaporation, filtre ensuite la solution à travers de la terre de di-
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xylate de méthyle qui fond à 2650 ot qu'on isole par essorage.
On met 36 g de l'enter méthylique ainsi obtenu en suspension dans un mélange de 900 car de méthanol et
<EMI ID=96.1> de potassium, puis fait passer en solution par chauffage en agitant dans un courant d'azote. On fait encore bouillir à reflux pendant une heure et demie. On laisse alors refroidir pendant une nuit, ce qui fait qu'il cristallise beaucoup de carbonate de potassium. On sépare la solution par filtration et lave bien ensuite*' le
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à la glace, on amène le filtrat à un pH de 4 à 5 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et finalement avec une solution méthanolique diluée d'acide chlorhydrique, puis évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité. On transforme également le gâteau cristallin en chlorure de potassium par addition d'acide chlorhydrique. On fait bouillir ce chlorure de potassium à deux reprises avec du méthanol jusqu'à ce qu'il ne renferme plus de matière organique et utilise chaque fois
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160-carboxylique. On fait bouillir le résidu d'évaporation à plusieurs reprises avec du méthanol, ajoute ensuite au tout le môme volume de pyridine, laisse refroidir et filtre. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité et obtient à partir du résidu, en digérant avec du méthanol, le chlorhydrate difficilement soluble de l'acide ll-méthoxy-17a,18p-dihydroxy-3a,20a-yohimbane-
16(3-carboxylique. Ce composé fond à 249-253[deg.].
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évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On ex-
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acétique binormal glacé, la lactone passant en solution et la dicyclohexylurée restant à l'état cristallin. On essore et extrait ensuite encore à deux reprises de la même manière avec 40 cm� chaque fois d'acide acétique binormal, lave le résidu de filtration chaque foia avec de l'acide acétique binormal et finalement avec de l'eau. Les autres extraits de l'urée qui sont obtenus à l'acide acétique sont négatifs dans le test de Majer. On réunit les solutions d'acide acétique constamment refroidies
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puretés graisseuses. On sépare alors par décantation le gras adhérant sur les parois et ajoute à la solution, en refroidissant bien, une solution concentrée d'ammoniac jusqu'à ce que le pH soit de 8 à 9 (ce qui exige environ
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bien lavés à l'eau et séchés à l'air. Le gras mentionné ci-dessus est à nouveau; dissous dans de l'acide acétique binormal et en procédant à la même précipitation sélective, on obtient la '16,18-lactone qu'il renferme encore. Les précipités lactoniques peuvent être purifiés
par digestion avec de l'acétone. Par dissolution dans de
la pyridine, évaporation du solvant sous vide et reprise dans de l'acétone chaude du produit amorphe ou partiellement cristallisé, on peut purifier la 16,18-lactone de
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tout en agitant, fait bouillir pendant 40 minutes à reflux dans un courant d'azote. On élimine ensuite complètement l'acide formique par évaporation avec de l'acétone et du toluène, et l'on obtient, par traitement, avec de l'acétone, la 16,18-lactone (pratiquement exempte du
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pyridine). Le chlorhydrate fond à 278-281[deg.] en se décomposant.
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et élimine le reste tétrahydropyranyle, comme décrit
dans l'exemple 1, avec de l'acide acétique binormal, du <EMI ID=107.1>
13.200). Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène), est caractérisé par une bande triple à 2,72, <EMI ID=108.1>
Si l'on ajoute au 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpate de méthyle, suivant la méthode décrite
<EMI ID=109.1>
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14.800), et à 299 mu Ce " 15.600). Le spectre infrarouge (dans le chlorure de méthylène) est caractérisé <EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
Si l'on ajoute au 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpate de méthyle, suivant la méthode décrite
<EMI ID=113.1>
méthyle. Cet ester possède un point de fusion de 168 à
169[deg.] (banc de Kofler) et cristallise en aiguilles incolo-
<EMI ID=114.1> tre infra-rouge (dans.le chlorure de méthylène) est ca-
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