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L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés ayant des propriétés de contraste aux rayons X, et à un procédé pour les préparer.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des acides gras polyiodophényliques qui contiennent un groupe alkoxy inférieur non-nucléaire et qui présentent une sélectivité spécifique pour faire apparaitre la vésicu- le biliaire.
Les composés de la présente invention comprennentles solides de formule générale suivante :
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et leurs sels non-toxiques métalliques et d'amine, X appartenant au groupe comprenant H, OH, I, NH2 et acylamino, R étant un groupe alkyle inférieur, n un nombre entier allant de 0 à 4, le groupe -(CH2)n OR ne contenant pas plus de 7 atomes de carbone.
On peut préparer les composés de la présente invention à partir de m-hydroxy-benzaldéhyde par la série d'étapes représentées dans les équa- tions suivantes :
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La condensation initiale de la m-hydroxy-benzladéhyde peut se fai- re avec les sels alcalins de l'acide alkoxy-aliphatique en présence de l'an- hydride d'alkoxy-acide. On peut effectuer la réduction de l'acide cinnamique (II) par l'un quelconque des procédés connus d'hydrogénation catalytique, comme par exemple avec de l'hydrogène et un catalyseur au nickel de Raney dans une solution alcaline ou alcoolique de l'acide, ou avec un catalyseur à l'oxyde de platine dans une solution alcoolique de l'acide, de même que par d'autres procédés comme par exemple l'utilisation d'amalgame de sodium.
Après la réduction, une hydrolyse alcaline ménagée régénère le groupe hydro- xyle nucléaire libre.
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L'ioduration de l'acide propionique substitué (III) en dérivé , triiodé peut se faire par l'emploi du procédé iode-iodure de potassium en solution alcaline, ou par l'emploi de monochlorure d'iode en solution acéti- que diluée. Parfois, les deux procédés fournissent une certaine quantité de composé diiodé, qui est probablement disubstitué en 2,4. Dans ce cas, la continuation de l'ioduration des substances diiodées fournit le composé tri- iodé. Les acides triiodés de l'invention sont des substances cristallines qui sont solubles dans une solution de bicarbonate de sodium et également dans les solvants organiques usuels.
Il est préférable de pouvoir préparer tous les composés de for- mule générale I en faisant d'abord réagir de la m-nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride d'acide approprié et de sel de sodium. Par exemple, en faisant réagir la m-nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride éthoxy-acétique et l'éthoxy- acétate de sodium de manière connue en soi, on obtient de l'acide a -éthoxy- m-nitrocinnamique (IV). Lorsqu'on réduit IV en solution alcaline en présen- ce de nickel de Raney, il se forme de l'acide a -éthoxy- ss - (3-aminophényl) -propionique qui, par traitement avec du d'iode, donne de l'aci- de [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique (VI), conformé- ment aux équations suivantes :
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L'acylation de VI, avec de l'anhydride acétique par exemple, fournit le com- posé acétylamino correspondant (VII). On peut obtenir de la même manière d'autres dérivés acylamino, par exemple le dérivé propionylamino et d'autres dérivés acylamino aliphatiques inférieurs de même que les dérivés benzoyla- mino de VI, et aussi les mêmes dérivés acylamino des autres acides apparte- nant à la formule I dans laquelle X est NH2.
On peut transformer le composé amino VI en d'autres composés de formule générale I par remplacement du groupe amino par de l'hydrogène, un hydroxyle ou de l'iode. On peut effectuer aisément ces remplacements en con- vertissant VI en son sel de diazonium et en traitant ce sel de diazonium avec le réactif approprié.
Pour de telles conversions, on peut par exemple effectuer le remplacement par de l'hydrogène en faisant bouillir sous reflux le sel de diazonium VIII avec de l'éthanol en présence d'ions cuivreux, ou par traitement avec de l'acide hypophosphoreux, pour avoir l'acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodophényl) propionique (IX), comme montré dans la séquence
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suivante : N2+ 3 e'N2 1- 1 1 H2S0l ÚCH2--COOH ou+ l CH2 -J-COOH I 1 c2H5oH 1 oc2H5 s VIII 5 IX
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D'un.. autre côté, on peut faire réagir le sel de diazonium VIII avec de l'a- cide sulfurique aqueux, affectuant ainsi le remplacement du groupe de diazo- nium par un hydroxyle, ce qui donne l'acide [alpha] -éthoxy- -(2,4,6-triiodo-3- hydroxyphényl)propionique (X).
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Cependant, il vaut mieux ne pas soumettre les composés iodés à l'action d'un acide fort, et par conséquent on préfère diazoter V, puis traiter ensuite avec de l'acide sulfurique aqueux pour avoir le composé III où n = o. L'io- duration du composé hydroxylé fournit X comme montré ci-dessous.
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Finalement, on peut remplacer le groupe de diazonium par de l'io- de, ce qui aboutit à la formation de composés tétraiodés de formule généra-
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le 1, comme montré ci-dessous : l 1 6) VIII Ki > 1 E t CH2-C-COOH 6 1 l 002H5
Bien qu'on préfère effectuer initialement la condensation de Per- kin comme indiqué dans ce qui précède, il est possible dans certains cas de préparer des composés de formule générale I suivant la séquence suivante :
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La réaction de la @m-nitrobenzaldéhyde avec de l'acétate de so- dium et de l'anhydride acétique par exemple pour mode @@ nière usuelle de l'acide m-nitrocinnamique (XI).
L'hydrogénation de XI avec du nickel de Raney ou de l'oxyde de platine fournit de l'acide -(3-amino- phényl)-propionique (XII) qui, par ioduration, donne de l'acide -(2,4,6- triiodo-3-aminophényl) propionique (XIII). La bromuration en position alpha de XIII, suivie d'un traitement avec de l'éthylate de sodium par exemple a- boutit à la formation de l'acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique VI. Ce composé, qui rentre lui-même dans le cadre de l'invention, peut être converti en d'autres composés de formule générale I par des trans- formations décrites jusqu'ici.
Avec la m-hydroxybenzaldéhyde comme matière première, on peut mo- difier comme suit le procédé d'obtention des composés de l'invention :
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Avec l'aminobenzaldéhyde, l'ioduration initiale suivie de la con- densaton, et de la réduction,fournit un procédé modifié supplémentaire représenté par les équations suivantes :
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Par le procédé décrit plus haut (voir équations 3 et 4), le composé inter- médiaire XVIII par diazotation et hydrolyse donnera X.
On peut obtenir également les composés de formule générale I par la voie du propionitrile substitué, comme suit :
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XX.
On notera que le composé XX peut être hydrolysé en
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que l'on peut utiliser comme produit intermédiaire dans certains des pro- cédés mentionnés ci-dessus.
Les composés de la présente invention sont de préférence admi- nistrés sous la forme d'acides libres incorporés dans des tablettes conte- nant les liants usuels, comme l'amidon, les gommes, le sucre, etc. On peut aussi les administrer à l'état de sels métalliques non-toxiques, comme les sels de sodium ou de calcium, ou à l'état de sels d'amines organiques non- toxiques, comme les mono-, di- et triéthanolamines et les propanolamines correspondantes, les diéthyl et dipropylamines, etc. Une autre forme phar- maceutique très appropriée pour les composés de l'invention est une suspen- sion soit des acides libres, ou des sels, une telle suspension consistant en une dose de 3 g de l'acide, et une dose un peu plus du sel, en rapport avec son poids moléculaire plus grand.
L'agent pulvérulent de diagnostic peut être dissous ou mis en suspension dans du lait, de l'eau du jus d'oran- ge ou autre liquide potable ; les acides libres peuvent tout aussi bien être mis dans des ampoùles de 15 cm3, en suspension dans de l'eau contenant de la méthyloellulose ou dukaolin, ou dans d'autres préparations de suspension ou antiacides. Avec une dose orale d'enrion 3 g, on obtient une image satisfai- sante aux rayons X en l'espace de 12 à 24 heures.
Les exemples suivants décrivent plus en détail, et à titre ex- plicatif, un procédé satisfaisant pour préparer les composés de l'invention.
EXEMPLE 1.
Acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique.
Le produit intermédiaire néoessaire, l'anhydride éthoxyacétique, se prépare.de la manière suivante :à une solution agitée de 104 g d'acide éthoxyacétique et de 79 g de pyridine anhydre dans 300 cm3 d'éther anhydre, à une température de -10 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de chlorure de thionyle de 50 cm3 d'éther anhydre. On maintient la tempéra- ture de réaction à -10 C pendant l'addition, et on agite le mélange de nou- veau pendant 3 heures, en laissant la température revenir à 0 C.
Après éli- -'nation du chlorhydrate de pyridine précipité par filtration rapide, et lavage avec de l'éther anhydre, on évapore le filtrat éthéré et les liquides de lavage pour obtenir un résidu qui est distillé en vue d'obtenir l'anhy- dride éthoxyacétique
On agite et chauffe à 135-140 C pendant 7 heures un mélange de 25,2 g d'éthoxyaoétate de sodium, 114 g d'anhydride éthoxyacétique et 30,2g
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de m-nitrobenzaldéhyde. On refroidit le mélange de réaction et le verse dans
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1,0 litre d'eau, on enlève par filtration l'acxde a -étho3zr- P -m-nitrocinna- mique précipité et on le purifie par recristallisation a partir de méthanol aqueux.
(On¯-peut également obtenir l'acide cinnamique substitué par une ré- action dans laquelle on utilise le sel de potassium à la place du sel de so- dium d'acide éthoxyacétique, ou bien par la réaction de quantités molaires d'acide éthoxyacétique, de triéthylamine, de m-nitrobenzaldéhyde, et de 3 moles d'anhydride éthoxyacétique à 100-105 0 pendant 20 heures, ou encore par la réaction de l'anhydride éthoxyacétique avec la triéthylamine et la m-ni- trobenzaldéhyde à 100-105 C pendant 20 heures).
On traite une solution de 0,1 mole d'acide a -méthoxy-m-nitrocin- namique dans 100 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N avec de l'hydrogène à 50-70 C sous une pression de 3,5 kg en présence de charbon palladié (5 %) ou d'un catalyseur au nickel de Raney. On peut exécuter la réduction aqueuse à des pressions plus élevées à la température ordinaire en présence des cataly- seurs ci-dessus. L'hydrogénation de l'acide libre en solution éthanolique en présence d'oxyde de platine Adams fournit le même produit). Après enlèvement du catalyseur par filtration, on concentre sous vide le filtrat de la réduc- tion aqueuse jusqu'à environ 25 cm3, on le neutralise avec de l'acide chlorhy- drique concentré et .on le dilue à environ 65 cm3 avec de l'acide chlorhydri- que 6 N.
A la solution acide agitée, préalablement chauffée à 70 C, on ajou- te 53,5 g de monochlorure d'iode dans 125 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après 1 heure, on ajoute 270 cm3 d'eau en 15 minutes de temps, tout en maintenant constamment la température de réaction à 70 C. A la solution diluée on ajou- te séparément, mais toutefois en même temps, 15 g de monochlorure d'iode et 500 cm3 d'eau en l'espace.de 5 heures, après quoi on refroidit le mélange et retire l'acide brut par filtration. On dissout les produits solides dans un alcalin dilué, on les traite avec de l'hydrosulfite de sodium et les pré- cipite par addition d'une solution saturée de chlorure de sodium.
On enlève le chlorure de sodium par filtration, on le dissout dans l'eau et l'acidifie par addition de bisulfite de sodium, suite à quoi l'acide brut précipite, et on enlève ce dernier par filtration. La recristallisation à partir d'alcool
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aqueux donne de l'acide cx -éthoiw- P -(a,4,6-triiodo-3-amino-phényl) prôpio- nique.
EXEMPLE 2.
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Acide tx -métho$,y-S-( 2, °, 6-tx3iodo-3-am:i.nophényl propionique .
Pour obtenir le produit intermédiaire requis, l'anhydride méthoxy-
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acétique, on fait réagir 90 g d'acide Tnéthoxyacétique avec 79 g de pyridine- et 60 g de chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 1.
On prépare l'acide [alpha] -méthoxy-m-nitrocinnamique intermédiaire à partir de 44,8 g de méthoxyacétate de sodium, 195 g d'anhydride éthoxyacéti-
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que et 60,4 g de m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1. On hy- drogénise une solution alcaline diluée contenant 0,2 moles d'acide [alpha] -métho- m-nitrocinnamique et on l'iodure avec les mêmes proportions moléculaires de réactifs et sans isolement de la matière réduite comme dans l'exemple 1,
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pour avoir l' acide a -méthoxy- p -(2,4,6-tniioào-3-aminophényl)propivnique.
EXEMPLE 3.
Acide a -n-amyloicy- 0 -(2,°,6-trüodo-3-aminophén,Tl)propionique.
On obtient l'anhydride n-amyloxyaoétique intemédiaire en faisant réagir 292 g d'acide n-amyloxyacétique et 158 g de pyridine anhydre dans 650 cm3 d'éther anhydre avec 120 g de chlorure de thionyle dans 50 cm3 d'éther anhydre, en dessous de -10 C. On agite le mélange de réaction pendant 5 heu- res à 0 C avant d'isoler de produit comme dans l'exemple 1.
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On obtient l'acide [alpha] -amyloxy-m-nitrocinnamique requis à partir de 274 g d'anhydride amyloxyacétique, de 75 g de triéthylamine et de 75 g de m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
On effectue l'hydrogénation de 41,8 g d'acide a -amyloxy-m-nitro- cinnamique en solution éthanolique sous 52,5 kg de pression en présence de catalyseur au nickel de Raney. On iodure l'acide réduit comme dans l'exemple 1 et on purifie l'acide [alpha]-n-amyl@@y- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propi- onique par récristallisation , partir de benzène ou de chloroforme.
EXEMPLE 4.
Acide a-méthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényl)propionique.
On hydrogénise comme dans l'exemple 1 50 cm3 d'une solution aqueu- se contenant 0,1 mole d'[alpha] -méthoxy-m-nitrocinnamate de sodium (obtenu comme dans l'exemple 2). Après filtration du catalyseur, on ajoute au filtrat 17 cm3 d'acide sulfurique concentré, on refroidit la solution à 5 C et on di- azote avec 6,7 g de nitrite de sodium dans 25 cm3 d'eau, la température é- tant maintenue en dessous de 5 C pendant toute la réaction. On ajoute la so- lution froide de sulfate de diazônium à une solution bouillante de 500 cm3 d'eau, 41 cm3 'd'acide sulfurique concentré et 5 cm3 d'une solution saturée de sulfate de cuivre, à une vitesse telle que la température de la solution bouillante demeure au-dessus de 90 C.
Lorsque le dégagement d'azote est a- chevé, on refroidit la solution et on l'extrait à l'éther. On lave la solu- tion éthérée avec une solution de sel, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir un résidu d'acide a -méthoxy- ss -(3-hy- droxyphényl)propionique brut que l'on utilise sans autre purification pour l'ioduration.
A une solution agitée de l'acide brut de la diazotation, placée dans 130 cm3 d'acide acétique gl&oial, on ajoute 58 g de monochlorure d'iode dans 80 cm3' d'acide acétique, en l'espace d'l - 1,5 heures. Après 15 minutes on ajoute goutte à goutte 400 cm3 d'eau à la solution et on poursuit l'agi- tation pendant une nouvelle heure. On chauffe le mélange de réaction lente- ment à 80 C et on le maintient à cette température pendant 40 minutes, puis on le laisse refroidir. On détruit l'excès de monochlorure d'iode par une addition de bisulfite de sodium solide, et on filtre l'acide iodé, on le la- ve avec de l'eau et le purifie par recristallisation à partir d'un mélange acétone-eau.
On peut également obtenir l'acide a -méthoxy- ss -(2,4,6-triio- do-3-hydroxyphényl)propionique par ioduration de 1' [alpha] -méthoxy-3-hydroxy- hydrocinnamate de sodium brut avec une solution d'iode-iodure de potassium.
Ou encore, on peut préparer l'acide [alpha] -méthoxy- ss -(3-hydroxyphé- nyl)propionique de la manière suivante : on chauffe tout en agitant à 135- 140 C pendant 14 heures de méthoxyacétate de sodium, de l'anhydride métho- xyacétique et'de la m-hydroxybenzaldéhyde dans un rapport molaire de 1 : 3 : 1. Après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans 4 volumes d'eau, on extrait à l'éther l'acide a -méthoxy-(acétoxy) cinnamique préci- pité, on lave la solution éthérée avec une solution de sel, on la sèche et l'évapore jusqu'à obtention d'un résidu. On dissout le résidu dans une quan- tité stoechiométrique d'alcali aqueux dilué et on l'hydrogénise avec un ca- talyseur au nickel de Raney, sous une pression de 3,5 kg à la température ordinaire.
On sépare le catalyseur par filtration, on ajoute une nouvelle quantité d'alcali au filtrat et on fait bouillir sous reflux la solution pendant plusieurs -heures. L'acide [alpha] -méthoxy-3-hydroxy-hydrocinnamique brut, (acide [alpha] -méthoxy- ss -(3-hydroxyphényl)propionique) isolé de l'extrait éthé- ré de la solution d'hydrolyse acidifiée est identique à celui obtenu dans la réaction diazotation-remplacement décrite tout d'abord dans cet exemple.
L'ioduration de cet acide [alpha] -méthoxy- ss -(m-hydroxyphényl) propionique brut se fait comme décrit plus haut dans cet exemple.
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EXEMPLE 5.
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Acide ce -étho2y P -( 2, Q,, 6-triiodo-3-h.ydrog,yphényl propionique.
On hydrogénise une solution aqueuse contenant 0,1 mole d'[alpha] -étho- xy-m-nitrocinnamate de sodium (obtenu comme dans l'exemple 1), et on diazo- te le groupe amino et le remplace par un hydroxyle comme dans l'exemple 4.
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L'acide oc -éthoitZ?- P -(3-hydroxyphényl)propionique brut est ioduré avec du monochlorure d'iode dans de l'acide acétique comme dans l'exemple 4, et on fait recristalliser l'acide iodé à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 6.
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Acide cx -propoy- s-,,°,6-trüodo-3-hydro"Yphényl)propionique.
On prépare le produit intermédiaire requis, n an1lyd.rfd'& 'Propoxyaaéo- tique, à partir d'l mole d'acide propoxyacétique, d'1 mole de pyridine an- hydre et de 0,5 moles de chlorure de thionyle comme dans l'exemple 1.
Le nouveau produit intermédiaire, 'l'acide [alpha] -propoxy-m-nitrocin-
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namique, s'obtient en faisant réagir 0,2 moles de propooeyacétate de sodium avec 0,2 moles de m-nitrobenzaldéhyde et 0,6 moles d'anhydride propoxyacétique, comme dans l'exemple 1.
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On réduite 1/10 du mole d'acide cx -propozy-m-nitrocinnamiquee on remplace le groupe amino par un hydroxyle, et on iodure comme dans l'exem- ple 4 l'acide oc -propoxy-m-hydroxy-hydrocinnamique brut. On fait recristal- liser à partir de benzène l'acide a -propoxy- j3 -(2,46-'<:riiodo-3-hydroxy- phényl)propionique.
EXEMPLE 7.
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Acide a -n-amYloxy- -(2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényl)propionique.
On réduit dans un alcali aqueux une solution de l'acide a -mamy- .oy-nitroc.nnam3.,ue (obtenue comme dans l'exemple 3), on remplace le groupe amino aromatique par un hydroxyle en diazotant, et on iodure l'acide a -n-amyloxy-m-hydroxy-hydrooinnamique brut comme dans l'exemple 4. On pu- rîfige par rearistallisast3.on à partir d'acétone aqueuse l'acide cx -amyloxy- fi -( 2 x ° 6-tr.oda-3-hdrayphény. )prap3on.que obtenu.
EXEMPLE 8.
Acide ce -(2,4,6,-triioào-3-aminobenzyl)- fi -méthoxypropionique.
On prépare le produit intermédiaire requis, 1 ' anhydride [3-métho- xypropionique, à partir d'1 sole d'acide -mêthoxyprôpïon,que comme décrit dans l'exemple 1. Le nouveau produit 'intermédiaire, i .'s,é3.de et -n3.traban zal)- p-méthoxypropionique s'obtient en faisant réagir du j3 -méthoxypropio- nate de sodium avec de 1'anhyàriàe --métha,v-prap3.an.g,ua et de la m-nitro- benzaldéhßde comme décrit dans l'exemple 1.
L'hydrogénation de 1tarie ce -(m-nitrobenzai)- p -méthoxypropio- nique dans une solution alcaline diluée en présence de charbon palladié, suivie d'une ioduration comme dans l'exemple 1, fournit l'acide [alpha] -(2,4,6-
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triiodo-3-aminobenzyl)- p -méthoxypropionique. On purifie l'acide iodé par recristallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 9.
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Acide oc - 2 r-triiado-3- dro enz . - fi-méthoxypropionique* L'ioduration de l'acide cx -(m-hydroxybenzyl)- p -méthoxypropio- nique brut, obtenu par hydrogénation, diazotation et réaction de remplace- ment portant sur l'acide cx -(m-nitrobenzal)- -méthoyprapionique (de l'ex- emple 8) comme dans l'exemple 4, fournit de l'acide [alpha] -(2,4,6-triiodo-3-
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hydroxybenzyl)- f3 -méthoxy-propionique, purifié par recristallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 10
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Acide OE -(1, 4,6-triiodo-3-aminobenz,yi)- P-6thoxypropionique.
On prépare l'anhydride -éthoxypropionique intermédiaire à par- tir d'l mole d'acide -éthoxypropionique comme décrit dans l'exemple 1. Le
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nouveau produit intermédiaire, l'acide a -(m-nitrobenza-p-éthoxypropioni - que s'obtient par réaction de l'anhydride fi-éthoxypropionique avec la trié- thylamine et la m-nitrobenzaldéhyde, commé dans l'exemple 1.
Après la réduction de l'acide a-(m-nitrobenzal)- -éthoxypropio- nique en solution alcaline diluée, on exécute l'ioduration sans isoler le produit de réduction intermédiaire, comme indiqué dans l'exemple 1. La re-
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cristallisation à partir d'alcool aqueux fournit l'acide a-(2,°,6-triïodo- 3-amipobenéyl)- -éthor-propionique.
EXEMPLE 11. Acide OE- 2 4 6-triioào-3-h àro benz 1 - -étho ro ioniqqe L -2 .< < If Jj>nun ti.on:.de l' a9ide 0:- ( m.,.,ni )iro penzal ):.. ::"é thoxypr,opi on:i.q;lJa.. -obtenu auivanti exemple 10, suivie de la diazotation et du remplacement du groupe amino par un hydroxyle et ioduration de l'hydroâzracide brut, comme dans l'exemple 4, donne l'acide a-(2,°,6-trüodo-3-b.ydro$ybenzrl)- -éthoxypro- pionique que l'on peut purifier par recristallisation à partir d'alcool et d'eau.
EXEMPLE 12.
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Acide OE -(2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl)- fi -n-butoxypropionique.
Le produit intermédiaire, l'anhydride n-butoxypropionique, s'ob- tient à partir d'acide n-butoxypropionique comme dans l'exemple 1. Le pro-
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duit intermédiaire suivant, 1.' aéide #-(!1Í-ni1ïl"obenzal)- j3' -n-butoxypropio- nique, se prépare en faisant réagir le gel de sodium de l'acide avec l'an- hydride et la m-nitrobenzaldéhydee comme décrit dans l'exemple 1, La réduction du produit de Perkin ci-dessus en solution alcaline',
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en présence de charbon palladié, donne l'acide a -(3-aminobenzyl)- j3-n-bu- toxypropionique brut que l'on iodure ensuite avec du monochlorure d'iode comme indiqué dans l'exemple 1. On recristallise l'acide triiodé à partir de chloroforme et de benzène.
EXEMPLE 13.
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Acide ce -(2,4,6-triioào-3-hYàroxybenzy1)- $ -isoa loxy-propionique.
On prépare l'anhydride p-isoamyloxy-propionique requis à partir de l'acide correspondant par réaction avec de la pyridine et du chlorure de thionyle comme décritt dans l'exemple 1. On convertit ensuite l'anhydride
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en acide cx -(m-nitrobenzal)-f3-isoamyloxy-propionique par réaction avec de la triéthylamine et de la m-nitrobenzaldéhyde comme dans l'exemple 1.
Après hydrogénation de l'acide cc-(m-nitrobenzal)- P -isoamyloxy- propionique, on diazote le composé aminé brt et on le traite avec de l'a- cide sulfurique, puis on 1'iodure comme dans l'exemple 4. La recristallisa- tion à partir d'un mélange acétone-eatiedonne de l'acide a-(2,4,6-triiodo-3-
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hydroxybenzyl)- p-isoamyloxypropionique pur.
EXEMPLE 14.
Acid.e cx- 2 ° 6-trüodo-3-aminobenz 1 --métho but ri ue .
On prépare l'anhydride [gamma] -méthoxybutyrique intermédiaire à partir d'acide -méthoxybutyrique comme dans l'exemple 1. On forme alors l'a-
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cide tx-(mnitrobenzal)- Y -méthoxybutyrique par la réaction de Perkin du sel de potassium de l'acide avec l'anhydride et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
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Après réduction de l'acide a -(m-nitrobenzai)# -méthoxy-butyrique en solution alcaline, on effectue l'ioduration sans isoler le produit de réduction intermédiaire, comme dans l'exemple 1. On purifie l'acide [alpha] -(2,-
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4,6-triioào-3-aminobenzyl)- % - méthoxybutyrique par recristallisation à paç- tir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 15.
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Acide a-(2,4,6-trü.odo-3-hydrobenzyl- -méthoxybutyrique.
L'hydrogénation de l'acide OE-(m-nitrobenzal)- 1 -méthoxybutyrique (obtenu comme dans l'exemple 14), suivie de la diazotation, du remplacement et de l'ioduration comme décrit dans l'exemple 4, fournit l'acide [alpha] -(2,4,
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6-triiodo-3-hydroxybenzyl)- y-méthoxybutyrique, que l'on purifie par recris- tallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 16.
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Acide tx -( 2, 4, 6-trüodo-3-aminobenzyl- '-éthobutyrique .
On prépare l'anhydride -éthoxybutyrique intermédiaire à partir de l'acide correspondant comme décrit dans l'exemple 1. On convertit alors
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l'anhydride en acide OE-(m-nitrobenzal)- -éthoxybutyrique via la réaction de Perkin comme dans l'exemple 1.
On obtient 1'aciàe OE -( 2 ° 6-trüodo-3-aminobenzyl )- '.' éthoxbuty- rique par réduction de l'acide ce -(m=nitrobenzal)- ': - i,gb suiv3.e de l'ioduration, comme dans l'exemple 1. On recristallise l'acide iodé à par- tire d'acétone aqueuse.
EXEMPLE 17.
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Acide a-( 2, °, 6-trüodo-3-hydrog,y'benzy. )- t -éthoxybutyrique.
L'hydrogénation de l'acide tx -(m-nitrobenzai)'- -éthoXYbutrrique (obtenu comme dans l'exemple 16), la réaction avec le ni frite de sodium puis la décomposition du sel de diazonium avec de l'acide sulfurique chaud comme
EMI10.9
dans l'exemple 4, donnent l'acide oC-(m-hycl-roiebenzel)- rt -éthoxybutyrique brut. L'ioduration de l'hydroxy-composé brut (comme dans l'exemple 4) four- nit l'acide a -( 2, °, 6-trüodc-3-hydrexy'enzl )- -ëthoxy'buty:ciq*uee que l'on recristallise à partir de benzène.
EXEMPLE 18.
EMI10.10
Acide a -(2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl)- # -butoxybutyrique.
On prépare l'anhydride -butoxybuty:t'ique intermédiaire à partir d'acide [gamma] -butoxybutyrique, de pyridine et de chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 1.
On obtient l'acide [alpha] -(m-nitrobenzl)- -butoxybutyrique requis par la réaction de l'anhydride -butoxybutyrique avec la triéthylamine et la m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
La réduction d'une solution alcaline aqueuse de l'acide [alpha]-(m-nitro- benzal)- Y -butoxybutyrique, suivie de l'ioduration avec du monochlorure d'i-
EMI10.11
ode comme dans l'exemple 1, fournit l'acide ce-(2,4,6-triioùo-3-aminobenzyl)- [gamma] -butoxybutyrique, que l'on recristallise à partir de benzène ou de chloro- forme.
EXEMPLE 19.
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Acide c-( 2, °, 6-trüodo-3-hydroxybenzyl- ' -pripobutyriaue .
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On prépare le produit intermédiaire requis, l'anhydride Y -propoxybutyrique, à partir de l'acide correspondant, comme dans l'exemple 1.
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On obtient l'acide oc -(m-nitrobenza2)-Y-propoxybutyrique par la ré-
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action de Perkin, comme dans l'exemple 1.
L'hydrogénation du produit de Perkin suivie de la diazotation et du remplacement du groupe amino par un hydroxyle, puis ioduration (comme
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dans l'exemple 4) fournit l'acide a-(2,°,6-trü odo-3-hydroxybenzyl-Y-propoxybutyrique. On recristallise 2-laoi'cle iodé à partir d'alcool aqueux.
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EXEMPLE 20.
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Acide cx-(¯2,°, 6-trïïodo-3-aminobenzyl )- 6-méthoxyvalérique.
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On prépare l'anhydride valérique substitué intermédiaire à partir
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de l'acide <5-méthpxy'-valérique, comme dans l'exemple 1.
Cn obtient l'acie (X-(m-nitrobenzal)-2)-méthoxyvalérique requis par réaction de 1'anhydride 3'-réthoxyvalérique avec'la ti-iéthylamind et,la,m4ni- trobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1 :;, , -1 ' "'( 'JI -
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La réduction du produit intermédiaire de Perkin, suivie de l'iodu-
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ration comme dans l'exemple 1, fournit l'acide cx-(2'°6-trüodo-3-aminoben- zyl)- 5-méthoxyvalérique que l'on recristallise à partir d'alcool aqueux.
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EXEMPLE 21.
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Acide q-( 2,4,6-triiodo-3-hydroxybenzyl)--éthoxyvalérique.
On obtient l'anhydride -éthoxyvalérique requis à partir de l'al-
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koxy-acide correspondant, comme dans l'exemple 1.
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On prépare l'acide (X-(m-nitrobenzal)-<5-éthoxyvalérique intermédiaire par réaction de l'acideS-éthoxyvalérique avec la triéthylamine, l'anhydridel5 -éthoxyvalérique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
La réduction de l'acide intermédiaire a-(m-nitrobenzal)- -êthoxy-
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valérique, la diazotation, le remplacement du groupement amino par un hydro-
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xyle et 1'ioduration avec du monochlorure d'iode en acide acétiq,ue(omme .d,n.s 1 exemple ó'nissent l' acid' 1' acidecx-( 2, °, 6-trïiodo-3-hydroxybenzyl )
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-éthoxyvalérique, que l'on recristallise à partir de benzène ou de chloresforme.
EXEMPLE 22.
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Acide cx- 2 ° 6-triiodo-3-aminobenz 1 - 0 -butoxyvalérique.
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On obtient l'anhydride 5-butoxyvalérique requis à partir de l'aci-
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de -butoxyvalérique, comme décrit dans l'exemple 1.
Le produit intermédiaire requis, l'acide du '-(m-nitrobenzal)-<-) -bu- toxyvalérique, se forme dans la réaction du u -butoxyvalérique de sodium avec l'anhydrideà-butoxyvalérique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans
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l'exemple 1.
La réduction d'une solution alcaline aqueuse de l'acide a-(m-nitro- benzal)-S -butoxyvalérique, et l'ioduration sans isoler le produit de réduc-
EMI11.22
tion intermédiaire (comme dans l'exemple 1), donnent l'acide cx-(2,ý6-.tr.icdo-3-amino'benzyl)-c -butoxyvalérique . On purï'.e li."a.c,i iodé par reoristalli-
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sation à partir d'acétone aqueuse. EXEMPLE 23.
EMI11.24
Acide â- 2 ° 6-triïodo-3-amïnobenz 1 -1--métho ca roi ue.
On obtient l'anhydride c-méthoxyoaproXque requis à partir de l'aci-
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de correspondant, comme décrit dans l'exemple 1. On convertit l'anhydride en
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acide a-(m-nitrobenza1)--méthoxycaproïque par .réaction avec la triéthylami-
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ne et la.m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
EMI11.28
Après hydrogénation de l'acide a-(m-nitrobenzal)-Et-méthoxycaprOï-
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que et ioduration, sans isoler le produit de réduction intermédiaire, on ob-
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tient l'acide a -(2,46-trü odo-$-amïnobenzyl)- méthocycaproig,ue et on le
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recristallise à partir d'alcohl aqueux.
EXEMPLE 24.
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Acide tx-( 2, 4, 6-trüodo-3-hYd.ro,YbenzYl - -éthoxcaproigue .
On prépare l'anhydrideî -éthoxycaprorque requis à partir de l'aci- de correspondant par réaction avec de la pyridine et du chlorure de thionyle comme dans l'exemple 1.
EMI12.2
L'acide a-(m-ni-tr7Db"e=aâl'- E -éthozycaprol:que intermédiaire s'ob- tient par réaction de 1' -éthoxycaproate de potassium avec l'anhydridei -éthoxycaproique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
Après réduction de l'acide a-(m-ni trobenzal)-é -éthoxycaproique, diazotation et remplacement du groupement amino par un hydroxyle puis iodu- ration avec du monochlorure d'iode en acide acétique, comme décrit dans
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l'exemple 4, on obtient l'acide c-( 2q. 6-trüodo-3-hydroxybenzl)- -éthog,p- caproique. On purifie l'acide iodé par recristallisation à partir de benzène.
EXEMPLE 25.
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Acide a méthor--( 2,q., 6-tri.odophénYl)-propioniue .
A une solution vigoureusement agitée de 5,7 g d'acide a-méthoxy7<? -(2.4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique (obtenu comme dans l'exemple 2) dans 50 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidi à 0 C, on ajoute 0,75g de nitrite de sodium en poudre fine. Après de nouveau 2 heurs à 0 C, on verse le mélange de réaction sur approximativement 100 g de glace, la température - étant maintenue en dessous de 5 C. On ajoute le produit pâteux formé, peu à peu à une suspension froide et vigoureusement agitée de 2,8 g d'oxyde cui- vreux dans 210 cm3 d'éthanol à 95 %. Lorsque le dégagement initial d'azote diminue, on fait bouillir le mélange Bous reflux jusqu'à ce qu'il ne se dé-- gage plus d'azote, on dilue alors le mélange avec un volume égal d'eau et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire.
La filtration du précipité suivie d'une extraction à l'éther des matières solides, du lava- ge de la solution éthérée avec une solution de thiosulfate de sodium et éva-
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poration du solvant, fournit l'acide OE-méthoxy-/5-(2,4,6+ofriioàophényl)-pro- pionique, que l'on purifie par recristallisation à partir d'un mélange ben- zène-hexane.
EXEMPLE 26.
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Acideo(-métho--( 2, 3,°, 6-tétraiodophén,yl)propionigue .
On diazote une solution de 5,7 g d'acide o-méthor ;/.--( 24s-triïo- do-3-aminophényl)propionique (obtenu comme dans l'exemple 2) dans 30 cm3 d'aci.de sulfurique concentré avec 2,1 g de nitrite de sodium comme dans l'exem-
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ple 25. On ajoute une solution de .2'gdtiodure de potassium dans 28 om3 d'eau à la pâte aqueuse froide du sel de diazonium ; après que la réaction vigoureuse initiale se ralentit, on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure. On le verse alors dans une solution froide de bisulfite de
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sodium, on filtre l'acide a méthoxy -(23iQ,6-tétraiodophén.l)propionique brut, et on le recristallise à partir d'un mélange acétone-eau.
EXEMPLE 27.
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Acide a-mêthoxy-6-(2,4,6-triiodo-3-méthoXYPhny1)proPiOnique.
On traite une solution de 25 g de l'hydroxycomposé obtenu dans l'exemple 4 dans 250 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10 %, avec 75 om3 de sulfa- te de diméthyle. A ce stade de réaction, on dilue à 750 cm3 et on ajoute de nouveau 25 cm3 de sulfate de diméthyle. On ajoute ce dernier de manière à ce que, à plusieurs reprises le mélange de réaction devienne légèrement acide au cours du processus. Après avoir laissé reposer le mélange pendant une nuit, on le verse dans 500 cm3 d'eau, suite à quoi il se forme des matières soli- des. On extrait la matière brute avec de l'éther, on sèche puis évapore l'é- ther. Par recristallisation du résidu à partir d'alcool, on obtient le com- posé de cet exemple.
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De manière similaire on prépare les composés suivants : l'acide
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a -éthoy- 3 -(2,4,6-triiodo-3-niéthoxyphényl)propionique, l'acide a -propoxy- foi -(2,4,6-triiodo-3-méthoxyphényl)propionique, l'acide ce -n-amyloxy- ? -(2, 4,6-triiodo-3-méthoxyphényl)propionique, l'acide cx-(2°?6-triiodo-3-mêtho- xybenzy- p-méthoxypropionique et l'acide a -(2,4,6-triiodo-3-méthoxybenzyl) - [gamma]-méthoxybutyrique.
En vue de préparer des composés alkoxy autres que méthoxy, on uti- lise l'halogénure d'alkyle correspondant à la place du sulfate de diméthyle.
Il est avantageux d'utiliser de l'hydroxyde de sodium à 10 % dans de l'al cool à 50 % pour maintenir tous les composés en solution. En utilisant le bromure d'alkyle approprié, on a préparé les composés suivants : l'acide [alpha]- méthoxy- -(2,4,6-triiodo-3-isopropoxyphényl)propionique, l'acide [alpha] -éthoxy-
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j3 -(2,4,6-triiodo-3-éthoxyphényl)propionique, et l'acide cx-(2°6-trïiodo- 3-propoxybenzyl)- P -méthoxypropionique.
EXEMPLE 28.
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Acide a -éthoxy- S -(29496-trïiodo-3-acétYloUMhényl)propioniaue.
En faisant réagir des quantités équimolaires du composé obtenu comme dans l'exemple 5, avec du chlorure d'acétyle et de la pyridine en so- lution benzénique, on obtient le composé acétyloxy de cet exemple. On fait bouillir sous reflux le mélange de réaction pendant plusieurs heures et, au refroidissement, le composé aoétyloxy se sépare. On enlevé le produit brut par filtration, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le fait recristalliser à partir d'alcool aqueux.
De la même manière on obtient le dérivé propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, en utilisant l'halogénure d'acyle approprié au lieu de ohlorure d'acétyle.
Il est évident par ce qui précède que le traitement des hydroxy- composés décrits dans les exemples antérieurs avec un halogénure d'acyle comme décrit ci-dessus, fournit les divers dérivés acyloxy de l'invention.
EXEMPLE 29.
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Acide a-étho 0 -(2#4#6-triiodo-3-acétyl.amînophènyl)propionique.
On chauffe au bain de vapeur pendant 5 heuresune solution de 20g de l'aminoacide obtenu, dans l'exemple 1 dans 50 om3 d'anhydride acétique contenant 10 litres d'acide sulfurique concentré. On verse le mélange de ré- action sur de la glaoe et on le réchauffe au bain de vapeur pour hydrolyser l'excès d'anhydride acétique. On enlève la matière solide par filtration et
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on la recristallise à partir d'un mélange acétate d'êthvle-aoêtonel.
De manière similaire on prépare les composés suivants ; l'acide - méthoxy- j3 -(2,4,6-triiodo-3-acétylaminophényl)propionique, l'acide c -(2e4g 6-triiodo-3-aoétylaminobenzyl)- j3 -méthoxy-propionique.
Il est évident, tenant compte de ce qui précède, qu'en utilisant des anhydrides d'autres acides, comme par exemple l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, etc, on obtient les composés acylamino correspondante.
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Dans chacun des exempl#ci-dessus, on peut neutral"61 de manière connue les acides obtenus avec une base métallique pour former des sels mé- talliques, par exemple des sels de sodium, potassium, calcium et magnésium, ou avec une amine comme une quelconque de celles mentionnés plus haut. Lors-
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que la position 3 est occupée par un groupe amino, on -peut ac.ime.tt,o,ct vertir les composés en des sels d'addition acides, tels que le chlorhydrate et le sulfate. Comme on l'a déjà indiqué, on peut aoyler le groupe amino,
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par exemple avec un groupe ;i-âltpha1rq'OO"inf-éri-e 'O'Cl gr.a.
S;:hi'4J IOlQU1t, JA1t>ii!;Ye.ntl;'ÏiiIit. aprês Induration.