FR2467846A1 - Cyclo:alkyl piperidyl beta hydroxy ester(s) - having anticholinergic and spasmolytic activity for stomach ulcers gastritis etc. - Google Patents
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Abstract
Description
L'invention concerne la préparation et l'utilisation de nouveaux -hydroxy esters d'hydroxy pipéridines, leurs dérivés N-oxydés sur l'azote, ainsi que les dérivés résultant de leur combinaison soit avec des acides minéraux ou organiques (sels), soit avec des agents alcoylants(dérivés d'ammoniums quaternaires).Ces produits peuvent etre représentés par la formule
dans laquelle
représente un cycle car
boné saturé pour lequel
- n représente un nombre entier pouvant aller de 1 à 5
- R A et R R représentent respectivement
. soit un atome d'hydrogène
. soit un radical alcoyl inférieur fixé en position quelconque sur le
cycle (sauf sur l'atome de carbone marqué C1, dont les quatre
valences sont déjà substituées)
. soit un radical alicyclique fixé en position quelconque sur le cycle
(excepté sur C1)
. soit un radical phényl fixé en position quelconque sur le cycle
(excepté sur C 2) R1 et R2 représentent respectivement
- soit un atome d'hydrogène
- soit un groupe alcoyl comportant de 1 à 8 atomes de carbone
linéaire, ramifié ou cyclique. The invention relates to the preparation and the use of new hydroxy-piperidine hydroxy-esters, their N-oxidized derivatives on nitrogen, as well as the derivatives resulting from their combination with either mineral or organic acids (salts), or with alkylating agents (quaternary ammonium derivatives). These products can be represented by the formula
in which
represents a cycle because
saturated good for which
n represents an integer ranging from 1 to 5
- RA and RR represent respectively
. either a hydrogen atom
. is a lower alkyl radical fixed in any position on the
cycle (except for the C1 carbon atom, of which all four
valences are already substituted)
. is an alicyclic radical fixed in any position on the cycle
(except on C1)
. either a phenyl radical fixed in any position on the cycle
(except on C 2) R1 and R2 respectively represent
- a hydrogen atom
- an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
linear, branched or cyclic.
3) Le groupe
représente une fonction ester carboxy
lique d'une hydroxy pipéridine dont la fonction alcool est située sur
le cycle en ou \Xt par rapport à l'azote hétérocyclique, 4) le groupe R3 représentant soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
alcoyl comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.3) The group
represents a carboxy ester function
of a hydroxy piperidine whose alcohol function is located on
the ring in or \ Xt with respect to the heterocyclic nitrogen, 4) the group R3 representing either a hydrogen atom or a group
alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched.
Les composés selon l'invention peuvent etre préparés essentiellement par deux méthodes, chacune d'elles étant susceptible de différentes variantes.The compounds according to the invention can be prepared essentially by two methods, each of them being capable of different variants.
I) METHODE UTILISANT LA REACTION DE REFORMATSKY
Cette méthode consiste à faire réagir un complexe organo-métallique, et particulièrement organo-zincique, d'un halogéno ester de pipéridinol sur une cétone cyclique, au sein d'un solvant approprié, selon le schéma
This method consists in reacting an organometallic, and particularly organo-zinc, complex of a piperidinol halo ester on a cyclic ketone, in a suitable solvent, according to the scheme.
On peut utiliser pour cette réaction des alpha bromo ou alpha chloro esters de pipéridinol, qui se préparent sans difficulté selon des méthodes connues, à partir des chlorures ou bromures d'acides halogénés selon la
X = halogène
Cette méthode qui, compte tenu de la préparation du chlorure ou du bromure d'acide halogéné comporte trois stades, permet d'obtenir les composés selon l'invention avec de bons rendements. La réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte, qui peut etre l'éther, le tétrahydrofurane, un carbure benzénique, etc ...A titre indicatif, et sans que les précisions apportées en particulier en ce qui concerne la nature des solvants, les proportions relatives des réactants et les conditions opératoires telle que la température, puissent etre considérées comme ayant un caractère restrictif, un certain nombre d'exemples de la mise en oeuvre de cette méthode sont donnés ci-après.X = halogen
This method, which, in view of the preparation of the halogenated acid chloride or bromide, comprises three stages, makes it possible to obtain the compounds according to the invention in good yields. The reaction is carried out in an inert solvent, which may be ether, tetrahydrofuran, a benzene carbide, etc. As an indication, and without the clarifications made in particular with regard to the nature of the solvents the relative proportions of the reactants and the operating conditions such as temperature can be considered as being restrictive, a number of examples of the implementation of this method are given below.
Exemple 1: (hydroxy-l cyclohexyl)-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (PM 311,5) - n = 3, R = R = H R = C H R2 = H, R = CH
A B 1 4 9' 2 3 3
A 4, 2 g (0, 064 at-gramme) de zinc en poudre recouvert de benzène on ajoute au reflux du benzène un mélange de 14, 6 g de bromo-2 hexanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0, 05 mole) et 3, 3 g de cyclohexanone (0, 033 mole) en 75 minutes. On maintient ensuite le reflux pendant 3 heures on ajoute de l'eau et concentre le benzène sous vide. On acidifie à pH 1 par HC1 2 N et extrait plusieurs fois à l'éther.La phase aqueuse acide est alcalinisée par un excès de soude suffisant pour dissoudre les sels de zinc, puis extraite à l'éther. Les phases éthérées lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium sont concentrées à sec. Le résidu est un mélange de l'hydroxy ester cherché et d'hexanoate de N-méthyl pipéridinyle4. Celui-ci est chassé par chauffage à 1200C sous vide de 0,1 torr.EXAMPLE 1 N-methyl-4-piperidinyl-4 (1-hydroxy-cyclohexyl) hexanoate (MW 311.5) - n = 3, R = R = HR = CH R2 = H, R = CH
AB 1 4 9 '2 3 3
0.4 g (0.064 g) benzene-coated powdered zinc was added to the reflux of benzene a mixture of 14.6 g of N-methyl-4-piperidinyl bromo-2-hexanoate (0.05 mol). ) and 3.3 g of cyclohexanone (0.033 mol) in 75 minutes. The reflux is then maintained for 3 hours, water is added and the benzene is concentrated under vacuum. It is acidified to pH 1 with 2N HCl and extracted several times with ether. The acidic aqueous phase is alkalinized with an excess of sodium hydroxide sufficient to dissolve the zinc salts, and then extracted with ether. The ethereal phases are washed with water and then dried over sodium sulphate and concentrated to dryness. The residue is a mixture of the desired hydroxy ester and N-methylpiperidinyl hexanoate4. This is removed by heating at 1200C under vacuum of 0.1 torr.
Le résidu est constitué à 90 % par le produit correspondant à la formule
qui se présente sous forme d'huile, qui peut aisément etre purifiée par transformation en dérivés cristallisés dont l'analyse confirme la structure ci-dessus ( voir exemple 2 ). The residue consists of 90% of the product corresponding to the formula
which is in the form of an oil, which can easily be purified by transformation into crystalline derivatives whose analysis confirms the above structure (see Example 2).
Exemple 2 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 hexanoate de
N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 348, 0
A 6 g de l'ester brut de l'exemple 1 en solution dans 24 ml d'acétate d'isopropyle on ajoute une solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate précipite immédiatement. I1 est recristallisé dans 7 volumes d'isopropanol. Le chlorhydrate obtenu fond à 230-231 C. L'analyse élé mentaire fait apparaftre des chiffres très voisins de ceux calculés sur la formule brute, correspondant à la structure ci-dessus.Example 2: hydrochloride of (hydroxy-1 cyclohexyl) -2 hexanoate
N-methyl piperidinyl-4 (MW 348, 0)
To 6 g of the crude ester of Example 1 dissolved in 24 ml of isopropyl acetate is added an ethereal solution of hydrochloric gas. The hydrochloride precipitates immediately. It is recrystallized from 7 volumes of isopropanol. The hydrochloride obtained melts at 230-231 C. The elemental analysis shows figures very similar to those calculated on the empirical formula, corresponding to the structure above.
Exemple 3 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 méthyl-2 propanoate de N-éthyl
pipéridinyle-4 ( PM 297, 4 n = 3, RA = RB = H, R1 = R2 = CH3, R3 = CH3
A 5, 5 g (0, 084 at-gramme) de zinc en poudre recouvert de tétrahydrofurane anhydre on ajoute en 1 heure à reflux un mélange de 18 g de bromo-2 méthyl-2 propionate de N-éthyl pipéridinyle-4 (0, 0645 mole) et de 7, 6 g de cyclohexanone (0, 0774 mole), puis maintient à reflux 4 heures.Example 3: N-ethyl (1-hydroxy-cyclohexyl) -2-methylpropanoate
piperidinyl-4 (MW 297, 4 n = 3, RA = RB = H, R1 = R2 = CH3, R3 = CH3
0.5 g (0.084 g) of powdered zinc coated with anhydrous tetrahydrofuran is added over 1 hour at reflux with a mixture of 18 g of 2-bromo-2-methyl-2-propionic propionate of N-ethylpiperidinyl-4 (0). , 0645 moles) and 7.6 g of cyclohexanone (0.074 moles), then maintained at reflux for 4 hours.
On chasse le THF, reprend à l'acide chlorhydrique, extrait la phase aqueuse acide à l'éther. La phase aqueuse acide est alcalinisée à pH 8 au carbonate de sodium. Le précipité d'hydroxyde de zinc est essoré et relavé à l'éther. La phase aqueuse alcaline est extraite à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec.THF is removed, taken up in hydrochloric acid, the acidic aqueous phase is extracted with ether. The acidic aqueous phase is alkalinized at pH 8 with sodium carbonate. The precipitate of zinc hydroxide is filtered off and washed again with ether. The aqueous alkaline phase is extracted with ether. The ethereal phases are combined, dried over sodium sulphate and concentrated to dryness.
Du produit brut obtenu on élimine par distillation sous 0,1 torr le méthyl-2 propionate de N-éthyl pipéridinyle-4. Le résidu est constitué à 90 % par le produit répondant à la formule
Exemple 4 : chlorhydrate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 méthyl-2 propanoate
de N-éthyl pipéridinyle-4 ( PM 331, 9
Le produit brut obtenu selon l'exemple 3 est transformé en chlorhydrate par action du gaz chlorhydrique en solution éthérée, comme indiqué dans l'exemple 2. Celui-ci est purifié après cristallisation dans 8 volumes de méthyl éthyl cétone. On obtient ainsi une poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau, et fondant à 157 C. Poids moléculaire calculé : 331, 9, trouvé : 331. Teneur en chlore ionisable : trouvé 10, 7 (théorie 10, 7).Example 4: (1-hydroxy-cyclohexyl) -2-methyl-2-propanoate hydrochloride
N-ethyl piperidinyl-4 (MW 331, 9
The crude product obtained according to Example 3 is converted into hydrochloride by the action of hydrochloric gas in ether solution, as indicated in Example 2. This is purified after crystallization in 8 volumes of methyl ethyl ketone. This gives a white crystalline powder, soluble in water, and melting at 157 ° C. Molecular weight calculated: 331, 9, found: 331. Ionizable chlorine content: found 10, 7 (theory 10, 7).
Exemple 5 : (hydroxy-l cyclohexyl) -2 pentanoate de N-isopropyl pipéri
dinyle-4, base ( PM 325,5 ) n = 3, R1 = C3H7, R2 = H, R3 = iso C3H7, R4 = R@ = H n 3 7' 2 3 3 7' A B
A 4,2 g de zinc en poudre (0,065 at-gramme) recouvert de 20 ml de tétrahydrofurane on ajoute en 2 heures à reflux un mélange de 15, 3 g de pentanoate de N-isopropyl pipéridinyle-4 (0,05 mole) et de 6, 4 g de cyclohexanone (0, 065 mole) dans 150 ml de THF, puis maintient encore 3 heures à reflux. Le THF est chassé sous vide, le résidu aqueux acidifié par l'acide sulfurique et extrait à l'éther. Les phases éthérées sont écartées. On alcalinise la phase aqueuse acide par la soude jusqu'à pH 11.EXAMPLE 5 N-Isopropyl Piperi (N-Isopropyl Piperi) -2- (1-hydroxycyclohexyl) pentanoate
dinyl-4, base (MW 325.5) n = 3, R 1 = C 3 H 7, R 2 = H, R 3 = iso C 3 H 7, R 4 = R 7 = H n 3 7 '2 3 3 7' AB
4.2 g of powdered zinc (0.065 atom-gram) coated with 20 ml of tetrahydrofuran are added over 2 hours at reflux to a mixture of 15.3 g of N-isopropylpiperidinyl-4 pentanoate (0.05 mol). and 6.4 g of cyclohexanone (0.065 mol) in 150 ml of THF, and then maintained for 3 hours under reflux. The THF is removed under vacuum, the aqueous residue acidified with sulfuric acid and extracted with ether. The ethereal phases are discarded. The acidic aqueous phase is alkalinized with sodium hydroxide until pH 11.
L'hydroxyde de zinc est essoré et lavé à l'éther. Le filtrat alcalin est extrait à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées et évaporées.The zinc hydroxide is drained and washed with ether. The alkaline filtrate is extracted with ether. The ethereal phases are combined, dried and evaporated.
Du résidu huileux on chasse le pentanoate de N-isopropyl pipéridine par distillation sous vide de 0, 05 torr. L'huile restante contient à 95 % le produit correspondant à la formule
Poids moléculaire apparent (titration perchlorique) : 324. Pureté par chromatographie phase vapeur : 95 %.Apparent molecular weight (perchloric titration): 324. Purity by vapor phase chromatography: 95%.
Exemple 6 : (hydroxy-1 cyclohexyl-4 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl
pipéridinyle-4 ( PM 365, 5n = 3, RA = H, RB = C6H11 (en α de C1), R1 = C2H5, R2 = H,
R3 = CH3
A 5, 3 g (0, 08 at-gramme) de zinc et environ 200 mg de chlorure mercurique dans 12 ml de benzène on ajoute un mélange de 7, 2 g (0, 04 mole) de cyclohexyl-4 cyclohexanone et de 15, 8 g (0, 06 mole) de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 dans 34 ml de benzène. On porte à reflux pendant 3 heures, puis traite la masse réactionnelle comme dans les exemples précédents. De l'huile restante on retire par distillation sous vide de 0,05 torr les fractions volatiles. Le résidu se présente sous la forme d'une huile épaisse constituant le produit cherché. Le dosage à l'acide perchlorique donne un poids moléculaire apparent de 362.Example 6 N-methyl (1-hydroxy-1-cyclohexyl-4-cyclohexyl) butanoate
piperidinyl-4 (MW 365, 5n = 3, RA = H, RB = C6H11 (in alpha of C1), R1 = C2H5, R2 = H,
R3 = CH3
To 5.0 g (0.88 g) zinc and about 200 mg mercuric chloride in 12 ml benzene was added a mixture of 7.2 g (0.04 mole) of cyclohexyl-4 cyclohexanone and 8 g (0.66 mol) of N-methylpiperidinyl-4-bromo-2-butanoate in 34 ml of benzene. Refluxed for 3 hours, then treated the reaction mass as in the previous examples. From the remaining oil, the volatile fractions are removed by distillation under vacuum of 0.05 torr. The residue is in the form of a thick oil constituting the desired product. The perchloric acid assay gives an apparent molecular weight of 362.
Exemple 7 | (hydroxy-l phényl-4 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl
pipéridinyle-4 ( PM 359, 5 n = 3, RA = H, RB = C6H5 (en α de C1), R1 = C2H5, R2=H,
R = CH3
A partir de 5,3 g (0,08 at-gramme) de zinc, 100 mg de chlorure mercurique, 6, 9 g de phényl-4 cyclohexanone (0, 04 mole) et 15,8 g (0, 06 mole) de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 on obtient en suivant le mode opératoire de l'exemple 6 une huile visqueuse dont le poids moléculaire apparent (titration perchlorique) est de 361.Example 7 | (2-hydroxy-4-phenylcyclohexyl) -2-butanoate N-methyl
piperidinyl-4 (MW 359, n = 3, RA = H, RB = C6H5 (as C1), R1 = C2H5, R2 = H,
R = CH3
From 5.3 g (0.08 at-gram) of zinc, 100 mg of mercuric chloride, 6.9 g of 4-phenylcyclohexanone (0.04 mol) and 15.8 g (0.66 mol) 2-bromo-2-butanoate N-methylpiperidinyl-4 is obtained following the procedure of Example 6 a viscous oil whose apparent molecular weight (perchloric titration) is 361.
Exemple 8 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclobutyl)-2 méthyl-2 propanoate
de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 291,8 n = 1, RA=RB=H R1 = R2 = R3 3 CH3
A 4,38 g (0, 067 at-gramme) de zinc dans 20 ml de THF on ajoute un mélange de 4,3 g (0,062 mole) de cyclohexanone et de 13,6 g (0,05 mole) de bromo-2 méthyl-2 propanoate de N-méthyl pipéridinyle-4. On porte 4 h à re- flux et traite comme dans les exemples précédents. On obtient 6 g d'une huile.Example 8: hydrochloride of (1-hydroxy-cyclobutyl) -2-methyl-2-propanoate
N-methyl piperidinyl-4 (MW 291.8 n = 1, RA = RB = H R1 = R2 = R3 3 CH3
To a mixture of 4.3 g (0.062 mole) of cyclohexanone and 13.6 g (0.05 mole) of bromide was added to 4.38 g (0.067 g) of zinc in 20 ml of THF. 2-methyl-2-propanoate of N-methylpiperidinyl-4. 4 hours to reflux and treat as in the previous examples. 6 g of an oil are obtained.
Le chlorhydrate précipite par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther recristallisé dans l'isopropanol, il fond à 154 C. Teneur en chlore ionisable : 12,4 ( théorie 12,5 ). Poids moléculaire apparent par titration perchlorique en présence d'acétate mercurique : 292,3.The hydrochloride precipitates by addition of hydrochloric acid in the ether recrystallized from isopropanol, it melts at 154 ° C. Ionizable chlorine content: 12.4 (theory 12.5). Apparent molecular weight by perchloric titration in the presence of mercuric acetate: 292.3.
Exemple 9 : chlorhydrate de l'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 propanoate de
N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 305, 8 n = 3, R A = RB = H, R1 = CH3, R2 =H, R3 = CH3
A 8,45 g (0, 13 at-gramme) de zinc dans 30 ml de THF on ajoute au reflux un mélange de 12,8 g (0,13 mole) de cyclohexanone et 25 g (0,1 mole) de bromo-2 propionate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0,1 mole) dans 50 ml de THF, puis maintient le reflux pendant 5 heures. En opérant comme dans l'exemple 8 on obtient 15 g d'une huile peu colorée ( PM apparent d'après titre perchlorique : 272 ). Le chlorhydrate préparé dans l'acétate d'isopropyle puis recristallisé dans l'isopropanol, fond à 191 .Example 9: hydrochloride of (hydroxy-1 cyclohexyl) -2 propanoate
N-methylpiperidinyl-4 (MW 305, n = 3, RA = RB = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3
8.45 g (0.13 g) of zinc in 30 ml of THF was added at reflux with a mixture of 12.8 g (0.13 mol) of cyclohexanone and 25 g (0.1 mol) of bromo. -2-N-methylpiperidinyl propionate (0.1 mole) in 50 ml of THF and then reflux for 5 hours. By operating as in Example 8, 15 g of a poorly colored oil (apparent MW of perchloric title: 272) are obtained. The hydrochloride prepared in isopropyl acetate and then recrystallized from isopropanol, melts at 191.
Poids moléculaire apparent (titration perchlorique en présence d'acétate mercurique) : 306,1. Teneur en chlore ionisable : 12, 04 (théorie 11,93).Apparent molecular weight (perchloric titration in the presence of mercuric acetate): 306.1. Ionizable chlorine content: 12.04 (theory 11.93).
Exemple 10 : (hydroxy-1 cyclopentyl)-2 décanoate de N-méthyl pipéri
dinyle-4 ( PM 353,5 ) @ = @ = H @ @ @ @ @ @ @ @ @ @@
A B 1 8 17' 2 3 3
A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 100 mg de chlorure mercurique, 5,5 g (0, 065 mole) de cyclopentanone et 17,4 g (0,05 mole) de bromo-2 décanoate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient-en suivant le mode opératoire des exemples 8 et 9 - 9 g d'une huile colorée dont la pureté chromatographique est supérieure à 97 %. Ce produit est utilisé tel quel pour la préparation de son bromométhylate.Example 10 N-Methylpiperazine (1-Hydroxycyclopentyl) Decanoate
dinyl-4 (MW 353.5) @ = @ = H @ @ @ @ @ @ @ @ @ @@
AB 1 8 17 '2 3 3
From 4.2 g (0.065 at-gram) of zinc, 100 mg of mercuric chloride, 5.5 g (0.065 mol) of cyclopentanone and 17.4 g (0.05 mol) of 2-bromo decanoate of N-methyl-4-piperidinyl, 8 -9 g of a colored oil having a chromatographic purity greater than 97% are obtained according to the procedure of Examples 8 and 9. This product is used as is for the preparation of its bromomethylate.
Exemple 11 : (hydroxy-1 cyclooctyl)-2 octanoate de N-méthyl pipéridinyle-4
( PM 367,2 n = 5, RA = RB = H, R1 C6 C6H13, R2 = H, R R3 = CH3
A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 200 mg de chlorure mercurique, 8, 2 g (0, 065 mole) de cyclooctanone et 16 g (0, 05 mole) de bromo-2 octanoate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient-en suivant le mode opératoire des exemples 8 et9-11,9 g du produit cherché sous forme d'une huile très visqueuse ( PM apparent 379 ). Il est utilisé tel quel pour la préparation de ses dérivés.Example 11 N-methylpiperidinyl-4 (1-hydroxy-cyclooctyl) octanoate
(MW 367.2 n = 5, RA = RB = H, R1C6C6H13, R2 = H, R3R3 = CH3
From 4.2 g (0.065 at-gram) of zinc, 200 mg of mercuric chloride, 8.2 g (0.065 mol) of cyclooctanone and 16 g (0.05 mol) of N-bromo-2-octanoate. 4-methyl-4-piperidinyl, 8-9.9 g of the desired product are obtained in the form of a very viscous oil (apparent MW 379). It is used as is for the preparation of its derivatives.
Exemple 12 : (hydroxy-1 méthyl-3 cyclopentyl)-2 hexanoate de N-méthyl
pipéridinyle-4 ( PM 311,1 n = 2, RA= H, RB = CH3 (en ss de C1), R1 = nC4H9, R2 = H,
R = CH3
A partir de 4,2 g (0,065 at-gramme) de zinc, 200 mg de chlorure mercurique, 6,4 g (0,065 mole) de méthyl-3 cyclopentanone et
14, 8 grammes ( 0, 05 mole ) de bromo-2 hexanoate
de N-méthyl-3 pipéridinyle -4 on obtient selon la méthode des exemples 8 et 9, 6,2 g du produit cherché sous forme d'une huile (pureté CP\T 94 %, PM 320 ), qui est utilisée directement pour la préparation de ses dérivés.Example 12 N-methyl (1-hydroxy-1-methylcyclopentyl) hexanoate
piperidinyl-4 (MW 311.1 n = 2, RA = H, RB = CH3 (in ss of C1), R1 = nC4H9, R2 = H,
R = CH3
From 4.2 g (0.065 at-gram) of zinc, 200 mg of mercuric chloride, 6.4 g (0.065 mole) of methyl-3 cyclopentanone and
14.8 grams (0.05 moles) of bromo-2 hexanoate
of N-methyl-3-piperidinyl -4 is obtained according to the method of Examples 8 and 9, 6.2 g of the desired product in the form of an oil (purity CP \ T 94%, PM 320), which is used directly to the preparation of its derivatives.
Exemple 13 : (hydroxy-l cyclohexyl)-2 cyclohexyl-2 acétate de N-méthyl pipéridinyle-4 ( PM 337, ) n = 3, RA = RB = H, R1 = C6H11, R2 = H, R3 = CH3
De meme, à partir de 17, 5 g (O, 055 mole) de bromo-2 cyclohexyl-2 acétate de N-méthyl pipéridinyle-4, de 6,4 g (0,06 mole) de cyclohexanone et de 4,25 g (0,065 at-gramme) de zinc dans le THF, on isole 10,5 g de Produit de formule
sous forme d'une huile visqueuse de poids moléculaire apparent 347.Example 13: (1-hydroxycyclohexyl) -2-cyclohexyl-2-acetate N-methylpiperidinyl-4 (MW 337) n = 3, RA = RB = H, R1 = C6H11, R2 = H, R3 = CH3
Similarly, from 17.5 g (0.05 mol) of 2-bromo-2-cyclohexyl-2-acetate of N-methylpiperidinyl-4, 6.4 g (0.06 mol) of cyclohexanone and 4.25 g g (0.065 at-gram) of zinc in THF, 10.5 g of product of formula are isolated.
in the form of a viscous oil of apparent molecular weight 347.
Pureté chromatographique : 94 %.Chromatographic purity: 94%.
Exemple 14 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridi
nyle-4, de son chlorhydrate, sulfate acide et bromhydrate n = 3, RA = RB = H, R1 = C2H5, R2 = H, R3 = CH3
En opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 8,5 g de zinc, 5,5 g de cyclohexanone et 25,7 g de bromo-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 dans le benzène, on obtient une huile visqueuse ( poids moléculaire apparent 282, pureté CVP 95 % ).Example 14: N-methyl piperidine (1-hydroxy-1-cyclohexyl) butanoate
4-nyl, its hydrochloride, acid sulfate and hydrobromide n = 3, RA = RB = H, R1 = C2H5, R2 = H, R3 = CH3
By operating as in Example 1 starting from 8.5 g of zinc, 5.5 g of cyclohexanone and 25.7 g of 2-bromo-2-butanoate of N-methylpiperidinyl-4 in benzene, a viscous oil is obtained. (apparent molecular weight 282, 95% CVP purity).
Chlorhydrate : est préparé par addition d'acide chlorhydrique dans l'éther.Hydrochloride: is prepared by addition of hydrochloric acid in ether.
Après cristallisation dans l'isopropanol, c'est un solide blanc, fondant à 218 @ Pour C16 H30 N C1 O3 : calculé C = 60,08, H = 9,45, N = 4,38.After crystallization from isopropanol, it is a white solid, mp 218. For C16 H30 N C1 O3: calculated C = 60.08, H = 9.45, N = 4.38.
Trouvé : C = 59,93, H = 9,35, N = 4,27.Found: C = 59.93, H = 9.35, N = 4.27.
Bromhydrate : de même on dissout 3,7 g de base dans 15 ml d'isopropanol et on ajoute de l'acide bromhydrique à 48 % jusqu'à pH 2. On glace, essore et recristallise le solide blanc dans l'isopropanol. Le bromhydrate fond à 217". Teneur en brome 21,5 % ( théorie 21,9 ). Hydrobromide: 3.7 g of base are dissolved in 15 ml of isopropanol and 48% hydrobromic acid is added until the pH is 2. The mixture is ice-cold, filtered and recrystallized to give the white solid in isopropanol. The hydrobromide melts at 217 ° C. Bromine content 21.5% (theory 21.9).
Poids moléculaire apparent : 367 ( théorie 364,3 ) par titration perchlorique.Apparent molecular weight: 367 (theory 364.3) by perchloric titration.
Sulfate : de meme on dissout 3,30 g de base dans 15 ml d'isopropanol et ajoute 0, 6 g d'acide sulfurique concentré. Le sulfate acide précipite. Il est recristallisé dans l'isopropanol. C'est un solide blanc fondant à 142". Poids moléculaire apparent : 382 (théorie 381, 5) par dosage à la soude.Sulfate: 3.30 g of base are dissolved in 15 ml of isopropanol and 0.6 g of concentrated sulfuric acid are added. The acid sulphate precipitates. It is recrystallized from isopropanol. It is a white solid melting at 142 "Apparent molecular weight: 382 (theory 381, 5) by soda dosage.
II) PREPARATION A PARTIR D'UN ESTER DE PIPERIDINOL
Cette méthode consiste à substituer un atome d'hydrogène d'un carbone situé en alpha de la fonction ester par un métal alcalin et à condenser le dérivé ainsi préparé avec une cétone cyclique.II) PREPARATION FROM A PIPERIDINOL ESTER
This method consists in substituting a hydrogen atom of a carbon located in alpha of the ester function with an alkali metal and in condensing the derivative thus prepared with a cyclic ketone.
La métallation et la condensation se sont effectuées au sein de l'ammoniac liquide selon le schéma : - Métallation
L'hydrolyse de ce complexe métallique conduit à la structure générale de la page 1. On peut utiliser le sodium, le potassium et le lithium comme agents de métallation, mais ce dernier donne généralement de meilleurs rendements et moins de sous-produits de condensation. The hydrolysis of this metal complex leads to the general structure of page 1. Sodium, potassium and lithium can be used as metallation agents, but the latter generally gives better yields and fewer by-products of condensation.
Divers exemples de préparation des produits selon l'invention d'après cette deuxième technique sont donnés ci-dessous, sans que les précisions apportées puissent etre considérées comme ayant un caractère restrictif.Various examples of preparation of the products according to the invention according to this second technique are given below, without the clarifications made being able to be considered as being of a restrictive nature.
Exemple 15 : (hydroxy- 1 cyclopentyl) -2 acétate de N -méthyl pipéridi
nyle-4 ( PM 277,7 ) n = 2, R A = Rb = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3
A 200 ml d'ammoniac liquide on ajoute un cristal de nitrate ferrique et en 15 minutes 0, 8 g (0,11 at-gramme) de lithium en petits morceaux,
On ajoute alors 7, 9 g d'acétate de N-méthyl pipéridinyle-4 (0, 05 mole), puis 12,6 g (0, 15 mole) de cyclopentanone dans 15 ml d'éther. Le milieu réactionnel est agité deux heures à environ - 30 , puis abandonné la nuit. Le lendemain on acidifie et extrait à l'éther. La phase aqueuse acide est alcalinisée à pH 9 par du carbonate de sodium et extraite par 4 fois 25 ml d'éther. Les phases éthérées sont lavées, séchées et concentrées.L'ester de départ restant est éliminé sous vide de 0,1 torr. L'huile restante a un poids moléculaire apparent de 259 (par titration perchlorique ) et ne présente qu'un pic en CPV. Cette huile est reprise dans l'éther et traitée par un excès de solution éthérée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate est essoré, séché et recristallisé dans l'isopropanol. Le chlorhydrate blanc obtenu fond à 194 . Example 15 N-methyl piperidin (1-hydroxy-cyclopentyl) acetate
nyl-4 (MW 277.7) n = 2, RA = Rb = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3
To 200 ml of liquid ammonia is added a ferric nitrate crystal and in the course of 15 minutes 0.8 g (0.11 gram) of lithium in small pieces,
7.9 g of N-methylpiperidinyl-4 acetate (0.05 mol) and then 12.6 g (0.15 mol) of cyclopentanone in 15 ml of ether are then added. The reaction medium is stirred for two hours at about -30, and then left overnight. The next day it is acidified and extracted with ether. The acidic aqueous phase is alkalinized to pH 9 with sodium carbonate and extracted with 4 times 25 ml of ether. The ethereal phases are washed, dried and concentrated. The remaining starting ester is removed under vacuum of 0.1 torr. The remaining oil has an apparent molecular weight of 259 (perchloric titration) and only has a peak in CPV. This oil is taken up in ether and treated with an excess of ethereal solution of hydrochloric gas. The hydrochloride is drained, dried and recrystallized from isopropanol. The white hydrochloride obtained melts at 194.
Teneur en chlore ionisable : 12,8 % ( théorie 12,7 % ). Poids moléculaire apparent : 279 ( théorie 277,7 ).Ionizable chlorine content: 12.8% (theory 12.7%). Apparent molecular weight: 279 (theory 277.7).
Exemple 16 : (hydroxy-l méthyl-2 cyclohexyl)-2 acétate de N-méthyl
pipéridinyle-4 ( PM 269,4 ) n = 3,
RA = CH3 (en α de C1), RB = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3
A une suspension préparée à partir de 1,6 g de lithium ( 0,2 at-gramme) on ajoute 15,7 g (0, 1 mole) d'acétate de N-mêthyl pipéridinyle-4 dans 15 ml d'éther, puis 30 minutes après 13,5 g (0,12 mole) de méthyl-2 cyclohexanone dans 20 ml d'éther. On agite quelques heures et abandonne la nuit. Le lendemain on acidifie à l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther la phase aqueuse acide. La phase aqueuse est alcalinisée par du carbonate de sodium, et extraite à l'éther. La solution éthérée est traitée comme dans l'exemple précédent, et le résidu transformé en chlorhydrate. Celui-ci est purifié par cristallisation dans l'isopropanol.On obtient 12, 5 g de produit cristallisé blanc fondant à 1780. Example 16: N-methyl (2-hydroxy-methyl-2-cyclohexyl) acetate
piperidinyl-4 (MW 269.4) n = 3,
RA = CH3 (in α of C1), RB = H, R1 = R2 = H, R3 = CH3
To a suspension prepared from 1.6 g of lithium (0.2 at-gram) is added 15.7 g (0.1 mol) of N-methylpiperidinyl acetate-4 in 15 ml of ether, then 30 minutes after 13.5 g (0.12 mol) of 2-methylcyclohexanone in 20 ml of ether. One wavers a few hours and abandons the night. The next day acidified with hydrochloric acid and extracted with ether the aqueous acid phase. The aqueous phase is alkalinized with sodium carbonate and extracted with ether. The ether solution is treated as in the previous example, and the residue is converted into hydrochloride. This is purified by crystallization from isopropanol. 12.5 g of white crystalline product, melting at 1780, are obtained.
Poids moléculaire calculé : 305,7 Trouvé : 307. Teneur en chlore ionisable : 11,64 ( calculé pour PM 305,7 : 11,62 ).Molecular weight calculated: 305.7 Found: 307. Ionizable chlorine content: 11.64 (calculated for MW 305.7: 11.62).
Exemple 17 : (hydroxy-l cyclohexyl)-2 propionate de N-méthyl pipéridi
nyle-4 PM 269,4 n = 3, RA = R B = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3
En opérant selon la méthode des exemples 13 et 14 à partir de 1,6 6 g (0,2 at-gramme) de lithium, 29, 4 g (0,05 mole) de cyclohexanone et de 17, 1 g (0,1 mole) de propionate de N-méthyl pipéridinyle-4, on obtient 9 g de l'ester aminé sous forme d'huile, dont le chromatogramme en phase vapeur se superpose à celui de l'ester obtenu dans l'exemple 9.Example 17: N-methyl piperidine (2-hydroxy-1-cyclohexyl) propionate
nyle-4 MW 269.4 n = 3, RA = RB = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3
By operating according to the method of Examples 13 and 14 from 1.6 g (0.2 at-gram) of lithium, 29.4 g (0.05 mol) of cyclohexanone and 17.1 g (0, 1 mole) of N-methylpiperidinyl-4 propionate gives 9 g of the amino ester in the form of an oil, the vapor phase chromatogram of which is superimposed on that of the ester obtained in Example 9.
Le chlorhydrate obtenu à partir de cet ester est en tous points identique à celui décrit dans l'exemple 9.The hydrochloride obtained from this ester is in all respects identical to that described in Example 9.
Exemple 18 : (hydroxy-1 cyclohexyl)-2 acétate de N-isopropyl pipéridinyle-4 ( PM 283,1), et oxalate acide ( PM 373,1 n = 3, R A = R B H R1 = R = H, R3 = iso C H
En opérant selon la méthode des exemples 13 et 14 à partir de 1, 6 g de lithium, 29,4 g de cyclohexanone et 18,6 g d'acétate de N-isopropyl pipéridinyle-4, on obtient 19,9 g d'une base qui cristallise rapidement, de pureté chromatographique d'environ 95 % et dont le poids moléculaire apparent est de 287.Example 18: N-Isopropylpiperidinyl-4 (1-hydroxy-2-cyclohexyl) -2-acetate (MW 283.1), and acid oxalate (MW 373.1 n = 3, RA = RBH R1 = R = H, R3 = iso) CH
By operating according to the method of Examples 13 and 14 from 1.6 g of lithium, 29.4 g of cyclohexanone and 18.6 g of N-isopropylpiperidinyl-4 acetate, 19.9 g of a rapidly crystallizing base with a chromatographic purity of about 95% and an apparent molecular weight of 287.
A une solution de 0,9 g (0, 01 mole) d'acide oxalique anhydre dans 5 ml d'acétone on ajoute une solution de 2,8 g (0,01 mole) de l'ester base ci-dessus dans 5 ml d'acétone. La précipitation de l'oxalate est immédiate.To a solution of 0.9 g (0.01 mol) of anhydrous oxalic acid in 5 ml of acetone is added a solution of 2.8 g (0.01 mol) of the above ester base in 5 ml of acetone. ml of acetone. The precipitation of oxalate is immediate.
On glace, essore, sèche et recristallise deux fois dans l'éthanol. On obtient 2 g d'un solide blanc fondant à 174 . Poids moléculaire apparent
par dosage perchlorique : 377 ; par dosage à la soude ; 373. Poids moléculaire attendu : 373,1. It is ice-cold, drained, dried and recrystallized twice in ethanol. 2 g of a white solid melting at 174 are obtained. Apparent molecular weight
perchloric dosage: 377; by soda dosage; 373. Expected molecular weight: 373.1.
Comme il ressort des exemples ci-dessus, les béta hydroxy esters de pipéridinols obtenus selon l'invention sont susceptibles de donner des sels cristallisés avec des acides minéraux ou organiques, étant donné leur caractère basique lié à la présence de l'atome- d'azote. Ilspeuvent également donner des dérivés d'ammonium quaternaire par addition sur ce même atome d'azote d'halogénures d'alcoyle, tels que chlorure, bromure, iodure ou de sulfates d'alcoyle.As can be seen from the examples above, the beta-hydroxy-esters of piperidinols obtained according to the invention are capable of giving crystallized salts with inorganic or organic acids, given their basic character linked to the presence of the atom. nitrogen. They can also give quaternary ammonium derivatives by addition to the same nitrogen atom of alkyl halides, such as chloride, bromide, iodide or alkyl sulfates.
L'invention est également relative à la préparation et à l'utilisation de ces composés qui présentent ltavantage d'etre généralement solubles dans l'eau, ce qui facilite leur action sur l'organisme
Pour illustrer la préparation de ces dérives, un certain nombre d' exemples sont donnés ci-après, sans toutefois que les précisions apportées, en particulier en ce qui concerne les solvants, les températures et les proportions relatives des réactants puissent etre considérées comme ayant un caractère limitatif.The invention also relates to the preparation and use of these compounds which have the advantage of being generally soluble in water, which facilitates their action on the body
To illustrate the preparation of these drifts, a certain number of examples are given below, without however the clarifications made, in particular with regard to the solvents, the temperatures and the relative proportions of the reactants, can be regarded as having a limiting character.
Exemple 19 : bromométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate
de N-méthyl pipéridinyle-4 (C17H32BrN O3 : 378, 4)
A 12 g d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 base en solution dans 36 ml de méthyléthylcétone, on ajoute rapidement 20 % d'excès de bromure de méthyle en solution dans la méthyléthylcétone, et agite quelques heures à température ambiante. On glace, essore, sèche et recristallise dans le méthanol. Le bromométhylate obtenu est un solide blanc fondant à 248 - 250 (Kofler). Pour C17 H32 Br N O3
Calculé : C% 53,97, H% 8,52, KOlo 3,7
Trouvé : C% 54, 01, H% 8,72, N% 3, 6
Exemple 20 : iodométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de
N-méthyl pipéridinyle-4 (C17H32 I N O3 : 425,3)
A 2,25 g de base brute en solution dans 10 ml de méthyléthylcétone on ajoute 1,14 g d'iodure de méthyle dans 4 ml de méthyléthylcétone. On laisse agiter 4 heures, glace, essore. Le sel est recristallisé de l'éthanol.Example 19: (1-hydroxycyclohexyl) -2-butanoate bromomethylate
N-methylpiperidinyl-4 (C17H32BrNO3: 378.4)
To 12 g of N-methyl-4-piperidinyl-4-base (1-hydroxy-cyclohexyl) butanoate dissolved in 36 ml of methyl ethyl ketone is rapidly added 20% of excess methyl bromide in solution in methyl ethyl ketone, and stirred a few hours at room temperature. It is ice-cold, drained, dried and recrystallized in methanol. The bromomethylate obtained is a white solid melting at 248-250 (Kofler). For C17 H32 Br N O3
Calculated: C% 53.97, H% 8.52, KOlo 3.7
Found: C% 54.01, H% 8.72, N% 3, 6
Example 20: 1-hydroxy (1-hydroxycyclohexyl) butanoate iodomethylate
N-methyl piperidinyl-4 (C17H32 IN O3: 425.3)
2.25 g of crude base in solution in 10 ml of methyl ethyl ketone are added 1.14 g of methyl iodide in 4 ml of methyl ethyl ketone. Stirring 4 hours, ice, drain. The salt is recrystallized from ethanol.
C'est un solide blanc de point de fusion = 183"C. Poids moléculaire apparent : 430 (titration perchlorique avec acétate mercurique). It is a white solid of melting point = 183 ° C. Apparent molecular weight: 430 (perchloric titration with mercuric acetate).
Teneur en iode ionisable : 29,4 % (par argentimétrie). Ionizable ion content: 29.4% (by argentimetry).
Analyses pour C17 H32 N I O3
Calculé : C% 48, 01, H% 7, 58, N% 3,29, 0% 11,23
Trouvé : C% 48,15, H% 7,94%, N% 3,31, 0% 11,29
Exemple 21 : sulfométhylate de (hydroxy-l cyclohexyl)-2 butanoate de
N-méthyl pipéridinyle-4 (C18H35N O7 S :
A 4 g d'(hydroxy-1 cyclohexyl)-2 butanoate de N-méthyl pipéridinyle-4 base en solution dans 20 ml de méthyléthylcétone on ajoute du sulfate de méthyle (excès de 20 %), et porte 8 heures à 80 C. On concentre à sec et reprend le résidu amorphe dans l'isopropanol, puis le recristallise dans le mélange d'éther isopropylique-isopropanol (10-3) : on obtient ainsi un solide blanc, de point de fusion (Kofler) 189 C. Teneur en soufre 8,0 % calculée pour C18 H35 N O7 S : 7,85%. Analysis for C17 H32 NI O3
Calculated: C% 48.01, H% 7, 58, N% 3.29, 0% 11.23
Found: C% 48.15, H% 7.94%, N% 3.31, 0% 11.29
Example 21: 1- (1-hydroxycyclohexyl) butanoate sulfomethylate
N-methyl piperidinyl-4 (C 18 H 35 N O 7 S:
To 4 g of N-methyl-4-piperidinyl-4-hydroxy-1-hydroxy-1-butanoate dissolved in 20 ml of methyl ethyl ketone is added methyl sulfate (excess of 20%), and is 8 hours at 80 ° C. It is concentrated to dryness and the amorphous residue is taken up in isopropanol and then recrystallized from isopropyl ether / isopropanol (10-3) to give a white solid, with a melting point (Kofler) of 189 C. in sulfur 8.0% calculated for C18 H35 N O7 S: 7.85%.
Exemple 22 : chlorhydrate de N-oxyde d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butyrate
de N-méthyl pipéridinyle-4 (C16H30Cl N O4 : 335,9)
On dissout 8,7 g (0, 0307 mole) d'(hydroxy-l cyclohexyl)-2 butyrate de
N-méthyl pipéridinyle-4 base dans 40 ml d'acide acétique, et ajoute 3, 55 g d'eau oxygénée à 100 volumes. On chauffe 42 heures à 55 C. On refroidit et ajoute en refroidissant 50 ml de chloroforme et de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH 10. Les phases chloroformiques sont relavées par un peu d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le chlorhydrate de N-oxyde est précipité dans l'acétate d'éthyle par addition d'une solution d'acide chlorhydrique gaz dans l'éther. I1 est essoré, séché et recristallisé dans 4 volumes d'isopropanol.On obtient ainsi un produit cristallisé blanc, fondant vers 1800, très soluble dans 11 eau. Analyses pour
C16 H30 Cl N 4
Calculé : C% 57,21, H% 9,00, N% 4, 17
Trouvé : C% 57,14, H% 9,3, N% 4,05
Indépendamment des composés décrits dans les exemples ci-dessus, de nombreux produits nouveaux correspondant à la formule générale de la page 1 ont été préparés, et font partie de l'invention. Le tableau n I ci-dessous fait apparaître leur structure, ainsi que le point de fusion de leur bromométhylate. Il est toutefois expréssement précisé que le fait que seul celui-ci soit mentionné, ne constitue pas une restriction de l'invention, qui concerne également tous leurs dérivés quaternaires sur l'azote du pipéridinol, tel qu'il a été exposé ci-dessus.Example 22: (1-hydroxy-cyclohexyl) -2-butyrate N-oxide hydrochloride
N-methyl piperidinyl-4 (C16H30Cl N O4: 335.9)
8.7 g (0.0307 moles) of (1-hydroxy-cyclohexyl) -2-butyrate were dissolved in
N-methyl-4-piperidinyl base in 40 ml of acetic acid, and added 3.55 g of hydrogen peroxide to 100 volumes. The mixture is heated for 42 hours at 55 ° C. 50 ml of chloroform and concentrated ammonia are cooled down and added to a temperature of 10. The chloroform phases are washed with a little water, dried over sodium sulphate and concentrated. The N-oxide hydrochloride is precipitated in ethyl acetate by adding a solution of hydrochloric acid gas in ether. It is drained, dried and recrystallized from 4 volumes of isopropanol. This gives a white crystalline product, melting at about 1800, very soluble in water. Analyzes for
C16 H30 Cl N 4
Calculated: C% 57.21, H% 9.00, N% 4, 17
Found: C% 57.14, H% 9.3, N% 4.05
Independently of the compounds described in the above examples, many novel products corresponding to the general formula on page 1 have been prepared, and form part of the invention. Table I below shows their structure as well as the melting point of their bromomethylate. However, it is expressly stated that the fact that only this one is mentioned does not constitute a restriction of the invention, which also relates to all their quaternary derivatives on piperidinol nitrogen, as explained above. .
TABLEAU N 1
<tb> <SEP> n <SEP> n <SEP> RA <SEP> RB <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> PIPERIDINOL <SEP> mé- <SEP> PF
<tb> <SEP> code <SEP> et <SEP> position <SEP> par <SEP> posit. <SEP> OH <SEP> R3 <SEP> thode <SEP> Kofler
<tb> <SEP> rapport <SEP> C1 <SEP> par <SEP> rapp.N <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 659 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> α<SEP> <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 217
<tb> <SEP> 646 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H% <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 193-194
<tb> <SEP> 657 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 2 <SEP> 212
<tb> <SEP> 648 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 204-205
<tb> 634 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 202-203
<tb> <SEP> 645 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 196
<tb> <SEP> 661 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C6H13 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 206
<tb> <SEP> 651 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 226
<tb> <SEP> 670 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> i3 <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 135
<tb> <SEP> 680 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> α <SEP> <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 1 <SEP> 168
<tb> <SEP> 683 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> C2H5 <SEP> 2 <SEP> 193
<tb> <SEP> 677 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C8H17 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 196
<tb> <SEP> 684 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> H <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 194
<tb> <SEP> 678 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> <SEP> C <SEP> H <SEP> <SEP> 1 <SEP> 221
<tb> <SEP> 675 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> " <SEP> isoC3H7 <SEP> 1 <SEP> 172
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UTILISATION THERAPEUTIQUE
L'invention concerne non seulement les produits décrits dans le tableau de la page 17 ci-après, en tant que composés nouveaux - ainsi que leur préparation selon l'une ou l'autre des deux méthodes ci-dessus - mais également leur utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire, particulièrement en raison de leur activité anticholinergique.Cette activité, qui se manifeste particulièrement sur leurs dérivés d'ammonium quaternaire, a été mise en évidence par des tests systématiques effectués sur des organes isolés, selon les techniques classiques de la pharmacodynamie, par des essais effectués sur l'animal, et par des expérimentations humaines.<tb><SEP> n <SEP> n <SEP> RA <SEP> RB <SEP> R1 <SEP> R @ <SEP><SEP> PIPERIDINOL <SEP> me- <SEP> Pf
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THERAPEUTIC USE
The invention relates not only to the products described in the table on page 17 below, as novel compounds - as well as to their preparation according to one or the other of the two above methods - but also to their use in human and veterinary therapy, particularly because of their anticholinergic activity.This activity, which is particularly apparent on their quaternary ammonium derivatives, has been demonstrated by systematic tests carried out on isolated organs, according to conventional techniques of pharmacodynamics. , by animal tests, and by human experiments.
1) Expérimentation sur l'iléon isolé de cobaye
Les expérimentations ont été effectuées selon la technique décrite par
MAGNUS ( Arch. Ges. Physiol. 107 - page 123, 1904 ), en utilisant comme substances antagonistes l'acétyl choline et le chlorure de baryum.1) Experimentation on isolated guinea pig ileum
The experiments were carried out according to the technique described by
MAGNUS (Arch Physiol., 107 - page 123, 1904), using acetyl choline and barium chloride as antagonistic substances.
Ces essais ont mis en évidence dans certaines structures des propriétés spasmolytiques, neurotropes et musculotropes intéressantes, comme on peut le constater à l'examen des pA2 et des PD'2 déterminés à partir des courbes doses-réponses d'après la méthode de Van Rossum ( Ar ch. Int.In some structures, these tests showed interesting spasmolytic, neurotropic and musculotropic properties, as can be seen from the examination of pA2 and PD'2 determined from Van Rossum's dose-response curves. (Int.
Pharm. Théra. 143 - page 299, 1963 ), figurant dans le tableau de résultats de la page 17ci-après. ( Le pA2 est le cologarithme de la con- centration molaire de l'antagoniste, qui nécessite de doubler la concentration molaire de llagoniste pour obtenir le même effet -dans le cas de l'antagoniste compétitif- ; le pD'2 est le cologarithme de la concentration molaire de l'antagoniste, qui diminue de 50 % l'effet maximum de l'agoniste -dans le cas de l'antagoniste non compétitif-.Pharm. Thera. 143 - page 299, 1963), shown in the results table on page 17 below. (PA2 is the cologarithm of the molar concentration of the antagonist, which requires doubling the molar concentration of the agonist to achieve the same effect - in the case of the competitive antagonist - pD'2 is the cologarithm of the antagonist. the molar concentration of the antagonist, which decreases by 50% the maximum effect of the agonist -in the case of the noncompetitive antagonist-.
TABLEAU 2 : RESULTATS DES TESTS PHARMACOLOGIQUES - TOXICITE
ET ACTION ANTAGONISTE VIS-A-VIS DE L'ACETYL CHOLINE ET DU Ba Cl2
AND ANTAGONIST ACTION AGAINST ACETYL CHOLINE AND BAC CL2
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<tb> 2) Expérimentation sur les animaux
a) Action Spasmolytique
Les substances selon l'invention ont été testées sur des chiens, préalablement anesthésiés au chloralose, soit par injection intraveineuse, soit per os, et l'on a particulièrement mis en évidence l'action sur la pression artérielle et la motricité intestinale.Les produits les plus actifs - en particulier les dérivés du tableau I des pages 14, 15, 16: 634, 639, 645, 672, 680, 684 et 685 - n'ont pas d'action en eux-mêmes sur la pression artérielle, mais ils provoquent un relâchement du tonus musculaire et une inhibition des mouvements spontanés. En revanche, ils inhibent complètement et pendant plusieurs heures l'action de la carbamoylcholine sur la pression artérielle et sur la motricité intestinale, et ce dès des doses de 2 microgrammes/kg, I. V. I1 est particulièrement intéressant de constater que ces produits restent très actifs quand on opère par voie digestive, par exemple par administration par sonde duodénale. Dès la dose de lmg/kg par voie digestive, on retrouve l'activité très forte observée aux doses de 2 à 5 microgrammes/kg I.V.<tb> n <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> pA2 <SEP> Cl2Ba <SEP> n <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> DL <SEP> 50 <SEP > pA2 <SEP> Cl2Ba
<tb><SEP> for <SEP> OS <SEP> IV <SEP> for <SEP> for <SEP> OS <SEP> IV <SEP> for
<tb><SEP> mg / kg <SEP> mg <SEP> screw <SEP> ac <SEP> mg / kg <SEP> mg <SEP> screw <SEP> AC
<tb> 626 <SEP> 1600 <SEP> 25 <SEP> 7.4 <SEP>pD'2 = 4.8 <SEP> 659 <SEP> 35 <SEP> 6.8
<tb> 633 <SEP> 15 <SEP> few <SEP> active <SEP> 661 <SEP> 7 <SEP> 7.8 <SEP> pA2 = 5.6
<tb> 634 <SEP> 1800 <SEP> 30 <SEP> 7.4 <SEP> pA2 = 5.0 <SEP> 662 <SEP> 7 <SEP> 6.9 <SEP> pA2 = 5.8
<tb> 636 <SEP> 17 <SEP> little <SEP> active <SEP> 663 <SEP> 30 <SEP> 5.0 <SEP> inactive
<tb><SEP> 637 <SEP> 12 <SEP> little <SEP> active <SEP> 664 <SEP> 30 <SEP> 5.2 <SEP> inactive
<tb><SEP> 639 <SEP> 20 <SEP> 8.4 <SEP> Low <SEP> 665 <SEP> 30 <SEP> 5.2 <SEP> Inactive
<tb><SEP> 640 <SEP> 22 <SEP> 6.9 <SEP> low <SEP> 668 <SEP> 1100 <SEP> 30 <SEP> 6.7 <SEP> pA2 = 4.5
<tb><SEP> 641 <SEP> 20 <SEP> 6.4 <SEP>pD'2 = 6.4 <SEP> 669 <SEP> 25 <SEP> 4.6 <SEP> pA2 # 4.5
<tb><SEP> 642 <SEP> 25 <SEP> 7.6 <SEP>pD'2 = 4.4 <SEP> 670 <SEP> 35 <SEP> 5.0 <SEP>pD'2 = 4, 8
<tb><SEP> 643 <SEP> 25 <SEP> 7.7 <SEP>pD'2 = 3.4 <SEP> 672 <SEP> 1500 <SEP> 25 <SEP> 8.9 <SEP> pA2 # 4.5
<tb><SEP> 644 <SEP> 15 <SEP> 7 <SEP> 673 <SEP> 30 <SEP> inactive <SEP> inactive
<tb> 645 <SEP> 1400 <SEP> 20 <SEP> 8.7 <SEP> 674 <SEP> 7 <SEP> 6.8 <SEP>pD'2 = 5.2
<tb> 646 <SEP> 27 <SEP> 7.2 <SEP> 675 <SEP> 20 <SEP> 9.0 <SEP> pA2 = 4.2
<tb> 647 <SEP> 12 <SEP> 7.3 <SEP> 676 <SEP> 15 <SEP> 9.0 <SEP> pA2 = 4.2
<tb> 648 <SEP> 40 <SEP> 6.2 <SEP> 677 <SEP> 7 <SEP> 8.3 <SEP> pA2 = 4.6
<tb><SEP> 649 <SEP> 22 <SEP> 6.4 <SEP> pA2 = 3.7 <SEP> 678 <SEP> 35 <SEP> 6.5 <SEP> pA2 = 4.3
<tb> 650 <SEP> 35 <SEP> 6.1 <SEP> 679 <SEP> 35 <SEP> 5.8 <SEP> pA2 = 4.2
<tb><SEP> 651 <SEP> 35 <SEP> 7.6 <SEP> low <SEP> 680 <SEP> 1900 <SEP> 25 <SEP> 8.7 <SEP> pA2 # 4.5
<tb> 652 <SEP> 45 <SEP> 5.1 <SEP> very <SEP> low <SEP> 681 <SEP> 12 <SEP> 8.8 <SEP> pA2 = 4.6
<tb> 653 <SEP> 25 <SEP> 5.2 <SEP> low <SEP> 682 <SEP> 20 <SEP> 5.3 <SEP> pA2 = 4.3
<tb> 654 <SEP> 15 <SEP> 8.8 <SEP> low <SEP> 683 <SEP> 45 <SEP> 5.9 <SEP> pA2 = 4.0
<tb><SEP> 655 <SEP> 7 <SEP> 7.5 <SEP> low <SEP> 684 <SEP> 20 <SEP> 8.5 <SEP> pA2 = 4.5
<tb><SEP> 657 <SEP> 75 <SEP> 5.6 <SEP> 685 <SEP> 20 <SEP> 8.5 <SEP> pA2 = 4.5
<tb><SEP> 658 <SEP> 25 <SEP> 4.7 <SEP> low
<tb> 2) Experimentation on animals
a) Spasmolytic action
The substances according to the invention have been tested on dogs, previously anesthetized with chloralose, either by intravenous injection or by bone, and the action on arterial pressure and intestinal motility has been particularly demonstrated. the most active ones - in particular the derivatives of Table I on pages 14, 15, 16: 634, 639, 645, 672, 680, 684 and 685 - have no action in themselves on the arterial pressure, but they cause relaxation of muscle tone and inhibition of spontaneous movements. On the other hand, they completely inhibit the action of carbamoylcholine on arterial pressure and intestinal motility for several hours at doses of 2 micrograms / kg. It is particularly interesting to note that these products remain very active. when operated by the digestive tract, for example by duodenal tube administration. As soon as the dose of lmg / kg by the digestive tract, we find the very strong activity observed at doses of 2 to 5 micrograms / kg IV
Certains produits - plus particulièrement les 634 et 645 - présentent à des doses de l'ordre de 100 microgrammes/kg une action musculotrope importante vis-à-vis des effets contracturants du chlorure de baryum.Certain products - more particularly 634 and 645 - have a significant musculotropic action at doses of the order of 100 micrograms / kg with regard to the contracting effects of barium chloride.
b) Action mydriatique
Des expérimentations effectuées sur le chien et la souris ont mis en évidence un effet mydriatique qui, dans certains cas, par application sur la cornée de l'oeil peut etre supérieur à celui de l'atropine. Toutefois ses effets sont généralement faibles aux doses nécessaires pour obtenir un effet spasmolytique important.b) Mydriatic action
Experiments performed on the dog and mouse have shown a mydriatic effect which, in some cases, by application to the cornea of the eye may be greater than that of atropine. However, its effects are generally low at the doses necessary to obtain a significant spasmolytic effect.
c) Toxicité
La toxicité des produits selon l'invention est fonction de la structure, les
DL 50 par voie intraveineuse variant de 7 à 75 mg/kg ; ce qui compte tenu des doses actives fait apparaitre un excellent coefficient thérapeutique.c) Toxicity
The toxicity of the products according to the invention is a function of the structure, the
Intravenous LD 50 ranging from 7 to 75 mg / kg; which considering the active doses makes appear an excellent therapeutic coefficient.
3) Expérimentation humaine
Un certain nombre de produits selon l'invention ont été expérimentés en thérapeutique humaine, et particulièrement les composés portant les numéro 634, 639, 645, 680. 684 et 685. Ces essais ont montré que, à une posologie de l'ordre de 1 à 5 mg par jour, des résultats particulièrement favorables étaient obtenus pour le traitement des ulcères d'estomac et du duodénum, des gastrites, de l'hyperchlorhydrie, de la hernie iatale.3) Human experimentation
A certain number of products according to the invention have been experimented in human therapy, and particularly the compounds bearing the numbers 634, 639, 645, 680, 684 and 685. These tests have shown that, at a posology of the order of 1 at 5 mg per day, particularly favorable results were obtained for the treatment of stomach ulcers and duodenum, gastritis, hyperchlorhydria, and hernia iatale.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire selon toutes les formes pharmaceutiques usuelles tels que comprimés, comprimés dragéifiés, granulés, solutions buvables ou injectables, soit seuls, soit associés à d'autres principes actifs.The compounds according to the invention can be used in human or veterinary therapy according to all the usual pharmaceutical forms such as tablets, coated tablets, granules, oral or injectable solutions, either alone or in combination with other active ingredients.
La posologie varie de 1 à 3 prises de l'ordre de 1 à 5 mg/jour pour un adulte normal, pour le traitement des dystonies digestives, des spasmes gastriques, de l'hyperchlorhydrie. The dosage varies from 1 to 3 doses of the order of 1 to 5 mg / day for a normal adult, for the treatment of digestive dystonias, gastric spasms, hyperchlorhydria.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7926466A FR2467846A1 (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Cyclo:alkyl piperidyl beta hydroxy ester(s) - having anticholinergic and spasmolytic activity for stomach ulcers gastritis etc. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7926466A FR2467846A1 (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Cyclo:alkyl piperidyl beta hydroxy ester(s) - having anticholinergic and spasmolytic activity for stomach ulcers gastritis etc. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2467846A1 true FR2467846A1 (en) | 1981-04-30 |
| FR2467846B1 FR2467846B1 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=9231017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR7926466A Granted FR2467846A1 (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Cyclo:alkyl piperidyl beta hydroxy ester(s) - having anticholinergic and spasmolytic activity for stomach ulcers gastritis etc. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2467846A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482561A (en) * | 1981-11-14 | 1984-11-13 | Recordati, S. A., Chemical & Pharmaceutical Co. | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507449A (en) * | 1944-08-24 | 1950-05-09 | Geigy Ag J R | 1-alkyl-4-hydroxypiperidine esters |
| US3252981A (en) * | 1963-05-24 | 1966-05-24 | Chemetron Corp | Process for benzilic esters |
| GB1032646A (en) * | 1963-11-12 | 1966-06-15 | Benzon As Alfred | Cyclopentyl acetic acid ester derivatives |
| GB1376438A (en) * | 1971-11-30 | 1974-12-04 | Ciba Geigy Ag | Piperidine derivatives |
-
1979
- 1979-10-22 FR FR7926466A patent/FR2467846A1/en active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507449A (en) * | 1944-08-24 | 1950-05-09 | Geigy Ag J R | 1-alkyl-4-hydroxypiperidine esters |
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| GB1032646A (en) * | 1963-11-12 | 1966-06-15 | Benzon As Alfred | Cyclopentyl acetic acid ester derivatives |
| GB1376438A (en) * | 1971-11-30 | 1974-12-04 | Ciba Geigy Ag | Piperidine derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4482561A (en) * | 1981-11-14 | 1984-11-13 | Recordati, S. A., Chemical & Pharmaceutical Co. | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2467846B1 (en) | 1983-02-25 |
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