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La présente invention est relative aux acides 3,5-diamino- polyhalobenzoïques acylés décrits dans le brevet belge n 520.436, ainsi qu'à certaine composés intermédiaires utilisables dans la préparation des composés précités et possédant également eux-mêmes une activité therapeu- tique.
La présente invention concerne des composés intermédiaires de
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dans laquelle A désigne un groupe nitro @u amino et R"désigne un groupe alkanoyle inférieur. Le groupe alkanoyle inférieur comporte, de préférence, un à huit atomes de carbone environ. Ces.composés sont utilisables à la fois comme intermédiaires pour la préparation des composés halogénés du brevet précité et suivant la présente invention et également comme agents antituberculeux.
L'invention concerne également de composés de formules de structures suivante (dertains des composés englobés par-, formules générales sont également décrits dans le brevet précité et, dans la mesure ou ils sont couverts par ce brevet, aucune revendication n'est formulée quant à ces composés dans la présente demande).
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Dans les formules données ci-dessus, Hal désigne un halogène choisi parmi le brome et l'iode. Les atomes d'halogène présents dans lè noyau peuvent être identiques ou différents. Les'symboles Acyl et Acyl'
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désignent un groupe alkanoyle inférieur, un groupe hydroxr-a3a,noyle inférieur ou un groupe alùnoyloxy inférieur-alkanoyle-inférieur. Par l'expression ua1ka.noyle inférieure on désigne un radical acyle dérivé d'un acide gras à chaîne droite ou ramifiée, comportant un à huit atomes de carbone environ et ne comportant pas de groupe substituants. Ainsi, le radical alkanoyle inférieur peut être l'un ou l'autre des radicaux suivants : formyle,
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acétyle, propionyle, btltyrY1e, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, caproyle, isocaproyle heptanoyle, octanoyle, et analogues.
Le groupe hydroxy- alkanoyle inférieur est l'un des groupes alkanoyle inférieurs précités (sauf le radical formyle) substitué en un point quelconque de la chaîne
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par un groupe hydroxyle. Ainsi, le radical hydroxy-noyle inférieur peut être l'un quelconque des groupes suivants: glycolyle (hydroxyacéttvle), 0( -hydroxypropionYle, -hydroxypropionyle, et les divers radicaux hydroxybutyryle, hydroxyisobutyryle, hydroxyvaléryle, hydrox7isovaléryle,hydro-%ycaproI!e, hydroxyisocaproyle, hydroxyheptanoyle, hydroxyoctanoyle, et analogues.
Le groupe aïkanoyioxy inférieur- alkanoyle inférieur est Pa1ka.noate d'un des groupes hydroxy-alkanoyle inférieurs précités; ainsi le groupe alkanoyloxy inférieur-alkanoyle inférieur peut être l'un des groupes suivants: acétoxyacétyle, propionoxyacétyle, butyryloxyacétyle, 0( -acéto:xypropionyle, /9 -acétoxypropionyle, acétoxybutyryle, propionoxybutyryle, butyryloxybutyryle, acétoxyisobutyryle, acétoxyvaléryle, propionoxyvaléryle, butyryloxyvaléryle, acétoxyisovaléryle, acétoxycapro7le, propîonoxycaproyle, butyryloxycaproyle, acé'oyisocaproyle, acétoxyheptanoyle, acétoxyoctanoyie, ¯et analogues. Dans les formules II et IV, les deux groupes acyle peuvent être identiques ou différents.
Conformément à la présente invention les composés intermédiaires de formule I' donnée plus haut peuvent être synthétisés par l'ensemble de réactions suivant:
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L'acide 3,5-dinitrobenzoique est réduit sélectivement, en utilisant par exemple du sulfure d'ammonium, en acide 3-nitro-5-aminobenzoique. Ce dernier est alors acylé par chauffage avec un anhydride diacide ou un halogénure d'acide ou quelquefois avec un acide libre, comme dans le cas de l'acide formique. La réaction d'acylation est favorisée-par l'addition d'une trace d'un acide fort, tel que l'acide sulfurique, l'acide
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perchlorique ou un acide qulfonique organique, comme catalyseur, bien que la réaction ait encore lieu, mais plus lentement, en l'absence du catalyseur.
L'acide 3-nitro-5-acylaminobenzoïque résultant est alors réduit, soit
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catalytiquement, soit chimiquement, en un acide 3-amino-5-acylaminobènzoîque par des méthodes connues pour réduire un groupe nitro en un.g.xupe amim sans affecter les autres groupes présenta, tels que les groupes acylamino et carboxyle et le noyau aromatique. Des méthodes préférées pour cette réduction consistent à hydrogéner catalytiquement en présence de nickel de Raney comme catalyseur ou à traiter l'acide 3-nitro-5-acylamino benzoïque à l' aide d'hydrazine, en présence de nickel de raney.
Les composées de formules I et II peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet antérieur précité.
Suivant la présente invention, les composés de formule III se
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préparent par halogénation exhaustive d'un acide 3-amino-5-acaylaminobenzoi- que. Tous les halogènes peuvent être du brome, tous les halogènes peuvent etre de l'iode ou bien un ou deux halogènes peuvent être du brome et les autres de l'iode. Les types mixtes peuvent être préparés en traitant l'aci-
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de 3-amino-5-acylaminobenzoique à l'aide d'un ou de deux équivalents d'un agent d'halogénation, puis en opérant une seconde halogénation avec un excès d'un autre agent d'halogénatio'n, dans lequel l'halogène est différent de celui du premier agent d'halogénation.
Un corollaire de ce qui précède est le 'fait que les composés de formule III peuvent être préparés à partir de composés de formule I par une nouvelle halogénation; dans ce cas, les atomes d'halogène dans la formule de structure III peuvent être identiques ou différents.
Si le troisième atome d'halogène à introduire dans Ses composés de formule III est de l'iode, il est nécessaire de neutraliser l'acide produit par la réaction d'halogénation, en y ajoutant des quantités équivalentes d'une substance basique, telle que l'acétate de sodium ou l'hydroxy-
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de de sodium. Ainsi, qui un acide 3-amino-5-acylaminobenzoiq.e est traité avec un-excès de monochlorure d'iode en milieu neutre ou acide, il ne se forme qu'un composé diiodé. Le chlorure d'hydrogène formé pendant la réaction produit un sel d'addition acide du groupe amino libre, en sorte que le dérivé diiode est désactivé en vue d'une ioduration nucléaire ultérieure.
Toutefois, si le chlorure d'hydrogène est neutralisé par addition d'une substance basique, le troisième atome d'iode est aisément introduit.
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Les acides 3,5-dlacyla.no-2,4,6-tr3.halobenzoiques de formule IV sont préparés de la manière décrite dans le brevet antérieur précité.
Les exemples suivants illustent la présente invention de manière plus détaillée.
EXEMPLE 1.
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Acide 5-acétami Iin-3-Rmi no-2.4 .6-triiodo benzoïaue.
(a) A 12MIj± d'acide 5-acétamido-3-RminodiiodobenzoÍaue Une solution de 22;3 gr (0,05 mole) d'acide 5-acétamido-3-aminodiiodobenaoique dans 200 ce d'eau et 25 ce d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium a été traitée, en agitant pendant 20 minutes, à l'aide de 30 ce d'iodobichlorure de potassium 2M. Le,mélange a été agité pendant 20 minutes supplémentaires et la matière solide.brune, qui s'est formée, à été ensuite recueillie par filtration et lavée à l'eau. La matière ainsi obtenue (27 gr. ) a été mise en suspension dans 75 cc d'une solution saturée de chlorure ammonique, le mélange a été chauffé au bain de vapeur et un excès d'hydroxy-
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de ammonique concentré a été ajouté.
Après refroidissement,le sel ammoni- que a été recueilli par filtration, dissous dans de l'eau et décoloré au moyen de charbon de bois. Le produit a ensuite été précipité à l'aide d' acide chlorhydrique dilué, en sorte qu'on a obtenu 21 gr. d'acide 5-acéta-
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midQ-3-adno-2,4,6-triiodobenzo#que fondant à 258 - 260 C (dec) Equivalent de neutralisation - calculé: 572; trouvé : 572
EMI4.2
Analyse - calculé pour CcJ7-3N203 : 1 = 66,6 % trouvé : 1 = 66,7 %
EMI4.3
(b) A partir d'acide 5-acétamido-3-aminobenzoiaue Une suspension-agitée de 9,7 gr (0,05 mol.) d'acide 5-acétamido-
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3-aminobenzoque dans 100 cc d'eau a été traitée simultanément avec 75 cc d'une solution 2N d'hydroxyde de-sodium et 80 ce d'iodobichlorure de potassium 2M.
L'addition des réactifs a été réglée de façon qu'après l'addition de la solution d'hydroxyde de sodium, il restait encore environ 15 cc de solution d'iodobichlorure de sodium à ajouter. Après agitation pendant 15 à 20 minutes, la matière solide grise, qui s'est formée, a été recueillie par filtration et lavée à l'eau, en sorte qu'on a obtenu environ 25 gr de produit fondant à 200 - 210 C. Cette matière a été purifiée en passant par son sel ammonique, comme décrit plus haut sous (a), en sorte qu'on a obte-
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nu environ 14 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,±,6- triiodobenzozque fon- dant à 263-266 C.
EXEMPLE 2,
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Acide -a é o- - or 6-tr " odo i Une suspension de 37 gr d'acide 5-acétamido-3- aaino-2,4,6-tri- iodobenzoique, préparée de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, dans 200 cc d'acide formique à 87% a été agitée et chauffée à 70 C. On a ajouté de l'anhydride-acétique (195 ce) à une vitesse telle que la température a été maintenue à 75 C, ce qui a pris environ une heure. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant une heure, 135 ce d'eau ont été ajoutés et le mélange a été admis à se refroidir. La matière solide a été recueillie par filtration. On a obtenu ainsi 27 gr de matière fondant à 243 - 246 C.
Par recristallisation de cette matière dans de l'alcool, on a obte-
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nu 15 gr d'acide 5-acétamido -3-formamido-2,1,6-triiodobenzoique fondant à 277 - 278 C (déc.) Equivalent de neutralisation - calculé : 600; trouvé : 597
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Analyse - calculé pour ClHI3N0 : I = 63,46 % trouvé : I = 63,03 %
Une suspension de 74,5 gr diacide 5-acétamido-3-formamido-2,4, 6-triiodobenzoique dans 200 ce d'alcool isopropylique a été traitée à l'aide de 60 ce d'une solution 2N d'hydroxyde-de sodium. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur et 40 ce d'eau ont été ajoutés, pour provoquer la dissolution.
Après refroidissement et agitation du mélange, l'acide 5-acétami-
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do-3-òrnamido-2,4,6-triiodobenzoique s'est séparé sous la forme de son sel sodique, qui a été recueilli par filtration, lavé à l'acétone et séché à 50 C pendant 5 heures, puis à 70 C pendant une nuit. On a ainsi obtenu 62
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gr de 5-acétam:ido 3-formamido-2,,.,6-triiodobenzoa'e de sodium. L'échantil- lon analytique a été obtenu par recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'alcool méthylique.
EMI4.11
Analyse: calclé¯pour¯C1QS6I3N2Na04 :
I = 61,22% : Na : 3,70% trouvé I = 61,00% ; Na : 3,58%
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EXEMPLE 3.
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Acide 5-acémi do-3-nronionapddo-2.4 .6-triiodobenzo!que.
Un mélange de 34,3 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4,6-triio- dobenzoique, préparé de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, de 150 ce d'anhydride propionique et de 9 gouttes d'acide sulfurique concentré a été chauffé au bain de vapeur pendant trois heures. Le mélange, a été refroidi et le produit solide, qui s'est séparé, a été recueilli par filtration, lavé à l'éther de pétrole et séché. Les 35 gr de matière ainsi obtenus ont été dissous dans de l'hydroxyde ammonique dilué, décolorés avec du charbon de bois et rep-récipités par acidification.
Le produit obtenu a été recueilli par filtration, lavé à l'eau, séché, mis en suspension dans de l'éthanol absolu et chauffé-pendant 1 1/2 heures, puis à nouveau séparé et séché, en sorte qu'on a obtenu environ 30 gr. d'acide 5-acé-
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tazido-3-propionamido-2,4,6-triiodobenzo?que, fondant à plus de 300 C (déc.) Analyse: calculé poUt'- CI3N204 : I = 60,7% trouvé : I = 61,0% EXEMPLE 4.
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Acide '5-acétamido-3-iSOCl,PTo:=nrri do-Z .4. q-tJ:iiodobenzo:r
Un mélange de 28,6 gr d'acide 5-acétamido-3-amino-2,4,6-triiodo- benzoique, préparé de la manière décrite plus haut dans l'exemple 1, et de 60 ce de chlorure d'isocaproyle a été chauffé au reflux pendant 30 minutes.
La pâte épaisse, qui s'est formée, a ensuite été versée dans de l'eau glacée et le mélange a été rendu alcalin à l'aide d'hydroxyde ammonique, puis légèrement chauffé. Le mélange a été filtré, le filtrat a été acidifié et la matière solide qui s'est séparée a été recueillie par filtration, lavée à l'eau¯et séchée. Les 24,5 gr de matière ainsi obtenus ont été recristallisés dans du méthanol dilué, en utilisant du charbon de bois activé à des fins de décoloration. La matière recristallisée a été lavée à l'éther et séchée à 100 C pendant environ 15 heures, en sorte qu'on a obtenu 14 gr d'a-
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cide 5-acétamido-3-ixocaproamido-2,4,6-triiodobenzoioue, fondant à environ 284 C (déc.) Equivalent de neutralisation: calculé: 670 ; trouvé: 669.
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Analyse- calculé pour C15H17I3NZ0 I = 56,8% trouvé : I = 56,3% EXEMPLE 5.
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Acide 3-amino-5+hYdroXYacétamido-2 ± 6-triiodobenzoiaue 122 gr d'acide 3-amino-5-hgdxogyacétamidodüodo'benzozque ont été dissous dans 4.500 ce d'eau contenant 125 ce d'une solution 2N d'hydroxy- de de sodium. A cette solution, on a ajouté-lentement 150 cc d'une solution de monochlorure d'iode 2M et de chlorure de potassium 3 M et le mélange a été agité pendant 2 heures.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée à l'eau, séchée et purifiée en passant par son sel ammonique, en la dissolvant dans de l'hydroxyde ammonique, en traitant le sel ammonique par addition de chlorure ammonique, en séparant et en dissolvant le sel ammonique dans de l'eau, en décolorant la solution au moyen de charbon de bois et en reprécipitant l'acide au moyen d'acide chlorhydrique.
L'acide reprécipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché, en sorte qu'on a obtenu 105 gr d'acide 3-amino-5-hydroxyacétami-
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do-2,4,6-triiodobenzoque fondant à environ 2.44 C (dée.) Equivalent de neutralisation: calculé: 588; trouvé :587
EMI5.8
Analyse - calcula pour Gc'iZ3N20 ' 3 - 64,9 % trouvé : I = 64,5 %
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EXEMPLE 6.
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Acide 3-acétamid-5-c.tOXX?-cét.Rmi do- .4.6-triiodobenzoi9ue.
Un mélange de 29,4 gr. d'acide 3-amino-5-hydroxyacétamido-2, .,6-trziodobenzoique préparé de la manière décrite plus haut dans l'exem- ple 5, de 125 ce d'anhydride acétique et de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré a été chauffé rapidement sur une plaque chaude. Le mélange a été filtré dès que la dissolution a eu lieu et le filtrat a été chauffé-au bain de vapeur-pendant-1-1/2 heures.
La matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'éther et à l'acétone et séchée pendant 24 heures à 100 C,
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en sorte qu'on a obtenu 13-gr d'acide-3-acétazido-5-acétozyaoétamido-2,4,6trüadobenzaique fondant à 284 - 28g>c (déc. ) Analyse - calculé pour C13H11I3N2O6 :
C = 23,5%; H = 1,50%; I= 56,8% trouvé C = 23,70%; H = 2,06%; 1 = 56,6%
Si, dans le mode opératoire décrit ci-avant, on remplace l'anhy- dride acétique par de l'anhydride propionique, on obtient de l'acide 3-pro-
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pionanido-5-propià.noxyacétamido-2,4,6-triiodobenzoQi'que.
EXEMPLE?.
(a) Acidenitro5 valér,ns'.,dabzoicue.-
A une solution chauffée au reflux de 18,2 gr d'acide 5-amino- 3-nitrobenzolque dans 200 cc de toluène, on a ajouté 12,5 gr de chlorure de n-valéryle et le mélange a été chauffé au reflux pendant trois heures. La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée au benzène et séchée, en sorte qu'on a obtenu 24 gr d'acide 3-nitro-5-valé-
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ramidobenzoïque fondant à-1%-199 c Un échantillon du composé, recristal- ' lisé dans l'éthanol et séché à 70 C, fondait à 206-208 C.
Equivalent de neutralisation calculé: 266 ; trouvé :267 Analyse-calculs pour C12H14N2O5 : N (groupe nitro) = 5,26% trouvé : N (groupe nitro) = 5,30%
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(b) acide 3-amino-5-valéramidobenzo?que..
-- 112-gr d'acide 3-nitro-5-va1éraDidobenzolbque ont été dissous dans 750 cc d'eau chaude contenant 77 gr d'hydrate d'hydrazine. On a ajouté ensuite du nickel de Raney en petites quantités jusqu'à ce qu'une quantité correspondant à environ une cuiller à thé ait-été ajoutée. Le mélange a ensuite été chauffé au bain de vapeur jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé.
Le catalyseur a été séparé par filtration, le filtrat a été acidifié à l'aide d'acide acétique et la matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on a obte-
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nu 86 gr d'acide 3-amino-5-valéramidobenzoiqueo L'échantillon analytique a été recristallisé dans l'éthanol et fondait à 230 - 230,5 C (déc.) Equivalent de neutralisation - calculé : 236; trouvé: 235
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Analyse - calculé pour GH16N203 N = 11,86% trouvé :
N = 11,88% (c) acide -a ' o- 'r ' do- 6- z o ai u - - A une suspension de 26,6 gr d'acide 3-amino-5-valéramido benzoI- que dans de l'eau, on a ajouté 150 ce d'une solution 1,725 N d'iodobicbloru- re de potassium et le mélange a été agité pendant-30 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé à 40 C, puis refroidi jusqu'à température ambiante et 180 ce d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium ont été ajoutés. Un
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supplément de solution d'iodobichlorure de potassium (122 ce) a ensuite
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été ajouté et le mélange a été agité pendant 30'minutes à 40 C, puis admis à se refroidir.
La matière solide, qui s'est séparée, a été recueillie par filtration. lavée à l'eau, reprise dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, décolorée au moyen de bisulfite de sodium et reprécipitée avec de l'acide chlorhydrique. Le produit brut a été converti en son sel ammonique, en le dissolvant dans une solution d'hydroxyde ammonique et en ajou-
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tant du chlorrre ammonique. Le sel d9a=onium précipité a été dissous dans 2,5 litres Peau chaude, décoloré à l'aide de charbon de bois et acidifié au moyen d'acide chlorhydrique.
L'acide précipité a été recueilli par filtration, lavé à l'eau et sécha, en sorte qu'on a obtenu 30 gr d'acide 3-
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mi no-5-.v'Lléramidc-2,1,6-tx iiodobenzoique fondant â 236,5 - 237 C (d(,) Analyse -calculé pour CzzII3N203 : 1 = 62,1 % trouvé : I = 62,2 % EXEMPLE 3.
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(a) acide J-±socàproamido-3-nitrobenzoiaue. A une solution chauffée au reflux de 13,2 gr d'acide 5-amino-
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2-nitrobeRzoïque dans 250 cc de toluène, on a ajouté lentement 14 gr de chlorure d'isocaprcyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant deux heures. La matière solide, qui s'est formée, a été recueillie par filtration, lavée au benzène, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, séchée et recristallisée dans l'éthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu 23 gr d'a-
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cide 5-iaocaproamido-3-nitrobeuzolque fondant à-206 - 2070C.
Equivalent de neutralisation - calculé: 280; trouvé : 283 Analyse - calculé pour C13H16N2O5 :
N(groupe nitro) = 5,00 % trouvé: N(groupe nitro) = 5,05%
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(b) acide 3-amino-5-isocaDrogzidobenzolaueo
Cet acide a été préparé au départ de 13 gr d'acide 3-nitro- 5-isocaproamidobenzoque et de 9 gr d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple
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7, partie (b). On a ainsi obtenu 7 gr d'acide 3-andno-5-isocaproamidoben- zoique fondant à 224 - 225 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 250; trouvé : 250
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Analyse - calculé pour CF31gNZ0 : Pi = 11,2 % trouvé : Iû = lly3 (c) ;t'acide 3-no-5-isocat)r9midobenzoue peut être iodé â l'aide d'iodobichlorure de potassium selon le mode opératoire de l'exeople 1, partie (a), en sorte qu'on obtient de l'acide 3-amino-5-iaocaproanido-2,4,6-triiodoben2oiqus. Ce dernier acide peut être acétylé à l'aide d'anllydride acétique en acide 3-acétauîdo-5-isocaprommdo-2,4,G-triiodobenzolque.
EXEiliIPLE 9.
(a) On a préparé de 1'acide 3-nîtro-5-îsovaléranîdobenzoique a partir de 91 gr d'acide 3-nitro-5-aminobenzoique et de 65 cc de chlorure d'isovaléryle selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 3, partie (a).
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Les 90 gr d'acide 3-nitro-5-isovaliramidobenzoïque ainsi obtenus ont été recristallisés dans du méthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu un échantillon fondant à 223-224 C (déca) Equivalent de neutralisation -calculé: 266;trouvé: 267 Analyse -calculé pour C12H14N2O5 :
N (groupe nitro) = 5,27% trouvé N (groupe rdtrc ) = 5,34%
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(b) On a préparé de l',cidg 3-amino-5-iso"le'r.dobenzoiaus à partir de 18,2 gr d'acide 5-ami.no 3 xtrvbenzo q e et de 12,5 gr de chlorure deisovaléryle, après quoi l'acide 3-nitro-5-isovaléramidobenzoïque intermédiai- re est réduit à l'aide d'hydrate d'hyrazine et de nickel de Raney, selon les modes opératoires décrits plus haut dans l'exemple 7, partie (a) et
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(b).
On a ainsi obtenu 13 gr d'acide 3-azino-5-ixovaléramidobenzoique qui, après recristallisation dans l'éthanol dilué, fondait à 242,5 -243,5 C (déc.) Equivalent de neutralisation-calculé: 236; trouvé : 232
EMI8.3
Analyse - calculé pour CH1N203 N - 11,8 % trouvé: N = il,7 % (c) L'acide 3-Rno-5-isovalérRm;dobenzoiaue peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 1, partie (a), en acide 3-aùino-5-isovalérazido-2,4,6-triiodobenzoique. Ce dernier acide peut être acétylé à l'aide d'anhydride acétique en acide 3-acétamido-5-isvvaléramido-2,4,6-trïïodobenzoique.
EXDALE 10.
(a) On a préparé de 1'acide 3-nitro-5-caDroaoeidobenzoique à¯partîr de IB,2 gr d'acide 5-anzi.no 3-nïtrobenzoique et de 14 gr de chlorure de caproyle, selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7, partie (a).
Après purification du produit brut en passant par son sel ammonique et recristallisation dans de l'éthanol dilué, on a obtenu 14 gr d'acide 3-nitro-
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5-caproamïcobenzoique fondant â 190 - 191 C.
Equivalent de neutralisation - calculé: 280; trouvé: 278 (b) On a préparé de 1,c'zde 3-.no-ç,Broamicobnzoiaue à partir de 14 gr d'acide 3-nitro-5-caproamidobenzoique et de 10 cc d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 7, partie (b). On a ainsi obtenu 10 gr d'acide 3-amino-5-caproamidobenzoique fondant à 205-207 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 250; trouvé: 248
EMI8.5
(c) L'acide 3-Rmino-5-cauroRmidobenzoiaue peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 1, partie (a), en acide 3-amino-5-caproamiio-2,4,6-trüodobenzoique. Ce der- nier acide peut être formylé à l'aide d'acide formique, selon le mode opératoire donné dans l'exemple 2, en acide 3-formamido-5-caproamido-2,4,6-
EMI8.6
triiodobenzoïque.
EXEM= 11.
(a) On a préparé de l'acide 3-nitro-5-hentanoRmidobenzoiaue à partir de 18,2 gr d'acide 3-nitro-5-aminobenzoique et de 25 cc de chlorure d'heptanoyle selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7, partie (a).
Après dissolution du produit dans de l'hydroxyde ammonique dilué, filtration de la solution et acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, on a obtenu
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18 gr d'acide 3-nïtro-5-heptanoamidobenzoique fondant à 172 - 174 C.
(b) On a préparé de 1 ' acide 3-mino-S-henoRmidobenzoiaue à partir de 18 gr d'acide 3-nitro-5-heptanoavidobenzolque et de 13 cc d'hydrate d'hydra- zine, en présence de nickel de Raney selon le mode opératoire décrit plus haut dans l'exemple 7-, partie (b). Le produit a été recristallisé dans du méthanol dilué, en sorte qu'on a obtenu 10,5 gr d'acide 3-amino-5-heptanoa- midobenzoiqus fondant à 186 -189 C.
Equivalent de neutralisation-calculé: 264; trouvé: 266
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(c) L ' acide 3-azino-5-hepàànoaoeidobenzolque peut être iodé à l'aide d'iodobichlorure de potassium, selon le mode opératoire donné plus haut dans 1' exemple 1, partie (a), en acide 3-0-5 heptanoamido-2,4,6-trüodobenzoique. Ce dernier acide peut être propionylé à l'aide d'anhydride propionique en acide 3-propionamido-5-heptanoamido-2,4,6-triiodobenzoique.
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EXEMPLE 12.
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Aoidt -acétami do-3-R:mÍ nodiiodo br91q9ben:soïa On a dissous 23 gr d'acjde 5-acétamido-3-aminodiiodobenzolque dans 250 cc d'eau contenant 25 cc d'hydroxyde de sodium 2N. A cette solution, on a ajoute 10 gr de brome et le mélange a été agité pendant 10 minutes, puis laissé au repos à. température ambiante pendant environ 15 heures.
La matière solide, qui s'est formée, à été recueillie par filtration, lavée à l'eau et recristallisée à deux reprises dans de l'éthanol dilué,puis dans de la diméthylformamide diluée. On a obtenu ainsi 10 gr d'acide 5-acé-
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tamido-3-amino-diiodobromobenzoïque fondant à environ 260 C.