Nouveaux composés chimiques à action sur les affections à caractère immunologique.
La présente invention concerne une nouvelle famille
<EMI ID=1.1>
acceptables et les compositions pharmaceutiques les contenant.
La famille de composés hétérocycliques selon l'inven-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle .
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1>
le butyle) un radical alcoxy-carbonyle inférieur (par exemple le méthoxy-, l'éthoxy-, le propoxy- ou le butoxyca.rbonyle), un radical formyle, nitroso, acyle (par exemple
<EMI ID=6.1>
nylacétyle), le phénacyle, un radical aralkyle (par.exemple
<EMI ID=7.1>
- chacun des substituants R2 et R3 peut représenter l'hydrogène, un radical alkyle inférieur (par exemple le méthyle, l'éthyle, <EMI ID=8.1>
le phényle), R <2> et R <3> pouvant former ensemble un cycle benzènique par cyclisation et
45 <EMI ID=9.1> <EMI ID=10.1>
des liaisons simples ;
définitions dans lesquelles les termes"acyle", "phénacyle", "aralkyle", "aryle" ou"cycle benzènique" indiquent que ces groupes peuvent être substitués par au moins un substituant dans une ou plusieurs positions quelconques sur le cycle aromatique� chacun de ces substituants pouvant être indépendamment choisis entre les radicaux alkyle inférieurs (par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle ou le butyle), les radicaux alcoxy inférieurs (par exemple le métho- <EMI ID=11.1>
exemple le fluor , le chlore ou le brome), 1'hydroxyle, le
<EMI ID=12.1>
Pour plus de compréhension, on peut représenter la
o
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
dans lesquelles les symboles ont les significations ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont de préférence ceux
<EMI ID=15.1>
l'hydrogène ou un noyau phényle pouvant être substitué par
au moins un substituant en une ou plusieurs positions quelconques sur le cycle aromatique, chaque substituant étant indépendamment choisi entre les radicaux alkyle inférieurs, alcoxy
<EMI ID=16.1>
le trifluorométhyle, le méthylthio, le méthanesulfonyle et le méthylènedioxy.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule I par l'une quelconque des méthodes (i) à (v) Méthode (i) .
Cette méthode, qui doit s'appliquer à la préparation
<EMI ID=17.1>
sentent chacun un hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un aryle, à savoir les composés de formule .
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle, consiste à faire réagir un composé de formule .
<EMI ID=20.1>
1
dans laquelle R a la signification précédente, avec un composé de formule .
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
X représente un halogène.
Méthode (ii) .
Cette méthode, qui s 'applique à la préparation des composés de formule (I-a) dans laquelle R <2> et R3 forment ensemble un cycle benzènique par cyclisation, à savoir les composés de formule .
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
peut être substitué par les substituants précités, consiste à faire réagir un composé de formule :
<EMI ID=25.1>
dans laquelle A a la signification précédente, avec un composé de formule :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
précédente, ou avec un composé de formule .
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
Quand on utilise dans cette réaction comme matériau de départ un 2-mercapto-benzimidazole substitué de formule .
<EMI ID=30.1>
dans laquelle R est un substituant mentionné ci-dessus, à savoir un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène, l'hydroxyle, le nitro, le trifluorométhyle, le méthylthio, le méthanesulfonyle ou le méthylènedioxy, il n'a pas été précisé que le produit résultant puisse être un composé soit de
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Méthode (iii) :
Cette méthode, qui s'applique à la préparation des composés de formule (I-a) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène à savoir les composés de formule
<EMI ID=34.1>
dans laquelle R2 et R<3> ont les significations précédentes,consiste à traiter un composé de formule .
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R <2> et R<3> ont les significationsprécédentes, avec de la potasse éthanolique ou avec une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique.
Méthode (iv)
<EMI ID=36.1>
posés de formule (I-a) de formule
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
consiste à soumettre un composé de formule (I-a-iii) à une
<EMI ID=39.1>
lation, de formylation ou de nitrosation.
<EMI ID=40.1>
lement réalisées dans un solvant inerte aux températures allant de la température ambiante à environ 200[deg.]C. Le solvant peut être un alcool ( par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol,
<EMI ID=41.1>
le butanol tertiaire ou le méthyl cellosole), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther isopropylique, l'éther dibutylique, le dioxane, le tétrahyàrofurane, le monoglyme ou
le diglyme), un ester (par exemple 1 'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle) , une amide (par exemple la diméthylformamide
ou la diméthylacétamide), un hydrocarbure (par exemple le benzèn, le toluène, le xylène, le benzène ou la ligroine), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le tétra
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
tique ou l'acide propionique), le diméthylsulfoxyde ou un de leurs mélanges. La réaction peut également être réalisée sans solvant.
Méthode (v)
Cette méthode, qui s'applique à la préparation des composés de formule (1-b) consiste à soumettre un composé de
<EMI ID=44.1>
On conduit habituellement la réaction dans un solvant
<EMI ID=45.1>
thalène ou la décaline en présence d'un catalyseur de déshydrogénation tel que le soufre, le sélénium, le palladium déposé sur carbone, le palladium déposé sur amiante, le platine, le platine déposé sur carbone ou le nickel. , en chauffant et 100-
<EMI ID=46.1>
Les composés de formule (I) peuvent être transformés
<EMI ID=47.1>
préalablement dissous dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, au/moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique ou sulfurique ou un acide organique tel que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide
<EMI ID=48.1>
pamoique.
<EMI ID=49.1>
pharmaceutiquement acceptables ont des activités immunomodulaires comme le montrent par exemple les essais suivants :
Méthodes d'essais
<EMI ID=50.1>
chez les souris d-d
Comme animaux d'essai, on utilise des souris mâles de souche d-d (agées de 8 semaines) en les divisant en groupes de 6 membres. On administre à chaque souris par voie orale une
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
la sensibilisation au jour 0 par injection intraveineuse de
<EMI ID=53.1>
On administre à chaque souris par voie orale le composé soumis à l'essai (jours 0-4). Cinq jours après la sensibilisation, on mesure de la manière usuelle le nombre de globules en rosette (RFC)- dans la rate et le thymus. Le nombre de RFC par rate et par thymus chez la souris du groupe traité par la CY toute seuls est sensiblement réduit. La réduction
<EMI ID=54.1>
par le traitement par les composés soumis aux essais comme l'indique le tableau I.
<EMI ID=55.1>
les souris BALB/c.
On utilise comme animaux d'essais des souris femelles de souche BALB/c (âgées de 6 semaines) divisées en groupes de 6 membres.
On réalise la sensibilisation au jour 0 par injection
<EMI ID=56.1>
rouges de sang de mouton (SBRC). On administre à chaque souris par voie orale le composé soumis à l'essai aux
<EMI ID=57.1>
le nombre de cellules en forme de rosette (RFC) dans la rate et dans le thymus de la manière usuelle. Le traitement par le composé soumis à l'essai entraîne la réduction des RFC dans la rate et le-thymus comme le montre le tableau II.
(III) Toxicité aiguë
On détermine la toxicité aiguë du composé soumis à l'essai en utilisant des souris mâles de souche d-d(agées de 8 semaines) comme animaux d'essai. Le composé soumis à l'essai est administré par voie orale ou intrapéritonéale. Les résultats sont indiqués au tableau III.
Composés soumis aux essais
<EMI ID=58.1>
Résultats
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
au CY.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Compte tenu des résultats précédents, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont une activité immunomodulatoire puissante de sorte que l'on peut dire que les composés selon la présente invention sont des médicaments utiles pour le traitement d'affections immunologiques telles que l'arthrite rhumatoide, les rhumastismes, les allergies, les affections auto-immuno cancéreuses ou les affections infectieuses bactériennes.
Les composés de formule (I) et leurs sels d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés comme immunomodulatoires soit seuls, soit sous forme de préparations pharmaceutiques au moyen d'un véhicule ou d'un adjuvant classique, par voie orale, sens effets secondaires ni fâcheux.
La composition pharmaceutique peut avoir la forme de comprimés, de poudre ou de cacsules, pour l'administration orale
ou de solution injectablg�our l'administration sous-cutanée ou intramusculaire. Le choix du véhicule est déterminé par
la forme préférée d'administration, la solubilité du composé et la pratique pharmaceutique habituelle.
Exemple de formulation
<EMI ID=67.1>
On prépare des comprimés à 50 mg à partir des compositions suivantes .
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour des adultes humains est habituellement de l'ordre de 50 à SOOmg m�.is qui peut varier selon J'age, le poids et/ou la gravité de l'état à traiter ainsi que de la sensibilité à la méditation.
On va illustrer davantage l'invention grâce aux exemples illustratifs ci-après .
EXEMPLE 1
On chauffe à 70-75[deg.]C pendant 3 heures un mélange 4,5g de 2-
<EMI ID=70.1>
pyridine, 4g de bromure de phénacyle et 50 ml de n-butanol. Après distillation du solvant, on recueille les cristaux précipités par filtration et on les lave par un mélange d'éthanol
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=73.1>
bromhydrate de 7-éthoxycarbonyl-2-phényl-5,6,7,8-tétrahydro-
<EMI ID=74.1>
solution d'acide bromhydrique à 20% dans l'acide acétique. On filtre les cristaux précipités et on les lave dans unmélange d'éthanol et de n-hexane ce qui donne 3,9g de dibromhydra te de
<EMI ID=75.1>
pyridine, fondant à 315-316[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 3
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
pyridine, 13,8g de p-phénylbromoacétophénone et 80 ml de n-butanol. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités et on 'les recristallise dans un
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 4
On traite le produit de l'exemple 3 conformément au processus
de l'exemple 2 pour obtenir le dibromhydrate de 2-(4-biphénylyl)-
<EMI ID=80.1>
fondant à 302-304[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 5
On chauffe à 70-75[deg.]C pendant 5,5 heures un mélange de 22,7g de 2-amino-6-éthoxycarbonyl-4,5,6,7-tétrahydro-thiazolo -
<EMI ID=81.1>
de n-butanol. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les met en suspension dans du chloroforme. On ajoute à la suspension de la triéthylamine jusqu'à dissolution complète des cristaux. On lave la solution chloroformique avec de l'eau et on la concentre. On recristallise le résidu dans l'éthanol ce qui donne 15g de
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE
On chauffe au bain-marie pendant 1 heure un mélange 9g du produit de l'exemple 5 et 100 ml d'une solution d'acide bromhydri-
<EMI ID=83.1>
les cristaux précipités et on les lave avec du n-hexane ce qui donne 9,3g de dibromhydrate de 2-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-
<EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=86.1>
On traite suivant le processus de l'exemple 1 un mélange de
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
On traite la base libre par l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate qui fond à 198-203[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 8
On traite conformément au processus de l'exemple 2 un mélange
<EMI ID=90.1>
d'acide bromhydrique à 20% dans l'acide acétique, pour obtenir
<EMI ID=91.1>
avec décomposition.
On peut préparer de manière analogue les composés suivants .
<EMI ID=92.1>
fondant à 117-118[deg.]C ; dibromhydrate fondant à 304-305"C avec décomposition ;
<EMI ID=93.1>
5 , 4 -Ci pyridine ;
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
2-(3,4-méthylènedioxyphényl)-7-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
thiazolo 15, 4- Ci pyridine ;
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
mesitylène. Après séparation du catalyseur par filtration,on chasse le solvant par distillation. Au résidu , on ajoute du n-hexane et on recristallise les cristaux par filtration.On recristallise les cristaux bruts dans l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=107.1>
pyridine, fondant à 133-185[deg.]C .
On prépare d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9 les composés suivants
<EMI ID=108.1>
pyridine ;
<EMI ID=109.1> pyridine ; /
<EMI ID=110.1>
pyridine..
EXEMPLE 10
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
est ajouté au mélange réactionnel et on recueille par filtra-
<EMI ID=113.1>
taux dans une solution saturée de carbonate acide de sodium et on les soumet à une extraction par l'acétate d'éthyle.On
<EMI ID=114.1>
de sodium puis à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation. On recristallise le produit brut dans un mélange de chloroforme et n-hexane
<EMI ID=115.1>
EXEMPLE Il
On chauffe au bain-marie pendant 1,5 heure unmélange de 17 g de
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1> recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave
<EMI ID=118.1>
tion.
<EMI ID=119.1>
lisation du bromhydrate ci-dessus par une solution saturée de carbonate acide de sodium et recristallisation dans l'alcool. On traite la base libre par l'acide maléique dans l'éthanol
<EMI ID=120.1>
EXEMPLE 12
En remplaçant le 2-mercaptobenzimidazole dans le processus de l'exemple 10 par du 5,6-diméthyl-2-mercaptobenzimidazole, on
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
EXEMPLE 13
On traite le produit de l'exemple 12 conformément au processus de l'exemple Il pour obtenir le dibromhydrate de 8,9-diméthyl-
<EMI ID=123.1>
midazole , fondant à 317-318[deg.]C avec décomposition.La base libre fond à 227-231[deg.]C.
EXEMPLE 14
En remplaçant dans le processus de l'exemple 10 le 2-mercaptobenzimidazole par le 5,6-diméthoxy-2-merceptaobenzimidazole,
<EMI ID=124.1>
179,5 - 180, 5[deg.]C.
EXEMPLE 15 <EMI ID=125.1> d'eau et 60 ml d'éthanol. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipitée et on les lave à l'eau ce
<EMI ID=126.1>
avec décomposition.
EXEMPLE 16
En remplaçant dans le processus de l'exemple 10 le 2-mercaptobenzimidazole par le 5-chloro-2-mercaptobenzimidazole, on
<EMI ID=127.1>
178-179[deg.]C.
EXEMPLE 17
On traite le produit de l'exemple 16 conformément au processus de l'exemple 11 ce qui donne le dibromhydrate de 8- ou de 9-
<EMI ID=128.1>
benzimidazole, fondant à 302-304[deg.]C avec décomposition.La base libre fond à 235,5 -238,5[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=129.1>
En remplaçant dans le processus de l'exemple 10 le 2-mercaptobenzimidazole par le 5-méthyl-2-mercaptobenzimidazole, on
<EMI ID=130.1>
EXEMPLE 19
On traite le produit de l'exemple 18 conformément au processus de l'exemple 15 ,pour obtenir le 8- ou 9-méthyl-1,2,3,4-
<EMI ID=131.1>
fondant à 221-235[deg.]C.
<EMI ID=132.1>
163-164[deg.]C.
EXEMPLE 21
On traite le produit de l'exemple 20 conformément au processus
<EMI ID=133.1>
175-178"C.
EXEMPLE 22
<EMI ID=134.1>
de carbonate de sodium. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on soumet la solution à une extraction par l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre,on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux bruts dans del'éthanol pour obtenir 3,5g de 3-benzyl-
<EMI ID=135.1>
dazole, fondant à 128,5 - 130[deg.]C.
Le spectre IR de ce produit coïncide avec celui du produit obtenu par réaction du bromhydrate de 1-benzyl-3-bromo-4-pipéridone avec le 2-mercaptobenzimidazole dans la pyridine.
EXEMPLE 23 <EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
acétate d'éthyle.
EXEMPLE 24
-____-
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
benzimidazole, 2,lg de carbonate de sodium et 150 ml de diméthylfoxmamide, et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 24h. On traite le mélange réactionnel d'une manière analogue à l'exemple 23 pour obtenir 5g de 3-phényl-
<EMI ID=140.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=141.1>
cide acétique et 50 ml d'acide acétique. On chasse le solvant par distillation , on ajoute de l'eau au résidu et on neutralise la solution aqueuse par du carbonate acide de sodium .On recueille par filtration les cristaux bruts et on les recristallise dans l'éthanol de manière à obtenir 4g de 3-acétyl-l ,2-
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
midazole, 3g de bromure de phénacyle , 1,6g de carbonate de sodium et 100 ml de diméthylformamide. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et l'on recueille par filtration les cristaux bruts et l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour
<EMI ID=146.1>
position.
EXEMPLE 27
<EMI ID=147.1>
Dans- le processus de l'exemple 26, on utilise du bromure de
<EMI ID=148.1>
achèvement de la réaction, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on soumet la solution aqueuse à une extraction par le chloroforme. On chasse le solvant par distillation et on
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
EXEMPLE 28
En remplaçant dans le processus de l'exemple 27 le bromure de p -fluorophéna cyle par le bromure de p-bromophénacyle, on obtient
<EMI ID=151.1>
éthanol):
EXEMPLE 29
On soumet au reflux pendant 4 heures un mélange 4,6g de 1,2,3,4-
<EMI ID=152.1>
9,2g d'acide formique et 3,3g d'une solution aqueuse à 37% de formaline. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on neutralise la solution aqueuse par du carbonate acide de soude. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les
<EMI ID=153.1>
ridone avec le 2-mercaptobenzîmidazole dans la pyridine.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
EXEMPLE 31
A une solution de 5g de dibromhydrate de 1,2,3,4--tétrahydro-
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
cipités et on les recristallise dans un mélange d'éthanol, de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,5 gde 3-nitroso-
<EMI ID=159.1>
zole, fondant à 213[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 32
On soumet au reflux pendant 5 heures un mélange de 5g de 1,2,3,4-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
d'acide formique, on ajoute de l'eau au résidu et on neutralise la solution aqueuse par du carbonate acide de sodium. On sépare par filtration les cristaux précipités et on les recristallise
<EMI ID=162.1>
EXEMPLE 33
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
mamide. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on soumet la solution à une extraction par de l'acétate d'éthyle. On <EMI ID=165.1>
EXEMPLE 34
On soumet au reflux pendant 5 heures un mélange de 3,5g du
<EMI ID=166.1>
de 40 ml d'éthanol. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on neutralise la solution ou on l'acidifie légèrement,
au moyen d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le métha-
<EMI ID=167.1>
On peut préparer d'un emanière analogue à celle qui vient d'être décrite dans les exemples ci-dessus les exemples suivants :
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
dazole, 8g de palladium à 10% sur du carbone et 150 ml de mésitylène . On sépare par filtration le catalyseur et on chasse le solvant par distillation. On ajoute au résidu le nhexane et on recueille par filtration les cristaux que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,5 g de
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 36
On chauffe au reflux pendant 29h un mélange de 5,2g de 8,9-
<EMI ID=175.1>
de mésitylène. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu
<EMI ID=176.1>
EXEMPLE 37
On chauffe au reflux pendant 26 heures un mélange de 1,3 g de
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
de mésitylène. On élimine le catalyseur par filtration et on refroidit le filtrat pour obtenir 0,5 g de 8- ou 9-chloropyrido-
<EMI ID=179.1>
On obtient 0,2g supplémentaires du produit en concentrant le filtrat et en ajoutant du n-bexane au résidu.
EXEMPLE 38
On chauffe au reflux pendant 31 heures un mélange de 2,4g de 8- <EMI ID=180.1>
benzimidazole, fondant à 185-190[deg.]C
EXEMPLE 39
<EMI ID=181.1>
80 ml de mésitylène. Après séparation du catalyseur par filtration, on ajoute 200 ml de n-hexane au filtrat et on laisse refroidir le mélange jusqu'au lendemain. On recueille les cristaux précipités par filtration, ce qui donne 1,2g de 8,9-
<EMI ID=182.1>
dant à 250-263[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 40
En remplaçant dans le processus de l'exemple 35 le 1,2,3,4:-
<EMI ID=183.1>
On peut préparer les composés suivants d'unemanière analogue à celle exposée aux exemples précédents:
<EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=186.1>
formule générale :
<EMI ID=187.1>
dans laquelle .
<EMI ID=188.1>
un radical alcoxy carbonyle inférieur, un radical formyle,
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
- chacun des substituants R2 et R3 peut représenter l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle, R2 et R3 pouvant former ensemble un cycle benzènique par cyclisation et
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
bles des liaisons simples ;
les termes "acyle ", "phénacyle ", "aralkyle", "aryle" ou
<EMI ID=193.1>
substitués par au moins un substituant dans au moins une
position quelconque sur le cycle aromatique, chacun de ces
substituants pouvant être indépendamment choisi entre les
radicaux alkyle inférieurs, les radicaux alcoxy inférieurs,
les halogènes, l'hydroxyle,le phényle, le nitro, le tri-
fluorométhyle, le méthylthio, le méthanesulfonyle et le
méthylènedioxy .
New chemical compounds with action on diseases of an immunological nature.
The present invention relates to a new family
<EMI ID = 1.1>
acceptable and pharmaceutical compositions containing them.
The family of heterocyclic compounds according to the invention
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which .
<EMI ID = 4.1> <EMI ID = 5.1>
butyl) a lower alkoxy-carbonyl radical (for example methoxy-, ethoxy-, propoxy- or butoxyca.rbonyl), a formyl, nitroso, acyl radical (for example
<EMI ID = 6.1>
nylacetyl), phenacyl, an aralkyl radical (e.g.
<EMI ID = 7.1>
- each of the substituents R2 and R3 can represent hydrogen, a lower alkyl radical (for example methyl, ethyl, <EMI ID = 8.1>
phenyl), R <2> and R <3> can form together a benzene ring by cyclization and
45 <EMI ID = 9.1> <EMI ID = 10.1>
single bonds;
definitions in which the terms "acyl", "phenacyl", "aralkyl", "aryl" or "benzene ring" indicate that these groups may be substituted by at least one substituent in any one or more positions on the aromatic ring � each of these substituents can be independently chosen from lower alkyl radicals (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl), lower alkoxy radicals (for example metho- <EMI ID = 11.1>
fluorine, chlorine or bromine), hydroxyl,
<EMI ID = 12.1>
For more understanding, we can represent the
o
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
in which the symbols have the above meanings.
The compounds of formula (I) are preferably those
<EMI ID = 15.1>
hydrogen or a phenyl ring which may be substituted by
at least one substituent at any one or more positions on the aromatic ring, each substituent being independently chosen from lower alkyl, alkoxy radicals
<EMI ID = 16.1>
trifluoromethyl, methylthio, methanesulfonyl and methylenedioxy.
According to the invention, the compounds of formula I can be prepared by any of the methods (i) to (v) Method (i).
This method, which must be applied to the preparation
<EMI ID = 17.1>
each feels hydrogen, lower alkyl or aryl, i.e. the compounds of formula.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
each represents hydrogen, a lower alkyl radical or an alkyl radical, consists in reacting a compound of formula.
<EMI ID = 20.1>
1
in which R has the preceding meaning, with a compound of formula.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
X represents a halogen.
Method (ii).
This method, which applies to the preparation of the compounds of formula (I-a) in which R <2> and R3 together form a benzene ring by cyclization, namely the compounds of formula.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
can be substituted by the aforementioned substituents, consists in reacting a compound of formula:
<EMI ID = 25.1>
in which A has the preceding meaning, with a compound of formula:
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
above, or with a compound of formula.
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
When a substituted 2-mercapto-benzimidazole of the formula is used in this reaction as starting material.
<EMI ID = 30.1>
in which R is a substituent mentioned above, namely a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, methylthio, methanesulfonyl or methylenedioxy, it does not have been clarified that the resulting product may be a compound of either
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
Method (iii):
This method, which applies to the preparation of the compounds of formula (I-a) in which R represents a hydrogen atom, namely the compounds of formula
<EMI ID = 34.1>
in which R2 and R <3> have the previous meanings, consists in treating a compound of formula.
<EMI ID = 35.1>
in which R <2> and R <3> have the previous meanings, with ethanolic potash or with a solution of hydrobromic acid in acetic acid.
Method (iv)
<EMI ID = 36.1>
set of formula (I-a) of formula
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
consists in subjecting a compound of formula (I-a-iii) to a
<EMI ID = 39.1>
lation, formylation or nitrosation.
<EMI ID = 40.1>
Lely carried out in an inert solvent at temperatures ranging from room temperature to about 200 [deg.] C. The solvent can be an alcohol (e.g. methanol, ethanol, propanol,
<EMI ID = 41.1>
tertiary butanol or methyl cellosole), an ether (for example diethyl ether, isopropyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahyrofuran, monoglyme or
diglyme), an ester (for example ethyl acetate or butyl acetate), an amide (for example dimethylformamide
or dimethylacetamide), a hydrocarbon (for example benzene, toluene, xylene, benzene or ligroin), a halogenated hydrocarbon (for example methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetra
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
tick or propionic acid), dimethylsulfoxide or a mixture thereof. The reaction can also be carried out without solvent.
Method (v)
This method, which applies to the preparation of the compounds of formula (1-b), consists in subjecting a compound of
<EMI ID = 44.1>
The reaction is usually carried out in a solvent
<EMI ID = 45.1>
thalene or decalin in the presence of a dehydrogenation catalyst such as sulfur, selenium, palladium deposited on carbon, palladium deposited on asbestos, platinum, platinum deposited on carbon or nickel. , by heating and 100-
<EMI ID = 46.1>
The compounds of formula (I) can be transformed
<EMI ID = 47.1>
previously dissolved in a solvent, such as methanol or ethanol, using a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric or sulfuric acid or an organic acid such as tartaric acid, citric acid , acid
<EMI ID = 48.1>
pamoic.
<EMI ID = 49.1>
pharmaceutically acceptable have immunomodular activities as shown for example by the following tests:
Test methods
<EMI ID = 50.1>
in d-d mice
As test animals, male mice of strain d-d (8 weeks old) were used, dividing them into groups of 6 members. Each mouse is administered orally one
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
awareness on day 0 by intravenous injection of
<EMI ID = 53.1>
Each compound is administered orally to the test compound (days 0-4). Five days after sensitization, the number of globules in rosette (RFC) is measured in the usual way - in the spleen and the thymus. The number of RFCs per spleen and per thymus in the mice of the group treated with CY alone is significantly reduced. The reduction
<EMI ID = 54.1>
by treatment with the compounds subjected to the tests as indicated in Table I.
<EMI ID = 55.1>
BALB / c mice.
Female mice of the BALB / c strain (6 weeks old) divided into groups of 6 members are used as test animals.
Awareness is carried out on day 0 by injection
<EMI ID = 56.1>
sheep's blood red (SBRC). The test compound is administered orally to each mouse.
<EMI ID = 57.1>
the number of rosette-shaped cells (RFC) in the spleen and thymus in the usual way. Treatment with the test compound results in reduction of RFCs in the spleen and thymus as shown in Table II.
(III) Acute toxicity
The acute toxicity of the test compound was determined using male mice of strain d-d (8 weeks old) as test animals. The test compound is administered orally or intraperitoneally. The results are shown in Table III.
Compounds tested
<EMI ID = 58.1>
Results
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
at CY.
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
In view of the above results, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have a powerful immunomodulatory activity so that the compounds according to the present invention can be said to be useful medicaments for the treatment of immunological conditions such as rheumatoid arthritis, rheumastisms, allergies, autoimmune cancer or infectious bacterial diseases.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid salts can be administered as immunomodulatory agents either alone or in the form of pharmaceutical preparations by means of a conventional vehicle or adjuvant, orally, meaning side effects nor annoying.
The pharmaceutical composition may be in the form of tablets, powder or capsules, for oral administration
or solution injectablg � for subcutaneous or intramuscular administration. The choice of vehicle is determined by
the preferred form of administration, the solubility of the compound and usual pharmaceutical practice.
Example of formulation
<EMI ID = 67.1>
50 mg tablets are prepared from the following compositions.
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
pharmaceutically acceptable acid addition salts for human adults is usually of the order of 50 to SOO mg m. which is variable depending on the age, weight and / or severity of the condition to be treated as well as sensitivity to meditation.
The invention will be further illustrated by the illustrative examples below.
EXAMPLE 1
It is heated to 70-75 [deg.] C for 3 hours a 4.5g mixture of 2-
<EMI ID = 70.1>
pyridine, 4 g of phenacyl bromide and 50 ml of n-butanol. After distillation of the solvent, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with an ethanol mixture
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 73.1>
7-ethoxycarbonyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro- hydrobromide
<EMI ID = 74.1>
20% hydrobromic acid solution in acetic acid. The precipitated crystals are filtered and washed in a mixture of ethanol and n-hexane to give 3.9 g of dibromhydra te
<EMI ID = 75.1>
pyridine, melting at 315-316 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
pyridine, 13.8 g of p-phenylbromoacetophenone and 80 ml of n-butanol. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from a
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
EXAMPLE 4
The product of Example 3 is treated in accordance with the process
of Example 2 to obtain 2- (4-biphenylyl) dihydrobromide -
<EMI ID = 80.1>
melting at 302-304 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 5
Heated to 70-75 ° C. for 5.5 hours a mixture of 22.7 g of 2-amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo -
<EMI ID = 81.1>
of n-butanol. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and are suspended in chloroform. Triethylamine is added to the suspension until the crystals are completely dissolved. The chloroform solution is washed with water and concentrated. The residue is recrystallized from ethanol to give 15g of
<EMI ID = 82.1>
EXAMPLE
A 9g mixture of the product of Example 5 and 100 ml of a hydrobromic acid solution is heated in a water bath for 1 hour.
<EMI ID = 83.1>
the precipitated crystals and they are washed with n-hexane which gives 9.3 g of 2- (4-chlorophenyl) dihydrobromide -5,6,7,8-
<EMI ID = 84.1> <EMI ID = 85.1>
EXAMPLE 7
<EMI ID = 86.1>
A mixture of
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
The free base is treated with hydrochloric acid to obtain the hydrochloride which melts at 198-203 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 8
A mixture is treated according to the process of Example 2
<EMI ID = 90.1>
20% hydrobromic acid in acetic acid, to obtain
<EMI ID = 91.1>
with decomposition.
The following compounds can be prepared analogously.
<EMI ID = 92.1>
melting at 117-118 [deg.] C; hydrobromide melting at 304-305 "C with decomposition;
<EMI ID = 93.1>
5, 4 -Ci pyridine;
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1> <EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
thiazolo 15, 4- Ci pyridine;
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1> <EMI ID = 103.1>
EXAMPLE 9
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
mesitylene. After separation of the catalyst by filtration, the solvent is removed by distillation. To the residue, n-hexane is added and the crystals are recrystallized by filtration. The crude crystals are recrystallized from ethyl acetate to
<EMI ID = 107.1>
pyridine, melting at 133-185 [deg.] C.
The following compounds are prepared in a manner analogous to that described in Example 9
<EMI ID = 108.1>
pyridine;
<EMI ID = 109.1> pyridine; /
<EMI ID = 110.1>
pyridine ..
EXAMPLE 10
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
is added to the reaction mixture and collected by filtration
<EMI ID = 113.1>
level in a saturated solution of sodium bicarbonate and subjected to extraction with ethyl acetate.
<EMI ID = 114.1>
sodium then water. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The crude product is recrystallized from a mixture of chloroform and n-hexane
<EMI ID = 115.1>
EXAMPLE II
Heated in a water bath for 1.5 hours a mixture of 17 g of
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1> collects the precipitated crystals by filtration and they are washed
<EMI ID = 118.1>
tion.
<EMI ID = 119.1>
lization of the hydrobromide above with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and recrystallization from alcohol. The free base is treated with maleic acid in ethanol
<EMI ID = 120.1>
EXAMPLE 12
By replacing 2-mercaptobenzimidazole in the process of Example 10 with 5,6-dimethyl-2-mercaptobenzimidazole, we
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
EXAMPLE 13
The product of Example 12 is treated in accordance with the process of Example II to obtain 8,9-dimethyl dihydrobromide.
<EMI ID = 123.1>
midazole, melting at 317-318 [deg.] C with decomposition. The free base melts at 227-231 [deg.] C.
EXAMPLE 14
By replacing 2-mercaptobenzimidazole in the process of Example 10 with 5,6-dimethoxy-2-merceptaobenzimidazole,
<EMI ID = 124.1>
179.5 - 180.5 [deg.] C.
EXAMPLE 15 <EMI ID = 125.1> of water and 60 ml of ethanol. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water.
<EMI ID = 126.1>
with decomposition.
EXAMPLE 16
By replacing 2-mercaptobenzimidazole in the process of Example 10 with 5-chloro-2-mercaptobenzimidazole,
<EMI ID = 127.1>
178-179 [deg.] C.
EXAMPLE 17
The product of Example 16 is treated in accordance with the process of Example 11, which gives the dihydrochloride of 8- or 9-
<EMI ID = 128.1>
benzimidazole, melting at 302-304 [deg.] C with decomposition. The free base melts at 235.5 -238.5 [deg.] C with decomposition.
<EMI ID = 129.1>
By replacing 2-mercaptobenzimidazole in the process of Example 10 with 5-methyl-2-mercaptobenzimidazole,
<EMI ID = 130.1>
EXAMPLE 19
The product of Example 18 is treated in accordance with the process of Example 15, to obtain 8- or 9-methyl-1,2,3,4-
<EMI ID = 131.1>
melting at 221-235 [deg.] C.
<EMI ID = 132.1>
163-164 [deg.] C.
EXAMPLE 21
The product of Example 20 is treated in accordance with the process
<EMI ID = 133.1>
175-178 "C.
EXAMPLE 22
<EMI ID = 134.1>
sodium carbonate. Water is added to the reaction mixture and the solution is extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off. The crude crystals are recrystallized from ethanol to obtain 3.5 g of 3-benzyl-
<EMI ID = 135.1>
dazole, melting at 128.5 - 130 [deg.] C.
The IR spectrum of this product coincides with that of the product obtained by reaction of 1-benzyl-3-bromo-4-piperidone hydrobromide with 2-mercaptobenzimidazole in pyridine.
EXAMPLE 23 <EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
ethyl acetate.
EXAMPLE 24
-____-
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
benzimidazole, 2, 1 g of sodium carbonate and 150 ml of dimethylfoxmamide, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is treated in a manner analogous to Example 23 to obtain 5 g of 3-phenyl-
<EMI ID = 140.1>
EXAMPLE 25
<EMI ID = 141.1>
acetic acid and 50 ml of acetic acid. The solvent is distilled off, water is added to the residue and the aqueous solution is neutralized with sodium hydrogen carbonate. The crude crystals are collected by filtration and they are recrystallized from ethanol so as to obtain 4g of 3 -acetyl-l, 2-
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
EXAMPLE 26
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
midazole, 3g of phenacyl bromide, 1.6g of sodium carbonate and 100 ml of dimethylformamide. Water is added to the reaction mixture and the crude crystals are collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to
<EMI ID = 146.1>
position.
EXAMPLE 27
<EMI ID = 147.1>
In the process of Example 26, bromide of
<EMI ID = 148.1>
When the reaction is complete, water is added to the reaction mixture and the aqueous solution is subjected to extraction with chloroform. The solvent is distilled off and
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
EXAMPLE 28
By replacing, in the process of Example 27, p-fluorophenacyl bromide with p-bromophenacyl bromide,
<EMI ID = 151.1>
ethanol):
EXAMPLE 29
A 4.6g mixture of 1,2,3,4- is subjected to reflux for 4 hours.
<EMI ID = 152.1>
9.2g of formic acid and 3.3g of a 37% aqueous formalin solution. Water is added to the reaction mixture and the aqueous solution is neutralized with sodium bicarbonate. The precipitated crystals are collected by filtration and are
<EMI ID = 153.1>
ridone with 2-mercaptobenzimidazole in pyridine.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
EXAMPLE 31
To a solution of 5 g of 1,2,3,4 dihydrobromide - tetrahydro-
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
and are recrystallized from a mixture of ethanol, methanol and ethyl acetate to obtain 2.5 g of 3-nitroso-
<EMI ID = 159.1>
zole, melting at 213 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 32
A 5g mixture of 1,2,3,4- is subjected to reflux for 5 hours.
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
of formic acid, water is added to the residue and the aqueous solution is neutralized with sodium hydrogen carbonate. The precipitated crystals are separated by filtration and recrystallized
<EMI ID = 162.1>
EXAMPLE 33
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
mamide. Water is added to the reaction mixture and the solution is extracted with ethyl acetate. On <EMI ID = 165.1>
EXAMPLE 34
A mixture of 3.5 g of the mixture is refluxed for 5 hours.
<EMI ID = 166.1>
40 ml of ethanol. Water is added to the reaction mixture and the solution is neutralized or slightly acidified,
using hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from metha-
<EMI ID = 167.1>
The following examples can be prepared in a manner similar to that which has just been described in the examples above:
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
dazole, 8g of 10% palladium on carbon and 150 ml of mesitylene. The catalyst is filtered off and the solvent is distilled off. Nhexane is added to the residue and the crystals are collected by filtration, which are recrystallized from ethyl acetate to give 1.5 g of
<EMI ID = 174.1>
EXAMPLE 36
A 5.2g mixture of 8.9- is heated under reflux for 29 hours.
<EMI ID = 175.1>
of mesitylene. The catalyst is filtered off and the solvent is removed by distillation. We recrystallize the residue
<EMI ID = 176.1>
EXAMPLE 37
A mixture of 1.3 g of
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
of mesitylene. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is cooled to obtain 0.5 g of 8- or 9-chloropyrido-
<EMI ID = 179.1>
An additional 0.2 g of the product is obtained by concentrating the filtrate and adding n-bexane to the residue.
EXAMPLE 38
A mixture of 2.4 g of 8- <EMI ID = 180.1> is heated under reflux for 31 hours.
benzimidazole, melting at 185-190 [deg.] C
EXAMPLE 39
<EMI ID = 181.1>
80 ml of mesitylene. After separation of the catalyst by filtration, 200 ml of n-hexane are added to the filtrate and the mixture is left to cool overnight. The precipitated crystals are collected by filtration, which gives 1.2 g of 8.9-
<EMI ID = 182.1>
at 250-263 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE 40
By replacing in the process of example 35 the 1,2,3,4: -
<EMI ID = 183.1>
The following compounds can be prepared in a similar manner to that set out in the preceding examples:
<EMI ID = 184.1> <EMI ID = 185.1>
CLAIMS
<EMI ID = 186.1>
general formula:
<EMI ID = 187.1>
in which .
<EMI ID = 188.1>
a lower alkoxy carbonyl radical, a formyl radical,
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
each of the substituents R2 and R3 can represent hydrogen, a lower alkyl or aryl radical, R2 and R3 which can together form a benzene ring by cyclization and
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
of single bonds;
the terms "acyl", "phenacyl", "aralkyl", "aryl" or
<EMI ID = 193.1>
substituted by at least one substituent in at least one
any position on the aromatic cycle, each of these
substituents can be independently chosen between
lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals,
halogens, hydroxyl, phenyl, nitro, tri-
fluoromethyl, methylthio, methanesulfonyl and
methylenedioxy.