BE410705A

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Publication number: BE410705A
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Description

MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION procédé pour la préparation, de pregnanolones et de pregnandiones
La présente invention est relative à la préparation d'oxy- cétones non satires et de dicétones, et plus particulièrement de composés qui seront dénommes pregnanolones et pregnandiones.

Le procédé de préparation conforme à l'Invention consiste à convertir, sous la forme de leurs esters, les acides 3-oxy- bisnor -choléniques correspondants en alcools secondaires- tertiaires, à séparer l'eau entre le groupe hydroxyle-tertiaire et l'atome d'hydrogène-tertiaire adjacent et à dissocier la clou- ble liaison ainsi produite dans la chaîne latérale de la molé- aule,au moyen d'agents oxydants convenables accompagnes de la formation des oxyoétones correspondants ou de leurs dérivés..

Donc, par traitement. des acides 3-oxy-bisnor -choléniques - dans lesquels, si nécessaire, la doubla liaison nucléaire est protégée par saturation avec, un halogène, cependant qu'il est avantageux de protéger le groupe hydroxy alcoolique par acylation ou de toute autre manière - sous la forme de leurs esters avec des composés organo-métalliques, tels des réactifs Grignard. on obtient les dialcools secondaires-tertiaires cor- responda nts non saturés. En dédoublant l'eau de ces composés du groupe hydroxyl tertiaire et des atomes d'hydrogène adjacents, on produit des aloools qui sont non saturés dans la chaîne la- térale.

Si elle n'a pas été affectée préalablement, la double liaison nucléaire est maintenant saturée par traitement avec de l'halogène, avantageusement sous protection préalable du groupe hydroxy, comme décrit ci-devant. L'ozonisation des com- posés acyle-dinalogènes obtenus avec dédoublement subséquent de l'halogène et saponification mène à la production des oxycétones non sa-curés requis. ceux-ci sont distingués des pregnanolones correspondants plut8t par la présence d'une double liaison nucléaire.

Ces oxycétones non sa-curés, les pregnanolones, con- formément à un autre but de l'invention, sont transformés par oxydation en dicétones non saturés, les pregnandiones ainsi dénommés.

Donc, l'oxycétone non saturé C21H32O2 passe par un tral- tement avec divers agents oxydants dans un mélange de substan- ces de la formule C21H30O2 qui, quand on l'essaie au point de vue de l'action sur corpus luteum, possède une activité physio- logique élevée. L'oxydation peut être effectuée soit d'une ma- nière telle que l' oxycétone non saturé lui-même est traité avec les agents oxydants qui n'attaquent pas la double liaison ou en protégeant d'abord cette double liaison, par exemple en ajoutant du brome, en oxydant ensuite jusqu'au cétone et en débromant le produit intermédiaire obtenu.

Le mécanisme de réaction peut 'être illustré par la formule

suivante :
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EMI4.1

EMI5.1

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Les exemples suivants serviront a. illustrer l'invention, sans que celle-ci cependant soit limitée à ces détails :
Exemple 1:
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on produit l'acide eoéto%-bisnor -cholénique à partir de stigmastérol selon le procédé Fernholz (Annales 507. 128, 1933) et on le saponifie en faisant bouillir avec 5% de lessive de
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potasse caustique méthyl..-alcoolique pour obtenir de l'acide S-1 'joxy-bisnorf-oholénique libre (P.F.29500). De ce produit, en par réaction avec du diazométhânerjsolution méthyl¯-alcoolique éthérée, on obtien l'est-àer méthylique à P.P.14000.

On ajoute,, en agitant, 2,4 gr. cltester méthylique de l'acide -- :ox- bisnorr-oholénique dans 150 om3 (l'éther. absolu, à une solution de 3*9 gr. de Mg et 25,2 gr. à bromobenzène dans 150 om3 d'éther absolu. On chauffe pendant trois heures le mélange de réaction sous condenseur à reflux, on élimine l'éther par dis- tillation et l'on chauffe le résidu pendant huit heures au bain-marie; on opère alors la décomposition avec de la glace et le tout est acidifié avec de l'acide sulfurique dilué pour âtre extrait de manière exhaustive avec de l'éther.

Après sépa- ration par distillation de 1'éther, le produit de réaction est distillé avec de la vapeur et finalement l'ester y contenu, et qui n'a pas subi de réaction, est saponifié en le faisant bouil
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-lir avec de la potasse méthl -alaooliqve, La solution de sa- -POnifi0atiOn est acidifiée, distillée à nouveau avec de la va- peur et le résidu est incorporé dans de l'éther et libéré du constituant acide par extraction, en agitant avec une lessive de soude caustique diluée.La solution éthérée est alors évapo- rée et traitée avec un volume double d'acide acétique glacial, mis à bouillir pendant plusieurs heures avec condenseur à reflux, l'acide acétique glacial est éliminé par distillation et le rési -du est distillé sous un vide élevé.

La majeure partie se trans
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-forme à 2fit3-28 C sous une pression de 0,001 mm, én une huile jaunâtre qui se solidifie aussitôt. Rendement 1,2 gr. En ahauf- fant avec 5 gr. d'anhydride acétique, on obtient un acétate à

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P.F.l69 .

0,4 gr.de cet acétate sont dissous dans 20 cm3 de chloro- forme et traités sous refroidissement à la glace et goutte à gout -te avec 0,125 gr. de brome dans 5 cm3 de chloroforme. Dans cette solution, qui contient maintenant le dibromure de l'a- aétate, on introduit pendant une heure, sous refroidissement à la glace, un courant d'oxygène ozonisé donnant environ 6 mg. d'ozone par minute. Après élimination du chloroforme, le rési- du est traité pour débromer avec 1 gr. de poussière de zinc et 20 cm3 d'acide acétique glacial, et chauffé pendant une heure au bain-marie. On filtre ensuite la solution d'acide acétique glacial, on dilue avec de l'eau et on extrait à l'éther.

L'extrait éthéré est lavé avec une lessive de soude caustique décolorée avec du charbon animal,et évaporé. De
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cette manière on obtient l'acétate de lloxyeétone 21H320a sous forme d'une masse huileuse cristalline, qui, après re- cristallisation dans de l'alcool dilue, présente un point de
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fusion de 14614'.

Par transformation avec de lraaétats..sem3aarbazice, il en résulte le semioarbazone à Q.F.&60 o et, en dédoublant celui- ci, on obtient l'oxyoétone libre R12Q2 à F.F.19 . Rende- ment: environ 0,15 gr. Le mtme oxycétone est obtenu par sapo- nification directe de l'acétate.

Au lieu d'employer comme matière de départ de l'acide
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3-aoetoxy-bisiaor -oholénique, on peut également employer d'au- tres dérivés de cet acide, particulièrement ceux dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par est-érifïoatïon ou éthérifi- cation, ou par substitution avec de l'halogène.

L'oxydation des oxyoëfones C21H3202 obtenus conformément à l'exemple 1 précité, ou par d'autres méthodes, pour obtenir
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le dicétone correspondant C2Da2 , pregnandione, est effeo- tuée de la manière suivante:
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1. 2nLdation/clïrecte ds Itoxycétone non saturé,

Exemple 2.-
Oxydation avec de l'acide chromique.

On traite une solution d'oxycétone dans de l'acide acéti- que glacial pur avec une quantité de trioxyde de chrome cor- respondant à trois atomes d'oxygène , ' dans l'acide acé- tique glacial, on prend soin que la température ne dépasse pas 15 C. on laisse reposer le mélange pendant un. ou deux jours dans une oupule à glace. on dilue ensuite avec de l'eau et on l'incorpore à de l'éther. De la solution éthérée on entrait les constituants acides en agitant avec du carbonate de soude; las constituants neutres restants se cristallisent en aiguilles blanches et montrent un point de fusion de 120 à 135 C.

Au lieu de trioxyde de ohrome Beckmann, on p eut employer un mélange d'oxyde chronique.

Exemple 3.-
Oxydation à l'aide d'oxydes métalliques.

L'oxydation peut également être effectuée de manière telle que l'oxycétone est fondu dans un verre à réaction largement ouvert,sous une température de bain de 280-300 C, et l'on intro -duit en 3 ou 4 parties oinq fois le poids d'oxyde de cuivre en poudre fine. Après une heure, le produit de réaction est secoué à répétition en présence d'alcool méthylique anhydre, la solu- tion est traitée dans le froid avec du charbon animal et on laisse évaporer le solvànt. Le mélange dicétone décrit ci-devant reste.

Au lieu d'oxyde de cuivre on peut utiliser l'oxyde de mercure qui, en agitant avec l'oxycétone, produit une action de déshydrogénation, En opérant conformément aux directions données dans les communications 35, 2626, l'oxydation peut également être exécutée avec du PbO2 dans de l'acide chlorhydrique dilué.

Exemple 4.-
Oxydation avec des sels métalliques facilement à réduire.

L'oxycétone est dissous dans de l'alcool méthylique bouil- lant et à la solution encore chaude est ajoutée la quantité d'une lessive de potasse caustique alcoolique à 10%, calculée d'après le ferrioyanure de potassium,et la solution alcoolique est versée dans une solution dans de l'eau d'une tuantité de ferrioyanure de potassium correspondant à 1,5 à 2 atomes d'oxy- gène disponible. Le mélange de réaction est chauffé pendant une demi-heure et ensuite le produit de réaction est précipité dans de l'eau.

D'autres sels que l'on peut utiliser sont le chlorure ferrique, le sulfabe manganique, les sels titaniques ou thali- ques.

Exemple 5.- oxydation avec de l'acétate de mercure ou du tétraoétate de plomb en solution d'acide acétique glacial.

L'oxyoétone est dissous dans de l'acide acétique glacial avec introduction d'une quantité d'acétate de mercure ou de tétraoétate correspondant à 1,2 à 2 atomes d'oxygène disponible.

L'oxydation qui se produit peut 'être activée par léger chauffa- ge. Le produit de réaction est précipité dans de l'eau:
Exemple 6. -
Oxydation avec du peroxyde hydrogène. a) L'oxyoétone est dissous dans une lessive de potasse causti -que alcoolique à 5% et traité lentement à la température de bain-marie avec 30 % de perhydrol correspondant à 3 atomes d'oxygène disponible. La température est graduellement augmentée, l'excèsde peroxyde hydrogène est enlevé par ébullition et la solution de réaction est diluée dans de l'eau et extraite à l'éther.

@) L'oxycétone est dissous dans de l'acide acétique glacial.

On introduit du sulfate ferreux dans la proportion moléculaire de 1/8 et l'on a joute, à froid, du ;¯ peroxyde d'hydrogène dans la proportion moléculaire de 1-2. On laisse reposer la solution d'oxydation pendant un ou deux jours et l'on précipite le pro- duit de réaction dans de l'eau.

Exemple 7.-
Oxydation avec du formaldéhyde en présence de bases.

L'oxyoétone peut également 'être déshydrogéné selon la mé- thode de Hesse (communications 46, 4104), au moyen de formal- déhyde en présence de bases telles flue la pipéridine.

II. oxydation de l'oxycétone avec protection de la double liaison.

La double liaison peut 'être protégée de la manière la plus simple en laissant réagir une proportion moléculaire de brome sur l'oxycétone en solution dans de l'acide acétique glacial ou du chloroforme. Le dibroure obtenu peut tre transformé en dicétone soit par les réactions d'oxydation décrites ci-devant, ou l'on peut employer comme agent oxydant le KMnO4 en solution aqueuse ou en solution acide, ou encore dans de l'eau chlorée .

Comme produit de réaction on obtient, dans ce cas, un dicétone brome que l'on peu débromer par un chauffage restreint en pré- senae de poussière de zinc en solution dans de l'acide acétique glacial.

Exemple 8. - L'oxycétone bromé en solution de chloroforme ou de benzène est agité en présence d'une solution de sept parties de chlore dans 900 parties d'eau. Après distillation du benzène, on ob- tient des rendements quantitatifs de dicétone bromé que l'on chauffe pendant dix minutes dans une solution d'acide acétique glacial en présence de poussière de zinc. Le produit de réac- tion est précipité dans de l'eau.

Exemple 9.-
L'oxycétone bromé est dissous dans du benzène et la so- lution de benzène est agitée avec une solution aqueuse acide de permanganate de potassium suffisante pour apporter trois molécules d'oxygène. Le traitement s'accomplit comme pour l'exemple 8.

Exemple 10.- pour produire l'oxyoétone bromé, 70 mg. de l'oxyoétone sont dissous dans 10 cm3 d'acide acétique glacial et traités goutte à goutte avec une solution de 25,3 mg. de brome dans 3 cm3 d'acide acétique glacial. Il se produit une décolora- tion rapide du brome. Le dibromure peut être isolé au moyen de chloroforme et est obtenu après reoristallisation d'alcool dilué comme aiguilles inoolores à P.F. 104 C.

Pour l'oxydation, l'oxyoétone bromé est agité dans une solution de chloroforme ou de benzène en présence d'une solu- tion de sept parties de chlore dans 900 parties d'eau, Après distillation du benzène, on obtient un rendement quantitatif de dicétone bromé que l'on chauffe dans une solution d'acide acétique glacial pendant dix minutes, en présence de poussiè- re de zinc. Le produit de réaction est précipité dans de l'eau.

Exemple11.-
A la solution bromée obtenue selon l'exemple 1 on ajoute à froid, goutte à goutte, une quantité de trioxyde de chrome correspondant à cinq atomes d'oxygène , dans 13 cm3 d'acide acétique glacial. Apres repos pendant 20 heures à 20 C, la so- lution de réaction est versée dans de l'eau et extraite à l'é- ther. Après évaporation de la solution éthérée, il reste une huile sans couleur, que l'on chauffe pendant, dix minutes au bain-marie avec 2 cm3 d'acide acétique glacial et environ 1 gr. de poussière de zinc. Le produit de réaction est précipité dans de l'eau,versé' dans de l'éther et cristallisé sous un vide élevé (130 C, 10-3mm.).

Les cristaux brute présentent toutes les propriétés de t'hormone du corpus luteum obtenu à partir de

souraes naturelles ou du pregnandiole, et quand on les mélange avec ces produits, il, ne se produit pari de dépression du point de fusion.
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Il est évident que diersea.. mOd1fiaations ou altérations peuvent @tre introclultes dans les'conditions de réaction, etc., notamment par les gens du métier et en concordance avec les principes fixés dans les revendications ci-après.

R e v e n d i a a t 1 o n s.

1.-Un procédé de préparation de pregnanolones et de pregnan- diones non saturés, comportant la réaction de l'acide 3-oxy-
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bisnorf-oholénique de la formule 021H1R dans laquelle R
21 31COOR' désigne un groupe hydroxyle alcoolique en position 0 -ou un grou -pe qui, par hydrolyse, peut être transformé en un groupe hy- droxyle alcoolique, cependant que R' représente un radical hydrocarbure, avec un composé organo-métallique, et consistant à soumettre le dialcool secondaire-tertiaire obtenu ainsi à Inaction d'agents capables de dédoubler l'eau entre le groupe hydroxyle-tertiaire et l'atome d'hydrogène tertiaire adjacent, et à traiter l'alcool non saturé ainsi obtenu avec des agents oxydants aapables de dédoubler la double liaison dans la chaîne latérale,

de manière à former le composé pregnanolone corres- pondant.

Claims

2.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel, pen- dant l'oxydation de la double liaison dans la chaîne latérale, la double liaison dans le cycle 2 est protégée contre l'action des agents oxydante par saturation intermédiaire avea un halo- gène.

3.- 'un procédé selon la revendication 1, dans lequel la double liaison dans le cycle 2 est protégée, pendant le cours de la réaction, par saturation intermédiaire avec un halogène.

4.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les pregnanolones obtenus sont soumis à l'action d'agents oxydants, de façon à transformer ces pregnanolones en pregnandiones cor- EMI12.3 respondants.C21H300a . <Desc/Clms Page number 13>

5.- Un procède selon la revendication 1, dans lequel l'oxycétone non saturé C21H32O2 obtenu est d'abord soumis à l'action d'agents capables de protéger la double liaison dans le cycle 2 contre l'action des agents oxydants, en oxydant en- suite le composé obtenu et, finalement, en réétablissant la double liaison de façon à constituer un dicétone non saturé C21H30O2 pregnandione.

6.- Un procède pour préparer le pregnandione non salure C21H30O2 comportant la réaction de l'oxyoétone non saturé C21H32O2 avec des agents oxydants, de manière à former le dicétone non saturé C21H30O2.

7. - Procédé selon la revendication 6, dans lequel, pen- dant l'oxydation, la double liaison dans le cycle 2 est pro- tégée contre l'action de l'agent oxydant.

8.- Un oxyoétone non sa-curé de la formule générale C21H32O2 et de la formule struotive EMI13.1 comportant un point de fusion d'environ 190 C, son acétate ayant un point de fusion d'environ 147 C.

9.- Un compose oxyoétone non saturé de la formule générale C21H31XY et de la formule struotive EMI13.2 dans laquelle Y représente un groupe hydroxy-alcoolique ou un <Desc/Clms Page number 14> groupe qui, par hydrolyse, est transformé en groupe hydroxy- alooolique, et dans laquelle Y, soit =O ou un groupe qui est forme en condensant le dicétone avec un agent de condensation pour groupes cétone.

10.- un dicétone non saturé de la formule générale C21H30O2 et de la formule structive EMI14.1 existant dans deux modifications du point de fusion 120 C et 128, 5 C; son dioxyde ayant un point de fusion de 243 C et comportant l'activité physiologique de l'hormone de corpus luteum.

AU MINISTZRE DES AFFAIRES ECONOMIQUES 19, rue de la Loi BRUXELLES.

.Procède pour la préparation de pregnanolones et de pre@- nandiones non satures ".

Nous référent à la demande de brevet oi-dessus, nous nous permettons de vous sinaler que des erreurs se sont glisssées dans le texte déposé a l'appui de la demande de brevet ci-des- sus et notamment les suivantes; à la page 5, le mot "Pregnanolone" se trouvant au-dessous de EMI15.1 la première formule, doit étre "pregrenolone" et le mot "Pregnandione" se trouvant au-dessous**de la dernière formule doit être "Pregnendione".

D'autre 'Part,la formule se trouvant à la page 14 dans la reven- EMI15.2 dication 10 'doit être comme suit: dU] 1 u,rf3 ce:v c H3 0= Etant donné qu'il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés. Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande, our valoir éventuellement comme de droit.

L'administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet correspondant en vertu de la lettre Ministérielle du EMI15.3 15 mai 1935.no. 405/589.9a Nous vous remettons en même temps une oopi ambrée de la lettre rectificative avec prière de vouloir bien nous retour- ner oelle-oi dûment certifiée conforme, pour qu'elle puisse servir à notre .client, comme pièce justificative.

A vous lire, nous vous présentons, Messieurs, l'assurence de notre haute considération. <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 AU HIM STERE DES a3'xàIoe.Eà ECC - MOMIQUES, EMI16.2 19 , &ne de la Loi j messieurs, la préparation de pregnanolones et de pregnandiones non saturés " accordé SOUS le n 410705.- nous référant au brevet belge ci-dessus, nous nous permettons de vous signaler que quelques erreurs se présentent encore dans le texte déposé à son appui et notamment les suivantes :

à la page 2, paragraphe 2, ligne 1, il y a lieu de lire Il pregnenolonea " au lieu de " pregnanolones ". page 7, ligne 3 du bas et page 13 dernière ligne de la revendication -5, il y a lieu de lire n pregnendione " au lieu de EMI16.3 l113regnandione page 5 la formule inférieure et la formule de la revendication- 10 doit être-. EMI16.4

\ Etat donné qu'il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuelle- ment comme de droit. EMI16.5

:5'adriinîstraton est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu de la lettre ministérielle du 15 ai 1935 N 4052/5899, EMI16.6 Nous vous remettons en mAeLue ternps une copie ti.nbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative de cette affaire.

En vous remerciant, nous vous présentons, Messieurs, l'assurance de notre haute considération.