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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVEAUX AGENTS RADIOGRAPHIQUES.
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouveaux agents convenant pour être utilisés comme agents:: de contraste dans la radiographie par rayons X, en particulier dans'la bronchographie. Elle concerne, en particulier, de nouveaux exposes chimiques propres à former la base d'agents de contraste améliorés.
Deux agents de contraste principaux sont couramment utilisés dans la bronchographie par rayons X, à savoir (1) l'huile d'oeillette de pavot iodée. et (2) la diodone visqueuse, qui sont, toutes deux, administrées par injection. L'emploi de ces matières présente, toutefois, certains inconvénients.
Un agent bronchographique idéal doit, de préférence, présenter les propriétés suivantes :
1) sa viscosité doit, de préférence être telle qu'il puisse être administré par l'aiguille, tout en ne pénétrant pas dans les alvéoles endéans 5 à 10 minutes environ après l'injection;
2) il doit s'étaler sur les surfaces bronchiales et doit, dès lors, présenter une faible tension superficielle;
3) il ne doit pas être irritant et ne doit pas provoquer de sécrétion dans la trachée;
4) il doit être rapidement éliminé des poumons, de façon qu'un examen par rayon X ultérieur puisse être exécuté endéans quelques jours;
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5) enfin, il doit posséder une faible toxicité.
Bien que donnant de bons bronchogramàes, l'huile d'oeillette de pavot possède un grand défaut. Chez¯les sujets normaux, l'huile est, en majeure partie, expectorée et éliminée par le tractus alimentaire, le restant subissant une phagocytose dans le poumon, en l'espace de quelques semaines Dans les poumons malades, l'huilepeut cependant séjourner pendant des périodes considérables, rendant ainsi impossible tout nouvel examen, par exemple en vue de diagnostiquer la tuberculose. Un autre inconvénient de l'huile d'oeillette de pavot iodée réside dans le fait qu'il ne peut s'écouler qu'un très court intervalle de temps (environ 2 minutes) entre l'administration de l'huile et la prise de la photographie par rayons X, à tel point qu'on ne dispose normalement que du temps nécessaire pour une seule exposition.
La diodone (nom utilisé dans la Pharacopée britannique pour le sel de diéthanolamine de l'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétique) est ordinairement employée, sous forme d'une solution aqueuse à 50%, rendue convenablement visqueuse à l'aide d'un agent épaississant, tel que, par exemple, la carboxyméthyl-cellulose sodique ou l'hydroxyéthylcellulose. Bien que cette préparation soit éliminée assez rapidement et complètement, elle , présente l'inconvénient sérieux de procoquer une toux indue, même lorsqu'un anesthésique local est introduit dans la préparation
La demanderesse a trouvé à présent certains nouveaux composés , qui conviennent pour être employés comme agents de contraste pour le travail bronchographique,
ces nouveaux agents présentant à la fois les avantages de la diodone et ceux de l'huile d'oeillette de pavot, tout en éliminant certains des désavantages de ces matières ; d'essais effectués par la demanderes- se, on a constaté que les nouveaux composés suivant la présente invention se rapprochent beaucoup plus des exigences spécifiées plus haut pour un agent de contraste bronchographique idéal, que les agents utilisés jusqu'à présent.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, sont les esters alcoyliques inférieurs de l'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétrique, dont le-groupe alcoyle ne contient pas plus de cinq atomes de carbone. Ces composés peuvent être employés, comme agents de contraste dans le travail, bronchographique, soit sous la forme d'une suspension huileuse, sot sous la forme d'une suspension aqueuse; étant donné qu'ils sont moins solubles que la diodone, 'ils restent à la surface du poumon plus longtemps que la diodone, ce qui permet de prendre plusieurs photographies par rayons X, mais, en raison de leur solubilité dans l'eau (qui est faible,) ils sont aisément éliminés du poumon et excrétés en ne révélant aucune tendance à rester dans le poumon, comme c'est le cas avec l'huile d'oeillette de pavot iodée.
La nature faiblement soluble des composés suivant l'invention, comparée à celle de la diodbne, permet de disposer d'un intervalle de temps relativement long (par exemple, de 10 à 15 minutes) entre l'administration et la prise de la photographie par rayons X. Des essais exécutés sur des lapins à l'aide d'une suspension huileuse d'un nouveau composé suivant l'invention n'ont révélé aucune irritation, tandis que la suspension aqueuse provoque moins d'irritation que la diodone visqueuse. De plus, lors de l'utilisation des nou- veaux composés, l'iode présent est.excrété sous forme organique, en sorte qu'ils peuvent être administrés à des patients sensibles à l'iode, ce qui n'est pas le cas avec l'huile,d'oeillette de pavot.
L'invention concerne, à titre de nouveaux,composés) les composés de formule générale
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dans-laquelle R est un groupe alcoyle ne contenant pas plus de cinq atomes . de carbone et pouvant être à chaîne droite ou ramifiée.
On préfère les esters méthylique, éthylique, n-propylique, isopropylique, n-butylique, isobutylique et sec-butylique, on a constaté que tous ces esters présentent"les nouvelles propriétés spécifiées plus haut et l'invention englobe spécifiquement ces composés. L'ester n-propylique convient, en particulier, très bien, comme agent de contraste.
, Les esters,peuvent être préparés à partir de 1'acide dé base, par les procédés normaux d'estérification ou par un procédé azéotropique, en utilisant un solvant, qui peut être et est, de préférence, l' lcool utilisé comm agent estérifiant. Ainsi, l'ester méthylique se prépare aisément en faisant passer du chlorure d'hydrogène anhydre dans une suspension d'acide 3,5-diiodo-pyridone-N-acétique dans du méthanol, tandis que l'ester n-propy- lique peut se préparer, de,manière appropriée, en chauffant l'acide de base avec du n-propanol anhydre, de l'acide p-toluène sulfonique et du chloroforme, tout en éliminant l'eau du système sous forme d'un mélange azéotropique.
L'invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux composés, convenant pour être employés comme agents bronchographiques, dans lequel procédé on estérifie l'acide de formule.
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avec un alcool de formule ROH, dans laquelle R a la signification indiquée plus haut.
Les nouveaux composés suivant l'invention sont avantageusement administrés sous la forme de suspensions aqueuses ou sous la forme d'une suspensions aqueuses ou sous la forme d'une suspension dans une huile convenant pour injections, qui sera éliminée du système.
Qu'ils soient en suspension huileuse ou en suspension aqueuse, les nouveaux esters se présentent, de préférence, sous la forme de particules de petites dimensions et dans les essais exécutés jusqu'à présent, on a utilisé des dimensions particul'àires de l'ordre de 30 microns ou moins.
Dans le cas où on emploie la suspension aqueuse, un colloïde hydrophyle, tel que la carboxyméthyl-cellulose sodique est, de préférence, ajouté de manière à augmenter la viscosité de la suspension et à empêcher la sédimentation des particules de l'ester, mais, dans le cas où il est fait usage de carboxyméthylcellulose sodique et de composés similaires, il faut veiller à ce que ceux-ci soient exempts de fibres non méthylées. La suspension aqueuse est, de préférence, rendue isotonique avec du plasma, par l'addition de sels appropriés non toxiques, tels que chlorure de sodium et/ou citrate de sodium.
De plus, il est souhaitable d'ajouter un agent mouillant non toxique, afin d'empêcher la thixotropie et de provoquer un étalement et un composé approprié à cette fin est celui connu sous le nom de Nonex 52 (monooléate de polyéthylène glycol). La suspension peut également contenir un agent bactériostâtique, tel que l'alcool benzylique .
Dans, le cas où on emploie une suspension huileuse, l'ester, sous forme de petites particules, peut être agité dans une huile stérile appro-
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priée, de préférence, une huile végétale,'de-manière, à former uné"saBpefl33en uniforme,et un exemple d'une huile appropriée, à cette fin est l'huile d'arachide.
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Il est à noter que, pour autant q.e :#.- eelie, IW, demanlresse," ; on n'a pas utilisé jusqu'à présent pour les besoins brnnchograghiqizs de ' suspensions aqueuses de composés ; lesnouvelles préparations peunt cependant
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être utilisées d'une manière analogue à celle dont sont employées l'es .prépa- rations connues ; après application d'un anesthésique local approprié, la suspension peut être-injectée dans la trachée -par l'intermédiaire de la
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membrane ciico-thyroidienne .
- ¯ - . ,- ¯.,¯; i "'1'" ru
Les suspensions préparées suivant l'invention doivent évidemment être entièrement stériles et sont, de préférence, emmagasinées dans des réceptacles en verre de.teinte ambre ou autre teinte appropriée, étant donné qu'elles sont sensibles à la lumière.
Les exemples suivants, donnés seulement à titre, 'd'illustrations, serviront à mieux comprendre l'invention.
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3,5-diiodoDYridone-N-acétate , , EXEMPLE 1.
315-diiodop-vridone-N-acétate de méthyle.
On fait passer du chlorure d'hydrogène anhydre dans une suspension d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr) dans du méthanol(200 cc) jusqu'à ce ue 14 gr aient été absorbées. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 2 qu heures, filtré à chaud et évaporé jusqu'à la moitié de son volume.
Par refroidissement, il se sépare des aiguilles incolores. Après filtration et lavage avec un peu de méthanol refroidi à la glace, le produit obtenu fond à 194 - 196 C.
Après cristallisation dans le méthanol (environ 500 cc), la ma- tière obtenue fond à 194 - 196 C. A l'analyse, on trouve 3,1 % N et 60,6 % I,
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alors que le calcul donne pour C8H703NI2e 3,3 % N et 60,6 % I. Le rendement atteint 18,4 gr, soit 59%. g EXEMPLE 2..
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3.5-iodoDvrdone-N-acétate d'éthyle.
Un mélange d'acide 3, 5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), d'éthanol anhydre (12* ce), d'acide p-toluène-p-sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 ce) est chauffé sous reflux pendant 16 heures, l'eau étant éliminée àzéo- tropiquement du mélange réactionnel. Par refroidissement, il se sépare des aiguilles incolores fondant à 179 - 1800G. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient une matière fondant à 179 - 181 G. A l'analyse,'on trouve 3,1 % N et 10,6 % OC2H5, tandis que le calcul donne pour C9H9O3N12 3,2 % N et 10,4% OC2H5 .
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Le rendement atteint 19,0 gr-(59%).
EXEMPLE 3
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3.5-diiodouvridone-N-acétate de n-nro yl. 1r TI;'.< ' '1:, Un mélange d'acide 3,5-düod.ogridone N-acétiq,ue '(30 gr),F dalcool n-propylique (16 cc), d'acide p-toluène-sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, l'eau étant éliminée azéo-
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tropiquement.. Par refroidissement, il 'SE( s'éIfare des aiguilloé incolores.
Après'cristallisation dans l'alcool n-ptopyl1.que, - 'Ón'- obtient ttne':ma:tièré fon-
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dant à 187 - 189 C. A l'analyse, on trouve 3,0 % N et 56,5% 1, tandis que,
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pour C1I1103NT2, Ie calcul donne 3,1% N et 56,8 % I. Le rendement atteint 17,0 gr (51%)
EXEMPLE 4,
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3, 5-düodovvridone-N-fa étate d'isoprouyle.
On met de l'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr) en suspension dans de l'alcool isopropylique et on fait barboter du chlorure d'hydrogène anhydre, dans le mélange, jusqu'à ce que 8 gr du gaz se sont dissous.
Le mélange est alors chauffé sous reflux pendant 2 heures. Par refroidissement, il se sépare un solide, qui est filtré, lavé avec un peu d'alcool isopropylique et séché dans un dessiccateur à vide. On obtient 26,4 gr de matière, fondant à 192 - 202 C, après avoir subi un ramollissement préalable important. Après cristallisation dans le méthanol (environ 500 ce) on obtient
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des aiguilles incolores (19,8 gr. 59 % fondant bien k 216 - 21'7 C. Deux recnistallisations ultérieures ont amené le point de fusion à 217,5 - 218,5 C. A l'analyse on trouve 3,2 % N et 57,3% I, alors que, pour C10H11O3NI2, le calcul donne 3,1 %N et 56,8 % I.
EXEMPLE 5.
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3, 5-dïiodo,p,ridçne-N-acétste de n-butvle.
Un mélange d'acide 3,5-diiodopyridone acétique (30 gr), d'alcool n-butylique (22 cc), d'acide p-toluène sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, l'eau étant éliminée azéotropiquement. Par refroidissement, il cristallise une matière (23 gr) fondant à 192 - 194 C. Par recristallisation dans du chloroforme, on obtient une matière (19 gr. 56 %) fondant à 193,5 - 194.5 C. A l'analyse, on trouve
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28,9 % C, 2,9 % H, 2,8 % N et 55,8 % I. Pour CllHl303NI2., le calcul donne 28,65% C, 2,8 % H, 3,0 % N et 55,05% 1.
EXEMPLE 6.
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J.5-diiodouvridoneN-acétate d'isobutyle.
Un mélange d'acide 3>5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), dal-- isobutylique (22 cc), d'acice p-toluène sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, en utilisant une tête d'alambic azéotropique pour éliminer l'eau. Après refroidissement, la matière solide, qui s'estséparée, est dissoute par l'addition de plus de chloroforme et la solution est lavée d'abord avec une solution de carbonate sodique, puis avec de l'eau. Après séchage sur chlorure de calcium, la solution chloroformque est évaporée jusqu'à petit volume. A ce moment, une matière solide., fondant à 164 - 166 C cristallise. Après deux recristallisations dans l'alcool éthylique, on obtient une matière (16 gr, 47 %) fondant à 169- 170,5 C.
Une nouvelle recristallisation amène le point de fusion de cette matière à 172 - 173,5 C. A l'analyse, on trouve 28,85% C, 2,8 % H et 3,1 %N.
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Pour CllB'D 3NI2' le calcul donne 28,65 % C, 2,8 % H et 3,Q % N.
EXEMPLE 7.
,. 5-&üodonvridone-N-ac,gt,e de sec.-butyle,
Un mélange d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), d'alcool butylique secondaire (22 cc), d'acide p-toluène sulfonique (3 gr) ,et de chlo-
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reforme (300 ec)'est chauffé sous reflux pendant 40 heures, l'eau étant éli- minée azéotropiquement. La solution presque claire obtenue est filtrée, puis lavée successivement avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau.
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Après séchage sur chlorure 'de calcium, la solution chloroformiq1!le est 6vBltJo-
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rée jusqu'à petit volume. Il cristallise alors une matière, fondant à 186,5- 188,5 C.
Trois cristallisations dans l'alcool butylique secondaire donnent une matière (15,8 gr ; 46,8 %), fondant à 199 - 200 C. A l'analyse, on trouve 2,8 % N et 55,65% I. Pour C11H13O3NI2, le calcul donne 3,0 % N et 55.05%I.
EXEMPLE 8.
3.5-diiodopyridine-N-acétate de n-propyle.
Un mélange de 700 gr d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique, 4200 ce de n-propanol et 33 cc d'acide sulfurique concentré est chauffé dans un flacon, équipé d'une longue colonne de fractionnement et d'une tête de reflux l'eau étant éliminée sous forme d'un azéotrope bouillant à 87,7 C.'
Après 1/2 à 1 heure de chauffage, l'acide est dissous. Après un chauffage total d'une heure et demie, la solution est refroidie et laissée au repos jusqu'au lendemain. Il cristallise ainsi un produit fondant à 188- 190 C. Le rendement atteint 727 gr (94%). -
Par recristallisation dans le n-propanol, on obtient une matière: fondant à 191 - 2 C. Le rendement atteint 681 gr (88 %).
EXEMPLE 9.
Suspension huileuse de l'ester n-propylique d'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-Nacétique.
La composition se compose de 50% en poids de l'ester stérile susdit dans de l'huile d'arachide stérile. L'ester est pulvérisé, à l'aide d'un micro-pulvérisateur, jusqu'à présenter des dimensions particulaires de 30 microns environ,puis agité dans l'huile stérile, jusqu'à formation d'une suspension uniforme. ,
Divers essais ont été exécutés sur des lapins, par administration de la suspension huileuse à des lapins anesthésiés, puis en laissant les animaux dans des cages de métabolisme, de fagon à pouvoir recueillir les excré- tions et à les analyser, en vue de déterminer leur teneur en iode, à divers s intervalles de temps. Des examens préliminaires ont montré qu'un faible pourcentage (32%) passe dans l'usine, au cours des premières vingt-quatre heures.
On a également constaté, de manière concluante, qu'un bon bronchogramme est obtenu et que pratiquement tout l'iode est récupéré dans l'urine après 48 heures. Chez deux lapins, on a constaté qu'au cours des premières vingt-quatre heures 70% de l'iode sont émiminés dans l'utine, tandis que 20% sont excrétés au cours des secondes vingt-quatre heures, le restant étant éliminé un ou deux jours plus tard. Une dose de matière huileuse a été administrée à des rats par la voie buccale, en vue d'étudier le mécanisme d'élimination de la matière, dans le cas où elle autait été injectée par inadvertence dans l'oesophage. Après 24 heures, 25% de l'iode sont apparus dans l'urine, tandis que le reste a été retrouvé dans les matières fécales.
Aucune irritation n'a été observée lora de l'injection à des lapins, pas plus que l'on n'a remarquer'd'augmentation de la vitesse de resperation, telle qu'il s'en produit, lorsqu'on emploie de l'huile d'oeillette de pavot iodée ou de la diodone visqueuse.
Des essais cliniques ont été effectués avec les suspensions hui- leuses sur quelques 300 à 400 patients. Cesessais ont permis les observations suivantes :
1. Des bronchogrammee adéquats sont ?obtenus;; ces bronchogrammes sont.cependant moins denses que ceux obtenus en utilisant de l'huile d'oeillette de pavot iodée ; ceci constitue évidemment un avantage important, car une interprétation plus aisée des bronchogrammes est permise.
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2., L'élimination complète des composés a eu lieu après 3 à 5 jours.
3. Aucun effet toxique n'est observé, et
4. Aucun remplissage des alvéoles n'a lieu.
EXEMPLE 10.
Suspension aqueuse de l'ester n-propylique d'acide.
3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétique.
La suspension a été préparée à partir des composants suivants : - ester n-propylique susdit 50% en poids/volume -carboxyméthylcellulose sodique 0,551 % " " - chlorure sodique 0,441 % " " -citrate sodique 0,735 % " " - alcool benzylique 1,125 % " " - Nonex 52 0,150 % " " - eau ad 100 %
L'ester est pulvérisa jusqu'à une dimensions particulaire moyenne d'environ 30 microns. Une solution de carboxyméthyl-cellulose sodique, de chlorure sodique, de citrate sodique, d'alcool benzylique et'de Nonex 52 dans la quantité requise d'eau et à l'état stérile est ajoutée à l'ester stérile en poudre.
Le tout est agité jusqu'à obtention d'une suspension unifor- me. ,
Essayée sur des lapins, la suspension aqueuse s'est révélée avoir un effet similaire à celui de la suspension huileuse de l'exemple 9, sauf qu'elle a causé une légère irritation.
En supposant que la dose clinique est de 12 cc de suspension pour l'homme, on a constaté chez les lapins, sur la base du poids du corps, que l'animal tolère jusqu'à 10 fois la dose clinique. A cette dose décuplée, l'animal meurt par submersion évidente du poumon.
La dose léthale L D 50 (dose léthale pour 50% des animaux traités) par voie intraveineuse chez la souris est de 400 mg/kg pour la suspension aqueuse; On a injecté, par voie intraveineuse, une dose de 120 mg/kg de suspension aqueuse à vingt souris, sans constater de mort. Ceci signifie qu'en supposant qu'il ne se produit aucune variabilité d'espèce, un homme tolèrerait au moins 17 cc d'une suspension à 50%e par injection intraveineuse. On comprendra que ceci constitue un essai drastique et les résultats montrent que la matière, administrée par la vpie normale, est relativement non toxique.
EXEMPLE Il.
On donne ci-après les résultats d'axamens de métabolisme sur des être humains. a) 22 cc d'une suspension aqueuse à 50% poids/vol. de l'ester n-propylique d'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N- acétique ont été injectés à un patient (H.H) par la membrane crico-thyroidienne. Pendant les 82 heures qui suivirent l'injection, l'urine a été recueillie à chaque évacuation. Les volumes ont été notés et des fractions aliquotes ont été analysées, en vue de déterminer la teneur totale en iode, par la méthode de White et Rolf (Proc. Soc . exp. Biol. N.Y. 45, 433 (1940 . Une élimination constante de métabolite contenant de l'iode à raison de 50% s'est produite pendant les premières 72 heures.
Des échantillons de produits, d'expectoration n'ont pas été recueillis. L'absence de tout retard dans 1'excrétion a été-révélé par l'apparition d'iode
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organique dans la première fraction d'urine évacuée, ce quipermet de sup- poser qu'aucune accumulation secondaire du produit radiologique et de son,' métabolite ne se produit dans l'organisme. Tous les échantillons ont été soumis à des essais, en vue de déterminer la présence d'iode libre (amidon) et d'ions iode ('amidon-nitrite). Les résultats de ces essais ont été néga- tifs. b) A un second patient (MH), on a injecté, par la membrane crico-thyroidien- ne, 20 cc de suspension huileuse, mais, dans ce cas, il n'a pas été possible de recueillir l'urine, pendant plus de 28 heures.
Pendant cette période, 25% de la dose ont été éliminés par le rein.
Le métabolite excrété a été identifié, quant à sa teneur en 3,5- diiodo-4-pyridone-N-acétate de sodium, par la méthode de Baker et Briggs (Proc. Soc. Chem. Ind. 62. 189 (1943)), comme suit :
20 cc d'urine (3,73 mg de I/cc) ont été rendus alcalins (PH :10) : et filtrés. Le filtrat a été saturé de chlorure sodique et le précipité résultant a été séparé par centrifugation. Les liqueurs-mères contenaient 8 gr de I/cc. Le précipité a été lavé à deux reprises avec de l'a saumure saturée et dissous dans l'eau distillée. Après ajustement du pH de la solu- tion résultante à 2,5, à l'aide d'acide chlorhydrique, il s'est précipité des cristaux blancs.
Une purification finale de la matière a été réalisée, en dissolvant les cristaux dans de l'eau bouillante et en refroidissant en. glacière pendant une huit. La matière solide obtenue a été ensuite séparée et séchée jusqu'à poids constant. / Le rendement a atteint 754 mg (I: 62.73%), ce qui représentait une récupération de 50% à partir de l'urine. L'analyse a donnée 20,40 % C, 1,06% H, 3,25 % N et 62,73 % I (Pour C7H5O3NI2, le calcul donne 20,76% G, 1,24 % H, 3,46 % N et 62,68 % I).
Le poids équivalent' de l'acide, titré avec une solution de NaOH normale, était de 403 (pour C7H5 O3NI2, le calcul donne 405). Les cristaux obtenus fondaient à 242 C (dé- composition), tandi que l'échantillon de laboratoire fondait similairement à 243 C. Aucun abaissement du point de fusion n'a été constaté en mélangeant les deux échantillons..
La epnfirmation du fait que l'urine ne contenait qu'un métabolite contenant de l'iode à été obtenue par des essais de dilution isotopique sa- tisfaisants.
(c) 10 gr de l'ester propylique à l'état solide ont été absorbés par un vo- lôntaire (B. B.) et des échantillons d'urine ont été recueillis pendant les 10 heures suivantes. Aucune nausée et aucune réaction secondaire n'ônt été observées. Dans ce cas également, des essais de dilution isotopique ont révélé qu'un seul métabolite contenant de l'iode (sel de sodium de l'acide de base) était présent dans l'urine.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF NEW RADIOGRAPHIC AGENTS.
The present invention relates to improvements in the preparation of new agents suitable for use as contrast agents in X-ray radiography, in particular in bronchography. In particular, it relates to novel chemical exposures suitable for forming the basis of improved contrast agents.
Two main contrast agents are commonly used in X-ray bronchography, namely (1) Iodized poppy seed oil. and (2) viscous diodone, both of which are administered by injection. The use of these materials, however, has certain drawbacks.
An ideal bronchographic agent should preferably exhibit the following properties:
1) its viscosity should preferably be such that it can be administered through the needle, while not entering the alveoli within approximately 5 to 10 minutes after injection;
2) it must spread over the bronchial surfaces and must therefore have a low surface tension;
3) it must not be irritating and must not induce secretion in the trachea;
4) it must be rapidly removed from the lungs, so that a subsequent x-ray examination can be performed within a few days;
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5) finally, it must have low toxicity.
Although giving good bronchogramaes, poppy flower oil has a great defect. In normal subjects, most of the oil is expectorated and eliminated from the alimentary tract, the remainder undergoing phagocytosis in the lung, within a few weeks In diseased lungs, however, the oil may remain for long periods of time, making it impossible to re-examine, for example to diagnose tuberculosis. Another disadvantage of iodized poppy seed oil is that there can only be a very short interval of time (about 2 minutes) between the administration of the oil and the intake of X-ray photography, so much so that normally only the time needed for a single exposure is available.
Diodone (the name used in the British Pharacopoeia for the diethanolamine salt of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid) is commonly employed, as a 50% aqueous solution, made suitably viscous. using a thickening agent, such as, for example, sodium carboxymethylcellulose or hydroxyethylcellulose. Although this preparation is eliminated fairly quickly and completely, it has the serious drawback of causing an undue cough, even when a local anesthetic is introduced into the preparation.
The Applicant has now found certain new compounds which are suitable for use as contrast agents for bronchographic work,
these new agents having both the advantages of diodone and those of poppy flower oil, while eliminating some of the disadvantages of these materials; From tests carried out by the Applicant, it has been found that the new compounds according to the present invention come much closer to the requirements specified above for an ideal bronchographic contrast agent than the agents used heretofore.
The new compounds which are the subject of the present invention are the lower alkyl esters of 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetric acid, of which the alkyl group does not contain more than five carbon atoms. These compounds can be used as contrast agents in work, bronchography, either in the form of an oily suspension, or in the form of an aqueous suspension; since they are less soluble than diodone, they remain on the surface of the lung longer than diodone, which makes it possible to take several X-ray photographs, but, due to their solubility in water (which is weak,) they are readily cleared from the lung and excreted with no tendency to remain in the lung, as is the case with poppy iodized poppy oil.
The poorly soluble nature of the compounds according to the invention, compared to that of diodbne, allows a relatively long time interval (for example, 10 to 15 minutes) between the administration and the taking of the photograph by X-rays. Tests carried out on rabbits using an oily suspension of a new compound according to the invention did not reveal any irritation, while the aqueous suspension causes less irritation than the viscous diodone. In addition, when using the new compounds, the iodine present is excreted in organic form, so that they can be administered to iodine sensitive patients, which is not the case. with poppy flax oil.
The invention relates, as novel compounds) to compounds of general formula
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wherein R is an alkyl group containing not more than five atoms. carbon and may be straight chain or branched.
The methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and sec-butyl esters are preferred, all of these esters have been found to exhibit "the novel properties specified above and the invention specifically encompasses these compounds. n-propyl ester is particularly suitable as a contrast agent.
The esters, can be prepared from the base acid, by normal esterification methods or by an azeotropic method, using a solvent, which can be and preferably is the alcohol used as the esterifying agent. . Thus, the methyl ester is easily prepared by passing anhydrous hydrogen chloride through a suspension of 3,5-diiodo-pyridone-N-acetic acid in methanol, while the n-propyl ester can. Prepare suitably by heating the base acid with anhydrous n-propanol, p-toluenesulphonic acid and chloroform, while removing water from the system as an azeotropic mixture.
The invention relates to a process for the preparation of novel compounds, suitable for use as bronchographic agents, in which process the acid of formula is esterified.
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with an alcohol of formula ROH, in which R has the meaning indicated above.
The novel compounds according to the invention are advantageously administered in the form of aqueous suspensions or in the form of an aqueous suspensions or in the form of a suspension in an oil suitable for injections, which will be removed from the system.
Whether in oily suspension or in aqueous suspension, the novel esters are preferably in the form of particles of small dimensions and in the tests carried out so far, particular dimensions of the material have been used. order of 30 microns or less.
In the case where the aqueous suspension is employed, a hydrophilic colloid, such as sodium carboxymethyl cellulose, is preferably added so as to increase the viscosity of the suspension and to prevent sedimentation of the particles of the ester, but, where sodium carboxymethylcellulose and similar compounds are used, care must be taken to ensure that these are free from unmethylated fibers. The aqueous suspension is preferably made isotonic with plasma by the addition of suitable non-toxic salts, such as sodium chloride and / or sodium citrate.
In addition, it is desirable to add a non-toxic wetting agent, in order to prevent thixotropy and cause spreading and a suitable compound for this purpose is that known as Nonex 52 (polyethylene glycol monooleate). The suspension can also contain a bacteriostatic agent, such as benzyl alcohol.
In the case where an oily suspension is employed, the ester, in the form of small particles, can be stirred in an appropriate sterile oil.
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Preferably a vegetable oil, so as to form a uniform saBpefl33en, and an example of a suitable oil, for this purpose is peanut oil.
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It should be noted that, in so far as q.e: # .- eelie, IW, demanlresse, "; no aqueous suspensions of compounds have been used so far for the purposes of brnnnchograghiqizs; however, new preparations may
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be used in a manner analogous to that in which known preparations are employed; after application of an appropriate local anesthetic, the suspension can be-injected into the trachea -through the
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ciico-thyroid membrane.
- ¯ -. , - ¯., ¯; i "'1'" ru
The suspensions prepared according to the invention must of course be completely sterile and are preferably stored in glass receptacles of amber tint or other suitable tint, since they are sensitive to light.
The following examples, given only by way of illustration, will serve to better understand the invention.
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3,5-diiodoDYridone-N-acetate,, EXAMPLE 1.
Methyl 315-diiodop-vridone-N-acetate.
Anhydrous hydrogen chloride is passed through a suspension of 3,5-diiodopyridone-N-acetic acid (30 g) in methanol (200 cc) until 14 g has been absorbed. The mixture is heated under reflux for 2 hours, filtered hot and evaporated to half of its volume.
On cooling, it separates from the colorless needles. After filtration and washing with a little ice-cold methanol, the product obtained melts at 194 - 196 C.
After crystallization from methanol (about 500 cc), the material obtained melts at 194 - 196 C. On analysis, 3.1% N and 60.6% I are found,
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whereas the calculation gives for C8H703NI2e 3.3% N and 60.6% I. The yield reaches 18.4 g, or 59%. g EXAMPLE 2 ..
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3.5-iodoDvrdone-N-ethyl acetate.
A mixture of 3, 5-diiodopyridone-N-acetic acid (30 gr), anhydrous ethanol (12 * cc), p-toluene-p-sulfonic acid (3 gr) and chloroform (300 cc) is heated under reflux for 16 hours, the water being removed azeotropically from the reaction mixture. On cooling, it separates from the colorless needles melting at 179 - 1800G. After crystallization from ethanol, a material melting at 179-181 G is obtained. On analysis, 3.1% N and 10.6% OC2H5 are found, while the calculation gives for C9H9O3N12 3.2% N and 10.4% OC2H5.
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The yield reached 19.0 gr- (59%).
EXAMPLE 3
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N-nro yl 3.5-diiodouvridone-N-acetate. 1r TI; '. <' '1 :, A mixture of 3,5-düod.ogridone N-acetiq acid, ue' (30 gr), F n-propyl alcohol (16 cc), p-toluene acid -sulfonic acid (3 gr) and chloroform (300 cc) is heated under reflux for 20 hours, the water being removed azeo-
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tropically .. By cooling, it 'SE (escapes colorless needle-sticks.
After'crystallization in n-ptopyl1 alcohol, - 'Ón'- obtains ttne': ma: tièré fond-
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at 187 - 189 C. On analysis, we find 3.0% N and 56.5% 1, while,
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for C1I1103NT2, the calculation gives 3.1% N and 56.8% I. The yield is 17.0 gr (51%)
EXAMPLE 4,
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3, 5-düodovvridone-N-fa isoprouyl etate.
3,5-Diiodopyridone-N-acetic acid (30 g) is suspended in isopropyl alcohol and anhydrous hydrogen chloride is bubbled through the mixture until 8 g of the gases have dissolved.
The mixture is then heated under reflux for 2 hours. On cooling, a solid separates, which is filtered, washed with a little isopropyl alcohol and dried in a vacuum desiccator. 26.4 g of material are obtained, melting at 192 - 202 ° C., after having undergone significant prior softening. After crystallization from methanol (approximately 500 cc), one obtains
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colorless needles (19.8 gr. 59% melting well k 216 - 21'7 C. Two subsequent recnistallizations brought the melting point to 217.5 - 218.5 C. On analysis we find 3.2% N and 57.3% I, whereas, for C10H11O3NI2, the calculation gives 3.1% N and 56.8% I.
EXAMPLE 5.
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3, 5-diiodo, p, ridçne-N-acetste de n-butvle.
A mixture of 3,5-diiodopyridone acetic acid (30 g), n-butyl alcohol (22 cc), p-toluene sulfonic acid (3 g) and chloroform (300 cc) is heated under reflux for 20 hours, the water being removed azeotropically. On cooling, it crystallizes a material (23 g) melting at 192 - 194 C. By recrystallization from chloroform, a material (19 gr. 56%) is obtained, melting at 193.5 - 194.5 C. On analysis, it is obtained. find
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28.9% C, 2.9% H, 2.8% N and 55.8% I. For CllHl303NI2., The calculation gives 28.65% C, 2.8% H, 3.0% N and 55 , 05% 1.
EXAMPLE 6.
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J.5-diiodouvridoneN-isobutyl acetate.
A mixture of 3> 5-diiodopyridone-N-acetic acid (30 gr), dal- isobutyl (22 cc), p-toluene sulfonic acid (3 gr) and chloroform (300 cc) is heated under reflux for 20 hours, using an azeotropic still head to remove water. After cooling, the solid matter, which is separated, is dissolved by the addition of more chloroform and the solution is washed first with sodium carbonate solution, then with water. After drying over calcium chloride, the chloroform solution is evaporated to a small volume. At this time, a solid material, melting at 164 - 166 C crystallizes. After two recrystallizations from ethyl alcohol, a material (16 g, 47%) is obtained, melting at 169-170.5 C.
Further recrystallization brings the melting point of this material to 172 - 173.5 C. On analysis, 28.85% C, 2.8% H and 3.1% N are found.
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For CllB'D 3NI2 'the calculation gives 28.65% C, 2.8% H and 3, Q% N.
EXAMPLE 7.
,. 5- & üodonvridone-N-ac, gt, e of sec.-butyl,
A mixture of 3,5-diiodopyridone-N-acetic acid (30 gr), secondary butyl alcohol (22 cc), p-toluene sulfonic acid (3 gr), and chlo-
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reform (300 ec) 'is heated under reflux for 40 hours, the water being removed azeotropically. The almost clear solution obtained is filtered, then washed successively with a solution of sodium carbonate and with water.
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After drying over calcium chloride, the chloroform solution is 6vBltJo-
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rée until small volume. It then crystallizes a material, melting at 186.5-188.5 C.
Three crystallizations in secondary butyl alcohol give a material (15.8 g; 46.8%), melting at 199 - 200 C. On analysis, 2.8% N and 55.65% I are found. C11H13O3NI2, the calculation gives 3.0% N and 55.05% I.
EXAMPLE 8.
N-propyl 3.5-diiodopyridine-N-acetate.
A mixture of 700 gr of 3,5-diiodopyridone-N-acetic acid, 4200 cc of n-propanol and 33 cc of concentrated sulfuric acid is heated in a flask, equipped with a long fractionation column and a reflux head the water being removed in the form of an azeotrope boiling at 87.7 ° C.
After 1/2 to 1 hour of heating, the acid is dissolved. After total heating for one and a half hours, the solution is cooled and left to stand overnight. It thus crystallizes a product melting at 188-190 C. The yield reaches 727 g (94%). -
By recrystallization from n-propanol, a material is obtained which melts at 191-2 C. The yield is 681 g (88%).
EXAMPLE 9.
Oily suspension of 3,5-Diiodo-4-pyridone-Nacetic acid n-propyl ester.
The composition consists of 50% by weight of the above sterile ester in sterile peanut oil. The ester is pulverized, using a micro-pulverizer, until exhibiting particle dimensions of approximately 30 microns, then stirred in sterile oil, until a uniform suspension is formed. ,
Various tests were carried out on rabbits, by administering the oily suspension to anesthetized rabbits and then leaving the animals in metabolism cages, so that the excreta could be collected and analyzed, in order to determine their. iodine content at various time intervals. Preliminary examinations have shown that a small percentage (32%) passes through the plant during the first twenty-four hours.
It has also been found conclusively that a good bronchogram is obtained and that almost all of the iodine is recovered in the urine after 48 hours. In two rabbits, it was found that during the first twenty-four hours 70% of the iodine is eliminated in the uine, while 20% is excreted during the second twenty-four hours, the remainder being eliminated a or two days later. A dose of oily material was administered to rats by the oral route, in order to study the mechanism of elimination of the material, in the event that it had been inadvertently injected into the esophagus. After 24 hours, 25% of the iodine appeared in the urine, while the rest was found in the feces.
No irritation was observed upon injection into rabbits, nor was any increase in the rate of respiration observed, such as occurs, when using Iodized poppy seed oil or viscous diodona.
Clinical trials have been carried out with the oily suspensions on some 300 to 400 patients. These tests enabled the following observations:
1. Adequate bronchograms are obtained ;; these bronchograms are, however, less dense than those obtained using iodized poppy seed oil; this obviously constitutes an important advantage, since an easier interpretation of the bronchograms is permitted.
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2. Complete elimination of compounds took place after 3-5 days.
3. No toxic effects are observed, and
4. No filling of the cells takes place.
EXAMPLE 10.
Aqueous suspension of n-propyl acid ester.
3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic.
The suspension was prepared from the following components: - n-propyl ester aforesaid 50% by weight / volume - sodium carboxymethylcellulose 0.551% "" - sodium chloride 0.441% "" - sodium citrate 0.735% "" - benzyl alcohol 1.125% " "- Nonex 52 0.150%" "- water ad 100%
The ester is pulverized to an average particle size of about 30 microns. A solution of sodium carboxymethyl cellulose, sodium chloride, sodium citrate, benzyl alcohol and Nonex 52 in the required amount of water and in a sterile state is added to the sterile powdered ester.
The whole is stirred until a uniform suspension is obtained. ,
Tested on rabbits, the aqueous suspension was found to have an effect similar to that of the oily suspension of Example 9, except that it caused slight irritation.
Assuming that the clinical dose is 12 cc of suspension for humans, it was found in rabbits, based on body weight, that the animal tolerates up to 10 times the clinical dose. At this tenfold dose, the animal dies from obvious submersion of the lung.
The lethal dose L D 50 (lethal dose for 50% of the animals treated) by the intravenous route in mice is 400 mg / kg for the aqueous suspension; Twenty mice were injected intravenously with a dose of 120 mg / kg of aqueous suspension, without death. This means that assuming no species variability occurs, a human would tolerate at least 17 cc of a 50% suspension by intravenous injection. It will be understood that this constitutes a drastic test and the results show that the material, administered by the normal vpie, is relatively non-toxic.
EXAMPLE II.
The results of metabolism axamens in humans are given below. a) 22 cc of a 50% w / v aqueous suspension. 3,5-Diiodo-4-pyridone-N-acetic acid n-propyl ester was injected into a patient (H.H) through the crico-thyroid membrane. During the 82 hours following the injection, urine was collected with each evacuation. The volumes were recorded and aliquots were analyzed, in order to determine the total iodine content, by the method of White and Rolf (Proc. Soc. Exp. Biol. NY 45, 433 (1940. Constant elimination of iodine). 50% iodine-containing metabolite occurred during the first 72 hours.
Product samples, sputum were not collected. The absence of any delay in excretion was revealed by the appearance of iodine
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organic matter in the first fraction of urine excreted, which suggests that no secondary accumulation of the X-ray material and its metabolite occurs in the body. All samples were tested for the presence of free iodine (starch) and iodine ions (starch-nitrite). The results of these tests were negative. b) In a second patient (HD), 20 cc of oily suspension was injected through the crico-thyroid membrane, but in this case it was not possible to collect the urine for more 28 hours.
During this time, 25% of the dose was eliminated by the kidney.
The excreted metabolite was identified, as to its content of sodium 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetate, by the method of Baker and Briggs (Proc. Soc. Chem. Ind. 62. 189 (1943)). ), as following :
20 cc of urine (3.73 mg I / cc) was made alkaline (PH: 10): and filtered. The filtrate was saturated with sodium chloride and the resulting precipitate was separated by centrifugation. The mother liquors contained 8 g of I / cc. The precipitate was washed twice with saturated brine and dissolved in distilled water. After adjusting the pH of the resulting solution to 2.5 with hydrochloric acid, white crystals precipitated.
A final purification of the material was carried out, dissolving the crystals in boiling water and cooling in. cooler for an eight. The solid material obtained was then separated and dried to constant weight. / The yield reached 754 mg (I: 62.73%), which represented a recovery of 50% from the urine. The analysis gave 20.40% C, 1.06% H, 3.25% N and 62.73% I (For C7H5O3NI2, the calculation gives 20.76% G, 1.24% H, 3.46 % N and 62.68% I).
The equivalent weight of the acid, titrated with normal NaOH solution, was 403 (for C7H5 O3NI2, the calculation gives 405). The crystals obtained melted at 242 C (decomposition), while the laboratory sample similarly melted at 243 C. No lowering of the melting point was observed by mixing the two samples.
Confirmation that the urine contained only an iodine-containing metabolite was obtained by satisfactory isotope dilution tests.
(c) 10 g of the solid state propyl ester was taken up by a volunteer (B. B.) and urine samples were collected over the next 10 hours. No nausea and no side reactions were observed. Also in this case, isotope dilution tests revealed that a single iodine-containing metabolite (sodium salt of the base acid) was present in the urine.
CLAIMS.
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