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Procédé de préparation des nouveaux cela dthydresor4uàx
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L'objet de la présente invention est un procédé de préparation de nouveaux 4el4 d'hydrozonium ayant la formula générale 1
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A signifie dan cette formule gérait x un reste 101' d'acide halogène-hydrique soit d'.cià..u1toconju'.
soit illphatlquo, soit aromatique, Confomémant 1 la présente invention on prépare Ion sels d'hydraxoniua ayant la formule générale X de la
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façon suivantes on fait r44gir un dérivé d'woide h6x.hydro-' benz11iqu, sysnt la formule générait XX
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(Z signifie, dans la formule générale II, soit un atome du
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mêtdl alcalin, soit un groupement -OazA), *Dit avec le 1ii.>aétîiyle-hydr *ine asymétrique oyant- la formule générait III
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dans ce cas Z signifie dans la formule générale II le grou-
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posant:
''CHCHpA, Boit avec un dérive de diméthyle-hydrozine asymétrique ayant la formule générale IV
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dans ce cas Z signifie, dons la formule générale II, l'atome d'un métal alcalin* A dans la formule générale IV s la mita* signification que dans la formule générait I.
Il est possible d'effectuer la réaction au milieu d'alcanol possédant 1-4 atomes de carbone - avantageusement
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au milieu d'alcool éthyllque$ de n-proponol, de n-butanol -' eoit t la t.np6r.t\. norm.l..o1t la température du point d'ébullition du mélange réactionnel. On peut faire avantageu- sement usage à titre de matière première ayant la formule
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générale Il du col oodiquc d'acide hèxehydmbonzilîquo# dans ce cas Z signifie, dans la formule générale II, l'atone
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d'un métal alcalin.
Si Z signifie dans la formule générale II un groupement -CH2CH2A, on peut partir avantageusement d'ester
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de 2-brome-éthyle d'acide héxahydrobensilique. On peut faire avantageusement usage du bromure de 2-brome-éthyle-di'méthyle- hydrazonium à titre de dérivé de diméthyle-hydratine nsynétriqus, ayant la formule générale IV.
Conformément à la présente invention, il est possible
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de procéder par exemple de la façon suivante: on z'- 1 éClt,,1.1" l'ester de 2-brome-éthyle d'acide héxahydro'ool'1lil1que (aysnt la formule générale II, 1. -OH2CH2Br) avec le diffléthyle-hydra zinc asymétrique au milieu éthanolique à la température normale.
Aussi il est possible de procéder par une autre façon: on ,prépare un sel d'acide héxahydrobensilique formé avec un métal alcalin de faon que l'on dissout l'acide héxahydrobensilique dans une solution d'une quantité équivalente de sodium ou de potassium dans du n-propanol ou dans du n-butanol;
en fait réagir ce sel pendant quelques heures avec une quantité équi- valent* d'un dérivé asymétrique de diméthyle-hydrazine ayant
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la formule générale IV (bromure de 2-brome..dthyl.,.dimdthyla hydrazonium par exemple) à la température d'ébullition du mélange réactionnel*
Pans le premier cas le produit demandé se sépare di- rectement du mélange réactionnel sous forme de cristaux. Dans l'autre cas on sépare par filtration le bromure éliminé (soit de sodium soit de potassium),
puis on évapore le filtratum et on purifie le résidu d'évaporation par recristallisation dans des dissolvants appropriés.
Les produits obtenus sont des substances cristallines, ' parfaitement solubles dans l'eau,
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00. produite nouveaux exercent une activité .ntohol1. nergique et spasmolytique d'une intensité remarquable; on peut en faire usage dans la thérapeutique des états spastiques do
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la musculature autonome, - avant tout des votée digestives$
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des voles biliaires et des voies urinairest Les produits en
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question sont très appropriés pour la préparation des formes finale* des médicaments.
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e2M21*.g dt fficemple. 1.
On ajoute $,0 gr de dimdthylehydra9.ne symétrique .
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à une solution de 32,3 gr d'ester de 2-brome-éthyle d'acide
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hexehydrobenzilique dana $0 ml d'alcool éthylique de 100 pour loti, Une solution limpide ne tome qu'on laisse reposer pen- dent 48 heures à la température normale. Les cristaux du pro- duit demandé et ddpoeent - à **voir du bromure de 2-(phenyle- cyelchexyle"hydroxy-<cetoxy) ëthyle-diméthyle-hydrazoniuta ayant la formule sommaire Ci8H29BrN2 3* On eoacre les cristaux déposa et on les recrlstalllse dané l'alcool éthyllque. On obtient 21,0 gr dtfproduifc pur ayant son point de fusion à
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160-181*0.
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Voici comment on prépare l'ester de 2-brora<j-ia'thyle d'acide hexahydrobenzilique dont on fait usage et qui est une
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substance nouvelle que l'on n'a pas encore décrit t on cuit
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un Mélange de 8,0 gr d'acide hexahydrobenzilique, de 507 gr
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de carbonate de potassium anhydre, de 35 ml d'acétone anhydre
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et de 19 gr d'éthylène-dibromure pendant 15 heures sous refri-*
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gérant à reflux. Puis on sépare l'acétone par évaporation sous pression réduite, on mélange le reste avec 35 ml d'eau et on ' extrait le mélange à l'éther. Une couche éthérique se sépare, qu'on lave dans une solution de soude à concentration de 10
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pour 100 et dans l'eau. On ddiséche le mélange & l'aide de bzz7, sulfate de eodima et on l'évapore On oc urne t le résidu à la redietillation dans le vide, Le rendement: 8,0 gr.
Point d'ébullition; 172-175'/1,5 mm Hg. On obtient le 2-brome éthyle-
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b.¯hYdro-b8nl!1.te demandé qui selon 1* analyse faite cor- '' respond à la formule sommaire 016%lBrO3# fficemole 2..' \ On dissout 4,35 gr de sodium dane 190 ml de but.n 3. : absolu On .joute .. la solution t3,7 gr d'acide h'X8hydrobenli, lique et puis on y .joute 4,7? gr de bromure de 2-brome-ithyle" d1m'thyl.-hydrazon1um. On laieae repeeer le mélange pendant la nuit à la température normale* 3n4uite on cuit le Mélange pen- dont 4 heures sous réfrigérant 6 reflux, On enocre le bromure de sodium eepar4 après refroidissement et on évapore le fil-
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tratum sous pression réduite.
On mélange le résidu sombre
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dt6vnioration avec l'acétone anhydre et c'est en frottant
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que l'on fait cristalliser le produit demandé On le filtre après quelques heures de repos et on le soumet à la récris-
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talllsation dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther.
On obtient ainsi z,1., 3 gr du bromure de 2-(phenyle'-cyolohe9cyle" hyctroxy.,c'toxy)'thyl.-d1mllthyl.-hydr.lon1um, qui oorreapond à lt formule sommaire ÇloH29BrNgO3 et tond . 180.1alO.
Pxep3.q,J. ' On dissout 0.87 gr de sodium dans 40 , de pxapano, de 100 pour 100; on .jouta , la solution d'alcool aie 8,?? or d'acide h'xlhydrobtnlil1que. Sa dissolution terminée on ajoute A la solution encore 9, 3â gr du bromure de 2-brome-éthyle- d1m6thyl.-hyàZ"lzon1um. On travaille le mélange réactionnel
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comme décrit à l'Exemple précédent et on obtient 5,8 gr du
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bromure cristallin de 2-(phényle-cyclohexyle-hydroxy acétoxy) 4thyle-dim6thyle-hydrlzonium, ayant son point de fusion à 160-161*0 (.près recristallisation donc l'alcool éthylique)*.
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Voici comment on prépare le bromure de 2-brome-éthyle
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d1méthyl..hydr8.on1. dont on fait usage à titre de matière.
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premieret on ajoute 266 gr 4' 'thyln.-d1b.romure à la solution de 4295 gr de dimdthyle-hydrazine asymétrique dane 350 tal <
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d'éther absolu; on laissa reposer le mélange pendant 24 beur..
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&la température normale* On essore ensuite le produit séparé et on le fait recrïatallïeer dans l'alcool éthylique, On obi
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tient 123 gr d'un. substance cristalline ayant la formule
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'-icire prévue; 4"12Br2N29 Point de fusion 138-14040* RIO M E 1* Px icédé de préparation des nouveaux sole d'hydre- sonium ayant la formule générale 1
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A 11n1f10 dans cette fonault générale un rI.te soit d'ldeS8 h'lon..hydr1qut, eoic décide .u1toconju' . toit aliphatique soit .rom.tique; et procédé eat c r ct4ri < en ce qu'on fuît réagir un dérivé d'acide b'x.hydro-bona111qu8 ayant la tomule générale Il
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of the new dthydresor4uàx
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The object of the present invention is a process for the preparation of novel hydrozonium 4el4 having the general formula 1
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A denotes in this formula x a residue 101 'of halogen-hydric acid or of cià..u1toconju'.
either illphatlquo or aromatic, In accordance with the present invention, hydraxoniua salts having the general formula X of
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The following way is made to react a derivative of woide h6x.hydro- 'benz11iqu, if the formula generates XX
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(Z signifies, in the general formula II, either an atom of
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alkali metal, or a group -OazA), * Said with 1ii.> asymmetric acetyl-hydr * ine oyant- the formula generated III
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in this case Z signifies in general formula II the group
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posing:
'' CHCHpA, Drinks with an asymmetric dimethyl-hydrozine derivative having the general formula IV
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in this case Z means, given the general formula II, the atom of an alkali metal * A in the general formula IV s the mita * meaning that in the formula generated I.
It is possible to carry out the reaction in an alkanol medium having 1-4 carbon atoms - advantageously
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in the middle of ethyl alcohol $ n-proponol, n-butanol - 'is t.np6r.t \. norm.l..o1t the temperature of the boiling point of the reaction mixture. Advantageously, use can be made as the raw material having the formula
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general II of the col oodiquc of hèxehydmbonzilîquo # in this case Z means, in the general formula II, the atone
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of an alkali metal.
If Z in general formula II signifies a -CH2CH2A group, it is advantageously possible to start from ester
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of 2-bromine-ethyl hexahydrobensilic acid. Advantageously, use can be made of 2-bromine-ethyl-di'methyl-hydrazonium bromide as a nsynmetric dimethyl-hydratin derivative having the general formula IV.
According to the present invention, it is possible
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to proceed, for example, as follows: the 2-bromine-ethyl ester of hexahydro'ool'1lilic acid (aysnt the general formula II, 1. -OH2CH2Br) is z'- 1, 1.1 "with asymmetric difflethyl-hydra zinc in ethanolic medium at normal temperature.
Also it is possible to proceed by another way: we prepare a salt of hexahydrobensilic acid formed with an alkali metal so that the hexahydrobensilic acid is dissolved in a solution of an equivalent quantity of sodium or potassium in n-propanol or in n-butanol;
in fact react this salt for a few hours with an equivalent amount * of an asymmetric derivative of dimethyl-hydrazine having
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general formula IV (2-bromine..dthyl.,. dimdthyla hydrazonium, for example) at the boiling point of the reaction mixture *
In the first case, the requested product separates directly from the reaction mixture in the form of crystals. In the other case, the bromide removed (either sodium or potassium) is separated by filtration,
then the filtrate is evaporated and the evaporation residue is purified by recrystallization in suitable solvents.
The products obtained are crystalline substances, 'perfectly soluble in water,
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00. new products have .ntohol1 activity. energetic and spasmolytic of remarkable intensity; it can be used in the therapy of spastic states of
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autonomic musculature, - above all digestive votes $
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biliary and urinary tract products
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question are very suitable for the preparation of final * forms of drugs.
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e2M21 * .g dt fficemple. 1.
$ .0 gr of symmetrical dimdthylehydra9.ne is added.
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to a solution of 32.3 gr of 2-bromine-ethyl ester of acid
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hexehydrobenzilique in $ 0 ml of ethyl alcohol of 100 per loti. A clear solution does not form and is left to stand for 48 hours at normal temperature. The crystals of the requested product are formed from 2- (phenyl-cyelchexyl "hydroxy- <cetoxy) ethyl-dimethyl-hydrazoniuta bromide having the summary formula C18H29BrN2 3 * The deposited crystals are removed and recreated. in ethyl alcohol, 21.0 g of pure product having its melting point at
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160-181 * 0.
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Here is how to prepare the 2-brora <i-ethyl ester of hexahydrobenzilic acid which is used and which is a
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new substance that we have not yet described are cooked
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a mixture of 8.0 gr of hexahydrobenzilic acid, of 507 gr
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anhydrous potassium carbonate, 35 ml of anhydrous acetone
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and 19 gr of ethylene dibromide for 15 hours under refri- *
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reflux manager. The acetone is then separated by evaporation under reduced pressure, the remainder is mixed with 35 ml of water and the mixture is extracted with ether. An etheric layer separates, which is washed in a sodium hydroxide solution at a concentration of 10
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per 100 and in water. The mixture is dried using bzz7, eodima sulfate and evaporated. The residue is ocrnated by redietillation in vacuo. The yield: 8.0 gr.
Boiling point; 172-175 '/ 1.5 mm Hg. Ethyl 2-bromine is obtained.
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b.¯hYdro-b8nl! 1. you asked which, according to the analysis carried out, corresponds to the summary formula 016% lBrO3 # fficemole 2 .. '\ 4.35 gr of sodium are dissolved in 190 ml of goal. n 3.: absolute One. adds .. the t3.7 g solution of h'X8hydrobenli, lique acid and then 4.7? gr of 2-bromine-ithyl "d1m'thyl.-hydrazon1um bromide. The mixture is left to reweigh the mixture overnight at normal temperature * 3n4uite the mixture is cooked for 4 hours under reflux refrigerant 6, the bromide is enocreed. sodium eepar4 after cooling and the fil-
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tratum under reduced pressure.
We mix the dark residue
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deterioration with anhydrous acetone and it is by rubbing
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that the requested product is crystallized, filtered after standing for a few hours and subjected to rebreathing
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talllsation in a mixture of ethyl alcohol and ether.
One thus obtains z, 1., 3 gr of the bromide of 2- (phenyle'-cyolohe9cyle "hyctroxy., C'toxy) 'thyl.-d1mllthyl.-hydr.lon1um, which corresponds to the summary formula CloH29BrNgO3 and tond. 180.1 alO.
Pxep3.q, J. '0.87 g of sodium are dissolved in 40, of pxapano, 100 percent; we added, the alcohol solution has 8, ?? H'xlhydrobtnlil1que acid gold. When the solution is complete, a further 9.3 g of 2-bromine-ethyl-methyl-ethyl-zonium bromide is added to the solution. The reaction mixture is worked up.
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as described in the previous example and 5.8 g of
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Crystalline bromide of 2- (phenyl-cyclohexyl-hydroxy acetoxy) 4thyle-dim6thyle-hydrlzonium, having its melting point at 160-161 * 0 (. after recrystallization therefore ethyl alcohol) *.
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This is how 2-bromine-ethyl bromide is prepared
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d1methyl..hydr8.on1. which is used as a material.
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first and 266 gr 4 '' thyln.-d1b.romide are added to the solution of 4295 gr of asymmetric dimethyl-hydrazine in 350 tal <
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absolute ether; the mixture was left to stand for 24 beur.
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& normal temperature * The separated product is then filtered off and recreated in ethyl alcohol.
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holds 123 gr of a. crystalline substance having the formula
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'-icire expected; 4 "12Br2N29 Melting point 138-14040 * RIO M E 1 * Process for preparation of new hydronium hearths having the general formula 1
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At 11n1f10 in this general fonault a rI.te is of ldeS8 h'lon..hydr1qut, eoic decides .u1toconju '. aliphatic roof or .rom.tique; and process is characterized by reacting a b'x.hydro-bona111qu8 acid derivative having the general tomule II.
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** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.