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PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES ORGANIQUES, ET A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à des dérivés aminophénylés halogénés d'acides carboxyliques saturés et aux sels de ceux-ci, ainsi qu' aux procédés pour leur préparation. Elle concerne, en particulier, les déri- vés iodo-amino-ph[nyl[s d'acides carboxyliques aliphatiques saturés.
Ces composés sont opaques aux rayons X et conviennent, dès lors comme milieux de contraste dans les examens roentgénoliques de la vésicule biliaire. Ils 'constituent des composés définis et stables à propriétés chi- miques reconnues, dans lesquels l'halogène est fermement lié au radical phényle. Le groupe amino semble être particulièrement efficace pour provo- quer une absorption rapide du composé après son administration par la voie buccale et une rapide concentration dudit composé dans la vésicule biliaire, ainsi qu'une rapide et facile élimination de l'organisme.
Les nouveaux composés peuvent être représentés par la formule sui- vante :
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dans laquelle un des symboles R et R' désigne. un radical hydrocarboné com- portant de 2 à 8 atomes de carbone, tandis que l'autre symbole désigne un radical aminophényle ¯substitué par au moins deux et au plus trois atomes d'iode. Les sels de ces acides, formés au départ de bases inorganiques ou organiques, rentrent également dans le cadre de la présente invention.
Les composés du type précité, qui contiennent moins d'environ 10 atomes de carbone, sont sans utilité comme agents de contraste pour la cholécystographie, parce qu'ils sont excrétés par les reins, plutôt que concentrés dans la bile. D'un autre côt[, lorsque le composé contient plus de 18 atomes de carbone environ, la molécule devient trop insoluble et est piètrement absorbée par le tractus intestinal. Il semble que la molécule
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doive avoir des dimensions suffisantes pour conférer au composé de l'insolu- bilité dans les lipides., afin que ce composé puisse être utilisé pour l'exa- men roentgénologique de la vésicule biliaire, mais la molécule ne doit pas être trop grande, si le composé doit être absorbé promptement.
En bref, le composé doit ressembler aux sels biliaires, en ce qui concerne sa.solubilité.
Les agents de contraste, qui ont été utilisés sur une grande échelle jusqu'à présent pour la cholécystographie,, ne sont pas entièrement satisfaisants. La tétraiodophénolphtaléine provoque fréquemment de violentes réactions physiologiques. L'acide 2-(4'hydroxy-3',5'-diiodoph[nyl)-quino- l[ine-4-carboxylique est beaucoup trop toxique. L'acide bêta-(4-hydroxy-3,5- diiodophényl)-alpha-phényl-propionique est meilleur que les autres, mais-il produit occasionnellement des douleurs lors de la miction, entrave l'allure à laquelle la vésicule biliaire se vide après un repas avec des matières gras-.. ses, provoque une sensation de brûlure dàns la gorge ou produit des nausées, des vomissements et de là diarrhée.
Les composés suivant la présente invention se sont révélés par- ticulièrement avantageux à un certain nombre de points de vue. Ils sont ai- sément administrés, par exemple., par voie buccale. Ils sont rapidement absorbés et concentrés dans la vésicule biliaire et s'en éliminent prompte- ment après usage. Ils sont relativement non toxiques et sont tolérés à d'au- tres égards par le patient.
Les composés en question ont une toxicité orale du même ordre de grandeur que celle de l'acide bêta-(4-hydroxy-3,5-diiodoph[nyl)-alpha- phénylpropionique et produisent des images cholécystographiques d'une inten- sité au moins égale à celle de doses équivalentes du composé hydroxyle. De nombreuses expériences, réalisées en utilisant de l'acide bêta-(4-amino-3,5- diiodophényl)-alpha-phénylpropionique et son sel de sodium., ont révélé que ces composés nè provoquent pas de nausées et de vomissements chez le chien, le chat et l'homme, aucune brûlure lors- de la mastication chez l' homme, tandis qu'il ne se produit aucun retardement appréciable de la du- rée de vidange de la vésicule biliaire,après un repas avec des matières grasses.
Ainsi., les objections sérieuses, qui se manifestent pour le com- posé hydroxylé correspondant susmentionné, ont été surmontées dans une large mesure.
Pour la préparation des acides du type
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dans lequel R' est un radical hydroçarboné comportant de 2 à 8 atomes de car- bone et dans lequel n 'est égal à 2 ou 3, on a constaté que la séquence sui- vante de réactions était satisfaisante.
A. Une nitrobenzaldéhyde est soumise à la condensation de Perkin, de manière à former un acide cinnamique alpha substitué. Ceci se fait en chauffant la nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride d'un acide, en présence d'une base, de préférence le sel sodique ou potassique dudit acide. L'acide nitro- cinnamique alpha substitué se forme avec.un rendement de 70 à 85 %. Diverses variantes de cette réaction peuvent être employées dans certains cas. Par- fois l'anhydride et le sel utilisés sont dérivés d'acides différents; ainsi un mélange de benzaldéhyde, d'anhydride acétique et de phénylacétate de so- dium donne-lieu à l'obtention d'acide alpha-(p-nitrophényl)-cinnamique.
Si un benzaldiacétate est utilisé au lieu de l'aldéhyde, un anhydride d'acide n'est pas nécessaire; ainsi,,un mélange de p-nitrobenzaldiacétate, d'acide acétique, d'acétate de sodium et de phénylacétate de sodium donne de l'acide p-nitro-alpha-phényloinnamique avec un bon rendement.
On peut utiliser n'importe laquelle des trois nitrobenzaldéhydes isomères comme composé carbonylé. Gomme exemples de composés acides, on peut citer l'acide phénylacétique, l'acide cyclohexylac[tique, l'acide buty-
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rique et l'acide caproique.
B. La réduction catalytique du groupe nitro en groupe amino et de la double liaison de la chaîne latérale de l'acide cinnamique, de manière à former un acide amino-hydrocinnamique alpha substitué avec un rendement' de 70 à 85 %. Le produit peut être isolé soit comme amino acide libre, soit comme chlorhydrate d' aminoacide, mais de préférence sous cette dernière forme. Le catalyseur préféré pour la réduction est le nickel de Raney, bien que d'autres catalyseurs, tels que le platine ou le palladium, puissent être utilisés.
C. L'ioduration, au cours de laquelle 2 ou 3 atomes d'iode sont introduits dans les positions disponibles, soit en ortho ou en ortho et en para par rapport au groupe amino, par l'action de monochlorure d'iode en solution dans l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique. Cette réaction donne lieu à la production des composés à employer comme milieux de contraste, avec un rendement de 60 à 75 %.
Au lieu d'utiliser du mono chlorure d'iode en solution acide, on peut également employer de l'iode élémentaire comme agent d'ioduration.
Les composés du type;
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dans lequel R désigne un radical phényle, peuvent être préparés par la série susmentionnée de réactions, en partant d'une condensation de Perkin avec de la benzaldéhyde, de l'anhydride acétique et le sel sodique d'un acide nitroph[nylac[tique (ou son équivalent)'. Si R désigne un radical hydro- carboné comportant 2 à 8 atomes de carbone, autre qu'un radical phényle (ou aryle), d'autres méthodes de synthèse peuvent être utilisées.
Le cyanure de benzyle peut être alcoylé avec RCH0X, X désignant un atome d'halogène, en présence d'amide sodique, d'h e sodique ou d'un autre catalyseur basique, pour donner un propionitrile alpha-ph[nyl-bêta-substi- tué. Le noyau aromatique peut alors être nitré principalement dans la posi- tion para et le groupe nitrile être hydrolysé en un groupe carboxyle. Les stades suivants sont similaires à ceux décrits pour la réduction du groupe nitro en groupe amino et l'ioduration. Si le groupe amino dans le noyau ben- énique doit occuper la position ortho ou méta, il est nécessaire que les groupes nitro soient présents avant l'alcoylation; les matières de départ sont le cyanure d'o-nitrobenzyle et le cyanure de m-nitro-benzyle.
Les exemples suivants serviront à illustrer davantage l'inven- tion et démontreront la généralité des réactions impliquées, sans, toute- fois, que la portée de l'invention y soit limitée.
EXEMPLE (a) acide p-nitro-alpha-ph[nylcianamique.
Un mélange de 560 gr. de p-nitro-benzaldiacétate (préparé, avec un rendement-de 60 %, au départ de p-nitrotoluène, Org. Svnth., Coll. vol.
II, p. 441), 340 gr. d'acide phénylacétique, 228 gr. d'acétate de sodium fondu et 560 cc d'acide acétique glacial, est chauffé au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est dilué lentement avec 3 litres d'eau à 40 C, après quoi la cristallisation commence, Après refroidissement jus- qu'à 5 C, le'produit est filtré, lavé à l'eau,dissous dans 4 litres d'eau contenant 80 grammes d'hydroxyde de sodium et filtré sur de la terre d'infusoire, pour éliminer la matière insoluble dans les alcalis .
Le filtrat alcalin est acidifié à l'aide de 120 ce d'acide acétique glacial
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et l'acide précipité est filtré, lavé à l'eau chaude et séché à 75 C. -On
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obtient ainsi environ-425 gr. d'acide p-nitro-alpha-phénylcinnamique, fon- dant à 190 - 205 C. (mélange des isomères cis et transe) 50 grammes sup= plémentaires du produit peuvent être obtenus par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce qu'il présente une réaction acide au rouge Congo. ' Le rendement total atteint 85 % environ.
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(b) Acide D-amino-e.Uàa¯.-±hénvlh-v-dr2cinnamiciue.
La totalité de l'acide p-nitro-alpha-phénylcinnamique, préparé ci-dessus, est dissoute dans 1 litre d'eau contenant 74 gr. d'hydroxyde de sodium. 4 cuillers à soupe de nickel de Raney sont ajoutées et le mélange est agité à 70 C dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pression initia- le de 1000 livres anglaises par pouce carré. La quantité calculée d'hydro- gène est absorbée en 3 à 6 heures et le mélange réactionnel est ensuite fil- tré pour séparer le catalyseur et acidifié avec 450 cc d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de l'acide p-amino-alpha-phénylhydrocinnamique précipite et est filtré, puis lavé à l'aide d'acide chlorhydrique concentré froid,dilué avec 1 volume d'eau. On obtient 415 gr.
(85 %) de produit séché. L'aminoacide libre dérivé de ce sel fond à 204 - 207 C. La neutra- lisation du filtrat du chlorhydrate donne environ 30 gr. supplémentaires d'aminoacide impur.
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(c) Acde beta-(l..-Rmino-3.I5-diiodophénvl)-alpha-phénvlpropionique.
765 gr. de chlorhydrate d'acide p-ammo-alpha-phénylhydrocinnami- que (préparé comme décrit sub b), 6750 cc d'acide acétique glacial et 5850 cc d'eau sont chauffés au bain-marie dans un flacon d'une capacité de 22 litres, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir compte-gouttes. Une solution de 360 cc de monochlorure d'iode dans 1080 cc d'acide acétique est alors ajoutée par l'entonnoir en l'espace de 2 heures, tout en maintenant le mélange réactionnel à une tem- pérature de 74 - 79 C. Il commence à se séparer de la matière solide, lorsque l'addition de monochlorure d'iode a été réalisée à raison de 75 % de la quantité totale.
Lorsque tout le monochlorure d'iode a été ajouté, en continue l'agitation pendant 1 heure à 75 - 80 C., puis on refroidit le mélange jusqu'à 50 - 60 C, et on fait barboter de l'anhydride sulfureux pendant 1 heure. On laisse ensuite refroidir jusqu'à 35 C et on ajoute 9 litres d'eau contenant de l'anhydride sulfureux. On achève la cristallisa- tion par refroidissement du mélange jusqu'à 0 C, après quoi le produit obtenu est filtré et lavé à l'eau froide. La matière solide rouge'brunâtre obtenue est dissoute dans 5,4 litres de méthanol bouillant contenant du charbon de bois activé et 450 ce d'eau saturée d'anhydride sulfureux, puis la solution est filtrée à chaud et le gâteau de charbon de bois est agité avec 1350 ce de méthanol bouillant, filtré et lavé au méthanol.
Tous les filtrats méthanoliques et les liquides de lavage sont combinés, puis 4,5 litres d'eau contenant de l'anhydride sulfureux sont ajoutés à 35 C.
L'acide beta-(4-amino-3,5-diiodophényl)-alpha-phényl-propionique cristal- lise et est filtré et lavé avec 900 ce d'eau froide et 900 cc d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient environ 1075 gr. (74 %) d'a- cide fondant à 169 - 170 C.
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(d) Se] de morpholine de l'acide beta-(l..-amino-3.I5-diiodophé- nvD-alDha-phénviDroDioniaue .
Une solution de 10 gr. de morpholine dans 50 cc d'acétone est ajoutée goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, à une solution agitée de 49,3 gr. d'acide beta-(4-amino-3,5-diiodophényl)-alpha-phénylpropioni- que dans 1000 cc d'acétone. Le sel de morpholine précipite et est filtré et lavé avec 300 cc d' acétone . Le rendement atteint 56 grammes . La re- cristallisation dans de l'éthanol à 50 % donne un produit incolore fondant à 179 - 183 C., en se ramollissant au préalable à 163 C. L'aminoacide libre peut être régénéré par traitement d'une solution alcoolique aqueuse du sel de morpholine avec un acide.
Ceci constitue une méthode convenable
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et efficace pour purifier l' aminoacide, cette méthode pouvant être appliquée aux composés analogues, dans le cadre.de la présente invention.
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(e) Sel de sodium de l'acide beta-(±-amino-3..S-diiodophénvl)-al- pha-phél1vlpropioniaue .
49,3 gr. de l'aminoacide libre sont ajoutés à une solution'de 2,30 gr. de sodium dans 250 cc d'éthanol absolu- La solution'résultante est concentrée jusqu'à siccité et le résidu solide est recouvert de toluène après quoi le toluène est évaporé. Le sel de sodium est séché à 100 C pendait 20 heures. On obtient environ 50 gr. de ce sel.
EXEMPLE ;2
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(a) 4cide 1 ha- h ro ' ue .
Un mélange de 84,9 gr. de p-nitrobenzaldéhyde fondant à 103 - 105 C, 266 gr. d'anhydride butyrique et 618 gr. de butyrate de sodium est chauffé à 1200 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est alors versé' dans 1 litre d'eau et distillé à la vapeur pour éliminer l'excédant d'anhydri- de butyrique et d'acide butyrique. La matière solide huileuse.restante--est filtrée, lavée au moyen d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et récris- tallisée dans de l'éthanol dilué. On obtient ainsi 74 gr. environ d'acide alpha-éthyl-p-nitrocinnamique fondant à 168 - 169 C.
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(b) Acide p-amino-alpha-éthv1hvdroqnnami(me.
Un mélange de 638 gr. d'acide alpha-éthyl-p-nitrocinnanique, 85 gr. d'hydroxyde de sodium. dans 600 ce d'eau, et 5 cuillers à café de nickel de Raney est chauffé à 70 C dans un atmosphère d'hydrogène,sous une pres- sion initiale de 500 livres anglaises par pouce carré, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit absorbée. La solution filtrée est acidi- fiée au moyen d'acide chlorhydrique,puis portée à un pH de 6 - 7 au moyen d'hydroxyde de sodium 2N, de manière à provoquer la précipitation de l'amino- acide. On obtient 58 gr. environ de cet acide, fondant à 128 - 130 C.
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(c) Acide beta-(i-amino-3<5-diiodoDhénvl)-alT)ha-éthvl-Dropioni- que,
Une solution de 50 gr. d'acide p-amino-alpha-éthylhydrocinnamique dans 250 ce d'acide acétique glacial et 50 cc d'eau est chauffée à 65 - 70 C et une solution de 30 ce (96 gr) de monochlorure d'iode dans 100 cc d'acide acétique glacial est ajoutée, par portions, en l'espace de 45 minutes, après quoi 50 ce d'eau sont également ajoutés. Après ces additions? la solution est agitée et la température est maintenue à 65 - 75 C pendant 1 1/4 heure supplémentaire. 100 ce d'eau sont encore ajoutés et le mélange est refroidi à 500 C et combiné avec 1,5 litre d'eau saturée d'anhydride sulfureux. Le produit huileux se solidifie et est filtré.
Deux recristallisatiors dans le méthanol dilué, en utilisant du charbon de bois et de l'anhydride sulfureux comme agents décolorants, donnent le produit voulu, à savoir l'acide beta-(4-
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amino-3,5'-diiodophényl)-alpha-éthylpropionique, fondant'a 113 - U4 C. Le rendement atteint 30 gr. environ.
EXEMPLE
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(a) Acide Z-¯nitro-al2ha--PhéU.Iginnamictue , La condensation de 120 ger. de m-riitro-bênzaldéhyde et 138 gr. de phénylacétate de sodium, en présence de 35.0 cc d'anhydride acétique, est exécutés de la manière générale décrite dans l'exemple 2 sub. a. L'acide m-nitro-alpha-phénylcinnamique ainsi obtenu cristallise dans l'éthanol dilué et fond à 160 - 173 C. Le rendement atteint 170 gr. environ. Le produit obtenu est un mélange des isomères cis et trans.
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(b) Acide m-amino-alpha--phénylhydrocinnamiciue Cet acide est préparé par réduction de l'acide nitrocinnnamique de la manière décrite dans l'exemple 2 sub b. L'acide m-amino-alpha-phényl- hydrocinnamique obtenu cristallise-dans l'éthanol et fond à 131 -133 C.
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(e) Acide beta- (.3-:'amino-± ..5-diidophénvl) ...a1pha-phénvlpropioniaue .
L'ioduration de l'acide m-amino-alpha-phényl-hydrocinnamique est exécutée d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2 sub c. L'
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acide beta-(3-amino-4 ,6-diiodophényl) -alpha-phénylpropionique ainsi préparé cristallise dans l'éthanol dilué et fond à 205 - 205,5 C.
EXEMPLE 4
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(a) Acide a'oha-butTl#p-nitrocinnamique. deehyde Cet acide est préparé à partir de 123 ?5 gr.-de-p-ni,tr benzal- déhyde, 113 gr. de caproatè de sodium et 350 gr. d'anhydride caproique? d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2 sub a.- L'acide alpha- butyl-p-nitrocinnamique cristallise dans l'éthanol et fond à 152 - 158 C.
Le rendement atteint 90 gr. Après purification subséquente, on obtient un des isomères pur'fondant à 162 - 163 C.
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(b) Acide amino- ha-b inn ne.
90 gr. d'acide alpha-butyl-p-nitrovinnamique sont réduits comme dans l'exemple 2 sub b. On obtient ainsi 63 gr. d'acide p-amino-alpha-but:1- hydrocinnamique fondant à 148 - 151 C. Après recristallisation dans l'étha- nol,cet acide pur fond à 151,5 - 1520 G.
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( c ) Acide beta-(p-amino-3.-diiodophénvl)-alpha-butvl-propioniOle. Une solution de 28 gr. d'acide p-enino-àlpha-butélhydrociànamique, préparé ci-dessus sub b, dans 1 litre d'eau contenant 125 cc d'acide chlor- hydrique concentré est chauffée à 50 - 60 C et additionnée de 14 ce (44,5 gr) de monochlorure d'iode, par petites fractions, en l'espace de 15 minutes.
Le mélange réactionnel est chauffé, en agitant, pendant 2,5 heures supplé- mentaires, puis refroidi et dilué pour précipiter le produit. Le précipité est filtré et dissous dans 100 ce de méthanol, la solution obtenue étant additionnée d'eau jusqu'à apparition d'un trouble permanent. La solution est ensuite décolorée à l'aide d'hydrosulfite de sodium et de charbon de bois
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activé . On obtient, de cette manière, 40 gr. d'acide beta-(p-amino-3?5-dii- odophényl)-alpha-butylpropionique, fondant à 106 - 107,5 C. Par recristal- lisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole?' on obtient
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un échantillon pur-.-fondant à 109-110 G.
EXEMPLE (a) Acide 21p .ha-=cl ohezyl-p-ni troci-nnamiciue Un mélange de 100 gr. de p-nitrobenzaldéhyde, 353 gr. d'anhydri- de Cyclohexylacétique et 108 gr. de cyclohezylacétate de sodium est chauffé à 135 C, pendant 6 heures, puis à 135 - 145 C, pendant une heure. Le mélange réactionnel, est versé dans 2 litres d'eau contenant 60 grammes d'hy- droxyde de sodium et chauffé au bain de vapeur, une quantité supplémentai- re d'hydroxyde de sodium étant ajoutée pour maintenir l'alcalinité. Après refroidissement et extraction de la matière neutre au moyen d'éther, la so- lution alcaline est acidifiée à l'acide chlorhydrique et-extraite à l'éther.
Les extraits éthérés sont concentrés et le résidu est versé dans 1 litre d'éther de pétrole'à bas point d'ébullition. Le produit cristallise et est filtré et recristallisé dans l'éthanol dilué. On obtient environ 48 gr. d'acide alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnamique, fondant à 181 - 183 C.
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(b) Acide p-am1 no-alpha-c:vclohexvlhvdroc1nnam; aue .
Un mélange de 44,5 gr. d'acide alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnami- que, dissous dans une solution de 6,5 gr. d'hydroxyde de sodium dans 700 ce d'eau, et de 5' cuillers à café de nickel de Raney est chauffé à 70 C dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pression initiale de 300 livres anglai- ses par pouce carré. La réduction est terminée en 2 heures. La solution filtrée est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique et refroidie, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de l'acide p-amino-alpha-cyclo-
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hexylhydroc.nnamique .
(c) Acide beta-(4-amino-3.5-diiodo)-al-pha-c-vclohexvl-PrQpionique.
Une solution de 10 gr. de chlorhydrate d'acide p-amino-alpha- CYC1 hexyhydroainnamique dans 500 cc d'eau contenant 70 ce d'acide chlor- hydrique concentré est chauffée et ajoutée graduellement à une solution agi-
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tée de 8 gr. de monochlorure d'iode dissous dans 50 ce d'eau et.50 ce d'â- cide chlorhydrique concentré, maintenue à 70 C . Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé et agité pendant 1 héure de plus, puis refroidi et décoloré par barbotage d'anhydride sulfureux. Le
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produit précipité est filtré et recristallisé cans¯ l'éthanoz dilué, eri tti- lisant du bisulfite de sodium pour aider à éliminer les impuretés colorées.
L'acide beta-(4-amino-3?5-diiodo)-alpha-cyolohexylpropionique fond à 172 - 174 C.
Au lieu d'utiliser un mélange d'anhydride cyclohexylacétique et le cyclohexylacétate de sodium dans la partie (a) du présent exempleon peut utiliser un des mélanges suivants :. anhydride caprique et caprate de sodium ; anhydride beta-phénylpropionique et beta-phénylpropionate de so-
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dium.,-'ou anhydride gamma-cyclo-hexylbutyrique et gamma-cyclohexylbutyrate .de sodivm. Les produits obtenus, après réduction du groupe nitro et io- duration, sont respectivement l'acide beta-(±-amino-3,5-diiodophényl)- alpha-octylpropionique, l'acide beta-(4-amino-3?5-diiodophényl)-alpha- benzylpropionique et l'acide beta-(4-amino-3?5"diiodophényl)-alpha-(2- ayalohexylët1vl) -propion:Lq*ue EXEMPLE (a) Acide alpha-(4-nilrophérivl)-cinnemictue.
Un mélange de 58,0 gr. de benzaldéhyde, 58,0 gr. d'acétate de sodium fondu et 83,5 gr. d'acide p-nitrophénylacétique et 250 cc d'anhy- dride acétique est chauffé au reflux pendant 10 heures. 500 ce d'eau sont ensuite ajoutés et le produit précipité est filtré et traité avec 500 ce d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. Les matières insolubles dans les alcalis sont séparées par filtration et lavées à l'hydroxyde de sodium dilué.
L'acidification du filtrat et du liquide de lavage donne une matiè- re cristalline, qui? après recristallisation, peut être séparée en les deux isomères de l'acide alpha-(4-nitrophényl)-cinnamique. Par recristallisa- tion dans le méthanol., on obtient environ 39 gr. d'un isomère fondant à 223 - 224 C, et par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole on 'obtient ,,environ 8 gr. de l'autre isomère fondant à 150 - 1520 C.
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(b) Acide alpha- (,4.-amino-phép±l) --hydrooinnam:Laue.
Cet acide se prépare par réduction de l'isomère d'acide nitro- cinnamique- présentant le point de fusion le plus élevé, en opérant de la manière indiquée dans l'exemple 2. sub b. L'amino acide obtenu fond à
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202-2040C.
(c) Acide alpha-(L..-amino-3 .5-diiodo')-beta-phénvlpropioniaue.
Une solution de 25,2 gr. de l'acide hydrocinnamique préparé de la manière indiquée ci-dessus, dans 5 litres d'eau contenant 600 ce d'acide chlorhydrique concentré, chauffée à 65 C et additionnée de 22,7 cc (72,3 gr) de monochlorure d'iode, par petites fractions, en l'es- pace de-15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé., en agi- tant, pendant 2 1/2 heures supplémentaires, puis refroidi jusqu'à 35 C.
On y fait ensuite barboter de l'anhydride sulfureux., en vue de le décolo- rer. Le produit précipité est filtré, séché et recristallisé à'deux ou trois reprises dans de l'éthanol dilué, en utilisant du charbon de bois activé et de l'anhydride sulfureux pour aider à éliminer les impuretés
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colorées. On obtient environ 18 gr. d'acide alpha-(4-aminooo3,5-diiodo) -beta-phénylpiropionique.. fondant a 145 - 146 ?5 C.
EXEMPLE 7 (a) Acide alpha- (éthyl-m-nitrocinnamiaue.-
On prépare cet acide à partir de 100 gr. de m-nitrobenzaldé- hyde, 210 gr. d'anhydride butyrique et .73 gr. de butyrate de .sodium de la
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manière décrite dans l'exemple 2 sub a'..L'acide alpha-éthyl-m-nitrocinna- mique brut est cristallisé dans l'éthanol. On obtient environ 105 gr. de cet acide, fondant à 140 - 142 C. En traitant les filtrats,on peut isoler une petite quantité d'un stéréoisomère, qui, à l'état pur, fond à
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105 - 106 C.
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(b) Acide m-amino-alDha-éthvlhvdrocinnamiaue.
Un mélange de 50 gr. d'acide alpha-éthyl-m-nitrocinnamique., 9,1 gr. d'hydroxyde de sodium, 600 ce d'eau et 5 cuillers à café de nickel de Raney est agité à 32 C, dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pres- sion initiale de 450 livres anglaises par pouce carré, jusqu'à ce que la quantité.calculée d'hydrogène soit absorbée. La solution filtrée-est acidi- fiée à l'acide chlorhydrique, rendue alcaline par l'hydroxyde ammonique, puis réacidiìée par l'acide acétique. Par concentration de cette solu- tion, il se sépare une huile qui cristallise lorsqu'on la lais se'au repos et donne 20 gr. d'acide fondant à 60 - 68 C. Une évaporation complète du filtrat et une extraction du résidu de sels inorganiques avec de l'éther, donnent environ 20 gr. d'un produit fondant à 54 - 59 G .
La recristal- lisation de l'ensemble des produits dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne environ 35 gr. d'acide m-amino-alpha-éthylhydrocinnamique, fondant à 67 - 70 C.
EMI8.2
(c) Acide beta-(3-am;no-246-triiodophénvl)-alpha-éthvlpropionique.
Une solution de 5,0 gr d'acide m-amino-alpha-étbylhydrocinnami- que dans 100 ce d'eau contenant 5 cc d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée,en l'espace d'une demie heure, à une solution agitée de 3,2 cc de monochlorure d'iode dans 25 cc d'eau et 25 cc d'acide chlorhydrique con- centré, chauffée à 60 C. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit le chauffage pendant encore une heure à 60 - 70 C. Il se sépare une huile noire, qui se solidifie' graduellement. Le mélange est ensuite refroi- di et additionné de bisulfite de sodium pour être décoloré. La recristal- lisation du produit dans du méthanol donne environ 8 gr. de matière cristal- lisée fondant à 147 - 150 C.
L'acide beta-3-amino-2,4,6 triiodophényl)-al- pha-éthylpropionique'peut être purifié davantage,.par précipitation du sel de morpholine à partir d'une solution dans l'éther et par régénération de l'amino acide libre, en traitant une solution méthanolique du sel de morpho- line avec de l'anhydride sulfureux. L'amino acide pur fond à 155 - 156,5 C.
REVENDICATIONS.
1. Composés, destinés, en particulier, à être utilisés comme milieux de contraste dans les examens roentgénologiques, présentant la formule générale suivante :
EMI8.3
CH2-CH-COOH
R' R dans laquelle un'des symboles R et R' désigne un radical hydrocarboné com- portant de 2 à 8 atomes de carbone, tandis que l'autre symbole désigne un radical aminophényle substitué par au moins deux et au plus trois atomes d'iode, ainsi que les sels de ces composés.
2. Composés, destinés, en particulier, à être utilisés comme milieux de contraste dans les examens roentgénologiques, présentant la for- mule suivante :
EMI8.4
dans laquelle R est un radical hydrocarboné comportant de 2 à 8 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3, ainsi que les sels de ces composés.