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Dans le brevet principal n 5660185' on a déjà proposé d'utiliser des acides a.ss bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux ou les sels . non toxiques que ces acides forment avec des bases organiques et/ou minérales, comme substances opacifiantes dans des agents de contraste pour rayons X, absor- bables par voie buccale, destinés à la radiographie des voies biliaires. Le bre- vet principal signale que les composés cités possèdent de grands avantages en comparaison des acides mono-(amino-phényl)- ou mono-(hydroxy-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux qui sont déjà connuso
Ces avantages résident avant tout dans une toxicité relativement très faible,un pouvoir de résorption remarquable et une bonne participation de la bile à leur élimination, avec en même temps un fort effet de contraste.
La demanderesse a trouvé qu'en remplaçant un des deux groupes aminés par un groupe hydroxylique dans les acides a.ss -bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux déjà cités, on ne diminuait en rien les avantages mentionnés pour la même application, et même qu'on renforçait quelquefois ces avantages.
La préparation des nouveaux composés s'effectue comme dans le procé- dé du brevet principal, par iodation des acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)- propioniques correspondants ou de leurs esters, selon les méthodes connues, par exemple avec le chlorure d'iode dans le diméthyl-formamide ou dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou avec le dichlorure d'iode et de potassium en solution aqueuse, neutre ou acide,de préférence à température aussi basse que possibleo Selon les conditions réalisées pour l'iodation, on obtient des acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)-propioniques di-à tétra-iodés ou les esters cor- respondants, ces derniers étant ensuite saponifiés en acide libre, de façon con- nue
On prépare les acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)
-propioniques utilisés comme corps de départ, corps qui pour la plupart n'ont pas été décrits jusqu'à présenta par hydrogénation des acides (hydroxy-phényl)-(nitro-phényl) acryliques correspondants, lesquels sont, de leur côté, accessibles par la synthè- se de Perkin, classique ou modifiée;, d'une part, à partir des acides hydroxy-ou nitro-phényl-acétiques correspondants et, d'autre part, à partir des nitro ou hy- droxy-benzaldéhydrs.
Les acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)-propioniques iodes sur les noyaux d'abord obtenus peuvent éventuellement être soumis lorsqu'on désire des produits finals acylés sur un atome d'azote et/ou sur un atome d'oxygène, à une réaction supplémentaire d'acylation selon des méthodes connues,par exemple par réaction avec des anhydrides ou des chlorures des acides convenables et/ou, si l'on veut, ils peuvent être transformés en sels non toxiques avec des bases minérales et/ou organiqueso EXEMPLE 1
On met en suspension dans 200 cm3 d'eau, sous agitation, 100 g d'aci- de a (4-nitro-phényl)-ss-(4-hydroxy-phényl)-acrylique et on ajoute goutte à goutte un équivalent de solution d'hydroxyde de sodium 11,75 n. Pais, on étend la solu- tion de sel de sodium à 800 cm3.
Après avoir ajouté 8g de nickel de Raney on hydrogène la solution à une température de 1400 et sous une pression relative de 140 atmosphères: 4 molécules d'hydrogène sont alors absorbéeso Après hydrogéna- tion, on élimine le catalyseur par filtration et, sous agitation;, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué. On sépare par essorage l'acide a-(4-ami- no-phényl)-ss-(4-hydroxy-phényl)-propionique qui a précipité et on le lave à l'eau: après recristallisation dans du méthanol à 30 %, ce corps fond à 229-230 o Quantité obtenue: 81 g, soit un rendement de 90 %.
L'acide d'un blanc pur est soumis au traitement ultérieur sans autre purification.
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On dissout 81 g d'acide cx-( °-amino-phényl )(3- 4 hydroy-phéx,yl )-pro- pionique dans de l'acide chlorhydrique normal en excès et, après filtration, on - étend la solution limpide à 6 litres avec de l'eau. Puis, on refroidit la solu- tion à 5-10 et, sous agitation, en 10 minutes, on introduit 550 cm3 d'une solu- tion 2n de dichlorure d'iode et de potassium.
On poursuit l'agitation pendant une demi-heure et on ajoute une quantité suffisante d'une solution d'acide sulfu- reux pour qu'il reste un excès d'acide sulfureuxo On sépare par essorage l'aci-
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de a (3a5-diodo-°-amin0-phénYl)--(3 iodo-°-hydroy-phényl)-propïonique qui a précipité, on le lave à l'eau, on le sèche à l'air, on le dissout dans un litre de mélange d'éther et de benzène (1:1), on le décolore de façon poussée par du noir de carbone et on filtre de façon à obtenir un filtrat limpide En ajoutant 2 litres d'éther de pétrole au filtrat, on précipite l'acide pur sous forme d'une
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masse volumineuse4de micro-cristaux blancs. Quantité obtenue: 150 g, soit un rendement de 75%.
Le point de décomposition du composé pur se situe au voisina- ge de 150 0 EXEMPLE 2
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On dissout 12,9 g d"acide c-(4-Ydroy-phényl)--(3-amino-phényl)- propionique (dans 800 cm3 d'eau en ajoutant 20 cm3 d'acide chlorhydrique (1,19) et, sous vigoureuse agitation mécanique,.en 5 minutes, on ajoute à environ 5-10 , 75 cm3 d'une solution 2-n de dichlorure d'iode et de potassiumo On pour- suit ensuite l'agitation pendant encore 10 minutes, on ajoute de l'acide nitreux en excès et on sépare par essorage le produit d'iodation qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'airo On purifie selon l'exemple 1 l'acide a -
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(4-hyàroxy-3-ioào-phényl)-fi-(3-amino-àioào-phényl)-propionique ainsi obtenu.
Quantité obtenues 20,6 g, soit un rendement de 65%. La décomposition commence à 120 .
EXEMPLE 3.
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On dissout 120 g d'acide <X-(4-nitro-phényl)-p-(3'-hydroxy-phényl)- propionique avec un équivalent de solution de soude caustique concentrée jusqu'à obtenir un volume de 1 litre et, après avoir ajouté 12 g de nickel de Baney, on hydrogène à 120 , sous une pression relative de 150 atmosphèreso Au bout de 2 à 3 heures, 4 molécules d'hydrogène ont été absorbées. On débarrasse la solution du catalyseur, on acidifie par de l'acide acétique glaciale on essore et on lave la phase solide à l'eauo Quantité obtenue: 10193 g soit un rendement de 94 %.
Après recristallisation dans le méthanol à 50 %, le composé pur fond à 220-222 0
Sans le purifier davantage, on dissout dans 8000 cm3 d'eau, 100 g
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de cet acide oc-(°-amino-phênyl )--( 3-hydroxy-phényl )-px opion.,ue en ajoutant 75 cm3 d'acide chlorhydrique (1,19) et, à la température ambiante, sous bonne agitation, on introduit goutte à goutte en 15 minutes, 1000 cm3 d'une solution 2-n de dichlorure d'iode et de potassium., Après avoir poursuivi l'agitation pen- dant 1 demi-heure, on traite par un excès d'acide sulfureux, on sépare par esso- rage le produit d'iodation, on le lave et on filtre sur une colonne d'alumine la solution aqueuse à 10 % du sel disodiqueo Après acidification du filtrat, on
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obtient 145 g d'acide c (°-amno-35-dio.o-phênyl)--(3-hYdroy-iodo-phênYl)- propionique,
quantité correspondant à un rendement de 59 %. Ce produit se décompose au-dessus de 1450 après frittage.
EXEMPLE 4.
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On iode comme à l'exemple 2, 12,9 g d'acide a-(4-hydroxy-phényl)-p- (4-amino-phényl)#propionique. Pour le purifier, on dissout le produit brut d'io- -'dation avec une solution de soude caustique jusqu'à un pH de 7 à 8 et on fil- tre sur alumine la solution à 5 % obtenue.
Dans le filtrat presque incolore,
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on précipite par de l'acide chlorhydrique 18 g d'acide a-(4-hydro-xy-phényl)-p-
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(4-amino-phényl)-propionique tri-iodé sous forme d'une substance blanche micro-
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cristalline (C15 H 12 03 3)o Cette substance nua pas de point de fusion carac- téristique EXEMPLE 5
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On neutralise 118 g d'acide cc-(3-nitro-phényl)-P-(4-hydroxy-phényl)- acrylique en solution aqueuse avec une solution de soude caustique, on étend la solution à 1 litre avec de l'eau et, après avoir ajouté environ 10 g de nickel de Raney, on hydrogène à 140 , sous une pression relative de 140 atmosphères:
4 mo- lécules d'hydrogène sont alors absorbéeso On élimine le catalyseur de la solu-
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tion dehydrogénation, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 3 à 4, on étend à 6 litres et, sous agitation, on ajoute en 1 heure 830 cm3 d'une solution bi-moléculaire de dichlorure d'iode et de potassiumo On poursuit- l'agitation pendant encore quelques heures, puis on débarrasse la so- lution de l'iode en excès par addition d'une solution d'acide sulfureux. On sé- pare par essorage le produit d'iodation brut qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.
On pulvérise - finement le produit brut séché à l'air et on l'agite à plusieurs reprises avec à chaque fois 2,5 litres d'éther jusqu'à ce qu'il ne passe pratiquement plus rien en solution. Après avoir rassemblé les filtrats éthérés et avoir ajouté 2 litres de méthanol, on élimine l'éther, en concentrant encore pour terminer jusqu'à environ 1,5 litre de solution méthanolique et on sépare par filtration à chaud une petite quantité de produits secondaires qui ont précipité. A 30-40 , on ajoute de l'urée au filtrat presque jusqu'à saturation : il précipite alors un produit d'addition finement cristallisé de l'urée avec l'a-
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cide a-(2oó6-tri -iodo-3-amiriô=phényl)--(3-iodo-4-hydroxty-phényl)-propioniqueo On complets la précipitation en refroidissant.
On sépare soigneusement par esso-
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rage le produit d'addition, on le reprend dans du méthanol chaud., et, comme on l'a indiqué ci-avant, on le précipite par addition d'urée et par refroidissemento On sépare soigneusement par essorage le produit d'addition incolore formé avec l'urée on le sèche et on le dissout dans un excès de solution de soude causti- que normale pour le décomposer. Après avoir recouvert par de l'éther, on acidi- fie la solution avec de l'acide sulfurique dilué. On secoue le mélange pour fai- re passer aussitôt le précipité d'acide formé dans la couche éthérée.On lavé à l'eau la solution éthére qui s'est séparée et on en retire, au moyen d'une lessive alcaline, l'acide débarrassé de l'urée.
On élimine l'éther dissous de la solu- tion alcaline qui s'est séparée et on l'acidifie rapidement avec de l'acide chlor-
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hydrique dilués On sépare par essorage l'acide pure incolore, microcristallin9 on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. Quantité obtenue: 206 g, soit'un ren- dement de 66 %. L'acide -(2a4o6-tri-iodo-3-am.no-phényl)-3 (3-iodo-4-hydroxy- phényl) -propionique ainsi obtenu fond à 200-205 en se décomposanto Ce corps répond à la formule 1 annexée
Outre l'urée, l'acide acétique glacial forme aussi un produit d'addi-
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tion cristallin avec cet acide.
Par titration potentîométrique, on neutralise le groupe carboxylique à un pH d'environ 7,7, puis le groupe hydroxylique-phéno- lique à un pH d'environ 10,50 Le sel mono-sodique, obtenu au premier point d'é-
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quivalenceg forme des paillettes fines, incolores, assez difficilement solubles dans l'eau, tandis que le sel disodique se dissout très facilement dans l'eau.
EXEMPLE 6.
Avec le résidu insoluble dans l'éther provenant du traitement par
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l'éther du produit brut dliodation de l'exemple 59 on fait une solution dans l'eau à environ 10 %, en ajoutant une solution de soude caustique normale de fa- çon à atteindre un pH de 8 et on filtre cette solution sur une colonne d'alumine pour la purifier. Par lente acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydri-
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que dilué, il apparaît un précipité cristallin d'acide OE-(3-amino-406-diodo-phé-
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nyl)-P-(3-iodo-4-hydro-tZr-phényl)-propionique pur incolore, fondan-t à 1900-avec décomposition Ce corps répond à la formule 2 annexéeo
Dans l'acide chlorhydrique concentré, ce corps forme un chlorhydrate' caractéristique difficilement solubleo EXEMPLE 7.
Aux filtrats rassemblés provenant du traitement urée-méthanol de l'exemple 5, on ajoute un excès de solution de soude caustique normale et on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite.
On porte à l'ébullition la solution alcaline, limpide après filtra- tion, et on ajoute son pH à 8 avec de l'acide chlorhydrique diluéo On sépare
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par essorage le sel mono-sodique de l'acide Ct-i2a° é-tr.-iodo-3-amino-phényl-- (4-hydroxy-phényl)-propionique qui a cristallisé lors du refroidissement en pail- lettes très fines et on libère de ce sel 1 acide libre au moyen d'acide chlorhy- drique. Ce corps qui répond à la formule 3 annexée fond à 181-182 avec décom- position.
Après filtration sur une colonne d'alumine, on porte le filtrat du sel sodique précédent à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre pour obtenir une solution limpide, on porte le pH du filtrat à 3-4 avec
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une lessive alcaline. L'acide cx-(3-amino-ó6-diodo-phényl--(°-hydroxy-phényl- propionique pur précipite alors. Ce corps,qui répond à la formule 4 annexée, fond à partir de 1500 en se décomposant
Cet acide est caractérisé par la formation d'un chlorhydrate facile- ment soluble, sous l'action de l'acide chlorhydrique à un pH de 1.
EXEMPLE 8
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On hydrogène 111 g d'acide OE-(3-nitro-phényl)-p-(3-hyàrozyÙ-phéDyl)- acrylique sous forme de sel de sodium, en solution aqueuse comme dans l'exemple 5, avec du nickel de Raneyo La solution d'hydrogénation, débarrassée de son ca- talyseur par filtration, est étendue à 5 litres et son pH est porté à 3 par de l'eau et de l'acide chlorhydrique diluée Par addition de glace, on maintient la solution à une température de 5-10 et, en une heureg on l'iode en introduisant sous agitation 780 cm3 d'une solution bimoléculaire de dichlorure diode et de potassium et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures.
On élimine l'iode en excès avec une solution d'acide sulfureux, on sépare par essorage le produit
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brut dliodation et on le lave. On dissout le produit brut dans l'eau au moyen d'une solution de soude caustique jusqu'à atteindre un pH de 8 et on filtre sur alumine.
On règle le pH du filtrat alcalin à 1 avec de l'acide chlorhydrique
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et on sépare par essorage l'acide (X-(3-amino-phényl)-p-(3"hydroxy-phényl)-propio- nique triode qui a alors précipité. Ce corps fond à environ 1500 en se décompo- sant. 15 12.3-3
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Sa formule brute est C -E 0'NI"
En neutralisant le filtrat acide jusqu'à pH 3 à 4, il précipite en- core une petite quantité d'un acide analogue mais diodé.
EXEMPLE 9
On met en suspension dans 8 litres d'eau 102,8 g diacide a-(3-hydroxy-
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phényl)-fi-(4-amino-phényl)-propionique (purifié par recristal1isatkndans l'eau, point de fusion: 168-170 ) et on introduit goutte a goutte 800 cm3 d'une solution
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bimoléoulaire de dichlorure d'iode et de potassium.
Après avoir abandonné le mé- lange pendant une nuit, on élimine l'iode en excès en ajoutant une solution d'aci- de sulfureux, on sépare par essorage le produit brut d'iodation et on reprend par
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de l'éther le produit essoré humideo 0 /Après élimination de l'eau, on sèche la so- lution éthérée sur sulfate de sodium, on la purifie par filtration sur une colon- ne d'alumine et on la concentre sous pression réduite. On dissout l'huile épais- se restante dans 2 litres d'eau en ajoutant une solution binormale de soude caus- tique jusqu'à atteindre un pH de 8,5. On élimine l'éther de la solution limpide filtrée, sous pression réduite.
Après un repos d'une nuit, le sel mono-sodique
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de l'acide OE-(3-hydro:xy-phényl)-P-(4-amino-phényi)-propioneLque tétra-iodé se sé- pare sous forme cristallisée.On effectue une purification définitive du sel de sodium en l'agitant dans de l'acide acétique glacial, traitement qui donne nais- sance au produit d'addition avec l'acide acétique glacial de l'acide libre tétra- iodé, tandis que le produit tri-iodé reste en solutiono On dissout dans une les- sive alcaline le produit d'addition soigneusement essoré et on le précipite avec
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de l'acide chlorhydrique sous forme de l'acide ûe-(3-hydroxy-phényl)-p-(4-amino- phényl) -propionique tétra-iodé libre pur, on le sépare par essorage et on le sè- che. Quantité obtenues 146 g soit un rendement de 48 %.
Point de fusion : 186-
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1900 avec décompositionc C15H'lo3NT4o Pour isoler l'acide tri-iodé, on le préci- pite avec de l'acide ohlorhydrique dans le filtrat faiblement alcalin des sels de sodium, on le sépare par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche. On in- troduit alors, sous agitation, ce produit dans le filtrat renfermant de l'acide acétique glacial provenant du produit d'addition avec l'acide acétique glacial.
On obtient alors de nouvelles quantités de- composé tétra-iodé sous forme de pro- duit d'addition et on poursuit leur traitement comme précédemment. On verse le filtrat d'acide acétique dans une quantité décuple d'eau, on neutralise environ la moitié de l'acide acétique avec une solution de soude caustique, après quoi le précipité d'acide tri-iodé est facile à filtrero Après séparation par essora- ge,lavage à l'eau et séchage,on obtient 61 g (quantité correspondant à un ren-
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dement de 24 %) d'acide oc-(3-hydroxy-phényl)-p-(4-amino-phényl)-propionique triiodé. Formule brute: C15H12o3NI3o Point de fusion : 125 avec formation de mousse, 184-186 avec dé- composition .
EXEMPLE 10.
On hydrogène , comme dans l'exemple 1, 1493 g d'acide a-(3-hydroxy- phényl)-P-(3-nitro-phényl)-acrylique. Après séparation du catalyseur;, on acidifie la solution hydrogénée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 2, on étend à 800 cm3 avec de l'eau et on l'iode comme dans l'exemple 2. On obtient
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13,5 g de produit d'iodation n'ayant pas de point de fusion oaractér.stique9 la teneur en iode correspond à un mélange de parties égales d'acides xm(3mhyd.roy- phény-S-(3ami.o-rohényl)-propioniques di-et tri-iod.éo
EXEMPLES D'AGENTS DE CONTRASTE POUR RAYONS X PRETS A L'EMPLOI:.
EXEMPLE 11.
On malaxe dans un pétrisseur 10 kg du sel mono-sodique de l'acide
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oc-( 2 04 o6-triodo-3-amino-phényl)-3-( 3-iodo-.hydroçy-phéryl )-propionzque préparé . selon l'exemple 59 avec 4 litres d'empois d'amidon renfermant 200 g d'amidon de mais. On granule la masse humide comme à l'ordinaire dans une machine à granuler et on sèche sous pression réduite. On mélange le produit en grains achevé avec 1 kg d'amidon de mais et 50 g de stéarate de magnésium et on le presse pour en faire des comprimés renfermant 500 mg de corps actif.
EXEMPLE 12
On remplit des capsules de gélatine avec le sel di-sodique facile-
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ment soluble dans l'eau de l'acide -(2o4o6-tr.odom3aminophryl)m-(3-iodo-4 hydroxy-phényl)-propionique préparé selon l'exemple 5. Chaque capsule renferme
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750 mg de corps actif. Pour confectionner mécaniquement les ca,psu.les9 on peut
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travailler le sel di-sodique avec 40 % d'huile de paraffine pour former une pâte' susceptible de couler EXEMPLE 13.
On dragédifie le produit granulé obtenu selon l'exemple 11 dans une boite spéciales ou utilisant 20 % de sirop de sucre par rapport au poids de pro- duit granulé.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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In main patent no. 5660185 'it has already been proposed to use iodinated a.ss bis- (amino-phenyl) -propionic acids on the rings or the salts. non-toxic which these acids form with organic and / or mineral bases, as opacifying substances in X-ray contrast agents, absorbable by the oral route, intended for radiography of the bile ducts. The principal patent points out that the compounds mentioned have great advantages compared to the mono- (amino-phenyl) - or mono- (hydroxy-phenyl) -propionic acids iodinated on the rings which are already known.
These advantages lie above all in a relatively very low toxicity, a remarkable resorption power and a good participation of the bile in their elimination, with at the same time a strong contrast effect.
The Applicant has found that by replacing one of the two amino groups with a hydroxyl group in the a.ss -bis- (amino-phenyl) -propionic acids iodinated on the rings already mentioned, the advantages mentioned for the production are in no way reduced. same application, and even that these advantages were sometimes reinforced.
The preparation of the new compounds is carried out as in the process of the main patent, by iodination of the corresponding (hydroxy-phenyl) - (amino-phenyl) - propionic acids or of their esters, according to known methods, for example with iodine chloride in dimethyl formamide or in an aqueous solution of hydrochloric acid or with iodine and potassium dichloride in aqueous, neutral or acidic solution, preferably at a temperature as low as possible o According to the conditions carried out for the iodination, di- to tetra-iodinated (hydroxy-phenyl) - (amino-phenyl) -propionic acids or esters are obtained, the latter then being saponified into free acid, in a known manner.
We prepare the acids (hydroxy-phenyl) - (amino-phenyl)
-propionics used as starting substances, substances which for the most part have not been described until now by hydrogenation of the corresponding (hydroxy-phenyl) - (nitro-phenyl) acrylic acids, which are, in turn, accessible by Perkin's synthesis, conventional or modified;, on the one hand, from the corresponding hydroxy- or nitro-phenyl-acetic acids and, on the other hand, from nitro or hydroxy-benzaldehyde.
The first obtained nuclei (hydroxy-phenyl) - (amino-phenyl) -propionic acids can optionally be submitted when desired end products acylated on a nitrogen atom and / or on an oxygen atom. , to a further acylation reaction according to known methods, for example by reaction with anhydrides or chlorides of suitable acids and / or, if desired, they can be converted into non-toxic salts with mineral bases and / or organic o EXAMPLE 1
Is suspended in 200 cm3 of water, with stirring, 100 g of a (4-nitro-phenyl) -ss- (4-hydroxy-phenyl) -acrylic acid and one equivalent of sodium hydroxide solution 11.75 n. But, the sodium salt solution is extended to 800 cc.
After adding 8 g of Raney nickel, the solution is hydrogenated at a temperature of 1400 and under a relative pressure of 140 atmospheres: 4 molecules of hydrogen are then absorbed. After hydrogenation, the catalyst is removed by filtration and, with stirring; , the filtrate is acidified with dilute acetic acid. The a- (4-amino-phenyl) -ss- (4-hydroxy-phenyl) -propionic acid which has precipitated is filtered off and washed with water: after recrystallization in 30% methanol. , this body melts at 229-230 o Quantity obtained: 81 g, ie a yield of 90%.
The pure white acid is subjected to further processing without further purification.
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81 g of cx- (° -amino-phenyl) (3- 4 hydroy-phéx, yl) -propionic acid are dissolved in excess normal hydrochloric acid and, after filtration, the clear solution is extended. to 6 liters with water. The solution was then cooled to 5-10 and, with stirring, over 10 minutes, 550 cc of a 2n solution of iodine potassium dichloride was introduced.
Stirring is continued for half an hour and a sufficient quantity of a sulfurous acid solution is added so that an excess of sulfurous acid remains. The acid is filtered off by suction.
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of a (3a5-diodo- ° -amin0-phenYl) - (3 iodo- ° -hydroy-phenyl) -propion which has precipitated, washed with water, dried in air, dissolved in a liter of mixture of ether and benzene (1: 1), it is strongly decolorized with carbon black and filtered to obtain a clear filtrate By adding 2 liters of petroleum ether to the filtrate, the pure acid is precipitated in the form of a
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voluminous mass of white micro-crystals. Quantity obtained: 150 g, ie a yield of 75%.
The decomposition point of the pure compound is in the region of 150 0 EXAMPLE 2
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12.9 g of "c- (4-Ydroy-phenyl) - (3-amino-phenyl) - propionic acid (in 800 cm3 of water) is dissolved by adding 20 cm3 of hydrochloric acid (1.19) and, under vigorous mechanical stirring,. in 5 minutes, is added to about 5-10, 75 cm3 of a 2-n solution of iodine potassium dichloride o Stirring is then continued for a further 10 minutes, is added excess nitrous acid and the iodination product which precipitated is filtered off by suction, washed with water and dried in air o The acid a - is purified according to Example 1
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(4-hyàroxy-3-ioào-phenyl) -fi- (3-amino-àioào-phenyl) -propionic thus obtained.
Quantity obtained 20.6 g, ie a yield of 65%. Decomposition starts at 120.
EXAMPLE 3.
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120 g of <X- (4-nitro-phenyl) -p- (3'-hydroxy-phenyl) - propionic acid are dissolved with one equivalent of concentrated caustic soda solution until a volume of 1 liter is obtained and, after adding 12 g of Baney nickel, hydrogen is hydrogenated at 120, under a relative pressure of 150 atmospheres. After 2 to 3 hours, 4 molecules of hydrogen have been absorbed. The catalyst solution is freed from the solution, acidified with glacial acetic acid, filtered off and the solid phase washed with water. Quantity obtained: 10193 g, ie a yield of 94%.
After recrystallization from 50% methanol, the pure compound melts at 220-222 0
Without further purification, dissolved in 8000 cm3 of water, 100 g
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of this acid oc- (° -amino-phenyl) - (3-hydroxy-phenyl) -px opion., ue by adding 75 cm3 of hydrochloric acid (1.19) and, at room temperature, with good stirring 1000 cm3 of a 2-n solution of iodine and potassium dichloride are introduced dropwise over 15 minutes. After continuing stirring for 1 half an hour, the mixture is treated with an excess of sulphurous acid, the iodination product is separated by suction, washed and the 10% aqueous solution of the disodium salt is filtered through an alumina column. After acidification of the filtrate, the solution is filtered.
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obtains 145 g of c (° -amno-35-dio.o-phênyl) - (3-hYdroy-iodo-phênYl) - propionic acid,
amount corresponding to a yield of 59%. This product decomposes above 1450 after sintering.
EXAMPLE 4.
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As in Example 2, 12.9 g of a- (4-hydroxy-phenyl) -p- (4-amino-phenyl) #propionic acid are iodized. In order to purify it, the crude iodination product is dissolved with a solution of caustic soda to a pH of 7 to 8 and the resulting 5% solution is filtered through alumina.
In the almost colorless filtrate,
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18 g of a- (4-hydro-xy-phenyl) -p- acid are precipitated with hydrochloric acid
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(4-amino-phenyl) -propionic tri-iodinated as a white micro- substance
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crystalline (C15 H 12 03 3) o This substance has no characteristic melting point EXAMPLE 5
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118 g of cc- (3-nitro-phenyl) -P- (4-hydroxy-phenyl) - acrylic acid in aqueous solution is neutralized with a solution of caustic soda, the solution is extended to 1 liter with water and, after adding about 10 g of Raney nickel, hydrogenated at 140, under a relative pressure of 140 atmospheres:
4 hydrogen molecules are then absorbed o The catalyst is removed from the solution.
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tion of hydrogenation, the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of 3 to 4, the mixture is extended to 6 liters and, with stirring, 830 cm3 of a bi-molecular solution of dichloride are added over 1 hour of iodine and potassium. Stirring is continued for a few more hours, then the solution is freed of excess iodine by adding a solution of sulfurous acid. The crude iodination product which precipitated was filtered off, washed with water and dried.
The air-dried crude product is sprayed finely and stirred several times with 2.5 liters of ether each time until virtually nothing is dissolved. After combining the ethereal filtrates and adding 2 liters of methanol, the ether is removed, further concentrating to finish to about 1.5 liters of methanolic solution, and a small amount of by-products are filtered off while hot. rushed. At 30-40, urea is added to the filtrate almost to saturation: it then precipitates a finely crystallized adduct of urea with a-.
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α- (2o6-tri -iodo-3-amiriô = phenyl) - (3-iodo-4-hydroxty-phenyl) -propioniqueo The precipitation is completed by cooling.
We separate carefully by esso-
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The adduct is washed off, taken up in hot methanol., and, as indicated above, it is precipitated by the addition of urea and by cooling. The colorless adduct is carefully filtered off. formed with the urea, it is dried and dissolved in an excess of normal caustic soda solution to decompose it. After covering with ether, the solution is acidified with dilute sulfuric acid. The mixture is shaken so that the acid precipitate formed immediately passes into the ethereal layer. The ethereal solution which has separated out is washed with water and the ethereal solution which has separated out is removed with an alkaline solution. acid freed from urea.
The dissolved ether is removed from the alkaline solution which has separated out and rapidly acidified with chlorinated acid.
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diluted water The pure colorless, microcrystalline acid is filtered off by suction, washed with water and dried in air. Quantity obtained: 206 g, ie a yield of 66%. The - (2a4o6-tri-iodo-3-am.no-phenyl) -3 (3-iodo-4-hydroxy-phenyl) -propionic acid thus obtained melts at 200-205 when decomposing This body corresponds to the formula 1 attached
Besides urea, glacial acetic acid also forms an additive product.
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crystalline tion with this acid.
By potentiometric titration, the carboxylic group is neutralized to a pH of about 7.7, then the hydroxyl-phenolic group to a pH of about 10.50 The monosodium salt, obtained at the first point of e-
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quivalenceg forms fine, colorless flakes which are relatively difficult to dissolve in water, while disodium salt dissolves very easily in water.
EXAMPLE 6.
With the ether insoluble residue from the treatment with
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the ether of the crude iodination product of Example 59 is made a solution in water at about 10%, adding a solution of normal caustic soda so as to reach a pH of 8 and this solution is filtered through a alumina column to purify it. By slow acidification of the filtrate with hydrochloric acid
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diluted, it appears a crystalline precipitate of acid OE- (3-amino-406-diodo-phe-
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nyl) -P- (3-iodo-4-hydro-tZr-phenyl) -propionic pure colorless, melting at 1900-with decomposition This body corresponds to the attached formula 2
In concentrated hydrochloric acid, this body forms a characteristic poorly soluble hydrochloride. EXAMPLE 7.
To the combined filtrates from the urea-methanol treatment of Example 5, an excess of normal caustic soda solution is added and the methanol is distilled off under reduced pressure.
The alkaline solution, which is clear after filtration, is brought to the boil and its pH is added to 8 with dilute hydrochloric acid.
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by filtering the mono-sodium salt of Ct-i2a ° é-tr.-iodo-3-amino-phenyl-- (4-hydroxy-phenyl) -propionic acid which crystallized on cooling into very fine pellets and the free acid is liberated from this salt by means of hydrochloric acid. This body which corresponds to formula 3 appended melts at 181-182 with decomposition.
After filtration through an alumina column, the filtrate of the preceding sodium salt is brought to a pH of 1 with concentrated hydrochloric acid, the mixture is filtered to obtain a clear solution, the pH of the filtrate is brought to 3-4 with
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alkaline detergent. Pure cx- (3-Amino-ó6-diodo-phenyl - (° -hydroxy-phenyl-propionic acid then precipitates. This substance, which corresponds to the attached formula 4, melts from 1500 on decomposing.
This acid is characterized by the formation of an easily soluble hydrochloride under the action of hydrochloric acid at a pH of 1.
EXAMPLE 8
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111 g of OE- (3-nitro-phenyl) -p- (3-hyàrozyÙ-phéDyl) - acrylic acid are hydrogenated in the form of sodium salt, in aqueous solution as in Example 5, with Raneyo nickel The hydrogenation solution, freed of its catalyst by filtration, is extended to 5 liters and its pH is brought to 3 with water and dilute hydrochloric acid. By adding ice, the solution is maintained at a temperature. temperature of 5-10 and, in one hour, iodine it by introducing with stirring 780 cm 3 of a bimolecular solution of diodine and potassium dichloride and stirring is continued for a further 2 hours.
The excess iodine is removed with a sulfurous acid solution, the product is separated by draining
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crude iodized and washed. The crude product is dissolved in water using a caustic soda solution until a pH of 8 is reached and filtered through alumina.
The pH of the alkaline filtrate is adjusted to 1 with hydrochloric acid
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and (X- (3-Amino-phenyl) -p- (3 "hydroxy-phenyl) -propionic acid triode which then precipitated out was filtered off by suction. This body melts to about 1500 upon decomposition. 15 12.3-3
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Its gross formula is C -E 0'NI "
On neutralizing the acidic filtrate to pH 3-4, it further precipitates a small amount of a similar but diodinated acid.
EXAMPLE 9
102.8 g of a- (3-hydroxy- diacid) are suspended in 8 liters of water.
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phenyl) -fi- (4-amino-phenyl) -propionic (purified by recrystallization in water, melting point: 168-170) and 800 cm3 of a solution are introduced dropwise.
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iodine and potassium dichloride bimoleoular.
After leaving the mixture overnight, the excess iodine is removed by adding a solution of sulfurous acid, the crude iodination product is filtered off and taken up by suction.
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of ether the product drained wet 0 / After removing the water, the ether solution is dried over sodium sulphate, purified by filtration through a column of alumina and concentrated under reduced pressure. The remaining thick oil is dissolved in 2 liters of water by adding a binormal solution of caustic soda until a pH of 8.5 is reached. The ether is removed from the clear filtered solution under reduced pressure.
After a night's rest, the mono-sodium salt
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tetra-iodinated OE- (3-hydro: xy-phenyl) -P- (4-amino-phenyl) -propioneLic acid separates out in crystalline form. A final purification of the sodium salt is carried out by stirring in glacial acetic acid, which treatment gives rise to the adduct with glacial acetic acid from the free tetraiodine acid, while the tri-iodine product remains in solution. - Sive alkaline the adduct carefully drained and precipitated with
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hydrochloric acid in the form of pure free β- (3-hydroxy-phenyl) -p- (4-amino-phenyl) -propionic tetraiodine, which is filtered off and dried. Quantity obtained 146 g, ie a yield of 48%.
Melting point: 186-
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1900 with decompositionc C15H'lo3NT4o To isolate the tri-iodine acid, it is precipitated with hydrochloric acid in the weakly alkaline filtrate of the sodium salts, it is filtered off, washed with water and we dry it. This product is then introduced with stirring into the filtrate containing glacial acetic acid from the adduct with glacial acetic acid.
Further quantities of tetraiodinated compound are then obtained as an adduct and their treatment is continued as before. The acetic acid filtrate is poured into a tenfold quantity of water, approximately half of the acetic acid is neutralized with a solution of caustic soda, after which the precipitate of tri-iodinated acid is easy to filter. After separation by spinning, washing with water and drying, 61 g are obtained (amount corresponding to a
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24% dement) of triiodinated oc- (3-hydroxy-phenyl) -p- (4-amino-phenyl) -propionic acid. Empirical formula: C15H12o3NI3o Melting point: 125 with formation of foam, 184-186 with decomposition.
EXAMPLE 10.
As in Example 1, 1493 g of α- (3-hydroxy-phenyl) -P- (3-nitro-phenyl) -acrylic acid are hydrogenated. After separation of the catalyst ;, the hydrogenated solution is acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of 2, it is extended to 800 cm 3 with water and iodine as in Example 2. It is obtained
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13.5 g of iodination product having no static melting point9 the iodine content corresponds to a mixture of equal parts of xm acids (3mhyd.roy-pheny-S- (3 ami.o-rohenyl ) -propionics di- and tri-iod.éo
EXAMPLES OF X-RAY CONTRAST AGENTS READY TO USE :.
EXAMPLE 11.
10 kg of the mono-sodium salt of the acid are mixed in a kneader
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oc- (206-triodo-3-amino-phenyl) -3- (3-iodo-.hydroçy-peryl) -propionzque prepared. according to Example 59 with 4 liters of starch starch containing 200 g of corn starch. The wet mass is granulated as usual in a granulating machine and dried under reduced pressure. The finished granular product is mixed with 1 kg of corn starch and 50 g of magnesium stearate and pressed to make tablets containing 500 mg of active substance.
EXAMPLE 12
Fill gelatin capsules with easy di-sodium salt.
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ment soluble in water of the acid - (2o4o6-tr.odom3aminophryl) m- (3-iodo-4 hydroxy-phenyl) -propionic prepared according to Example 5. Each capsule contains
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750 mg of active body. To mechanically make the ca, psu.les9 we can
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working the di-sodium salt with 40% paraffin oil to form a runny paste EXAMPLE 13.
The granulated product obtained according to Example 11 is dredged in a special box or using 20% sugar syrup relative to the weight of the granulated product.
CLAIMS.
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