BE534408A

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Publication number: BE534408A
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Description


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   L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés ayant des propriétés de contraste aux rayons Xo Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des   phénoy-acides   gras polyiodés et à leurs sels de métal et d'aminé non-toxiques qui se sont avérés avoir un sélectivité définie pour faire apparaitre la vésicule biliaire et qui sont résorbables pratiquement complètement à travers l'appareil digestif, si bien qu'on a un minimum d'ombres interférentes. 



   On a trouvé que les phénoxy-acides aliphatiques polyiodés, ayant seulement un noyau phényle et 3 à 6 atomes de carbone dans le radical acide aliphatique, constituent des agents de contraste donnant toute satisfaction, particulièrement pour la vésicule biliaire, ces   phénoxy-acides   étant représentés par la formule générale suivante :

   
 EMI1.1 
 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R1 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxyalkyle, R et R1 contenant ensemble 1 à 4 anpmes de carbone, Y est de l'hydrogène, un groupe OH, I, amino ou acylamila, e groupe acyle étant de préférence celui d'un acide aliphatique inférieur tel que acétyle et propionyle, de même que leurs sels non-toxiques alcalins et alcalino-terreux, comprenant les sels de potassium, calcium, magnésium, mais de préférence les sels de sodium, et leurs sels d'amine non-toxiques comme les sels   d'alkylamine   inférieure et d'alkylolamine inférieure, par exemple les sels de diéthylamine, monoéthanolamine, diéthanolamine, dipropanolamine et triéthanolamineo 
On a trouvé que lorsque R et R1 sont tous deux de l'hydrogène,

   les composés sont très'toxiques et donnent une image médiocre ou n'en   donnent-.pas   du tout, tandis que lorsque R et RI ensemble contiennent plus de 4 atomes de carbone, par exemple lorsque R = cyclohexyle ou phényle et que RI = H, les propriétés chlolecystographiques de la substance ne sont pas satisfaisantes. 



  Avec ce dernier type de composés, on aboutit à une absorption incomplète par le système gastro-intestinal, et la couleur résiduelle ou non-absorbée masque l'image de la vésicule   biliaire.   En outre, la définition de l'aire de la vésicule biliaire est médiocre du fait que la matière est   insuffisammpnt   opaque aux rayons, et il faut répéter fréquemment les examens avec des agents plus sûrs. On a trouvé en outre que lorsque R et R' contiennent   ensembles   1 à 4 atomes de carbone, de préférence 2 à 3 atomes de carbone, les composés présentent des propriétés cholecystographiques hautement sélectives avec une toxicité générale nulle ou minime et se prêtent facilement aux applications roentgenographiques. 



   Les composés   triiodés   rentrant dans le cadre de la;présente invention s'obtiennent en condensant un triiodophénol avec un ester d'acide gras halogéné en présence d'un agent de condensation alcalin, comme   l'éthy-   late de sodium, les équations suivantes représentant ce procédé général : 
 EMI1.2 
 

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 Spécifiquement, le 2,4,6-triiodophénol avec le bromobuthrate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium donne   l'alpha-(2,4,6-triiodo-   phénoxy)-butyrate   d'éthyle   (II) intermédiaire qui, par saponification par un alcali suivie d'un acidification, donne de l'acide alpha-(2,4,6-triiodo-   phénoxy)-   butyrique qui rentre dans la formule générale I. 



   Ou encore, on peut obtenir les composés de l'invention selon la série suivante de transformations : 
 EMI2.1 
 
Lorsqu'on condense l'ester d'acide gras   alpha-bromé   avec du macétylaminophénol en présence   d'éthylate   de sodium, comme décrit antérieurement, on obtient le   phénoxy-ester   III. La saponification de III, suivie d'un traitement avec du monochlorure d'iode donne de manière connue le composé de formule générale I, dans laquelle Y est un groupe amino. Lacétylation avec des agents tels que du chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique conduit aux composés acétylamino-substitués.

   Spécifiquement, l'alpha- (m-acétylaminophéncxy)-butyrate d'éthyle (IV) se forme à partir de m-acétylaminophénol et d'alpha-bromobutyrate   d'éthyle.   La saponification de   IV avec   de l'hydroxyde de sodium, suivie d'une acidification, donne l'acide alpha- (m-aminophénoxy)-butyrique intermédiaire (V) que l'on soumet à une iodura-   -'lion,   étant ainsi transformé en acide alpha-(3-amino-2,4,6-triiodo-phénoxy)butyrique   (VI).   L'acétylation de VI donne le composé acétylamino correspondant   VII :   
 EMI2.2 
 

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On peut transformer le composé aminé VI en d'autres composés de formule générale I, par exemple en remplaçant le groupe amino par de l'hydrogène, un hydroxyle ou de l'iode.

   On exécute facilement ces remplacements en convertissant le composé VI en son sel de diazonium et en traitant ce dernier avec le réactif approprié pour de tellesconversions. Par exemple, on peut effectuer un remplacement par de l'hydrogène en faisant bouillir sous reflux le sel de diazonium VIII avec de l'éthanol en présence d'ions cuivreux, ou par traitement avec de l'acide   hypophosphoreux,   pour avoir l'acide 
 EMI3.1 
 alpha-(2°6-trüodophénoy,-butyrique (IX) : 
 EMI3.2 
 D'autrepart, en chauffant le sel de diazonium VIII avec de l'acide sulfuri- 
 EMI3.3 
 ç:ae aqueux on effectue sans dif'f'iculté le remplacement du groupe de diazorium-par un hydroxyle pour obtenir l'acide alpha-(3-hdro$y-2,q.6-trü odophé- 
 EMI3.4 
 roxy;-butyrique (X) : OH 0 I viii H2so4 (:

   OÇ-COOH 9 VIII H2 0 4 f OÇ-00011 2 c2H5  2H5 Finalement, on peut remplacer le groupe de diazonium par de l'iode, ce qui conduit à la formation de composés tétra-iodés de formule générale I, comme 
 EMI3.5 
 montré oi-dessouso l 9 iH ici 1 C2H5 Ou encore,on peut préparer le composé X et-autres composés phényliques   hy-     droxylés   analogues par le procédé suivant : 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 Suivant ces réactions on obtient de l'alpha-(3-hydroxy-phénoxy)- butyrate d'éthyle (XI) en faisant réagir de la résorcine avec de l'alphabromobutyrate d'éthyle.La saponification de XI suivie d'une ioduration aboutit à la formation du composé x. 



   Pour les composés de formule générale I dans laquelle R et R' sont tous deux des groupes alkyle inférieurs, on a trouvé que l'on peut appliquer 
 EMI3.8 
 le procédé de Jonsson, Helve Ctime Aotae o ; 596 (1953). En ajoutant du chlo- 

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 EMI4.1 
 reforme à un mélange de 2,4,6-triioiophénolj d'y:çJ18 ; sodium solide et d'acetone, on obtient l'acide a:pa-(2,4j6-riiodophénoIy)-isobutyriqu0 (XII) suivant   -La   réaction ci-après. 
 EMI4.2 
 



  Les expériences ont montre que le produit (XII) est généralement contaminé avec le triiodophénol de départ. On enlève aisément le contaminant par estérification du produit suivie d'une traitement avec un alcali dilué (pour enlever le phénol), et hydrolyse subséquente en acide purifié XII. Ce procédé est applicable à d'autres cétones comme la méthyléthylcétone, la méthylpropylcétone et la   diéthylcétone   produisant ainsi les homologues alkylés supérieurs de R et R'. 



     On   peut utiliser les composés de l'invention sous la forme d'acides libres ou sous la forme de leurs sels. On peut les administrer en ta-   '.'lettes   en utilisant des supports ou liants inertes tels que l'amidon, les 
 EMI4.3 
 l;0,rV.::,S, 13 su...t.}re etc, ou à l'état de poudre dans les capsules, ou en com- binaison avec des émulsifiants comestibles dans l'emploi sous la forme d'émulsion, ou encore sous la forme d'élixirs avec des mélanges alcooliques aqueux aromatisés. 



   Les exemples suivants montrent plus en détail des procédés satisfaisants de préparation des composés de la présente invention, étant entendu qu'ils ne limitent pas la portée de l'invention, sauf comme indiqué dans les revendications ci-jointes. 



  EXEMPLE 1. 



   Acide   alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.   



   A une solution agitée de 6,6g de sodium dans 1140 cm3 de   n-buta- -   nol on ajoute   71   g de   2,4,6-triiodophénol   et on fait bouillir sous reflux le mélange de réaction pendant 1 heure. Après addition de 82 g d'alpha-bromobutyrate d'éthyle, on fait bouillir sous reflux le mélange de nouveau pendant 3 heures et on laisse reposer pendant 1 nuit. On saponifie l'ester en ajoutant 200 cm3 d'un solution d'hydroxyde de sodium à 30% et on poursuit l'ébullition sous reflux de nouveau pendant 1 heure. Après avoir chassé le butanol par entraînement à la vapeur d'eau, on extrait une fois avec de l'éther la solution résiduelle contenant le sel de sodium de l'acide, on sépare la couche aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique.

   On isole l'acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique par extraction avec de l'éther et on évapore l'éther ; on purifie le résidu gommeux par trituration avec de l'éther de pétrole, puis on recristallise à partir d'alcool aqueux. 



  ?oint de fusion 122-123 C. 



   On peut également effectuer la réaction en remplaçant le n-butanol par de l'alcool éthylique absolu. 



  EXEMPLE 2. 
 EMI4.4 
 



  Acide alpha(2°,6-trüodophénox,y)propionigue. 



   On fait réagir, comme dans l'exemple   1,   3 g de sodium, 285cm3 de   n-butanol,   33,3 g de   2,4,6-triiodophénol   et 35g d'alpha-bromopropionate 
 EMI4.5 
 d'éthyle, obtenant ainai de l'acide alpha-(2,4<!6-triiodophénoxy)-propionique, fondant à 157-159 C après recristallisation à partir de benzène. 

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   EXEMPLE   3 
 EMI5.1 
 Acide alpha-(2,4, 6-triiodophénoxy)-isovalérique. 



  On prépare l'acide alpha-(2,4'6-triiodophénoxy)-isovalérique en faisant réagir 6,6 g de sodium, 1140 cm3 de n-butanol, 71 g de 2,4,6-triiodophénol et 87,8 g d'alpha-bromoisovalérate d'éthyle dans les conditions de l'exemple 1. La recristallisation de l'acide brut à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole donne un produit, fondant à 95-96 C, que l'analyse montre être un composé solvaté benzénique de l'acide iodée EXEMPLE 40 
 EMI5.2 
 Acide @lpha=±3 agçiBo-2, 4,6-triiodophénoxy)-butyTique 
Le composé intermédiaire requis, l'acide alpha-(3-amino-phénoxy)butyrique s'obtient en faisant réagir du m-acétylaminophénol avec de l'alphabromobutyrate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, puis en saponifiant suivant le procédé de l'exemple 1. 



   A une solution agitée de 20 g d'acide   alpha-(3-aminophénoxy)-bu-   lyrique dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N à 70 C, on ajoute lentement une solution de 40 g de monochlorure d'iode dans 250 cm3 d'acide chlorhydrique 6N et, après chauffage du mélange à 70 C de nouveau pendant 1 heure, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une 1/2 heure 500 cm3 d'eau. On refroidit le nélange, on le sature avec de l'anhydride sulfureux et on enlève par filtration le précipité résultant. La recristallisation à partir de méthanol aqueux 
 EMI5.3 
 donne de l'acide alpha-(3-amino-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.

   On peut ef- fectuer également l'ioduration avec le système I-KI en solution alcaline., EXEMPLE 5, 
 EMI5.4 
 Acide alpha-(2x3,°,6-tétraiodophénoy)-butayriqueo 
A une solution revigorée de 4 g de l'acide obtenu dans l'exemple 4 dans de l'acide sulfurique concentré on ajoute par portions 2 g de nitrite de sodium en poudre. Après repos de 2 heures à 0 C, on verse la solution sur de la glace, puis on ajoute lentement une solution de 10,0 g d'iodure de potassium dans 25 cm3 d'eau. On chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à cessation du dégagement d'azote et on le verse alors dans une solution saturée de bisulfite de sodiumo On enlève par filtration le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et le recristallise à partir d'acétone, obtenant ainsi de l'acide alpha-(2,3,4,6-tétraiodophénoxy)-butyrique. 



  EXEMPLE 6, 
 EMI5.5 
 Acide alpha-(3-hydnoxy-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique . 



   On diazote une solution de l'acide de l'exemple 4 suivant le procédé de l'exemple 5. On ajoute goutte à goutte la solution du sel de diazonium à une solution bouillante d'acide sulfurique dilué. Après chauffage sous reflux de plusieurs heures, on enlève le précipité par filtration, on le lave à l'eau et le recristallise à partir d'alcool aqueux pour obtenir l'acide alpha-(3-hydroxy-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique. 



  EXEMPLE 7. 



   Acide   alpha-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.   



   On fait bouillir sous reflux un mélange de 5 g de l'acide obtenu dans l'exemple 4 avec 50 cm3 d'anhydride acétique pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau et on recristallise le précipité à partir d'alcool aqueux, obtenant l'acide alpha-(3-acétylamino-2, 
 EMI5.6 
 46-trüodophénoxy-butyrique. 

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 EXEMPLE 8. 
 EMI6.1 
 Acide alpha-(2.4,6-triioâophénoxy)-isobutyriclue. 



   A une solution agitée et chauffée de   0,15   moles de 2,4,6-triiodophénol,   0,85   moles d'hydroxyde de sodium et 2,6 moles d'acétone anhydre on ajoute lentement 0,21 moles de chloroforme à   une   vitesse suffisante pour maintenir un reflux modéré. On fait bouillir sous reflux le mélange et on l'agite pendant 4 heures supplémentaires, puis on enlève par distillation l'excès d'acétone. On dissout alors le résidu dans de l'eau et on filtre. 



  Le filtrat, après acidification, est extrait à l'éther, on sèche la solution éthérée et l'évapore jusqu'à obtention d'un résidu qui contient le produit brut du présent exemple. 



   On traite une solution de 20 g du résidu en question dans 100 cm3 d'éthanol anhydre avec 5 cm3 de chlorure d'acétyle et on laisse reposer pendant 1 à 2 jours à la température ordinaire. Après avoir versé le mélange dans de l'eau et l'avoir extrait à l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, ensuite avec de l'eau, puis on sèche et évapore. On fait bouillir sous reflux le résidu ainsi obtenu après évaporation avec 100 cm3 de potasse alcoolique à   10 %   et, après acidification et précipitation avec de l'acide chlorhydrique dilué, on le recristallise à partir d'alcool aqueux, obtenant de l'acide   alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-iso-   butyrique pur. 



   Dans les exemples spécifiques ci-dessus, l'acide aliphatique ha- 
 EMI6.2 
 logéné est utilisé sous la forme d'un ester, celui-c.i."étant le réactif pré- féré l'ester étant de préférence un ester d'alcool aliphatique inférieur comme l'alcool méthylique, éthylique, propylique ou butylique, bien qu'on puisse utiliser au même titre des esters d'alcools aromatiques comme l'alcool benzylique. Toutefois, on peut également utiliser l'acide alpha-halogéné sous la forme d'un sel neutre tel que le sel de sodium, lequel est mis à réagir avec une solution alcaline aqueuse du phénol, et aussi sous la forme de son nitrile, le groupe canboxyle étant par-la suite substitué au groupe ni- trile par une hydrolyse acide ou alcaline   @   EXEMPLE 9, 
 EMI6.3 
 Acide alpha-(2,4,6-triiodophénozy)-bêta-méthoxy-propionique. 



   A une solution de 6,56 g de sodium dans 600 cm3 de butanol on ajoute   71   g de   2,4,6-triiodophénol   puis 83 g   d'alpha-bromo-bêta-méthoxy-pro-   pionate de méthyle. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 3 heures puis on le laisse reposer pendant 1 nuit, après quoi on le verse dans 1 à 2 litres d'eau. On extrait le mélange avec de l'éther et, après avoir lavé à l'eau les extraits éthérés, on les sèche et concentre sous vide pour avoir 
 EMI6.4 
 l' alpha-( 2 ° 6-trüodophéno,y)-bêta-méthox,r-prop3onate de méthyle 1 interm, diaire. 



   On hydrolyse l'ester brut au moyen de 300 cm3 d'hydroxyde de potassium aqueux à 30 % et de 100 cm3 d'alcool par ébullition sous reflux d'une heure. Après enlèvement de l'alcool sous vide, on extrait le résidu à l'éther puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, après quoi l'acide brut de cet exemple précipite en cristaux blancs. On purifie ce composé par   recristallisation   à partir de benzène ou d'alcool aqueux. Point de fusion :   189-1900C.   



    EXEMPLE   10. 
 EMI6.5 
 



  Acidealpha ,2,4,6-triiodophénoxy)-bêta-éthoxy-propionique. 



   On prépare le composé de cet exemple en remplacant par de l'al-   pha-bromo-bêta-éthoxypropionate   d'éthyle dans le procédé décrit dans l'exem- 

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 pld 9. Par recristallisation à partir d'hexane on obtient l'acide iodé du présent exemple sous la forme de cristaux blancs contenant 0,5 moles de solvant par mole de substance ; point de fusion 89-90 C   EXEMPLE   11. 
 EMI7.1 
 



  Acide al ha- 3-amino-2 q. 6-trüodo héno -bêta-métho - ro ioni- que. 



   Le produit intermédiaire requis, l'acide alpha-(3-amino-phénoxy)bêta-méthoxypropionique, se prépare en faisant réagir du m-acétylamino-phé- 
 EMI7.2 
 nol 'avec de l' alpha-'bromo-bêta-méthoxtypropionate de méthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, puis en saponifiant suivant le procédé de l'exemple 9 . 



   On iodure une solution agitée d'acide   alpha-(3-aminophénoxy)-bêta     -méthyoxypropionique   dans de l'acide chlorhydrique   6N'au   moyen de monochlorure d'iode dans de l'acide chlorhydrique suivant le procédé de l'exemple4. 



  On obtient l'acide brut du présent exemple par précipitation, et on le purifie par recristallisation à partir dialcool aqueux. 



   Ou bien encore on peut préparer le composé du présent exemple comme suit :condensation du m-nitrophénol avec de   l'alpha-bromo-bêta-métho-   xypropionate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, sui-   ve   d'une saponification suivant le procédé de l'exemple 9 pour avoir l'aci- 
 EMI7.3 
 de .zpha-(3-nitrophênoxy>-bêta-méthoxy-propionique intermédiaire. On réduit le nitro-acide avec de l'hydrogène en solution alcoolique en présence d'oxyde de platine pour avoir l'acide   alpha-(3-amino-phénoxy)-bêta-méthoxypropio-   nique intermédiaire décrit plus haut. 



   En remplacant par de   l'alpha-bromo-bêta-éthoxy   propionate d'éthyle dans les procédés décrits plus haut, on obtient de l'acide alpha-(3-amino- 
 EMI7.4 
 2gq. 6-tri.odophénoxy,-bêta-éthoy-propioniq,ue EXEMPLE 12. 



  Acide al ha- 2 3 4 6-tétra3odo héno -'bêta-métho ro ioni tze . 



   On diazote une solution réfrigérée de l'acide obtenu dans l'exemple 11 et d'acide sulfurique, et on l'iodure suivant le procédé de l'exemple 5. On enlève par filtration le précipité obtenu et on le recristallise à partir d'acétone pour avoir le composé du présent exemple. 



   On obtient de manière analogue le   bêta-éthoxy-acide   correspondant. 



  EXEMPLE 13. 



   En diazotant une solution de l'acide de l'exemple 11 et en l'hydrolysant avec de l'acide sulfurique suivant le procédé de l'exemple 6, on' 
 EMI7.5 
 obtient 1 hydroxy-ac3.de du présent exemple, recristallisable à partir d'al- cool aqueux. EXEMPLE 14. 
 EMI7.6 
 Acide alpha-(3-acétylamino-2,4,6-triioàophénoxy)-bêta-méthozy- propionique,
En acétylant l'acide obtenu dans l'exemple 11 avec de l'anhydride acétique suivant le procédé de l'exemple 7, on obtient l'acide du présent exemple que   l'on   purifie par recristallisation à partir d'alcool aqueux. 



   On produit les sels de sodium des polyiodophénoxy-acides aliphatiques au cours des réactions décrites plus haut, mais en général on peut préparer les sels métalliques de ces acides de la manière usuelle en neutralisant l'acide avec la quantité équivalente d'une base minérale telle que les bases de sodium, potassium, calcium et magnésium. 

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   On peut au même titre préparer les sels examine de ces acides de manière connue en faisant réagir des quantités équivalentes de l'acide et de l'amine dans un solvant convenable, en évaporant ensuite le solvant ou en exécutant une cristallisation fractionnée. 



   Comme on l'a déjà indiqué, on peut administrer les agents de diagnostic de la présente invention sous la forme de tablettes ; on peut également les réduire en poudre et les dissoudre ou les mettre en suspension dans du lait,de l'eau, du jus d'orange ou autres liquides potables ; on peut mettre les acides libres en ampoules de 15 cm3, en suspension dans de l'eau contenant de la pectine,de la méthyl-cellulose, du kaolin ou autres préparations de suspension et anti-acides. Avec une dose moyenne d'environ 3g, on peut obtenir une image satisfaisante aux rayons X au bout d'environ 10 à 16 heures. 



    REVENDICATIONS.   



   1.- Composés du groupe consistant en des polyiodophénoxyacides 
 EMI8.1 
 aliphatiques de formule 11 S R' 0-Ç-C00E o-Ç-OOOH 1 ¯ R , et en leurs sels métalliques et aminés non-toxiques, caractérisés en ce que 
 EMI8.2 
 d appartient afil groupe "coaprenani des groupes alkyle inférieurs et des groupel:llrt3. e ¯ $r.eu t: -. ppe.r . qupe çpur3.t, -en de l' hydnogène-et -alkyle, inférieure,#ùF.et-B' -contenant ensqmble 1 à 4 atomes de a7ane9 et Y appartient au groupe'.consistant en de l'hydrogène, OH,... 1 anqna ..e::t des groupe's acylaeno carboxyliques aliphatiques inférieurs. 



  20- Acides alpha-(2e4y6-triioclophénoxy)-carboxyliques aliphati- ques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone. 
 EMI8.3 
 30- Acides alpha-(2y3?4y6-tétraiodophénoxy)-oar'boxyliques alipha- tiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides   carboxy-   liques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone. 
 EMI8.4 
 4- Acides alpha-(3-h,ydro-29°'6-trüodophénogy-carboyliques aliphatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone.

   
 EMI8.5 
 50- Acides alpha-(3-amino-2'°96-triiodophérj.oxy-carboyxliques ali- phatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone. 
 EMI8.6 
 6.- Acides a1pha-(3-acyloxy-2,4,6-triiodophénoxy)-oarboxyliques aliphatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone, et en ce que le groupe acyle est celui d'un acide carboxylique aliphatique in-   férieur .    
 EMI8.7 
 



  7.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyriquee 8.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-propioniqueo 9.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-isovalérique. 



  10.- Acide alpha-(3-amino-2,4,6-tniiodophénozy)-butyrique. 



  Il,,- Acide alpha-(2y3e4l6-tétraiodophénoxy)-butyrique. 



  12.- Acide alpha-(3-hydroiy-2945,6-triiodophénoxy)-butyrique. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

<Desc/Clms Page number 9> EMI9.1

130- Acide alpha-(3-acétlamino2'°'6-trziodophénoxy)-butyriqueo 140- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-isobutyriquea 15.- Acide alpha-(29°6-trüodophénoxy-bêta-méthoxr-propioniqueo 160- Acide alpha-( 2,4 6-triiodophénoxy)-bêta-éthoxy-propionique.

170- Tablette pharmaceutique, caractérisée en ce que son composant actif est essentiellement un composé comme défini dans la revendication 1.

18.- Procédé de préparation de composés convenant à l'usage d'agents de contraste aux rayons X, caractérisé en ce qu'il comporte la phase opératoire qui consiste à faire réagir un 2, 4, 6-triiodophénol avec un membre de la classe consistant en des acides alpha-halogénés aliphatiques inférieurs ayant 3 à 6 atomes de carbone, et leurs esters et nitriles, en présence d'une base de métal alcalin.

19.-Procédé de préparation de composés convenant à l'usage d'agents de contrapte aux rayons X, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2,4,6-triiodophénol avec un ester de formule. EMI9.2 dans laquelle X est un halogène du groupe consistant en du chlore, du brome et de l'iode, Z est un radical hydrocarbure, R appartient au groupe comprenant des groupes alkyle inférieurs et des groupes alkoxyalkyle inférieurs et R' appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs, R et R' ayant ensemble 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un EMI9.3 alcoolate de métal alcalin pour produire l'acide alpha-(2.4.6-triiodophénor>-aliphatique9 et en ce que par la suite on saponifie l'ester.

20.- Procédé de préparation de composés convenant à l'usage d'agents de contraste aux rayons X, caractérisé en ce qu'on fait réagir un m- acylaminophénol avec un ester de formule EMI9.4 dans laquelle X est un halogène du groupe consistant en du chlore, du brome et de l'iode,Z est un radical hydrocarbure, R appartient au groupe comprenant des groupes alkyle inférieurs et des groupes alkoxyalkyle inférieurs, et R' appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs, R et R' contenant ensemble 1 à 4 atomes de carbone, en ce qu'on saponifie l'ester avec un alcali, en ce qu'on acidifie le sel de métal alcalin de l'acide phénoxyaliphatique ainsi obtenu en ce qu'on iodure le produit pour obtenir l'acide alpha-(3-amino-2,4,6-triiodophénoxy)-aliphatique 21,- Procédé suivant la revendication 18,

caractérisé en ce qu'il comporte la phase opératoire d'acylation du groupe aminé libre.

22.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il comprend les phases opératoires de diazotation du groupe aminé et de réaction du composé de diazonium avec un iodure métallique soluble pour former <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 l'acide +'étraiodophénoxy-aliphatiqueo 23.0 Procédé de préparation de composés convenant à l'usage d'a gents de contraste aux rayons X.

caractérisé en ce qu'on fait réagir de la résorcine avec un ester de formule EMI10.2 dans laquelle X est un halogène du groupe consistant en du chlore,du brome et de l'iode, Z est un radical hydrocarbure R appartient au groupe comprenant des groupes alkyle inférieurs et des groupes alkoxyalkyle inférieurs, et R' appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs, R et R' contenant ensemble 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate de métal alcalin pour former l'ester d'acide 3-hydroxy- phénoxy-aliphatique, en ce qu'on saponifie l'ester avec une base minérale, en ce qu'on acidifie le sel métallique ainsi formé et en ce qu'on iodure le EMI10.3 produit pour former l'acide alpha-(3=hydroxy-2'°96-trüodophéna)-alipha- tique.