Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire
On sait que certains sels d'ammonium quaternaire comprenant le groupement
EMI1.1
dans lequel R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, tandis que les valences libres de chaque atome d'azote sont saturées par deux radicaux aliphatiques saturés ou sont reliées aux deux extrémités d'une même chaîne aliphatique saturée, Y représente un radical hydrocarboné divalent contenant de 4 à 14 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide, possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes qui permettent de les utiliser en thérapeutique.
Cependant, nombre de ces sels sont facilement solubles dans l'eau et il est difficile de les préparer à l'état pur avec un bon rendement, du fait des difficultés rencontrées dans l'élimination des sous-produits solubles.
Pour pallier cet inconvénient, on a déjà proposé (Barber & Gainster, J. of appl. Chem., 2, 565-575, 1952) de préparer des sels du type ci-dessus par double décomposition en solution aqueuse entre un sel soluble du type I et un sel soluble de l'acide méthylène-di-(ss- oxynaphtoïque); le méthylène-di-(P-oxynaph toate) d'ammonium quaternaire étant très peu soluble dans l'eau à température ordinaire peut être facilement isolé des solutions aqueuses au sein desquelles il est préparé;
comme, par ailleurs, ces naphtoates donnent à température élevée des solutions de concentration raisonnable, tandis que l'acide méthylène-di (ss-oxynaphtoïque) est insoluble dans l'eau même bouillante, on peut les utiliser pour préparer d'une façon commode les sels du type I solubles dans l'eau, sans qu'ils soient contaminés par les sous-produits solubles, par simple métathèse en solution aqueuse, au cours de laquelle l'acide méthylène-di-(ss-oxynaph- toïque) libéré précipite.
On a maintenant trouvé que l'on obtient des résultats comparables si, au lieu des sels de l'acide méthylène-di-(13-oxynaphtoïque) on utilise les sels de l'acide diamino-4,4'-stilbène disulfonique-2,2' (qui sera appelé dans ce qui suit, par abréviation, acide disulfonique , ses sels étant appelés disulfonates ).
Basée sur cette constatation, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des sels d'ammonium quaternaire solubles dans l'eau comprenant le groupement
EMI1.2
dans lequel Rl et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, tandis que les valen
ces libres de chaque atome d'azote sont satu
rées par deux radicaux aliphatiques saturés ou
sont reliées aux deux extrémités d'une même
chaîne aliphatique saturée, Y représente un radical hydrocarboné divalent contenant de 4
à 14 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide.
Ce procédé est caractérisé par l'addition, à une solution ou à une suspen
sion aqueuse d'un sel du type I, d'un sel soluble de l'acide diamino-4,4'-stilbène-disulfoni- que-2,2' (disulfonate), la séparation et la purification du disulfonate d'ammonium quaternaire précipité, le traitement en milieu aqueux
du disulfonate purifié par l'acide correspondant au sel d'ammonium quaternaire soluble dans l'eau désiré, la séparation de l'acide diamino 4,4'-stilbène-disulfonique-2,2" précipité et l'isolement du sel désiré à partir de la solution où il a pris naissance.
Les disulfonates sont très peu solubles dans l'eau à température ordinaire, bien qu'ils donnent des solutions de concentration raisonnable à température élevée. I1 est donc facile d'isoler ces disulfonates des solutions aqueuses au sein desquelles ils sont préparés. Comme l'acide diamino-4,4'- stilbène-disulfonique-2,2' est lui-même substantiellement insoluble dans l'eau, même à l'ébullition, les disulfonates permettent de préparer d'une façon simple les sels d'ammonium biquaternaires correspondants qui sont plus solubles sans que ces derniers soient contaminés par les sous-produits solubles.
Comme disulfonate soluble dans l'eau, on peut utiliser le disulfonate de sodium ou d'ammonium. Le disulfonate précipité peut alors être purifié, par exemple par recristallisation dans l'eau et transformé en le produit final désiré par traitement avec un acide contenant l'anion convenable.
Le procédé de la présente invention est applicable non seulement à la préparation des sels d'ammonium quaternaire solubles du type I connus dans le but d'éliminer les opérations de purification qui sont autrement né- cessaires, mais rend également possible la production commerciale de sels d'ammonium quaternaire solubles jusqu'à présent inconnus du type I qu'il serait difficile de préparer par des méthodes connues. Comme exemples de ces sels qui peuvent être préparés de façon commode en utilisant le procédé de la présente invention, on peut citer les bitartrates, bisulfates, phosphates acides, adipates neutres et acides, benzoates, chlorures, citrates, maléates acides, méthylsulfates, succinates neutres et acides et sulfates neutres.
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants
Exemple 1 :
On dissout 3,62 g de dibromure d'hexaméthylène- bis (triméthylammonium) dans 15 cm3 d'eau, et l'on ajoute à une solution de 4,14 g de disulfonate de sodium dans 10 cm3 d'eau à 500. I1 se forme rapidement par refroidissement des cristaux jaune pâle de disulfonate d'hexaméthonium et, pour achever la cristallisation, on laisse reposer à 20 pendant 12 à 14 heures. On sépare par filtration le produit cristallisé obtenu (5,34 g), on le lave à l'eau glacée et le recristallise dans l'eau : on obtient ainsi 4,7 g de disulfonate d'hexamétho- nium pur, qui fond en se décomposant à plus de 2800, ce disulfonate pouvant à ce stade contenir de l'eau de cristallisation.
Un échantillon séché sous vide à 100o en présence de pentoxyde de phosphore donne un sel anhydre qui fond en se décomposant à 293 - 2940. La solubilité de ce sel dans l'eau à 120 est d'environ 0,4 O/o.
5,7 g de disulfonate anhydre préparés comme décrit ci-dessus sont dissous dans 150 cm3 d'eau chaude et l'on traite la solution à 35-400 avec 3,4 g d'acide d-tartrique dans 10 cm3 d'eau; on refroidit le mélange. Le précipité d'acide disulfonique est filtré et lavé soigneusement à l'eau froide. On évapore à sec les filtrats après les avoir réunis. Par traitement de la liqueur résultante avec de l'alcool froid, on obtient du bitartrate d'hexaméthonium brut que l'on recueille et dissout dans le méthanol bouillant. On filtre à nouveau la solution pour la débarrasser des insolubles et l'on refroidit de façon à obtenir le bitartrate pur sous forme d'aiguilles incolores fondant à 180-1820.
On préparera de cette façon le disulfonate de phényl-n-propane-bis-p-co-(triméthylammo- nium) à partir du diiodure correspondant sous forme d'un solide cristallin jaune pâle.
Le disulfonate est agité en solution aqueuse, à température ordinaire, avec la quantité sensiblement théorique d'acide bromhydrique. L'acide disulfonique précipité est filtré et le filtrat est évaporé à sec dans le vide; après recristallisation du résidu dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle, on obtient le dibromure de phényl-n-propane-bis-para-co-tri- méthylammonium, fondant avec décomposition à 1980.
Exemple Il:
On dissout 0,37 g d'acide disulfonique dans 20 cm3 d'une solution aqueuse décinormale de soude et l'on ajoute 0,25 g de di iodure d'hexaméthylène-bis (méthyl-l'-pyrroli- dinium-l') dans 2 cm3 d'eau. Le disulfonate peu soluble se sépare rapidement sous forme de tables incolores. Après refroidissement du mélange pendant quelques heures, on filtre le produit, le lave et on le recristallise dans l'eau; on obtient le sel pur qui fond en se décomposant à 285-2900. La solubilité du sel dans l'eau à 200 est d'environ 0,13 O/o.
On sèche à 900 pendant 2 heures le disulfonate préparé comme décrit ci-dessus et l'on met 8 g du produit sec en suspension dans 25 cm3 d'eau; on agite à 200 pendant 30 minutes avec une solution de 0,39 g d'acide dtartrique dans 25 cm3 d'eau. On sépare par filtration le précipité d'acide disulfonique et on évapore le filtrat à sec sous vide. Après deux recristallisations du résidu dans le mélange méthanol-éther, on obtient l'hémihydrate du bitartrate d'hexaméthylène-bis (méthyl-l'pyrrolidinium-l') sous forme de prismes in colores. P. F. (décomposition) = 191 - 1920, point de fusion qui n'est pas abaissé par mélange avec un échantillon d'identité certaine de ce même produit préparé par une autre méthode.
Exemple III :
On ajoute une solution chaude de 8,4 g de la forme a du bis-iodométhylate de di méthylamino-1- (diméthylamino- 2' -éthyl)-4- cyclohexane dans 20 cm3 d'eau à une solution filtrée chaude de 8,1 g d'acide disulfonique dans un mélange de 60 cm3 d'eau et de 8 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique 0,880). Le produit cristallin qui se forme immédiatement est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide sur gel de silice. Les 10 g de disulfonate brut sont recristallisés dans 150 cm3 d'eau, et le sel est recueilli sous forme d'aiguilles jaune pâle. Après séchage sous vide sur gel de silice et exposition du solide à l'air, on obtient 9,6 g d'un hydrate stable.
On traite ce produit en suspension aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué; on sépare par filtration le précipité d'acide disulfonique et le dichlorure correspondant est obtenu sous forme de trihydrate par concentration du filtrat.
Exemple IV :
On transforme de la même manière que décrite à l'exemple III le bis-iodométhylate de
P-(p - diméthylamino-phényl) - éthyl - diméthyl - amine en le disulfonate correspondant à partir duquel on obtient le dichlorure dihydraté, le sulfate tétrahydraté et le bitartrate par traitement avec, respectivement, les acides chlorhydrique, sulfurique et tartrique.
Exemple V:
On chauffe à reflux pendant 48 heures 4 g de (p-diméthylaminophényl)-5-n-amyldiméthylamine avec une solution de 25 cm3 d'iodure d'éthyle dans 25 cm3 d'éthanol. Après élimination de l'éthanol et de l'excès d'iodure d'éthyle par chauffage au bain de vapeur (finalement sous vide) on obtient le bis-iodoéthylate de p-(diméthylaminophényl) -5-n-amyl-diméthylamine sous forme d'une gomme hygro
scopique, brune et non élastique. On la dissout
dans 10 cm3 d'eau froide, on agite avec du noir décolorant et l'on filtre.
La solution claire
incolore est chauffée et ajoutée à une solution
filtrée chaude de 8 g d'acide disulfonique dans un mélange de 30 cm3 d'eau et de 6 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique 0,880). Après repos d'une nuit à 0O, les petites tablettes beige, feutrées et brillantes, qui se sont séparées, sont filtrées, lavées à l'eau et séchées sous vide sur gel de silice. On fait recristalliser le disulfonate brut (5,4 g) dans 150 cm3 d'eau et le produit cristallin brillant, marron clair, ainsi obtenu est séché comme décrit à l'exemple III.
Ce dernier produit est traité en suspension aqueuse avec l'acide tartrique et, après précipitation et élimination par filtration de l'acide disulfonique précipité, on obtient le bitartrate correspondant par concentration du filtrat.
On transforme de la même façon le bisiodométhylate de (p-diéthylaminophényl) 5-namyl-diéthylamine en le disulfonate correspondant à partir duquel on prépare le bitartrate par traitement à l'acide tartrique.
Exemple VI:
Une solution chaude de 4 g de dibromure de pentaméthylène - bis(méthyl - 1' - pyrrolidi- nium) brut (solide cristallin, incolore, déliquescent, préparé par chauffage à reflux de la méthyl-l-pyrrolidine avec le dibromure de pentaméthylène en solution méthanolique) dans
10 cm3 d'eau est ajoutée à une solution filtrée chaude de 4 g d'acide disulfonique dans un mélange de 15 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique 0,880). De petites tablettes nacrées jaune pâle, feutrées, commencent à se séparer immédiatement. On laisse reposer pendant 3 heures à 00 et l'on sépare par filtration le disulfonate brut, on le lave à l'eau et le laisse sécher à l'air à la température ambiante pendant une nuit, on obtient ainsi 4,6 g de produit hydraté.
Une partie de ce disulfonate est séchée à 900 et l'on met en suspension 1,0 g du produit sec dans 25 cm3 d'eau à 300, on traite en agitant par une solution de 0,5 g d'acide d-tartrique dans 5 cm3 d'eau. Après 15 minutes, on sépare par filtration l'acide disulfonique et le lave avec un peu d'eau. On agite le filtrat avec un peu de noir décolorant, filtre et évapore à sec à 1000. On obtient 0,72 g de bitartrate brut et on lave avec 10 cm3 d'éthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le bitartrate de pentaméthylène-bis (méthyl-l'-pyr- rolidinium-l') P. F. (décomposition) 211-2120, point de fusion qui n'est pas abaissé par mélange avec un échantillon d'identité certaine de ce même produit, préparé par une autre méthode.
Exemple VII :
On ajoute en une heure 574 g de diéthylméthylamine (bouillant à 62 - 650 et obtenue à partir de diéthylamine par méthylation à l'acide formique et au formaldéhyde) à une solution bouillante de 648 g de dibromo-l ,4- butane (bouillant à 89 - 900 sous 20 mm, et obtenu par action d'acide bromhydrique sur le tétrahydrofuranne) dans 2,1 litres de méthanol. Après chauffage pendant encore 18 heures, on élimine le méthanol et l'excès de diéthylméthylamine par distillation. On dilue le résidu à l'eau de façon à obtenir 4 litres d'une solution claire, presque incolore de pH 6.0.
On met en suspension 1,11 kg d'acide disulfonique dans 4 litres d'eau et l'on ajoute 450 cm3 d'une solution d'ammoniaque (poids spécifique : 0,880); on chauffe la suspension à 600 et l'on agite jusqu'à dissolution totale.
Après avoir été filtrée, la solution à 600 est ajoutée à la solution à 600 de bromure biquaternaire et on laisse reposer le tout pendant une nuit.
On filtre le précipité cristallin, on le lave deux fois avec un litre d'eau et on le sèche à 350. On obtient 1,478 kg de disulfonate de tétraméthylène-bis(diéthylméthylammonium) sous forme d'une poudre grenue, brun rouge pâle, contenant 5 o/o d'eau.
On met en suspension 1,386 kg du produit ci-dessus dans 17 litres d'eau. On ajoute 0,66 kg d'acide tartrique dissous dans 5 litres d'eau à la suspension de disulfonate, en 5 minutes, et l'on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Le précipité d'acide disulfonique est séparé par filtration, lavé avec 2 litres d'eau distillée et séché à 850.
On agite le filtrat et les eaux de lavage avec 50 g de noir décolorant et 200 g de Supercel
Hyflo et on filtre à nouveau. Le volume du filtrat incolore est réduit sous vide à 2 litres et la solution concentrée résultante est agitée avec 5 g de noir décolorant et 10 g de Supercel Hyflo et filtrée à nouveau. Le filtrat obtenu est ajouté en 30 minutes à un mélange agité de 4 litres d'acétone et 4 litres d'éthanol.
On continue à agiter pendant 30 minutes à température ambiante et le produit cristallin blanc est filtré, lavé avec 1 litre d'acétone et séché à 35O. On obtient 1,129 kg du dihydrate du tartrate acide de tétraméthylène-bis(di- éthylméthylammonium) sous forme de solide cristallin incolore fondant à 201-2050 en se décomposant.
Process for the preparation of quaternary ammonium salts
It is known that certain quaternary ammonium salts comprising the group
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in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical, while the free valences of each nitrogen atom are saturated by two saturated aliphatic radicals or are connected to both ends of the same saturated aliphatic chain, Y represents a divalent hydrocarbon radical containing from 4 to 14 carbon atoms and X represents the anion of an acid, have interesting therapeutic properties which allow them to be used in therapy.
However, many of these salts are easily soluble in water and it is difficult to prepare them in the pure state in good yield due to the difficulties encountered in removing soluble by-products.
To overcome this drawback, it has already been proposed (Barber & Gainster, J. of appl. Chem., 2, 565-575, 1952) to prepare salts of the above type by double decomposition in aqueous solution between a soluble salt of type I and a soluble salt of methylene-di- (ss-oxynaphthoic acid); the quaternary ammonium methylene-di- (P-oxynaph toate) being very sparingly soluble in water at room temperature can be easily isolated from the aqueous solutions in which it is prepared;
as, on the other hand, these naphthoates give at elevated temperature solutions of reasonable concentration, while methylene-di (ss-oxynaphthoic acid) is insoluble in even boiling water, they can be used for convenient preparation salts of type I soluble in water, without their being contaminated by soluble by-products, by simple metathesis in aqueous solution, during which the methylene-di- (ss-oxynaph- toic acid) released precipitate.
It has now been found that comparable results are obtained if, instead of the salts of methylene-di- (13-oxynaphthoic acid), the salts of diamino-4,4'-stilbene-disulfonic acid-2 are used. , 2 '(which will be called in what follows, by abbreviation, disulfonic acid, its salts being called disulfonates).
Based on this finding, the present invention relates to a process for the preparation of water-soluble quaternary ammonium salts comprising the group
EMI1.2
in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical, while the valen
these fibers of each nitrogen atom are saturated
formed by two saturated aliphatic radicals or
are connected at both ends of the same
saturated aliphatic chain, Y represents a divalent hydrocarbon radical containing 4
has 14 carbon atoms and X represents the anion of an acid.
This process is characterized by the addition, to a solution or to a suspension
aqueous reaction of a salt of type I, of a soluble salt of diamino-4,4'-stilbene-disulfonic acid-2,2 '(disulfonate), separation and purification of ammonium disulfonate quaternary precipitate, treatment in aqueous medium
from the acid purified disulfonate corresponding to the desired water soluble quaternary ammonium salt, separating the precipitated diamino 4,4'-stilbene-disulfonic acid-2,2 "and isolating the desired salt from from the solution where it originated.
Disulfonates are very poorly soluble in water at room temperature, although they give solutions of reasonable concentration at elevated temperatures. It is therefore easy to isolate these disulfonates from the aqueous solutions in which they are prepared. As the diamino-4,4′-stilbene-disulfonic acid-2,2 ′ is itself substantially insoluble in water, even at the boiling point, the disulfonates make it possible to prepare in a simple manner the salts of corresponding biquaternary ammonium compounds which are more soluble without the latter being contaminated by the soluble by-products.
As the water soluble disulfonate, sodium or ammonium disulfonate can be used. The precipitated disulfonate can then be purified, for example by recrystallization from water and transformed into the desired end product by treatment with an acid containing the suitable anion.
The process of the present invention is applicable not only to the preparation of the known soluble quaternary ammonium salts of Type I for the purpose of eliminating purification operations which are otherwise necessary, but also makes possible the commercial production of salts. soluble quaternary ammonium hitherto unknown type I which would be difficult to prepare by known methods. As examples of those salts which can be conveniently prepared using the process of the present invention, there may be mentioned bitartrates, bisulphates, acid phosphates, neutral and acidic adipates, benzoates, chlorides, citrates, acid maleates, methyl sulphates, neutral succinates. and neutral acids and sulphates.
The method according to the present invention is illustrated by the following examples
Example 1:
3.62 g of hexamethylene bis (trimethylammonium) dibromide are dissolved in 15 cm3 of water, and one adds to a solution of 4.14 g of sodium disulfonate in 10 cm3 of water at 500. I1 The pale yellow crystals of hexamethonium disulfonate are rapidly formed by cooling and, to complete crystallization, they are left to stand at 20 for 12 to 14 hours. The crystalline product obtained (5.34 g) is filtered off, washed with ice-cold water and recrystallized from water: in this way 4.7 g of pure hexamethonium disulphonate are obtained, which melts in decomposing at more than 2800, this disulfonate may at this stage contain water of crystallization.
A sample dried under vacuum at 100o in the presence of phosphorus pentoxide gives an anhydrous salt which melts and decomposes at 293-2940. The solubility of this salt in water at 120 is about 0.4 O / o.
5.7 g of anhydrous disulfonate prepared as described above are dissolved in 150 cm3 of hot water and the solution is treated at 35-400 with 3.4 g of d-tartaric acid in 10 cm3 of water ; the mixture is cooled. The disulfonic acid precipitate is filtered off and washed thoroughly with cold water. The filtrates are evaporated to dryness after having combined them. By treating the resulting liquor with cold alcohol, crude hexamethonium bitartrate is obtained which is collected and dissolved in boiling methanol. The solution is filtered again to get rid of insolubles and it is cooled so as to obtain the pure bitartrate in the form of colorless needles melting at 180-1820.
Phenyl-n-propane-bis-p-co- (trimethylammonium) disulfonate will be prepared in this way from the corresponding diiodide in the form of a pale yellow crystalline solid.
The disulfonate is stirred in aqueous solution, at room temperature, with the substantially theoretical amount of hydrobromic acid. The precipitated disulfonic acid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuum; after recrystallization of the residue in a methanol / ethyl acetate mixture, the phenyl-n-propane-bis-para-co-tri-methylammonium dibromide is obtained, melting with decomposition at 1980.
Example He:
0.37 g of disulfonic acid is dissolved in 20 cm3 of a decinormal aqueous solution of sodium hydroxide and 0.25 g of hexamethylene-bis (methyl-l'-pyrrolidinium-l 'iodide) is added. ) in 2 cm3 of water. Sparingly soluble disulfonate separates quickly in the form of colorless tables. After cooling the mixture for a few hours, the product is filtered, washed and recrystallized from water; the pure salt is obtained which melts and decomposes at 285-2900. The solubility of salt in water at 200 is about 0.13 O / o.
The disulfonate prepared as described above is dried at 900 for 2 hours and 8 g of the dry product is suspended in 25 cm3 of water; stirred at 200 for 30 minutes with a solution of 0.39 g of tartaric acid in 25 cm3 of water. The precipitate of disulfonic acid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. After two recrystallizations of the residue from a methanol-ether mixture, the hemihydrate of hexamethylene-bis (methyl-pyrrolidinium-1 ′) bitartrate is obtained in the form of colored prisms. P. F. (decomposition) = 191 - 1920, melting point which is not lowered by mixing with a sample of certain identity of this same product prepared by another method.
Example III:
A hot solution of 8.4 g of the a-form of di-methylamino-1- (dimethylamino-2 '-ethyl) -4-cyclohexane bis-iodomethoxide in 20 cm3 of water is added to a hot filtered solution of 8, 1 g of disulfonic acid in a mixture of 60 cm3 of water and 8 cm3 of ammonia (specific gravity 0.880). The crystalline product which immediately forms is separated by filtration, washed with water and dried under vacuum over silica gel. The 10 g of crude disulfonate are recrystallized in 150 cm3 of water, and the salt is collected in the form of pale yellow needles. After drying under vacuum over silica gel and exposing the solid to air, 9.6 g of a stable hydrate are obtained.
This product in aqueous suspension is treated with dilute hydrochloric acid; the precipitate of disulfonic acid is separated by filtration and the corresponding dichloride is obtained in the form of the trihydrate by concentrating the filtrate.
Example IV:
Is converted in the same manner as described in Example III bis-iodomethoxide
P- (p - dimethylamino-phenyl) - ethyl - dimethyl - amine in the corresponding disulfonate from which the dichloride dihydrate, sulfate tetrahydrate and bitartrate are obtained by treatment with, respectively, hydrochloric, sulfuric and tartaric acids.
Example V:
4 g of (p-dimethylaminophenyl) -5-n-amyldimethylamine are heated to reflux for 48 hours with a solution of 25 cm3 of ethyl iodide in 25 cm3 of ethanol. After removal of the ethanol and of the excess ethyl iodide by heating in a steam bath (finally under vacuum), p- (dimethylaminophenyl) -5-n-amyl-dimethylamine bis-iodoethoxide is obtained in the form a hygro eraser
scopic, brown and inelastic. We dissolve it
in 10 cm3 of cold water, stirred with decolorizing black and filtered.
The clear solution
colorless is heated and added to a solution
filtered hot 8 g of disulfonic acid in a mixture of 30 cm3 of water and 6 cm3 of ammonia (specific gravity 0.880). After standing overnight at 0O, the small beige tablets, felted and shiny, which separated, are filtered, washed with water and dried under vacuum over silica gel. The crude disulfonate (5.4 g) is recrystallized from 150 cm3 of water and the bright, light brown crystalline product thus obtained is dried as described in Example III.
The latter product is treated in aqueous suspension with tartaric acid and, after precipitation and removal by filtration of the precipitated disulfonic acid, the corresponding bitartrate is obtained by concentration of the filtrate.
The bisiodomethylate of (p-diethylaminophenyl) 5-namyl-diethylamine is converted in the same way into the corresponding disulfonate from which the bitartrate is prepared by treatment with tartaric acid.
Example VI:
A hot solution of 4 g of crude pentamethylene - bis (methyl - 1 '- pyrrolidi- nium) dibromide (crystalline, colorless, deliquescent solid, prepared by refluxing methyl-1-pyrrolidine with pentamethylene dibromide in solution methanolic) in
10 cm3 of water is added to a hot filtered solution of 4 g of disulfonic acid in a mixture of 15 cm3 of water and 5 cm3 of ammonia (specific gravity 0.880). Small, pale yellow pearly, felted tablets begin to separate immediately. The mixture is left to stand for 3 hours at 00 and the crude disulfonate is filtered off, washed with water and allowed to air dry at room temperature overnight, thus obtaining 4.6 g of hydrated product.
A portion of this disulfonate is dried at 900 and 1.0 g of the dry product is suspended in 25 cm3 of water at 300, treated with stirring with a solution of 0.5 g of d-tartaric acid. in 5 cm3 of water. After 15 minutes, the disulfonic acid is filtered off and washed with a little water. The filtrate is stirred with a little decolorizing charcoal, filtered and evaporated to dryness at 1000. 0.72 g of crude bitartrate is obtained and it is washed with 10 cm3 of ethanol. By recrystallization from methanol, one obtains the bitartrate of pentamethylene-bis (methyl-pyr-rolidinium-1 ') PF (decomposition) 211-2120, a melting point which is not lowered by mixing with a sample of 'certain identity of the same product, prepared by another method.
Example VII:
574 g of diethylmethylamine (boiling at 62 - 650 and obtained from diethylamine by methylation with formic acid and formaldehyde) are added in one hour to a boiling solution of 648 g of dibromo-1,4-butane (boiling at 89 - 900 under 20 mm, and obtained by the action of hydrobromic acid on tetrahydrofuran) in 2.1 liters of methanol. After heating for a further 18 hours, the methanol and excess diethylmethylamine are removed by distillation. The residue is diluted with water to obtain 4 liters of a clear, almost colorless solution of pH 6.0.
1.11 kg of disulfonic acid are suspended in 4 liters of water and 450 cm3 of an ammonia solution (specific gravity: 0.880) are added; the suspension is heated to 600 and stirred until complete dissolution.
After being filtered, the 600 solution is added to the 600 solution of biquaternary bromide and the whole is left to stand overnight.
The crystalline precipitate is filtered off, washed twice with one liter of water and dried at 350. 1.478 kg of tetramethylene-bis (diethylmethylammonium) disulphonate are obtained in the form of a coarse powder, pale red brown, containing 5 o / o of water.
1.386 kg of the above product is suspended in 17 liters of water. 0.66 kg of tartaric acid dissolved in 5 liters of water is added to the disulfonate suspension over 5 minutes and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The disulfonic acid precipitate is separated by filtration, washed with 2 liters of distilled water and dried at 850.
The filtrate and the washings are stirred with 50 g of decolorizing charcoal and 200 g of Supercel.
Hyflo and we filter again. The volume of the colorless filtrate is reduced in vacuo to 2 liters and the resulting concentrated solution is stirred with 5 g of decolorizing charcoal and 10 g of Supercel Hyflo and filtered again. The filtrate obtained is added over 30 minutes to a stirred mixture of 4 liters of acetone and 4 liters of ethanol.
Stirring is continued for 30 minutes at room temperature and the white crystalline product is filtered off, washed with 1 liter of acetone and dried at 35O. 1.129 kg of tetramethylene-bis (di-ethylmethylammonium) acid tartrate dihydrate is obtained in the form of a colorless crystalline solid, melting at 201-2050, on decomposition.