<Desc/Clms Page number 1>
On connaît l'utilisation de l'acide -éthyl-ss
EMI1.1
(3-anino-.f.-triodo-phényl)-propionique dans les agents de con- traste pour radiographier les voies biliaires (voir brevet anglais n 655.096 du 15 juillet 1948). On connaît de même divers acides
EMI1.2
0 -phényl- f -(amino-diodo-phény)-propioniques ainsi que quel- ques acides -(amino-diodo-phnYl)-3 -phényl-propioniques qui, toutefois, n'ont jusqu'ici acquis pratiquement aucune importance comme ingrédients d'agents de contraste pour rayons X (voir Journ.
EMI1.3
Chem.Soc. of London 1947, page 20IF; Journ. Am. Chem."Soc.71/1949/ page 3749).
<Desc/Clms Page number 2>
Tous les représentants jusque ici connus des acides Ó,ss -bis-(phényl)-propioniques iodés ne contiennent qu'un seul radical amino-phénylique iodé, soit en position Ó -, soit en position @ La demanderesse a trouvé qu'on obtenait de notables avantages, en comparaison des acides connus mono-(amino-phényl)- propioniques mentionnés au début, en utilisant, dans les agents de contraste pour rayons X,les acides, jusqu'alors jamais décrits, ss, ss-bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux,dans lesquels.donc, pour la première fois, les deux radicaux phényli- ques sont en même temps aminés et iodés, et leurs dérivés N-acy- liques ainai que les sels de ces composés.
Ces avantages résident avant tout dans une toxicité relativement très faible, un pouvoir de résorption remarquable et une bonne répartition dans les voies biliaires, avec en même temps un fort effet de contraste.
Les nouveaux acides Ó, ss-bis-(amino-phényl)-pro- pioniques iodés conviennent surtout comme substances opacifiantes dans les agents de contraste pour rayons X, pour la cholecystogra- phie perorale. Liais ils conviennent aussi, après un traitement correspondant, pour la radiographie d'autres cavités du corps ou d'autres organes. Selon l'application visée, on les utilisera sous forme d'acides libres ou sous forme de sels non toxiques avec des bases minérales et/ou organiques selon les méthodes connues, sous une forme duplication correspondant au but, par exemple sous for- me de dragées pour la cholecystographie perorale.
On prépare les acides Ó ss-bis-(amino-phényl)- propioniques iodés sur les noyaux, de préférence en partant des acides Ó,ss-bis-(nitro-phényl)-acryliques correspondants ou des esters inférieurs de ces acides. Ces corps eux-mêmes accessi- bles par la synthèse de Perkin classique ou modifiée, sont d'abord hydrogénés catalytiquement en les acides Ó ss -bis- (amino-phényl)
<Desc/Clms Page number 3>
propioniques correspondants ,jusqu'alors inconnus, ou en leurs esters. On iode les acides Ó.ss -bis(amino-phényl)- propioni- ques ou leurs dérivés précédemment cités soit par les méthodes classiques, par exemple avec le chlorure d'iode en solution chlorhydrique, soit par le di-chlorure d'iode et de potassium en solution aqueuse neutre ou acide, à des températures de 0-70 .
Dans de nombreux cas, il s'est révélé particulièrement avantageux d'ioder avec le .oure d'iode en solution dans le diméthyl-for- mamide à des températures de 0-70 ..Suivant les quantités mises en jeu d'agent d'iodation, la température et la durée d'action, on obtient des acides Ó.ss -bis- (amino-phényl)-propioniques di- à penta-iodés ou leurs esters et, dans ce dernier cas, on obtient les acides libres par les méthodes connues de saponification.
Eventuellement, on acyle les groupes aminés de ces
EMI3.1
acides 0/ . -bis-(amino-phényl)-propioniques iodés, de la maniè- re connue, avec les anhydrides ou les halogénures d'acides carbo- xyliques inférieurs ou moyens.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement la limiter.
EMI3.2
,i:..'Lh 1.
On hydrogène 100 gr d'acide qr -(4-nitfo>mphényrl)-3- nitrocinamique dans 800 cm3 de méthanol en présence de 10 gr de nickel de ILaney, avec une pression relative initiale de 140 atmos- phères d'hydrogène, en chauffant à 130 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées.
On sépare le catalyseur de la solution par filtra- tion à chaud ; aurefroidissement, le produit d'hydrogénation cris- tallise et on le recristallise encore deux fois dans du méthanol en présence de noir décolorant. après séchage sous pression ré- duite, on obtient ainsi 70 gr (soit 80% du rendement théorique)
EMI3.3
d'acide qui -( 4-amino-phényl ) - -(3-amino-piiéiijri)-pxopioni<iue pur, fondant à 7¯u0-lil .
<Desc/Clms Page number 4>
On introduit lentement 97,5 gr de mono-chlorure d'iode dans 500 cm de dimétthyl-formamide, en agitant et en re- froidissant, et on chauffe ensuite la solution à 55 . Dans cette solution, on introduit sous agitation, à 50-60 , en 10 minutes, une solution chaude (50-u0 ) de 25,6 gr d'acide c( -(4-amino-phé- nyl)- -(3-amino-phényl)-propionique dans 200 cm de diméthyl- formamide. pUIS, à cette même température, on agite encore pendant 3 heures. Sous agitation, on introduit la solution brune refroidie dans une solution de 800 cm3d'acide sulfureux à 6% dans 10 li- tres d'eau, en 30 minutes, on sépare par essorage l'acide iodé brut qui s'est formé et on le lave à l'eau.
On dissout l'acide brut dans un excès de lessive de soude froide ln, on filtre pour obtenir une solution claire, on extrait deux fois à l'éther pour enlever quelques petites parties neutres, on traite ensuite la so- lution alcaline par de l'éther, on acidifie par de l'acide chlor- hydrique dilué et on extrait trois fois à l'éther l'acide qui a précipité. On sèche la couche éthérée par du sulfate de sodium et on décolore d'une façon poussée par du charbon actif. ensuite, on l'agite avec un excès de lessive de soude ln: le sel de sodium pur, difficilement soluble , de l'acide Ó -(3,5-DIODO-4-amino-phényl) ss-[4m*2 ou 6)-diodo-3-amino-phényl]- proprionique précipite alors en prismes raicrocristallins incolores.
Après séchage à l'air; il reste 51,0 gr (soit 61 % du rendement théorique) de sel de so- diura à l'état tri-hydraté; lorsque l'on chauffe la substance, il se produit entre 112 et 130 de légères altérations par enlève- ment d'eau. Point de fusion : 25b-260 avec forte décomposition (voir formules 1 et 2 annexées). en faisant réagir le sel de sodium avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient quantitativement l'acide libre tétra-iodé correspondant fondant à 175-180 avec décomposition.
EXEMPLE 2.
On met en suspension dans bOO cm3 d'eau, 12,8 gR
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
de l'acide c -(,4-ainino-phényl)- -(3-amino-phényi)-propionique obtenu selon; l'exemple 1, et on le dissout en ajoutant 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Puis, en agitant énergiquement,. on ajoute,goutte à gouttera la température ambiante, 75 cm3 de la solution de dichlorure d'iode et de potassium 2n. On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes, on sépare par essorage le produit d'iodation formé et on le lave bien à l'eau, en ajoutant un peu d'acide sulfureux à l'eau de lavage pour détruire l'iode libre.
On dissout le produit brut dans un équivalent de lessive de soude et on laisse reposer la solution pendant 24 heures à la température ambiante. Il se forme alors 3,4 gr de sel de sodium difficilement soluble du produit tétra-iodé que l'on sépare par filtration.
Dans le filtrat, on précipite,par acidification h avec de l'acide chlorydrique dilué, l'acide -brut tri-iodé, on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air.
Pour le purifier, on dissout l'acide brut dans le benzène en chauffant, on filtre et on précipite l'acide pur dans la solution benzénique par de l'éther de pétrole. Rendement :12,5 gr. Point de fusion : à environ 80 agglomération, à 110 suinte- ment, au-dessus de 120 décomposition.
EMI5.2
:i!;.iG1Ú'L 3.
On'met en suspension dans 800 cl3 de méthanol 57 go d'acide -bis-(3-nitro-phényl)-acrylique et on hydrogène à 125 , sous une pression relative de 143 atmosphères, avec 8 gr de nickel de Ranev. 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées On poursuit les opérations comme dans 7.'exemple 1. On obtient 42,5 gr (soit 8b % de la quantité théorique) de l'acide Ó ss-
EMI5.3
bis-(.3-amino-phényl)-propionique fondant à 216-217 . On dissout 25,6 gr de cet acide dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 6n et, @ agitant, on introduit en 1 heure, à 70-75 , cette solution dans
EMI5.4
une solution de J gr de chlorure d'iode dans 200 cm d'acide
<Desc/Clms Page number 6>
chlorhydrique 6n, puis, à cette température, on poursuit l'agita- tion durant 2 heures.
Un solide de couleur sombre se dépose alors.
Après refroidissement, on filtre la solution surnageante, on dis- sout le résidu dans du méthanol chaud et on verse, en agitant, la solution dans 10 litres environ d'eau contenant 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 400 cm3 d'acide sulfureux à 6%. Il se forme un précipité. On sépare par essorage l'acide brut, brun clair, on le lave à l'eau, on le dissout dans un excès de lessive de soude ln et on filtre pour obtenir une solution limpide. La suite des opérations consiste en un traitement à l'éther comme dans l'exemple 1; toutefois, à la fin, on fait directement réagir la solution pure du sel de sodium avec l'acide chlorhydrique pour obtenir l'acide libre que l'on sépare par essorage, que l'on lave.à l'eau et que l'on sèche sous pression réduite.
On obtient ainsi 4lgr (soit 54% de la quantité théorique) de l'acide ss-bis-[4 (2 ou 6) -diodo- 3-amino-phényl] -propionique qui se décompose à 165-168 .
EXEMPLE 4.:
On met en suspension dans un litre d'eau 36gr d'acide Ó.ss -bis- (4 -nitro-phényl) -acrylique; sous agitation, on ajoute len- tement goutte à goutte 1 équivalent de lessive de soude 2n, après quoi le sel de sodium naissant est partiellement dissous. A une température allant jusqu'à 1200 et sous une pression relative de 140 atmosphères, on hydrogène cette suspension avec 6gr de nickel de Raney. 7 molécules d'hydrogène sont alors absorbées. On élimine le catalyseur de la solution par filtration et, sans isoler l'acide Ó.ss-bis- (4-amino-phényl)-propionique (après recristallation dans l'eau, ce corps fond à 212-214 ), on soumet directement la solution à la réaction d'iodation.
A cette fin, on ajoute à la solution d'hydrogénation, à 5- 10 , une quantité d'acide chlorhydrique ln, refroidi par de la gla- ce, double de celle nécessaire pour mettre en solution le précipité apparu au début. On introduit alors dans cette solution à 5-10 , en 1 heure, sous agitation,300cm3, de la solution 2n de dichlorure d'i- ode et de potassium. Puis, on maintient la solution réactionnelle
<Desc/Clms Page number 7>
pendant 15 heures à une température comprise entre-5 et -7 , on filtre le produit iodé qui a précipité, on lave à l'eau sur le filtre, on met en suspension dans un litre d'eau et, en agitant, on ajoute peu à peu une solution d'acide sulfureux jusqu'à ce qu' il subsiste un excès d'acide sulfureux.
On filtre la suspension, on lave rapidement à l'eau et on reprend le résidu par de l'éther.
On décolore au charbon la solution éthérée filtrée limpide et, lors- qu'on la concentre, l'acide tétra iodé précipite en houppes d'ai- guilles contenant de l'éther de cristallisation. Après recristal- lisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient 61,5 gr d'a-
EMI7.1
cide ..11' -bis- ( 3.5-dzod-4-amino-phényl)-propionique, soit 82,5,Cl, de la.quantité théorique (par rapport à l'acide di- (nitro-phényl) -acrylique). Le produit obtenu qui renferme une molécule d'acide
EMI7.2
acétique de cristall-isation répond à la formule 3 annexée. Point de fusion: 195-197 avec décomposition.
EXEMPLE 5:
EMI7.3
Pour tri-ioder l'acide o>-bis-(4-amino-phnyl)-propioni que, on utilise les méthodes indiquées à l'exemple 4 avec 3 molécules de dichlorure d'iode et de potassium,
On reprend par de l'éther le précipité alors formé, après la purification habituelle avec de l'acide sulfureux aqueux, et on concentre la solution éthérée sous pression réduite. Il reste une huile épaisse que l'on agite avec une quantité environ décuple d'acide acétique glacial. Le composé tétra-iodé toujours présent en faibles quantités se sépare alors en grande partie. Par dilu. tion avec une quantité décuple d'eau et par neutralisation de l'a- cide acétique au moyen de soude, on précipite dans le filtrat acé- tique le composé triode brut.
Par traitement répété avec une solution de bicarbonate de
EMI7.4
sodium à 3 i, on4met de nouveau le produit brut en solution, on pu- rifie cette solution par filtration sur une colonne d'alumine et on précipite par de l'acide chlorhydrique dilué. Comme cependant ce produit est toujours souillé par jusqu'à 3% de composé tétra-
<Desc/Clms Page number 8>
iodé, on le dissout encore une fois dans de l'acide chlorhydrique dilué en excès ( de 1:8 jusqu'à 1 :6) et, après filtration du rési- du insoluble, on le précipite par neutralisation avec de la soude ainsi que par tamponnage final avec une solution d'acétate de so- dium. La formule brute du composé obtenu est C15H13O2N2J3.
Rendement: 37 gr, soit 58,4 % de la quantité théorique (par rapport aux 31,4 gr d'acide 4-nitro- -(4-nitro-phényl)-cinnamique mis en jeu). Point de fusion : 160-163 avec décomposition.
EXEMPLE 6 :
On met en suspension dans 75 cm3 d'anhydride acétique, 10gr de l'acide - (3.5 -diodo-4-amino-phéyl)-[4. (2 ou 6)- diodo-3-amino-phényl] -propionique préparé selon l'exemple 1 et on porte à l'ébullition. Il apparaît une solution limpide. On chau fe à l'ébullition, au reflux, pendant encore fleures et, aussitôt après, on introduit la solution dans de l'eau glacée. Apres décom- position de l'anhydride} on décante le liquide surnageant et on trsi- te le précipité rassemblé au fond par une solution ammoniacale con- centrée. Le précipité se desagrége alors en grains blancs.
On aci- difie la suspension ammoniacale par de l'acide acétique glacial, après quoi on sépare par essorée le précipité blanc apparu, on le lave à l'eau, puis on le dissout dans du méthanol chaud et on le décolore avec du charbon. On précipite cette solution en la ver- sant dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on sé- pare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 8,5 gr (soit 76,5% de la quanti- té théorique) d'aide -(3.5-diode-4-acétam,ino-phényl)- / 4.
(2 ou 6) -diodo-3-acétamino-phényl / -propionique pur fondant à 185-186 .
EXMEPLE 7 ;
On conditionne en granulésou en dragées l'acide libre ou le sel de sodium de l'acide - (3,5-diodo-amino-phényl)- [4, (?'ou 6 ) -dicodo-amino-phényl ] -propionique de la façon habituelle, par exemple en ajoutant de l'amidon, et on obtient ainsi l'agent de
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
contraste perolal pi<:. l'emploi pour la cholocy-stograplile 0-, peut toutefois appliquer de la manière connue sur les grains ou les dragées des enrobages insolubles dans le suc gastrique, mais solubles dans l'intestin grêle et utiliser l'agent de contraste sous cette forme.
EMI9.2
Rt"ll'ENDIOA TIONS 1. Agents de contraste poar rayons X, en particulier utlisables "par os" pour la iJholecystographiev contenante eoamie substances opaJfiante des acides 1 :j' - ois- amino-p?iéùyj,).,piopionî- ques de formule générale 4 annexée, dans laquelle R représente l'hy- drogène ou le reste acylique d'un acide carboxylique ia somme de n1 et n2 étant au moins égale à 2, et au plus égale à 5. en parti-
EMI9.3
culier cette somme étant égale à 4;) et ni ou n étant au. moins égal à 1, ou leurs sels non toxiques avec des bases organiques et/ou minérales.
2, Agents de contraste pour rayons X suivant la reven= dication 1, caractérisés en ce que la somme de n1, et n2 est égale à 4.
<Desc / Clms Page number 1>
The use of -ethyl-ss acid is known
EMI1.1
(3-anino-.f.-triodo-phenyl) -propionic in contrast agents for radiography of the bile ducts (see British Patent No. 655,096 of July 15, 1948). We also know various acids
EMI1.2
0 -phenyl- f - (amino-diodo-pheny) -propionic as well as some - (amino-diodo-phnYl) -3 -phenyl-propionic acids which, however, have so far acquired almost no importance as X-ray contrast agent ingredients (see Journ.
EMI1.3
Chem.Soc. of London 1947, page 20IF; Journ. Am. Chem. "Soc. 71/1949 / page 3749).
<Desc / Clms Page number 2>
All the hitherto known representatives of iodinated Ó, ss -bis- (phenyl) -propionic acids contain only one iodinated amino-phenyl radical, either in the Ó - position, or in the @ position. The Applicant has found that significant advantages, compared to the known mono- (amino-phenyl) - propionic acids mentioned at the beginning, by using, in X-ray contrast agents, the acids, hitherto never described, ss, ss-bis- ( amino-phenyl) -propionics iodinated on the rings, in which, therefore, for the first time, the two phenyl radicals are at the same time aminated and iodinated, and their N-acylic derivatives as well as the salts of these compounds .
These advantages lie above all in a relatively very low toxicity, a remarkable resorption capacity and a good distribution in the bile ducts, with at the same time a strong contrast effect.
The new iodinated Ó, ss-bis- (amino-phenyl) -propionic acids are particularly suitable as opacifying substances in X-ray contrast agents for peroral cholecystography. They are also suitable, after corresponding treatment, for the radiography of other body cavities or other organs. Depending on the intended application, they will be used in the form of free acids or in the form of non-toxic salts with inorganic and / or organic bases according to known methods, in a duplication form corresponding to the purpose, for example in the form of dragees for peroral cholecystography.
The ring-iodinated Ó, ss-bis- (amino-phenyl) -propionic acids are prepared preferably starting from the corresponding Ó, ss-bis- (nitro-phenyl) -acrylic acids or lower esters of these acids. These bodies, themselves accessible by classical or modified Perkin synthesis, are first catalytically hydrogenated to Ó ss -bis- (amino-phenyl) acids.
<Desc / Clms Page number 3>
corresponding propionics, hitherto unknown, or their esters. The Ó.ss -bis (amino-phenyl) - propionic acids or their derivatives mentioned above are iodized either by conventional methods, for example with iodine chloride in hydrochloric solution, or by iodine di-chloride and potassium in neutral or acidic aqueous solution, at temperatures of 0-70.
In many cases, it has been found to be particularly advantageous to iodize with iodine in solution in dimethylformamide at temperatures of 0-70. Depending on the amounts used of agent. 'iodization, temperature and duration of action, one obtains Ó.ss -bis- (amino-phenyl) -propionic acids di- to penta-iodinated or their esters and, in the latter case, one obtains the free acids by known methods of saponification.
Optionally, the amino groups of these
EMI3.1
acids 0 /. -bis- (Amino-phenyl) -propionics iodinated, in the known manner, with the anhydrides or the halides of lower or middle carboxylic acids.
The following examples illustrate the present invention without limiting it in any way.
EMI3.2
, i: .. 'Lh 1.
100 g of qr - (4-nitfo> mphényrl) -3- nitrocinamic acid are hydrogenated in 800 cm3 of methanol in the presence of 10 g of ILaney nickel, with an initial relative pressure of 140 atmospheres of hydrogen, in heating to 130 7 molecules of hydrogen are then absorbed.
The catalyst is separated from the solution by hot filtration; On cooling, the hydrogenation product crystallizes and is recrystallized twice more from methanol in the presence of decolorizing black. after drying under reduced pressure, 70 g are thus obtained (ie 80% of the theoretical yield)
EMI3.3
of acid which - (4-amino-phenyl) - - (3-amino-piiéiijri) -pxopioni <iue pure, melting at 7¯u0-lil.
<Desc / Clms Page number 4>
97.5 g of mono-iodine chloride are slowly introduced into 500 cm 3 of dimethylformamide, with stirring and cooling, and the solution is then heated to 55. Into this solution is introduced with stirring, at 50-60, in 10 minutes, a hot solution (50-u0) of 25.6 g of c (- (4-amino-phenyl) - - (3 -amino-phenyl) -propionic in 200 cm3 of dimethylformamide. Then, at this same temperature, the mixture is further stirred for 3 hours. With stirring, the cooled brown solution is introduced into a solution of 800 cm3 of 6% sulfurous acid. In 10 liters of water, over 30 minutes, the crude iodinated acid which has formed is filtered off and washed with water.
The crude acid is dissolved in an excess of cold sodium hydroxide solution, it is filtered to obtain a clear solution, it is extracted twice with ether to remove a few small neutral parts, the alkaline solution is then treated with l. ether, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted three times with ether the acid which precipitated. The ethereal layer is dried with sodium sulphate and strongly decolorized with activated carbon. then stirred with an excess of ln sodium hydroxide solution: the sparingly soluble pure sodium salt of Ó - (3,5-DIODO-4-amino-phenyl) ss- [4m * 2 or 6) -diodo-3-amino-phenyl] - proprionic then precipitates in colorless microcrystalline prisms.
After air drying; 51.0 g (ie 61% of the theoretical yield) of sodium hydroxide salt remain in the trihydrate state; when the substance is heated, between 112 and 130 slight alterations occur due to the removal of water. Melting point: 25b-260 with strong decomposition (see formulas 1 and 2 appended). by reacting the sodium salt with dilute hydrochloric acid, the corresponding tetra-iodinated free acid is obtained quantitatively, melting at 175-180 with decomposition.
EXAMPLE 2.
Is suspended in 100 cm3 of water, 12.8 gR
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
c - (, 4-amino-phenyl) - - (3-amino-phenyl) -propionic acid obtained according to; Example 1, and dissolved by adding 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid. Then, stirring vigorously ,. is added, drop by drop at room temperature, 75 cm3 of the solution of 2n iodine and potassium dichloride. Stirring is continued for a further 5 minutes, the iodination product formed is filtered off and washed well with water, adding a little sulfurous acid to the washing water to destroy the free iodine. .
The crude product is dissolved in one equivalent of sodium hydroxide solution and the solution is left to stand for 24 hours at room temperature. 3.4 g of hardly soluble sodium salt of the tetra-iodine product is then formed, which is separated by filtration.
The tri-iodinated raw acid is precipitated by acidification with dilute hydrochloric acid in the filtrate, filtered off, washed with water and dried in air.
To purify it, the crude acid is dissolved in benzene with heating, it is filtered and the pure acid is precipitated from the benzene solution with petroleum ether. Yield: 12.5 gr. Melting point: at about 80 agglomeration, at 110 oozing, above 120 decomposition.
EMI5.2
: i!;. iG1Ú'L 3.
It is suspended in 800 cl3 of methanol 57 gb of -bis- (3-nitro-phenyl) -acrylic acid and hydrogenated at 125, under a relative pressure of 143 atmospheres, with 8 g of Ranev nickel. 7 molecules of hydrogen are then absorbed. The operations are continued as in Example 1. We obtain 42.5 gr (or 8b% of the theoretical quantity) of the acid Ó ss-
EMI5.3
bis - (. 3-amino-phenyl) -propionic mp 216-217. 25.6 g of this acid are dissolved in 150 cm3 of 6n hydrochloric acid and, with stirring, this solution is introduced over 1 hour at 70-75 ° C.
EMI5.4
a solution of J gr of iodine chloride in 200 cm of acid
<Desc / Clms Page number 6>
6n hydrochloric acid, then, at this temperature, stirring is continued for 2 hours.
A dark-colored solid is then deposited.
After cooling, the supernatant solution is filtered, the residue is dissolved in hot methanol and the solution is poured with stirring into approximately 10 liters of water containing 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 400 cm3 of sulfurous acid. at 6%. A precipitate forms. The crude, light brown acid is filtered off by suction, washed with water, dissolved in excess sodium hydroxide solution and filtered to obtain a clear solution. The rest of the operations consist of a treatment with ether as in Example 1; however, at the end, the pure solution of the sodium salt is reacted directly with hydrochloric acid to obtain the free acid which is filtered off, washed with water and it is dried under reduced pressure.
In this way 4 lgr (ie 54% of the theoretical amount) of ss-bis- [4 (2 or 6) -diodo-3-amino-phenyl] -propionic acid is obtained, which decomposes at 165-168.
EXAMPLE 4 .:
36 g of Ó.ss -bis- (4 -nitro-phenyl) -acrylic acid are suspended in one liter of water; with stirring, 1 equivalent of 2n sodium hydroxide solution is slowly added dropwise, after which the nascent sodium salt is partially dissolved. At a temperature ranging up to 1200 and under a relative pressure of 140 atmospheres, this suspension is hydrogenated with 6 g of Raney nickel. 7 hydrogen molecules are then absorbed. The catalyst was removed from the solution by filtration and, without isolating the Ó.ss-bis- (4-amino-phenyl) -propionic acid (after recrystallation from water, this body melts at 212-214), subjected the solution directly to the iodination reaction.
To this end, a quantity of 1n hydrochloric acid, cooled with ice, twice that required to dissolve the precipitate which appeared at the start is added to the hydrogenation solution at 5-10. Then introduced into this solution at 5-10, over 1 hour, with stirring, 300cm3, of the 2n solution of iodine and potassium dichloride. Then, the reaction solution is maintained
<Desc / Clms Page number 7>
for 15 hours at a temperature between -5 and -7, the iodine product which has precipitated is filtered off, washed with water on the filter, suspended in one liter of water and, with stirring, added gradually a sulfurous acid solution until there remains an excess of sulfurous acid.
The suspension is filtered, washed quickly with water and the residue is taken up in ether.
The clear filtered ethereal solution is decolorized with charcoal and, on concentration, the tetraiodinated acid precipitates in needle tufts containing crystallization ether. After recrystallization from glacial acetic acid, 61.5 g of a-
EMI7.1
11 '-bis- (3.5-dzod-4-amino-phenyl) -propionic acid, i.e. 82.5, Cl, of the theoretical amount (relative to di- (nitro-phenyl) -acrylic acid ). The product obtained which contains an acid molecule
EMI7.2
acetic crystallization corresponds to formula 3 attached. Melting point: 195-197 with decomposition.
EXAMPLE 5:
EMI7.3
To tri-iodize the o> -bis- (4-amino-phnyl) -propionic acid, the methods indicated in Example 4 are used with 3 molecules of iodine and potassium dichloride,
The precipitate thus formed is taken up in ether, after the usual purification with aqueous sulfurous acid, and the ethereal solution is concentrated under reduced pressure. A thick oil remains which is stirred with about a tenfold amount of glacial acetic acid. The tetra-iodine compound, still present in small amounts, then largely separates. By dilute. The crude triode compound is precipitated from the acetic filtrate with a tenfold quantity of water and by neutralization of the acetic acid with sodium hydroxide.
By repeated treatment with a bicarbonate solution of
EMI7.4
sodium at 3%, the crude product is again dissolved in solution, this solution is purified by filtration through an alumina column and precipitated with dilute hydrochloric acid. As, however, this product is still contaminated with up to 3% of the tetra- compound.
<Desc / Clms Page number 8>
iodized, it is dissolved again in dilute hydrochloric acid in excess (from 1: 8 to 1: 6) and, after filtering off the insoluble residue, it is precipitated by neutralization with sodium hydroxide as well as by final buffering with sodium acetate solution. The crude formula of the compound obtained is C15H13O2N2J3.
Yield: 37 g, or 58.4% of the theoretical amount (relative to the 31.4 g of 4-nitro- - (4-nitro-phenyl) -cinnamic acid used). Melting point: 160-163 with decomposition.
EXAMPLE 6:
Is suspended in 75 cm3 of acetic anhydride, 10 g of acid - (3.5 -diodo-4-amino-pheyl) - [4. (2 or 6) - diodo-3-amino-phenyl] -propionic prepared according to Example 1 and brought to the boil. A clear solution appears. The mixture is heated at the boil, at reflux, for more flowers, and immediately afterwards the solution is introduced into ice-cold water. After decomposition of the anhydride, the supernatant liquid is decanted and the precipitate collected at the bottom is treated with concentrated ammoniacal solution. The precipitate then breaks up into white grains.
The ammoniacal suspension is acidified with glacial acetic acid, after which the white precipitate which has appeared is filtered off with suction, washed with water, then dissolved in hot methanol and decolorized with charcoal. This solution is precipitated by pouring it into water acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure. 8.5 g (ie 76.5% of the theoretical quantity) of aid - (3.5-diode-4-acetam, ino-phenyl) - / 4 are obtained.
Pure (2 or 6) -diodo-3-acetamino-phenyl / -propionic, melting point 185-186.
EXAMPLE 7;
The free acid or the sodium salt of - (3,5-diodo-amino-phenyl) - [4, (? 'Or 6) -dicodo-amino-phenyl] -propionic acid is packed into granules or dragees. in the usual way, for example by adding starch, and thus obtaining the agent of
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
contrast perolal pi <:. the use for cholocy-stograplile 0-, can however apply in the known manner on the grains or dragees coatings insoluble in gastric juice, but soluble in the small intestine and use the contrast agent in this form.
EMI9.2
Rt "ll'ENDIOA TIONS 1. X-ray contrast agents, in particular usable" by bone "for the cholecystography containing eoamy substances opaJfying of the acids 1: i - ois- amino-p? Iéùyj,). of general formula 4 appended hereto, in which R represents hydrogen or the acyl residue of a carboxylic acid, the sum of n1 and n2 being at least equal to 2, and at most equal to 5. in parti-
EMI9.3
culier this sum being equal to 4;) and ni or n being at. less equal to 1, or their non-toxic salts with organic and / or inorganic bases.
2, X-ray contrast agents according to claim 1, characterized in that the sum of n1, and n2 is equal to 4.