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PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES ORGANIQUES, ET A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à des dérivés aminophénylés halogénés d'acides carboxyliques saturés et aux sels de ceux-ci, ainsi qu' aux procédés pour leur préparation. Elle concerne, en particulier, les déri- vés iodo-amino-ph[nyl[s d'acides carboxyliques aliphatiques saturés.
Ces composés sont opaques aux rayons X et conviennent, dès lors comme milieux de contraste dans les examens roentgénoliques de la vésicule biliaire. Ils 'constituent des composés définis et stables à propriétés chi- miques reconnues, dans lesquels l'halogène est fermement lié au radical phényle. Le groupe amino semble être particulièrement efficace pour provo- quer une absorption rapide du composé après son administration par la voie buccale et une rapide concentration dudit composé dans la vésicule biliaire, ainsi qu'une rapide et facile élimination de l'organisme.
Les nouveaux composés peuvent être représentés par la formule sui- vante :
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dans laquelle un des symboles R et R' désigne. un radical hydrocarboné com- portant de 2 à 8 atomes de carbone, tandis que l'autre symbole désigne un radical aminophényle ¯substitué par au moins deux et au plus trois atomes d'iode. Les sels de ces acides, formés au départ de bases inorganiques ou organiques, rentrent également dans le cadre de la présente invention.
Les composés du type précité, qui contiennent moins d'environ 10 atomes de carbone, sont sans utilité comme agents de contraste pour la cholécystographie, parce qu'ils sont excrétés par les reins, plutôt que concentrés dans la bile. D'un autre côt[, lorsque le composé contient plus de 18 atomes de carbone environ, la molécule devient trop insoluble et est piètrement absorbée par le tractus intestinal. Il semble que la molécule
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doive avoir des dimensions suffisantes pour conférer au composé de l'insolu- bilité dans les lipides., afin que ce composé puisse être utilisé pour l'exa- men roentgénologique de la vésicule biliaire, mais la molécule ne doit pas être trop grande, si le composé doit être absorbé promptement.
En bref, le composé doit ressembler aux sels biliaires, en ce qui concerne sa.solubilité.
Les agents de contraste, qui ont été utilisés sur une grande échelle jusqu'à présent pour la cholécystographie,, ne sont pas entièrement satisfaisants. La tétraiodophénolphtaléine provoque fréquemment de violentes réactions physiologiques. L'acide 2-(4'hydroxy-3',5'-diiodoph[nyl)-quino- l[ine-4-carboxylique est beaucoup trop toxique. L'acide bêta-(4-hydroxy-3,5- diiodophényl)-alpha-phényl-propionique est meilleur que les autres, mais-il produit occasionnellement des douleurs lors de la miction, entrave l'allure à laquelle la vésicule biliaire se vide après un repas avec des matières gras-.. ses, provoque une sensation de brûlure dàns la gorge ou produit des nausées, des vomissements et de là diarrhée.
Les composés suivant la présente invention se sont révélés par- ticulièrement avantageux à un certain nombre de points de vue. Ils sont ai- sément administrés, par exemple., par voie buccale. Ils sont rapidement absorbés et concentrés dans la vésicule biliaire et s'en éliminent prompte- ment après usage. Ils sont relativement non toxiques et sont tolérés à d'au- tres égards par le patient.
Les composés en question ont une toxicité orale du même ordre de grandeur que celle de l'acide bêta-(4-hydroxy-3,5-diiodoph[nyl)-alpha- phénylpropionique et produisent des images cholécystographiques d'une inten- sité au moins égale à celle de doses équivalentes du composé hydroxyle. De nombreuses expériences, réalisées en utilisant de l'acide bêta-(4-amino-3,5- diiodophényl)-alpha-phénylpropionique et son sel de sodium., ont révélé que ces composés nè provoquent pas de nausées et de vomissements chez le chien, le chat et l'homme, aucune brûlure lors- de la mastication chez l' homme, tandis qu'il ne se produit aucun retardement appréciable de la du- rée de vidange de la vésicule biliaire,après un repas avec des matières grasses.
Ainsi., les objections sérieuses, qui se manifestent pour le com- posé hydroxylé correspondant susmentionné, ont été surmontées dans une large mesure.
Pour la préparation des acides du type
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dans lequel R' est un radical hydroçarboné comportant de 2 à 8 atomes de car- bone et dans lequel n 'est égal à 2 ou 3, on a constaté que la séquence sui- vante de réactions était satisfaisante.
A. Une nitrobenzaldéhyde est soumise à la condensation de Perkin, de manière à former un acide cinnamique alpha substitué. Ceci se fait en chauffant la nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride d'un acide, en présence d'une base, de préférence le sel sodique ou potassique dudit acide. L'acide nitro- cinnamique alpha substitué se forme avec.un rendement de 70 à 85 %. Diverses variantes de cette réaction peuvent être employées dans certains cas. Par- fois l'anhydride et le sel utilisés sont dérivés d'acides différents; ainsi un mélange de benzaldéhyde, d'anhydride acétique et de phénylacétate de so- dium donne-lieu à l'obtention d'acide alpha-(p-nitrophényl)-cinnamique.
Si un benzaldiacétate est utilisé au lieu de l'aldéhyde, un anhydride d'acide n'est pas nécessaire; ainsi,,un mélange de p-nitrobenzaldiacétate, d'acide acétique, d'acétate de sodium et de phénylacétate de sodium donne de l'acide p-nitro-alpha-phényloinnamique avec un bon rendement.
On peut utiliser n'importe laquelle des trois nitrobenzaldéhydes isomères comme composé carbonylé. Gomme exemples de composés acides, on peut citer l'acide phénylacétique, l'acide cyclohexylac[tique, l'acide buty-
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rique et l'acide caproique.
B. La réduction catalytique du groupe nitro en groupe amino et de la double liaison de la chaîne latérale de l'acide cinnamique, de manière à former un acide amino-hydrocinnamique alpha substitué avec un rendement' de 70 à 85 %. Le produit peut être isolé soit comme amino acide libre, soit comme chlorhydrate d' aminoacide, mais de préférence sous cette dernière forme. Le catalyseur préféré pour la réduction est le nickel de Raney, bien que d'autres catalyseurs, tels que le platine ou le palladium, puissent être utilisés.
C. L'ioduration, au cours de laquelle 2 ou 3 atomes d'iode sont introduits dans les positions disponibles, soit en ortho ou en ortho et en para par rapport au groupe amino, par l'action de monochlorure d'iode en solution dans l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique. Cette réaction donne lieu à la production des composés à employer comme milieux de contraste, avec un rendement de 60 à 75 %.
Au lieu d'utiliser du mono chlorure d'iode en solution acide, on peut également employer de l'iode élémentaire comme agent d'ioduration.
Les composés du type;
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dans lequel R désigne un radical phényle, peuvent être préparés par la série susmentionnée de réactions, en partant d'une condensation de Perkin avec de la benzaldéhyde, de l'anhydride acétique et le sel sodique d'un acide nitroph[nylac[tique (ou son équivalent)'. Si R désigne un radical hydro- carboné comportant 2 à 8 atomes de carbone, autre qu'un radical phényle (ou aryle), d'autres méthodes de synthèse peuvent être utilisées.
Le cyanure de benzyle peut être alcoylé avec RCH0X, X désignant un atome d'halogène, en présence d'amide sodique, d'h e sodique ou d'un autre catalyseur basique, pour donner un propionitrile alpha-ph[nyl-bêta-substi- tué. Le noyau aromatique peut alors être nitré principalement dans la posi- tion para et le groupe nitrile être hydrolysé en un groupe carboxyle. Les stades suivants sont similaires à ceux décrits pour la réduction du groupe nitro en groupe amino et l'ioduration. Si le groupe amino dans le noyau ben- énique doit occuper la position ortho ou méta, il est nécessaire que les groupes nitro soient présents avant l'alcoylation; les matières de départ sont le cyanure d'o-nitrobenzyle et le cyanure de m-nitro-benzyle.
Les exemples suivants serviront à illustrer davantage l'inven- tion et démontreront la généralité des réactions impliquées, sans, toute- fois, que la portée de l'invention y soit limitée.
EXEMPLE (a) acide p-nitro-alpha-ph[nylcianamique.
Un mélange de 560 gr. de p-nitro-benzaldiacétate (préparé, avec un rendement-de 60 %, au départ de p-nitrotoluène, Org. Svnth., Coll. vol.
II, p. 441), 340 gr. d'acide phénylacétique, 228 gr. d'acétate de sodium fondu et 560 cc d'acide acétique glacial, est chauffé au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est dilué lentement avec 3 litres d'eau à 40 C, après quoi la cristallisation commence, Après refroidissement jus- qu'à 5 C, le'produit est filtré, lavé à l'eau,dissous dans 4 litres d'eau contenant 80 grammes d'hydroxyde de sodium et filtré sur de la terre d'infusoire, pour éliminer la matière insoluble dans les alcalis .
Le filtrat alcalin est acidifié à l'aide de 120 ce d'acide acétique glacial
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et l'acide précipité est filtré, lavé à l'eau chaude et séché à 75 C. -On
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obtient ainsi environ-425 gr. d'acide p-nitro-alpha-phénylcinnamique, fon- dant à 190 - 205 C. (mélange des isomères cis et transe) 50 grammes sup= plémentaires du produit peuvent être obtenus par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce qu'il présente une réaction acide au rouge Congo. ' Le rendement total atteint 85 % environ.
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(b) Acide D-amino-e.Uàa¯.-±hénvlh-v-dr2cinnamiciue.
La totalité de l'acide p-nitro-alpha-phénylcinnamique, préparé ci-dessus, est dissoute dans 1 litre d'eau contenant 74 gr. d'hydroxyde de sodium. 4 cuillers à soupe de nickel de Raney sont ajoutées et le mélange est agité à 70 C dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pression initia- le de 1000 livres anglaises par pouce carré. La quantité calculée d'hydro- gène est absorbée en 3 à 6 heures et le mélange réactionnel est ensuite fil- tré pour séparer le catalyseur et acidifié avec 450 cc d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de l'acide p-amino-alpha-phénylhydrocinnamique précipite et est filtré, puis lavé à l'aide d'acide chlorhydrique concentré froid,dilué avec 1 volume d'eau. On obtient 415 gr.
(85 %) de produit séché. L'aminoacide libre dérivé de ce sel fond à 204 - 207 C. La neutra- lisation du filtrat du chlorhydrate donne environ 30 gr. supplémentaires d'aminoacide impur.
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(c) Acde beta-(l..-Rmino-3.I5-diiodophénvl)-alpha-phénvlpropionique.
765 gr. de chlorhydrate d'acide p-ammo-alpha-phénylhydrocinnami- que (préparé comme décrit sub b), 6750 cc d'acide acétique glacial et 5850 cc d'eau sont chauffés au bain-marie dans un flacon d'une capacité de 22 litres, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir compte-gouttes. Une solution de 360 cc de monochlorure d'iode dans 1080 cc d'acide acétique est alors ajoutée par l'entonnoir en l'espace de 2 heures, tout en maintenant le mélange réactionnel à une tem- pérature de 74 - 79 C. Il commence à se séparer de la matière solide, lorsque l'addition de monochlorure d'iode a été réalisée à raison de 75 % de la quantité totale.
Lorsque tout le monochlorure d'iode a été ajouté, en continue l'agitation pendant 1 heure à 75 - 80 C., puis on refroidit le mélange jusqu'à 50 - 60 C, et on fait barboter de l'anhydride sulfureux pendant 1 heure. On laisse ensuite refroidir jusqu'à 35 C et on ajoute 9 litres d'eau contenant de l'anhydride sulfureux. On achève la cristallisa- tion par refroidissement du mélange jusqu'à 0 C, après quoi le produit obtenu est filtré et lavé à l'eau froide. La matière solide rouge'brunâtre obtenue est dissoute dans 5,4 litres de méthanol bouillant contenant du charbon de bois activé et 450 ce d'eau saturée d'anhydride sulfureux, puis la solution est filtrée à chaud et le gâteau de charbon de bois est agité avec 1350 ce de méthanol bouillant, filtré et lavé au méthanol.
Tous les filtrats méthanoliques et les liquides de lavage sont combinés, puis 4,5 litres d'eau contenant de l'anhydride sulfureux sont ajoutés à 35 C.
L'acide beta-(4-amino-3,5-diiodophényl)-alpha-phényl-propionique cristal- lise et est filtré et lavé avec 900 ce d'eau froide et 900 cc d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient environ 1075 gr. (74 %) d'a- cide fondant à 169 - 170 C.
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(d) Se] de morpholine de l'acide beta-(l..-amino-3.I5-diiodophé- nvD-alDha-phénviDroDioniaue .
Une solution de 10 gr. de morpholine dans 50 cc d'acétone est ajoutée goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, à une solution agitée de 49,3 gr. d'acide beta-(4-amino-3,5-diiodophényl)-alpha-phénylpropioni- que dans 1000 cc d'acétone. Le sel de morpholine précipite et est filtré et lavé avec 300 cc d' acétone . Le rendement atteint 56 grammes . La re- cristallisation dans de l'éthanol à 50 % donne un produit incolore fondant à 179 - 183 C., en se ramollissant au préalable à 163 C. L'aminoacide libre peut être régénéré par traitement d'une solution alcoolique aqueuse du sel de morpholine avec un acide.
Ceci constitue une méthode convenable
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et efficace pour purifier l' aminoacide, cette méthode pouvant être appliquée aux composés analogues, dans le cadre.de la présente invention.
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(e) Sel de sodium de l'acide beta-(±-amino-3..S-diiodophénvl)-al- pha-phél1vlpropioniaue .
49,3 gr. de l'aminoacide libre sont ajoutés à une solution'de 2,30 gr. de sodium dans 250 cc d'éthanol absolu- La solution'résultante est concentrée jusqu'à siccité et le résidu solide est recouvert de toluène après quoi le toluène est évaporé. Le sel de sodium est séché à 100 C pendait 20 heures. On obtient environ 50 gr. de ce sel.
EXEMPLE ;2
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(a) 4cide 1 ha- h ro ' ue .
Un mélange de 84,9 gr. de p-nitrobenzaldéhyde fondant à 103 - 105 C, 266 gr. d'anhydride butyrique et 618 gr. de butyrate de sodium est chauffé à 1200 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est alors versé' dans 1 litre d'eau et distillé à la vapeur pour éliminer l'excédant d'anhydri- de butyrique et d'acide butyrique. La matière solide huileuse.restante--est filtrée, lavée au moyen d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et récris- tallisée dans de l'éthanol dilué. On obtient ainsi 74 gr. environ d'acide alpha-éthyl-p-nitrocinnamique fondant à 168 - 169 C.
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(b) Acide p-amino-alpha-éthv1hvdroqnnami(me.
Un mélange de 638 gr. d'acide alpha-éthyl-p-nitrocinnanique, 85 gr. d'hydroxyde de sodium. dans 600 ce d'eau, et 5 cuillers à café de nickel de Raney est chauffé à 70 C dans un atmosphère d'hydrogène,sous une pres- sion initiale de 500 livres anglaises par pouce carré, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit absorbée. La solution filtrée est acidi- fiée au moyen d'acide chlorhydrique,puis portée à un pH de 6 - 7 au moyen d'hydroxyde de sodium 2N, de manière à provoquer la précipitation de l'amino- acide. On obtient 58 gr. environ de cet acide, fondant à 128 - 130 C.
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(c) Acide beta-(i-amino-3<5-diiodoDhénvl)-alT)ha-éthvl-Dropioni- que,
Une solution de 50 gr. d'acide p-amino-alpha-éthylhydrocinnamique dans 250 ce d'acide acétique glacial et 50 cc d'eau est chauffée à 65 - 70 C et une solution de 30 ce (96 gr) de monochlorure d'iode dans 100 cc d'acide acétique glacial est ajoutée, par portions, en l'espace de 45 minutes, après quoi 50 ce d'eau sont également ajoutés. Après ces additions? la solution est agitée et la température est maintenue à 65 - 75 C pendant 1 1/4 heure supplémentaire. 100 ce d'eau sont encore ajoutés et le mélange est refroidi à 500 C et combiné avec 1,5 litre d'eau saturée d'anhydride sulfureux. Le produit huileux se solidifie et est filtré.
Deux recristallisatiors dans le méthanol dilué, en utilisant du charbon de bois et de l'anhydride sulfureux comme agents décolorants, donnent le produit voulu, à savoir l'acide beta-(4-
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amino-3,5'-diiodophényl)-alpha-éthylpropionique, fondant'a 113 - U4 C. Le rendement atteint 30 gr. environ.
EXEMPLE
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(a) Acide Z-¯nitro-al2ha--PhéU.Iginnamictue , La condensation de 120 ger. de m-riitro-bênzaldéhyde et 138 gr. de phénylacétate de sodium, en présence de 35.0 cc d'anhydride acétique, est exécutés de la manière générale décrite dans l'exemple 2 sub. a. L'acide m-nitro-alpha-phénylcinnamique ainsi obtenu cristallise dans l'éthanol dilué et fond à 160 - 173 C. Le rendement atteint 170 gr. environ. Le produit obtenu est un mélange des isomères cis et trans.
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(b) Acide m-amino-alpha--phénylhydrocinnamiciue Cet acide est préparé par réduction de l'acide nitrocinnnamique de la manière décrite dans l'exemple 2 sub b. L'acide m-amino-alpha-phényl- hydrocinnamique obtenu cristallise-dans l'éthanol et fond à 131 -133 C.
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(e) Acide beta- (.3-:'amino-± ..5-diidophénvl) ...a1pha-phénvlpropioniaue .
L'ioduration de l'acide m-amino-alpha-phényl-hydrocinnamique est exécutée d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2 sub c. L'
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acide beta-(3-amino-4 ,6-diiodophényl) -alpha-phénylpropionique ainsi préparé cristallise dans l'éthanol dilué et fond à 205 - 205,5 C.
EXEMPLE 4
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(a) Acide a'oha-butTl#p-nitrocinnamique. deehyde Cet acide est préparé à partir de 123 ?5 gr.-de-p-ni,tr benzal- déhyde, 113 gr. de caproatè de sodium et 350 gr. d'anhydride caproique? d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2 sub a.- L'acide alpha- butyl-p-nitrocinnamique cristallise dans l'éthanol et fond à 152 - 158 C.
Le rendement atteint 90 gr. Après purification subséquente, on obtient un des isomères pur'fondant à 162 - 163 C.
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(b) Acide amino- ha-b inn ne.
90 gr. d'acide alpha-butyl-p-nitrovinnamique sont réduits comme dans l'exemple 2 sub b. On obtient ainsi 63 gr. d'acide p-amino-alpha-but:1- hydrocinnamique fondant à 148 - 151 C. Après recristallisation dans l'étha- nol,cet acide pur fond à 151,5 - 1520 G.
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( c ) Acide beta-(p-amino-3.-diiodophénvl)-alpha-butvl-propioniOle. Une solution de 28 gr. d'acide p-enino-àlpha-butélhydrociànamique, préparé ci-dessus sub b, dans 1 litre d'eau contenant 125 cc d'acide chlor- hydrique concentré est chauffée à 50 - 60 C et additionnée de 14 ce (44,5 gr) de monochlorure d'iode, par petites fractions, en l'espace de 15 minutes.
Le mélange réactionnel est chauffé, en agitant, pendant 2,5 heures supplé- mentaires, puis refroidi et dilué pour précipiter le produit. Le précipité est filtré et dissous dans 100 ce de méthanol, la solution obtenue étant additionnée d'eau jusqu'à apparition d'un trouble permanent. La solution est ensuite décolorée à l'aide d'hydrosulfite de sodium et de charbon de bois
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activé . On obtient, de cette manière, 40 gr. d'acide beta-(p-amino-3?5-dii- odophényl)-alpha-butylpropionique, fondant à 106 - 107,5 C. Par recristal- lisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole?' on obtient
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un échantillon pur-.-fondant à 109-110 G.
EXEMPLE (a) Acide 21p .ha-=cl ohezyl-p-ni troci-nnamiciue Un mélange de 100 gr. de p-nitrobenzaldéhyde, 353 gr. d'anhydri- de Cyclohexylacétique et 108 gr. de cyclohezylacétate de sodium est chauffé à 135 C, pendant 6 heures, puis à 135 - 145 C, pendant une heure. Le mélange réactionnel, est versé dans 2 litres d'eau contenant 60 grammes d'hy- droxyde de sodium et chauffé au bain de vapeur, une quantité supplémentai- re d'hydroxyde de sodium étant ajoutée pour maintenir l'alcalinité. Après refroidissement et extraction de la matière neutre au moyen d'éther, la so- lution alcaline est acidifiée à l'acide chlorhydrique et-extraite à l'éther.
Les extraits éthérés sont concentrés et le résidu est versé dans 1 litre d'éther de pétrole'à bas point d'ébullition. Le produit cristallise et est filtré et recristallisé dans l'éthanol dilué. On obtient environ 48 gr. d'acide alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnamique, fondant à 181 - 183 C.
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(b) Acide p-am1 no-alpha-c:vclohexvlhvdroc1nnam; aue .
Un mélange de 44,5 gr. d'acide alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnami- que, dissous dans une solution de 6,5 gr. d'hydroxyde de sodium dans 700 ce d'eau, et de 5' cuillers à café de nickel de Raney est chauffé à 70 C dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pression initiale de 300 livres anglai- ses par pouce carré. La réduction est terminée en 2 heures. La solution filtrée est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique et refroidie, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de l'acide p-amino-alpha-cyclo-
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hexylhydroc.nnamique .
(c) Acide beta-(4-amino-3.5-diiodo)-al-pha-c-vclohexvl-PrQpionique.
Une solution de 10 gr. de chlorhydrate d'acide p-amino-alpha- CYC1 hexyhydroainnamique dans 500 cc d'eau contenant 70 ce d'acide chlor- hydrique concentré est chauffée et ajoutée graduellement à une solution agi-
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tée de 8 gr. de monochlorure d'iode dissous dans 50 ce d'eau et.50 ce d'â- cide chlorhydrique concentré, maintenue à 70 C . Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé et agité pendant 1 héure de plus, puis refroidi et décoloré par barbotage d'anhydride sulfureux. Le
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produit précipité est filtré et recristallisé cans¯ l'éthanoz dilué, eri tti- lisant du bisulfite de sodium pour aider à éliminer les impuretés colorées.
L'acide beta-(4-amino-3?5-diiodo)-alpha-cyolohexylpropionique fond à 172 - 174 C.
Au lieu d'utiliser un mélange d'anhydride cyclohexylacétique et le cyclohexylacétate de sodium dans la partie (a) du présent exempleon peut utiliser un des mélanges suivants :. anhydride caprique et caprate de sodium ; anhydride beta-phénylpropionique et beta-phénylpropionate de so-
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dium.,-'ou anhydride gamma-cyclo-hexylbutyrique et gamma-cyclohexylbutyrate .de sodivm. Les produits obtenus, après réduction du groupe nitro et io- duration, sont respectivement l'acide beta-(±-amino-3,5-diiodophényl)- alpha-octylpropionique, l'acide beta-(4-amino-3?5-diiodophényl)-alpha- benzylpropionique et l'acide beta-(4-amino-3?5"diiodophényl)-alpha-(2- ayalohexylët1vl) -propion:Lq*ue EXEMPLE (a) Acide alpha-(4-nilrophérivl)-cinnemictue.
Un mélange de 58,0 gr. de benzaldéhyde, 58,0 gr. d'acétate de sodium fondu et 83,5 gr. d'acide p-nitrophénylacétique et 250 cc d'anhy- dride acétique est chauffé au reflux pendant 10 heures. 500 ce d'eau sont ensuite ajoutés et le produit précipité est filtré et traité avec 500 ce d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. Les matières insolubles dans les alcalis sont séparées par filtration et lavées à l'hydroxyde de sodium dilué.
L'acidification du filtrat et du liquide de lavage donne une matiè- re cristalline, qui? après recristallisation, peut être séparée en les deux isomères de l'acide alpha-(4-nitrophényl)-cinnamique. Par recristallisa- tion dans le méthanol., on obtient environ 39 gr. d'un isomère fondant à 223 - 224 C, et par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole on 'obtient ,,environ 8 gr. de l'autre isomère fondant à 150 - 1520 C.
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(b) Acide alpha- (,4.-amino-phép±l) --hydrooinnam:Laue.
Cet acide se prépare par réduction de l'isomère d'acide nitro- cinnamique- présentant le point de fusion le plus élevé, en opérant de la manière indiquée dans l'exemple 2. sub b. L'amino acide obtenu fond à
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202-2040C.
(c) Acide alpha-(L..-amino-3 .5-diiodo')-beta-phénvlpropioniaue.
Une solution de 25,2 gr. de l'acide hydrocinnamique préparé de la manière indiquée ci-dessus, dans 5 litres d'eau contenant 600 ce d'acide chlorhydrique concentré, chauffée à 65 C et additionnée de 22,7 cc (72,3 gr) de monochlorure d'iode, par petites fractions, en l'es- pace de-15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé., en agi- tant, pendant 2 1/2 heures supplémentaires, puis refroidi jusqu'à 35 C.
On y fait ensuite barboter de l'anhydride sulfureux., en vue de le décolo- rer. Le produit précipité est filtré, séché et recristallisé à'deux ou trois reprises dans de l'éthanol dilué, en utilisant du charbon de bois activé et de l'anhydride sulfureux pour aider à éliminer les impuretés
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colorées. On obtient environ 18 gr. d'acide alpha-(4-aminooo3,5-diiodo) -beta-phénylpiropionique.. fondant a 145 - 146 ?5 C.
EXEMPLE 7 (a) Acide alpha- (éthyl-m-nitrocinnamiaue.-
On prépare cet acide à partir de 100 gr. de m-nitrobenzaldé- hyde, 210 gr. d'anhydride butyrique et .73 gr. de butyrate de .sodium de la
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manière décrite dans l'exemple 2 sub a'..L'acide alpha-éthyl-m-nitrocinna- mique brut est cristallisé dans l'éthanol. On obtient environ 105 gr. de cet acide, fondant à 140 - 142 C. En traitant les filtrats,on peut isoler une petite quantité d'un stéréoisomère, qui, à l'état pur, fond à
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105 - 106 C.
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(b) Acide m-amino-alDha-éthvlhvdrocinnamiaue.
Un mélange de 50 gr. d'acide alpha-éthyl-m-nitrocinnamique., 9,1 gr. d'hydroxyde de sodium, 600 ce d'eau et 5 cuillers à café de nickel de Raney est agité à 32 C, dans une atmosphère d'hydrogène, sous une pres- sion initiale de 450 livres anglaises par pouce carré, jusqu'à ce que la quantité.calculée d'hydrogène soit absorbée. La solution filtrée-est acidi- fiée à l'acide chlorhydrique, rendue alcaline par l'hydroxyde ammonique, puis réacidiìée par l'acide acétique. Par concentration de cette solu- tion, il se sépare une huile qui cristallise lorsqu'on la lais se'au repos et donne 20 gr. d'acide fondant à 60 - 68 C. Une évaporation complète du filtrat et une extraction du résidu de sels inorganiques avec de l'éther, donnent environ 20 gr. d'un produit fondant à 54 - 59 G .
La recristal- lisation de l'ensemble des produits dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne environ 35 gr. d'acide m-amino-alpha-éthylhydrocinnamique, fondant à 67 - 70 C.
EMI8.2
(c) Acide beta-(3-am;no-246-triiodophénvl)-alpha-éthvlpropionique.
Une solution de 5,0 gr d'acide m-amino-alpha-étbylhydrocinnami- que dans 100 ce d'eau contenant 5 cc d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée,en l'espace d'une demie heure, à une solution agitée de 3,2 cc de monochlorure d'iode dans 25 cc d'eau et 25 cc d'acide chlorhydrique con- centré, chauffée à 60 C. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit le chauffage pendant encore une heure à 60 - 70 C. Il se sépare une huile noire, qui se solidifie' graduellement. Le mélange est ensuite refroi- di et additionné de bisulfite de sodium pour être décoloré. La recristal- lisation du produit dans du méthanol donne environ 8 gr. de matière cristal- lisée fondant à 147 - 150 C.
L'acide beta-3-amino-2,4,6 triiodophényl)-al- pha-éthylpropionique'peut être purifié davantage,.par précipitation du sel de morpholine à partir d'une solution dans l'éther et par régénération de l'amino acide libre, en traitant une solution méthanolique du sel de morpho- line avec de l'anhydride sulfureux. L'amino acide pur fond à 155 - 156,5 C.
REVENDICATIONS.
1. Composés, destinés, en particulier, à être utilisés comme milieux de contraste dans les examens roentgénologiques, présentant la formule générale suivante :
EMI8.3
CH2-CH-COOH
R' R dans laquelle un'des symboles R et R' désigne un radical hydrocarboné com- portant de 2 à 8 atomes de carbone, tandis que l'autre symbole désigne un radical aminophényle substitué par au moins deux et au plus trois atomes d'iode, ainsi que les sels de ces composés.
2. Composés, destinés, en particulier, à être utilisés comme milieux de contraste dans les examens roentgénologiques, présentant la for- mule suivante :
EMI8.4
dans laquelle R est un radical hydrocarboné comportant de 2 à 8 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3, ainsi que les sels de ces composés.
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IMPROVEMENTS TO ORGANIC COMPOUNDS, AND THEIR PREPARATION.
The present invention relates to halogenated aminophenyl derivatives of saturated carboxylic acids and their salts, as well as to processes for their preparation. It relates in particular to the iodo-amino-ph [nyl [s derivatives of saturated aliphatic carboxylic acids.
These compounds are opaque to X-rays and are therefore suitable as contrast media in roentgenolic examinations of the gallbladder. They are defined and stable compounds with recognized chemical properties, in which the halogen is firmly bound to the phenyl radical. The amino group appears to be particularly effective in causing rapid absorption of the compound after oral administration and rapid concentration of said compound in the gallbladder, as well as rapid and easy elimination from the body.
The new compounds can be represented by the following formula:
EMI1.1
in which one of the symbols R and R 'denotes. a hydrocarbon radical containing from 2 to 8 carbon atoms, while the other symbol denotes an aminophenyl radical ¯ substituted by at least two and at most three iodine atoms. The salts of these acids, formed starting from inorganic or organic bases, also come within the scope of the present invention.
Compounds of the above type, which contain less than about 10 carbon atoms, are of no use as contrast agents for cholecystography, because they are excreted by the kidneys, rather than concentrated in the bile. On the other hand, when the compound contains more than about 18 carbon atoms, the molecule becomes too insoluble and is poorly absorbed from the intestinal tract. It seems that the molecule
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should be of sufficient size to endow the compound with lipid insolubility., so that this compound can be used for the genological examination of the gallbladder, but the molecule should not be too large, if the compound should be absorbed promptly.
In short, the compound should resemble bile salts, with regard to its solubility.
Contrast agents, which have heretofore been widely used for cholecystography, are not entirely satisfactory. Tetraiodophenolphthalein frequently causes violent physiological reactions. 2- (4'hydroxy-3 ', 5'-diiodoph [nyl) -quino-1 [ine-4-carboxylic acid is far too toxic. Beta (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) -alpha-phenyl-propionic acid is better than others, but -It occasionally produces pain during urination, hinders the rate at which the gallbladder moves empty after a meal with fatty matter, causes a burning sensation in the throat or produces nausea, vomiting and diarrhea.
The compounds according to the present invention have been found to be particularly advantageous from a number of points of view. They are readily administered, eg, by mouth. They are quickly absorbed and concentrated in the gallbladder and are eliminated promptly after use. They are relatively non-toxic and are tolerated in other respects by the patient.
The compounds in question have an oral toxicity of the same order of magnitude as that of beta-(4-hydroxy-3,5-diiodoph [nyl) -alpha-phenylpropionic acid and produce cholecystographic images of low intensity. less equal to that of equivalent doses of the hydroxyl compound. Numerous experiments, performed using beta (4-amino-3,5-diiodophenyl) -alpha-phenylpropionic acid and its sodium salt, have shown that these compounds do not cause nausea and vomiting in the patient. dog, cat and man, no burns during chewing in man, while there is no appreciable delay in the duration of emptying of the gallbladder after a meal with fat .
Thus, the serious objections which arise for the above-mentioned corresponding hydroxy compound have been largely overcome.
For the preparation of acids of the type
EMI2.1
in which R 'is a hydrocarbon radical comprising from 2 to 8 carbon atoms and in which n' is equal to 2 or 3, the following sequence of reactions has been found to be satisfactory.
A. A nitrobenzaldehyde is subjected to Perkin's condensation, so as to form an alpha substituted cinnamic acid. This is done by heating the nitrobenzaldehyde with the anhydride of an acid, in the presence of a base, preferably the sodium or potassium salt of said acid. The alpha substituted nitro-cinnamic acid is formed in 70-85% yield. Various variations of this reaction can be employed in some cases. Sometimes the anhydride and the salt used are derived from different acids; thus a mixture of benzaldehyde, acetic anhydride and sodium phenylacetate gives rise to the production of alpha- (p-nitrophenyl) -cinnamic acid.
If a benzaldiacetate is used instead of the aldehyde, an acid anhydride is not necessary; thus, a mixture of p-nitrobenzaldiacetate, acetic acid, sodium acetate and sodium phenylacetate gives p-nitro-alpha-phenyloinnamic acid in good yield.
Any of the three isomeric nitrobenzaldehydes can be used as the carbonyl compound. As examples of acidic compounds, mention may be made of phenylacetic acid, cyclohexylac [tick acid, buty acid.
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ric and caproic acid.
B. Catalytic reduction of the nitro group to the amino group and of the double bond of the side chain of cinnamic acid, so as to form an alpha substituted amino-hydrocinnamic acid in a yield of 70-85%. The product can be isolated either as a free amino acid or as an amino acid hydrochloride, but preferably in the latter form. The preferred catalyst for the reduction is Raney nickel, although other catalysts, such as platinum or palladium, can be used.
C. Iodination, during which 2 or 3 iodine atoms are introduced into the available positions, either ortho or ortho and para with respect to the amino group, by the action of iodine monochloride in solution in acetic acid or hydrochloric acid. This reaction gives rise to the production of compounds to be used as contrast media, with a yield of 60 to 75%.
Instead of using mono iodine chloride in acidic solution, elemental iodine can also be used as an iodizing agent.
Compounds of the type;
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in which R denotes a phenyl radical, can be prepared by the aforementioned series of reactions, starting from a Perkin condensation with benzaldehyde, acetic anhydride and the sodium salt of a nitroph [nylac [tick ( or its equivalent) '. If R denotes a hydrocarbon radical comprising 2 to 8 carbon atoms, other than a phenyl (or aryl) radical, other synthetic methods can be used.
Benzyl cyanide can be alkylated with RCHOX, X denoting a halogen atom, in the presence of sodium amide, sodium h e or other basic catalyst, to give alpha-ph [nyl-beta-propionitrile. substituted. The aromatic ring can then be nitrated mainly in the para position and the nitrile group can be hydrolyzed to a carboxyl group. The following steps are similar to those described for reduction of nitro group to amino group and iodination. If the amino group in the benzene ring is to occupy the ortho or meta position, it is necessary that the nitro groups be present before the alkylation; the starting materials are o-nitrobenzyl cyanide and m-nitro-benzyl cyanide.
The following examples will serve to further illustrate the invention and demonstrate the generality of the reactions involved, without, however, being limited to the scope of the invention.
EXAMPLE (a) p-nitro-alpha-ph [nylcianamic acid.
A mixture of 560 gr. p-nitro-benzaldiacetate (prepared in 60% yield from p-nitrotoluene, Org. Svnth., Coll. vol.
II, p. 441), 340 gr. of phenylacetic acid, 228 gr. of molten sodium acetate and 560 cc of glacial acetic acid, is heated under reflux for 15 hours. The reaction mixture is slowly diluted with 3 liters of water at 40 C, after which crystallization begins. After cooling to 5 C, the product is filtered, washed with water, dissolved in 4 liters of water. water containing 80 grams of sodium hydroxide and filtered through diatomaceous earth to remove alkali insoluble material.
The alkaline filtrate is acidified with 120 cc of glacial acetic acid
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and the precipitated acid is filtered off, washed with hot water and dried at 75 ° C.
EMI4.1
thus obtains approximately-425 gr. p-nitro-alpha-phenylcinnamic acid, melting at 190 - 205 C. (mixture of cis and trance isomers) 50 additional grams of the product can be obtained by acidifying the filtrate with hydrochloric acid to that it exhibits an acid reaction to Congo red. The total yield is about 85%.
EMI4.2
(b) D-amino-e.Uàā.- ± hénvlh-v-dr2cinnamiciue acid.
All of the p-nitro-alpha-phenylcinnamic acid, prepared above, is dissolved in 1 liter of water containing 74 gr. of sodium hydroxide. 4 tablespoons of Raney nickel are added and the mixture is stirred at 70 ° C. in an atmosphere of hydrogen, under an initial pressure of 1000 English pounds per square inch. The calculated amount of hydrogen is absorbed over 3 to 6 hours and the reaction mixture is then filtered to separate the catalyst and acidified with 450 cc of concentrated hydrochloric acid. The hydrochloride of p-amino-alpha-phenylhydrocinnamic acid precipitates and is filtered, then washed with cold concentrated hydrochloric acid, diluted with 1 volume of water. We obtain 415 gr.
(85%) of dried product. The free amino acid derived from this salt melts at 204-207 ° C. Neutralization of the hydrochloride filtrate gives about 30 g. additional impure amino acid.
EMI4.3
(c) Beta- (1 ..- Rmino-3.I5-diiodophenyl) -alpha-phenylpropionic acid.
765 gr. of p-ammo-alpha-phenylhydrocinnamic acid hydrochloride (prepared as described in sub b), 6750 cc of glacial acetic acid and 5850 cc of water are heated in a water bath in a flask with a capacity of 22 liters, equipped with stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel. A solution of 360 cc of iodine monochloride in 1080 cc of acetic acid is then added through the funnel over 2 hours, while maintaining the reaction mixture at a temperature of 74 - 79 C. It begins to separate from the solid matter, when the addition of iodine monochloride has been carried out in an amount of 75% of the total amount.
When all the iodine monochloride has been added, continue stirring for 1 hour at 75 - 80 ° C., then the mixture is cooled to 50 - 60 ° C., and sulfur dioxide is bubbled through for 1 hour. hour. Then allowed to cool to 35 ° C. and 9 liters of water containing sulfur dioxide are added. The crystallization is completed by cooling the mixture to 0 ° C., after which the product obtained is filtered off and washed with cold water. The reddish-brown solid material obtained is dissolved in 5.4 liters of boiling methanol containing activated charcoal and 450 cc of water saturated with sulfur dioxide, then the solution is filtered while hot and the charcoal cake is stirred with 1350 cc of boiling methanol, filtered and washed with methanol.
All methanolic filtrates and washings are combined, then 4.5 liters of water containing sulfur dioxide are added at 35 C.
The beta (4-amino-3,5-diiodophenyl) -alpha-phenyl-propionic acid crystallizes and is filtered and washed with 900 cc of cold water and 900 cc of low-point petroleum ether. boiling. We obtain approximately 1075 gr. (74%) acid melting at 169 - 170 C.
EMI4.4
(d) Se] of beta- (1-amino-3.I5-diiodophenvD-alDha-phenviDroDioniaue acid morpholine.
A solution of 10 gr. of morpholine in 50 cc of acetone is added dropwise over 15 minutes to a stirred solution of 49.3 gr. beta (4-amino-3,5-diiodophenyl) -alpha-phenylpropionic acid in 1000 cc of acetone. The morpholine salt precipitates and is filtered off and washed with 300 cc of acetone. The yield reaches 56 grams. Recrystallization from 50% ethanol gives a colorless product, melting at 179 - 183 ° C., first softening at 163 ° C. The free amino acid can be regenerated by treating an aqueous alcoholic solution of the salt. morpholine with an acid.
This is a suitable method
EMI4.5
and effective in purifying the amino acid, which method can be applied to analogous compounds within the scope of the present invention.
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(e) Beta (± -amino-3..S-diiodophénvl) -al-pha-phél1vlpropioniaue acid sodium salt.
49.3 gr. of the free amino acid are added to a solution of 2.30 gr. of sodium in 250 cc of absolute ethanol. The resulting solution is concentrated to dryness and the solid residue is covered with toluene after which the toluene is evaporated off. The sodium salt is dried at 100 C for 20 hours. We obtain about 50 gr. of this salt.
EXAMPLE; 2
EMI5.2
(a) 4cide 1 ha-ro 'ue.
A mixture of 84.9 gr. of p-nitrobenzaldehyde melting at 103-105 C, 266 gr. butyric anhydride and 618 gr. of sodium butyrate is heated at 1200 C for 5 hours. The reaction mixture is then poured into 1 liter of water and steam distilled to remove the excess of butyric anhydride and butyric acid. The oily solid matter remaining - is filtered, washed with low boiling petroleum ether and recrystallized from dilute ethanol. 74 g are thus obtained. approximately alpha-ethyl-p-nitrocinnamic acid, melting at 168 - 169 C.
EMI5.3
(b) p-amino-alpha-ethv1hvdroqnnami acid (me.
A mixture of 638 gr. alpha-ethyl-p-nitrocinnanic acid, 85 gr. of sodium hydroxide. in 600 cc of water, and 5 teaspoons of Raney nickel is heated to 70 C in an atmosphere of hydrogen, under an initial pressure of 500 English pounds per square inch, until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The filtered solution is acidified with hydrochloric acid, then brought to a pH of 6-7 with 2N sodium hydroxide, so as to precipitate the amino acid. We obtain 58 gr. of this acid, melting at 128 - 130 C.
EMI5.4
(c) Beta- (i-amino-3 <5-diiodoDhénvl) -alT) ha-ethvl-Dropionic acid,
A solution of 50 gr. p-amino-alpha-ethylhydrocinnamic acid in 250 cc of glacial acetic acid and 50 cc of water is heated to 65 - 70 C and a solution of 30 cc (96 gr) of iodine monochloride in 100 cc of Glacial acetic acid is added in portions over 45 minutes, after which 50 cc of water is also added. After these additions? the solution is stirred and the temperature is maintained at 65-75 C for an additional 1 1/4 hour. Another 100 cc of water is added and the mixture is cooled to 500 ° C. and combined with 1.5 liters of water saturated with sulfur dioxide. The oily product solidifies and is filtered.
Two recrystallizers from dilute methanol, using charcoal and sulfur dioxide as decolorizing agents, give the desired product, namely beta (4-) acid.
EMI5.5
Amino-3,5'-diiodophenyl) -alpha-ethylpropionic, melting at 113 - U4 C. The yield reaches 30 gr. about.
EXAMPLE
EMI5.6
(a) Z-¯nitro-al2ha Acid - PhéU.Iginnamictue, Condensation of 120 ger. of m-riitro-benzaldehyde and 138 gr. of sodium phenylacetate, in the presence of 35.0 cc of acetic anhydride, is carried out in the general manner described in Example 2 sub. at. The m-nitro-alpha-phenylcinnamic acid thus obtained crystallizes from dilute ethanol and melts at 160-173 C. The yield reaches 170 g. about. The product obtained is a mixture of the cis and trans isomers.
EMI5.7
(b) m-amino-alpha - phenylhydrocinnamic acid This acid is prepared by reduction of nitrocinnnamic acid as described in example 2 sub b. The m-amino-alpha-phenyl-hydrocinnamic acid obtained crystallizes in ethanol and melts at 131 -133 C.
EMI5.8
(e) Beta-(.3 -: 'amino- ± ..5-diidophenvl) ... alpha-phenylpropionic acid.
The iodination of m-amino-alpha-phenyl-hydrocinnamic acid is carried out in a manner similar to that described in Example 2 sub c. The
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EMI6.1
beta- (3-amino-4, 6-diiodophenyl) -alpha-phenylpropionic acid thus prepared crystallizes from dilute ethanol and melts at 205 - 205.5 C.
EXAMPLE 4
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(a) A'oha-butTl # p-nitrocinnamic acid. deehyde This acid is prepared from 123? 5 gr.-de-p-ni, tr benzaldehyde, 113 gr. of sodium caproate and 350 gr. caproic anhydride? in a manner similar to that described in Example 2 under a.- Alpha-butyl-p-nitrocinnamic acid crystallizes from ethanol and melts at 152 - 158 C.
The yield reaches 90 gr. After subsequent purification, one of the isomers which has a pure melting point of 162-163 C.
EMI6.3
(b) Amino-ha-b inn ne acid.
90 gr. alpha-butyl-p-nitrovinnamic acid are reduced as in Example 2 sub b. We thus obtain 63 gr. of p-amino-alpha-but: 1-hydrocinnamic acid melting at 148 - 151 C. After recrystallization from ethanol, this pure acid melts at 151.5 - 1520 G.
EMI6.4
(c) Beta- (p-amino-3.-diiodophénvl) -alpha-butvl-propioniOl acid. A solution of 28 gr. p-enino-alpha-butelhydrocianic acid, prepared above sub b, in 1 liter of water containing 125 cc of concentrated hydrochloric acid is heated to 50 - 60 C and added with 14 cc (44.5 g) of iodine monochloride, in small fractions, over 15 minutes.
The reaction mixture is heated, with stirring, for an additional 2.5 hours, then cooled and diluted to precipitate the product. The precipitate is filtered off and dissolved in 100 cc of methanol, the solution obtained being added with water until a permanent cloudiness appears. The solution is then decolorized using sodium hydrosulphite and charcoal
EMI6.5
activated. In this way, 40 gr is obtained. beta- (p-amino-3? 5-diiodophenyl) -alpha-butylpropionic acid, melting at 106-107.5 C. By recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether? we obtain
EMI6.6
a pure sample - melting at 109-110 G.
EXAMPLE (a) Acid 21p .ha- = cl ohezyl-p-ni troci-nnamiciue A mixture of 100 gr. of p-nitrobenzaldehyde, 353 gr. of Cyclohexylacetic anhydride and 108 gr. of sodium cyclohezylacetate is heated at 135 ° C. for 6 hours, then at 135-145 ° C. for one hour. The reaction mixture is poured into 2 liters of water containing 60 grams of sodium hydroxide and heated in a steam bath, additional sodium hydroxide being added to maintain alkalinity. After cooling and extracting the neutral material with ether, the alkaline solution is acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.
The ethereal extracts are concentrated and the residue is poured into 1 liter of low-boiling petroleum ether. The product crystallizes and is filtered and recrystallized from dilute ethanol. We obtain approximately 48 gr. alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnamic acid, melting point 181 - 183 C.
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(b) p-am1 no-alpha-c acid: vclohexvlhvdroc1nnam; aue.
A mixture of 44.5 gr. alpha-cyclohexyl-p-nitrocinnamic acid, dissolved in a solution of 6.5 gr. of sodium hydroxide in 700 cc of water, and 5 teaspoons of Raney nickel is heated to 70 ° C in an atmosphere of hydrogen, under an initial pressure of 300 pounds per square inch. The reduction is complete in 2 hours. The filtered solution is acidified with hydrochloric acid and cooled, which causes precipitation of p-amino-alpha-cyclo- acid hydrochloride.
EMI6.8
hexylhydroc.nnamique.
(c) Beta- (4-amino-3.5-diiodo) -al-pha-c-vclohexvl-PrQpionic acid.
A solution of 10 gr. of p-amino-alpha-CYC1 hexyhydroainnamic acid hydrochloride in 500 cc of water containing 70 cc of concentrated hydrochloric acid is heated and gradually added to a stirred solution.
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tee of 8 gr. of iodine monochloride dissolved in 50 cc of water and 50 cc of concentrated hydrochloric acid, maintained at 70 C. When the addition is complete, the reaction mixture is heated and stirred for an additional 1 hour, then cooled and decolorized by bubbling sulfur dioxide. The
EMI7.1
precipitated product is filtered and recrystallized in dilute ethanol, using sodium bisulfite to help remove colored impurities.
Beta (4-amino-3? 5-diiodo) -alpha-cyolohexylpropionic acid melts at 172 - 174 C.
Instead of using a mixture of cyclohexylacetic anhydride and sodium cyclohexylacetate in part (a) of the present example, one of the following mixtures can be used :. capric anhydride and sodium caprate; beta-phenylpropionic anhydride and beta-phenylpropionate of so-
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dium., - 'or gamma-cyclo-hexylbutyric anhydride and gamma-cyclohexylbutyrate .de sodivm. The products obtained, after reduction of the nitro group and io-duration, are respectively beta- (± -amino-3,5-diiodophenyl) - alpha-octylpropionic acid, beta- (4-amino-3? 5 acid). -diiodophenyl) -alpha- benzylpropionic and beta- (4-amino-3? 5 "diiodophenyl) -alpha- (2-ayalohexylët1vl) -propion: Lq * ue EXAMPLE (a) alpha- (4-nilrophérivl) acid -cinnemictue.
A mixture of 58.0 gr. of benzaldehyde, 58.0 gr. of molten sodium acetate and 83.5 gr. of p-nitrophenylacetic acid and 250 cc of acetic anhydride is heated under reflux for 10 hours. 500 cc of water are then added and the precipitated product is filtered and treated with 500 cc of a 1N sodium hydroxide solution. The materials insoluble in the alkalis are separated by filtration and washed with dilute sodium hydroxide .
Acidification of the filtrate and washing liquid gives crystalline material, which? after recrystallization, can be separated into the two isomers of alpha- (4-nitrophenyl) -cinnamic acid. By recrystallization from methanol, approximately 39 g are obtained. of an isomer melting at 223-224 C, and by recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether, approximately 8 gr. the other isomer melting at 150 - 1520 C.
EMI7.3
(b) Alpha- (, 4.-amino-phep ± 1) --hydrooinnam acid: Laue.
This acid is prepared by reduction of the nitro-cinnamic acid isomer having the highest melting point, by operating as indicated in Example 2. sub b. The amino acid obtained melts at
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202-2040C.
(c) Alpha- (L ..- amino-3 .5-diiodo ') - beta-phenylpropionic acid.
A solution of 25.2 gr. hydrocinnamic acid prepared as indicated above, in 5 liters of water containing 600 cc of concentrated hydrochloric acid, heated to 65 C and added with 22.7 cc (72.3 gr) of monochloride iodine, in small fractions, over 15 minutes. The reaction mixture is then heated, with stirring, for an additional 2 1/2 hours and then cooled to 35 ° C.
Sulfur dioxide is then bubbled through it in order to decolorize it. The precipitated product is filtered, dried and recrystallized two or three times from dilute ethanol, using activated charcoal and sulfur dioxide to help remove impurities.
EMI7.5
colored. We obtain about 18 gr. alpha- (4-aminooo3,5-diiodo) -beta-phenylpiropionic acid, melting at 145 - 146? 5 C.
EXAMPLE 7 (a) Alpha- (ethyl-m-nitrocinnamic acid.
This acid is prepared from 100 gr. of m-nitrobenzaldehyde, 210 gr. butyric anhydride and .73 gr. of sodium butyrate
EMI7.6
as described in Example 2 under a '. The crude alpha-ethyl-m-nitrocinamic acid is crystallized from ethanol. We obtain approximately 105 gr. of this acid, melting at 140 - 142 C. By treating the filtrates, a small amount of a stereoisomer can be isolated, which in its pure state melts at
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105 - 106 C.
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(b) m-amino-alDha-ethvlhvdrocinnamic acid.
A mixture of 50 gr. alpha-ethyl-m-nitrocinnamic acid., 9.1 gr. of sodium hydroxide, 600 cc of water and 5 teaspoons of Raney nickel is stirred at 32 ° C, in an atmosphere of hydrogen, under an initial pressure of 450 pounds per square inch, to that the calculated quantity of hydrogen is absorbed. The filtered solution is acidified with hydrochloric acid, made alkaline with ammonium hydroxide, and then reacidified with acetic acid. On concentration of this solution an oil separates which crystallizes when allowed to stand and gives 20 g. of acid melting at 60-68 C. Complete evaporation of the filtrate and extraction of the residue of inorganic salts with ether, gives about 20 g. of a product melting at 54 - 59 G.
Recrystallization of all the products from a mixture of benzene and petroleum ether gives about 35 g. m-amino-alpha-ethylhydrocinnamic acid, melting point 67 - 70 C.
EMI8.2
(c) Beta- (3-am; no-246-triiodophenvl) -alpha-ethvlpropionic acid.
A solution of 5.0 g of m-amino-alpha-ethylhydrocinnamic acid in 100 cc of water containing 5 cc of concentrated hydrochloric acid is added, over the course of half an hour, to a stirred solution. of 3.2 cc of iodine monochloride in 25 cc of water and 25 cc of concentrated hydrochloric acid, heated to 60 C. When the addition is complete, heating is continued for another hour at 60 - 70 C. A black oil separates, which gradually solidifies. The mixture is then cooled and added with sodium bisulfite to be decolorized. Recrystallization of the product from methanol gives about 8 g. of crystallized material melting at 147 - 150 C.
Beta-3-amino-2,4,6 triiodophenyl) -al-pha-ethylpropionic acid can be further purified by precipitation of the morpholine salt from ether solution and regeneration of the acid. free amino acid, by treating a methanolic solution of the morpholine salt with sulfur dioxide. The pure amino acid melts at 155 - 156.5 C.
CLAIMS.
1. Compounds, intended, in particular, to be used as contrast media in roentgenological examinations, having the following general formula:
EMI8.3
CH2-CH-COOH
R 'R in which one of the symbols R and R' denotes a hydrocarbon radical containing from 2 to 8 carbon atoms, while the other symbol denotes an aminophenyl radical substituted by at least two and at most three carbon atoms. iodine, as well as the salts of these compounds.
2. Compounds intended, in particular, to be used as contrast media in roentgenological examinations, having the following formula:
EMI8.4
in which R is a hydrocarbon radical comprising from 2 to 8 carbon atoms and n is equal to 2 or 3, as well as the salts of these compounds.