<Desc/Clms Page number 1>
L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés ayant des propriétés de contraste aux rayons Xo Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des phénoy-acides gras polyiodés et à leurs sels de métal et d'aminé non-toxiques qui se sont avérés avoir un sélectivité définie pour faire apparaitre la vésicule biliaire et qui sont résorbables pratiquement complètement à travers l'appareil digestif, si bien qu'on a un minimum d'ombres interférentes.
On a trouvé que les phénoxy-acides aliphatiques polyiodés, ayant seulement un noyau phényle et 3 à 6 atomes de carbone dans le radical acide aliphatique, constituent des agents de contraste donnant toute satisfaction, particulièrement pour la vésicule biliaire, ces phénoxy-acides étant représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R1 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxyalkyle, R et R1 contenant ensemble 1 à 4 anpmes de carbone, Y est de l'hydrogène, un groupe OH, I, amino ou acylamila, e groupe acyle étant de préférence celui d'un acide aliphatique inférieur tel que acétyle et propionyle, de même que leurs sels non-toxiques alcalins et alcalino-terreux, comprenant les sels de potassium, calcium, magnésium, mais de préférence les sels de sodium, et leurs sels d'amine non-toxiques comme les sels d'alkylamine inférieure et d'alkylolamine inférieure, par exemple les sels de diéthylamine, monoéthanolamine, diéthanolamine, dipropanolamine et triéthanolamineo
On a trouvé que lorsque R et R1 sont tous deux de l'hydrogène,
les composés sont très'toxiques et donnent une image médiocre ou n'en donnent-.pas du tout, tandis que lorsque R et RI ensemble contiennent plus de 4 atomes de carbone, par exemple lorsque R = cyclohexyle ou phényle et que RI = H, les propriétés chlolecystographiques de la substance ne sont pas satisfaisantes.
Avec ce dernier type de composés, on aboutit à une absorption incomplète par le système gastro-intestinal, et la couleur résiduelle ou non-absorbée masque l'image de la vésicule biliaire. En outre, la définition de l'aire de la vésicule biliaire est médiocre du fait que la matière est insuffisammpnt opaque aux rayons, et il faut répéter fréquemment les examens avec des agents plus sûrs. On a trouvé en outre que lorsque R et R' contiennent ensembles 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 2 à 3 atomes de carbone, les composés présentent des propriétés cholecystographiques hautement sélectives avec une toxicité générale nulle ou minime et se prêtent facilement aux applications roentgenographiques.
Les composés triiodés rentrant dans le cadre de la;présente invention s'obtiennent en condensant un triiodophénol avec un ester d'acide gras halogéné en présence d'un agent de condensation alcalin, comme l'éthy- late de sodium, les équations suivantes représentant ce procédé général :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
Spécifiquement, le 2,4,6-triiodophénol avec le bromobuthrate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium donne l'alpha-(2,4,6-triiodo- phénoxy)-butyrate d'éthyle (II) intermédiaire qui, par saponification par un alcali suivie d'un acidification, donne de l'acide alpha-(2,4,6-triiodo- phénoxy)- butyrique qui rentre dans la formule générale I.
Ou encore, on peut obtenir les composés de l'invention selon la série suivante de transformations :
EMI2.1
Lorsqu'on condense l'ester d'acide gras alpha-bromé avec du macétylaminophénol en présence d'éthylate de sodium, comme décrit antérieurement, on obtient le phénoxy-ester III. La saponification de III, suivie d'un traitement avec du monochlorure d'iode donne de manière connue le composé de formule générale I, dans laquelle Y est un groupe amino. Lacétylation avec des agents tels que du chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique conduit aux composés acétylamino-substitués.
Spécifiquement, l'alpha- (m-acétylaminophéncxy)-butyrate d'éthyle (IV) se forme à partir de m-acétylaminophénol et d'alpha-bromobutyrate d'éthyle. La saponification de IV avec de l'hydroxyde de sodium, suivie d'une acidification, donne l'acide alpha- (m-aminophénoxy)-butyrique intermédiaire (V) que l'on soumet à une iodura- -'lion, étant ainsi transformé en acide alpha-(3-amino-2,4,6-triiodo-phénoxy)butyrique (VI). L'acétylation de VI donne le composé acétylamino correspondant VII :
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
On peut transformer le composé aminé VI en d'autres composés de formule générale I, par exemple en remplaçant le groupe amino par de l'hydrogène, un hydroxyle ou de l'iode.
On exécute facilement ces remplacements en convertissant le composé VI en son sel de diazonium et en traitant ce dernier avec le réactif approprié pour de tellesconversions. Par exemple, on peut effectuer un remplacement par de l'hydrogène en faisant bouillir sous reflux le sel de diazonium VIII avec de l'éthanol en présence d'ions cuivreux, ou par traitement avec de l'acide hypophosphoreux, pour avoir l'acide
EMI3.1
alpha-(2°6-trüodophénoy,-butyrique (IX) :
EMI3.2
D'autrepart, en chauffant le sel de diazonium VIII avec de l'acide sulfuri-
EMI3.3
ç:ae aqueux on effectue sans dif'f'iculté le remplacement du groupe de diazorium-par un hydroxyle pour obtenir l'acide alpha-(3-hdro$y-2,q.6-trü odophé-
EMI3.4
roxy;-butyrique (X) : OH 0 I viii H2so4 (:
OÇ-COOH 9 VIII H2 0 4 f OÇ-00011 2 c2H5 2H5 Finalement, on peut remplacer le groupe de diazonium par de l'iode, ce qui conduit à la formation de composés tétra-iodés de formule générale I, comme
EMI3.5
montré oi-dessouso l 9 iH ici 1 C2H5 Ou encore,on peut préparer le composé X et-autres composés phényliques hy- droxylés analogues par le procédé suivant :
EMI3.6
EMI3.7
Suivant ces réactions on obtient de l'alpha-(3-hydroxy-phénoxy)- butyrate d'éthyle (XI) en faisant réagir de la résorcine avec de l'alphabromobutyrate d'éthyle.La saponification de XI suivie d'une ioduration aboutit à la formation du composé x.
Pour les composés de formule générale I dans laquelle R et R' sont tous deux des groupes alkyle inférieurs, on a trouvé que l'on peut appliquer
EMI3.8
le procédé de Jonsson, Helve Ctime Aotae o ; 596 (1953). En ajoutant du chlo-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
reforme à un mélange de 2,4,6-triioiophénolj d'y:çJ18 ; sodium solide et d'acetone, on obtient l'acide a:pa-(2,4j6-riiodophénoIy)-isobutyriqu0 (XII) suivant -La réaction ci-après.
EMI4.2
Les expériences ont montre que le produit (XII) est généralement contaminé avec le triiodophénol de départ. On enlève aisément le contaminant par estérification du produit suivie d'une traitement avec un alcali dilué (pour enlever le phénol), et hydrolyse subséquente en acide purifié XII. Ce procédé est applicable à d'autres cétones comme la méthyléthylcétone, la méthylpropylcétone et la diéthylcétone produisant ainsi les homologues alkylés supérieurs de R et R'.
On peut utiliser les composés de l'invention sous la forme d'acides libres ou sous la forme de leurs sels. On peut les administrer en ta- '.'lettes en utilisant des supports ou liants inertes tels que l'amidon, les
EMI4.3
l;0,rV.::,S, 13 su...t.}re etc, ou à l'état de poudre dans les capsules, ou en com- binaison avec des émulsifiants comestibles dans l'emploi sous la forme d'émulsion, ou encore sous la forme d'élixirs avec des mélanges alcooliques aqueux aromatisés.
Les exemples suivants montrent plus en détail des procédés satisfaisants de préparation des composés de la présente invention, étant entendu qu'ils ne limitent pas la portée de l'invention, sauf comme indiqué dans les revendications ci-jointes.
EXEMPLE 1.
Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.
A une solution agitée de 6,6g de sodium dans 1140 cm3 de n-buta- - nol on ajoute 71 g de 2,4,6-triiodophénol et on fait bouillir sous reflux le mélange de réaction pendant 1 heure. Après addition de 82 g d'alpha-bromobutyrate d'éthyle, on fait bouillir sous reflux le mélange de nouveau pendant 3 heures et on laisse reposer pendant 1 nuit. On saponifie l'ester en ajoutant 200 cm3 d'un solution d'hydroxyde de sodium à 30% et on poursuit l'ébullition sous reflux de nouveau pendant 1 heure. Après avoir chassé le butanol par entraînement à la vapeur d'eau, on extrait une fois avec de l'éther la solution résiduelle contenant le sel de sodium de l'acide, on sépare la couche aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique.
On isole l'acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique par extraction avec de l'éther et on évapore l'éther ; on purifie le résidu gommeux par trituration avec de l'éther de pétrole, puis on recristallise à partir d'alcool aqueux.
?oint de fusion 122-123 C.
On peut également effectuer la réaction en remplaçant le n-butanol par de l'alcool éthylique absolu.
EXEMPLE 2.
EMI4.4
Acide alpha(2°,6-trüodophénox,y)propionigue.
On fait réagir, comme dans l'exemple 1, 3 g de sodium, 285cm3 de n-butanol, 33,3 g de 2,4,6-triiodophénol et 35g d'alpha-bromopropionate
EMI4.5
d'éthyle, obtenant ainai de l'acide alpha-(2,4<!6-triiodophénoxy)-propionique, fondant à 157-159 C après recristallisation à partir de benzène.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 3
EMI5.1
Acide alpha-(2,4, 6-triiodophénoxy)-isovalérique.
On prépare l'acide alpha-(2,4'6-triiodophénoxy)-isovalérique en faisant réagir 6,6 g de sodium, 1140 cm3 de n-butanol, 71 g de 2,4,6-triiodophénol et 87,8 g d'alpha-bromoisovalérate d'éthyle dans les conditions de l'exemple 1. La recristallisation de l'acide brut à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole donne un produit, fondant à 95-96 C, que l'analyse montre être un composé solvaté benzénique de l'acide iodée EXEMPLE 40
EMI5.2
Acide @lpha=±3 agçiBo-2, 4,6-triiodophénoxy)-butyTique
Le composé intermédiaire requis, l'acide alpha-(3-amino-phénoxy)butyrique s'obtient en faisant réagir du m-acétylaminophénol avec de l'alphabromobutyrate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, puis en saponifiant suivant le procédé de l'exemple 1.
A une solution agitée de 20 g d'acide alpha-(3-aminophénoxy)-bu- lyrique dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique 6N à 70 C, on ajoute lentement une solution de 40 g de monochlorure d'iode dans 250 cm3 d'acide chlorhydrique 6N et, après chauffage du mélange à 70 C de nouveau pendant 1 heure, on ajoute goutte à goutte en l'espace d'une 1/2 heure 500 cm3 d'eau. On refroidit le nélange, on le sature avec de l'anhydride sulfureux et on enlève par filtration le précipité résultant. La recristallisation à partir de méthanol aqueux
EMI5.3
donne de l'acide alpha-(3-amino-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.
On peut ef- fectuer également l'ioduration avec le système I-KI en solution alcaline., EXEMPLE 5,
EMI5.4
Acide alpha-(2x3,°,6-tétraiodophénoy)-butayriqueo
A une solution revigorée de 4 g de l'acide obtenu dans l'exemple 4 dans de l'acide sulfurique concentré on ajoute par portions 2 g de nitrite de sodium en poudre. Après repos de 2 heures à 0 C, on verse la solution sur de la glace, puis on ajoute lentement une solution de 10,0 g d'iodure de potassium dans 25 cm3 d'eau. On chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à cessation du dégagement d'azote et on le verse alors dans une solution saturée de bisulfite de sodiumo On enlève par filtration le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et le recristallise à partir d'acétone, obtenant ainsi de l'acide alpha-(2,3,4,6-tétraiodophénoxy)-butyrique.
EXEMPLE 6,
EMI5.5
Acide alpha-(3-hydnoxy-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique .
On diazote une solution de l'acide de l'exemple 4 suivant le procédé de l'exemple 5. On ajoute goutte à goutte la solution du sel de diazonium à une solution bouillante d'acide sulfurique dilué. Après chauffage sous reflux de plusieurs heures, on enlève le précipité par filtration, on le lave à l'eau et le recristallise à partir d'alcool aqueux pour obtenir l'acide alpha-(3-hydroxy-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.
EXEMPLE 7.
Acide alpha-(3-acétylamino-2,4,6-triiodophénoxy)-butyrique.
On fait bouillir sous reflux un mélange de 5 g de l'acide obtenu dans l'exemple 4 avec 50 cm3 d'anhydride acétique pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau et on recristallise le précipité à partir d'alcool aqueux, obtenant l'acide alpha-(3-acétylamino-2,
EMI5.6
46-trüodophénoxy-butyrique.
<Desc/Clms Page number 6>
EXEMPLE 8.
EMI6.1
Acide alpha-(2.4,6-triioâophénoxy)-isobutyriclue.
A une solution agitée et chauffée de 0,15 moles de 2,4,6-triiodophénol, 0,85 moles d'hydroxyde de sodium et 2,6 moles d'acétone anhydre on ajoute lentement 0,21 moles de chloroforme à une vitesse suffisante pour maintenir un reflux modéré. On fait bouillir sous reflux le mélange et on l'agite pendant 4 heures supplémentaires, puis on enlève par distillation l'excès d'acétone. On dissout alors le résidu dans de l'eau et on filtre.
Le filtrat, après acidification, est extrait à l'éther, on sèche la solution éthérée et l'évapore jusqu'à obtention d'un résidu qui contient le produit brut du présent exemple.
On traite une solution de 20 g du résidu en question dans 100 cm3 d'éthanol anhydre avec 5 cm3 de chlorure d'acétyle et on laisse reposer pendant 1 à 2 jours à la température ordinaire. Après avoir versé le mélange dans de l'eau et l'avoir extrait à l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, ensuite avec de l'eau, puis on sèche et évapore. On fait bouillir sous reflux le résidu ainsi obtenu après évaporation avec 100 cm3 de potasse alcoolique à 10 % et, après acidification et précipitation avec de l'acide chlorhydrique dilué, on le recristallise à partir d'alcool aqueux, obtenant de l'acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-iso- butyrique pur.
Dans les exemples spécifiques ci-dessus, l'acide aliphatique ha-
EMI6.2
logéné est utilisé sous la forme d'un ester, celui-c.i."étant le réactif pré- féré l'ester étant de préférence un ester d'alcool aliphatique inférieur comme l'alcool méthylique, éthylique, propylique ou butylique, bien qu'on puisse utiliser au même titre des esters d'alcools aromatiques comme l'alcool benzylique. Toutefois, on peut également utiliser l'acide alpha-halogéné sous la forme d'un sel neutre tel que le sel de sodium, lequel est mis à réagir avec une solution alcaline aqueuse du phénol, et aussi sous la forme de son nitrile, le groupe canboxyle étant par-la suite substitué au groupe ni- trile par une hydrolyse acide ou alcaline @ EXEMPLE 9,
EMI6.3
Acide alpha-(2,4,6-triiodophénozy)-bêta-méthoxy-propionique.
A une solution de 6,56 g de sodium dans 600 cm3 de butanol on ajoute 71 g de 2,4,6-triiodophénol puis 83 g d'alpha-bromo-bêta-méthoxy-pro- pionate de méthyle. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 3 heures puis on le laisse reposer pendant 1 nuit, après quoi on le verse dans 1 à 2 litres d'eau. On extrait le mélange avec de l'éther et, après avoir lavé à l'eau les extraits éthérés, on les sèche et concentre sous vide pour avoir
EMI6.4
l' alpha-( 2 ° 6-trüodophéno,y)-bêta-méthox,r-prop3onate de méthyle 1 interm, diaire.
On hydrolyse l'ester brut au moyen de 300 cm3 d'hydroxyde de potassium aqueux à 30 % et de 100 cm3 d'alcool par ébullition sous reflux d'une heure. Après enlèvement de l'alcool sous vide, on extrait le résidu à l'éther puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, après quoi l'acide brut de cet exemple précipite en cristaux blancs. On purifie ce composé par recristallisation à partir de benzène ou d'alcool aqueux. Point de fusion : 189-1900C.
EXEMPLE 10.
EMI6.5
Acidealpha ,2,4,6-triiodophénoxy)-bêta-éthoxy-propionique.
On prépare le composé de cet exemple en remplacant par de l'al- pha-bromo-bêta-éthoxypropionate d'éthyle dans le procédé décrit dans l'exem-
<Desc/Clms Page number 7>
pld 9. Par recristallisation à partir d'hexane on obtient l'acide iodé du présent exemple sous la forme de cristaux blancs contenant 0,5 moles de solvant par mole de substance ; point de fusion 89-90 C EXEMPLE 11.
EMI7.1
Acide al ha- 3-amino-2 q. 6-trüodo héno -bêta-métho - ro ioni- que.
Le produit intermédiaire requis, l'acide alpha-(3-amino-phénoxy)bêta-méthoxypropionique, se prépare en faisant réagir du m-acétylamino-phé-
EMI7.2
nol 'avec de l' alpha-'bromo-bêta-méthoxtypropionate de méthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, puis en saponifiant suivant le procédé de l'exemple 9 .
On iodure une solution agitée d'acide alpha-(3-aminophénoxy)-bêta -méthyoxypropionique dans de l'acide chlorhydrique 6N'au moyen de monochlorure d'iode dans de l'acide chlorhydrique suivant le procédé de l'exemple4.
On obtient l'acide brut du présent exemple par précipitation, et on le purifie par recristallisation à partir dialcool aqueux.
Ou bien encore on peut préparer le composé du présent exemple comme suit :condensation du m-nitrophénol avec de l'alpha-bromo-bêta-métho- xypropionate d'éthyle dans du butanol en présence de butylate de sodium, sui- ve d'une saponification suivant le procédé de l'exemple 9 pour avoir l'aci-
EMI7.3
de .zpha-(3-nitrophênoxy>-bêta-méthoxy-propionique intermédiaire. On réduit le nitro-acide avec de l'hydrogène en solution alcoolique en présence d'oxyde de platine pour avoir l'acide alpha-(3-amino-phénoxy)-bêta-méthoxypropio- nique intermédiaire décrit plus haut.
En remplacant par de l'alpha-bromo-bêta-éthoxy propionate d'éthyle dans les procédés décrits plus haut, on obtient de l'acide alpha-(3-amino-
EMI7.4
2gq. 6-tri.odophénoxy,-bêta-éthoy-propioniq,ue EXEMPLE 12.
Acide al ha- 2 3 4 6-tétra3odo héno -'bêta-métho ro ioni tze .
On diazote une solution réfrigérée de l'acide obtenu dans l'exemple 11 et d'acide sulfurique, et on l'iodure suivant le procédé de l'exemple 5. On enlève par filtration le précipité obtenu et on le recristallise à partir d'acétone pour avoir le composé du présent exemple.
On obtient de manière analogue le bêta-éthoxy-acide correspondant.
EXEMPLE 13.
En diazotant une solution de l'acide de l'exemple 11 et en l'hydrolysant avec de l'acide sulfurique suivant le procédé de l'exemple 6, on'
EMI7.5
obtient 1 hydroxy-ac3.de du présent exemple, recristallisable à partir d'al- cool aqueux. EXEMPLE 14.
EMI7.6
Acide alpha-(3-acétylamino-2,4,6-triioàophénoxy)-bêta-méthozy- propionique,
En acétylant l'acide obtenu dans l'exemple 11 avec de l'anhydride acétique suivant le procédé de l'exemple 7, on obtient l'acide du présent exemple que l'on purifie par recristallisation à partir d'alcool aqueux.
On produit les sels de sodium des polyiodophénoxy-acides aliphatiques au cours des réactions décrites plus haut, mais en général on peut préparer les sels métalliques de ces acides de la manière usuelle en neutralisant l'acide avec la quantité équivalente d'une base minérale telle que les bases de sodium, potassium, calcium et magnésium.
<Desc/Clms Page number 8>
On peut au même titre préparer les sels examine de ces acides de manière connue en faisant réagir des quantités équivalentes de l'acide et de l'amine dans un solvant convenable, en évaporant ensuite le solvant ou en exécutant une cristallisation fractionnée.
Comme on l'a déjà indiqué, on peut administrer les agents de diagnostic de la présente invention sous la forme de tablettes ; on peut également les réduire en poudre et les dissoudre ou les mettre en suspension dans du lait,de l'eau, du jus d'orange ou autres liquides potables ; on peut mettre les acides libres en ampoules de 15 cm3, en suspension dans de l'eau contenant de la pectine,de la méthyl-cellulose, du kaolin ou autres préparations de suspension et anti-acides. Avec une dose moyenne d'environ 3g, on peut obtenir une image satisfaisante aux rayons X au bout d'environ 10 à 16 heures.
REVENDICATIONS.
1.- Composés du groupe consistant en des polyiodophénoxyacides
EMI8.1
aliphatiques de formule 11 S R' 0-Ç-C00E o-Ç-OOOH 1 ¯ R , et en leurs sels métalliques et aminés non-toxiques, caractérisés en ce que
EMI8.2
d appartient afil groupe "coaprenani des groupes alkyle inférieurs et des groupel:llrt3. e ¯ $r.eu t: -. ppe.r . qupe çpur3.t, -en de l' hydnogène-et -alkyle, inférieure,#ùF.et-B' -contenant ensqmble 1 à 4 atomes de a7ane9 et Y appartient au groupe'.consistant en de l'hydrogène, OH,... 1 anqna ..e::t des groupe's acylaeno carboxyliques aliphatiques inférieurs.
20- Acides alpha-(2e4y6-triioclophénoxy)-carboxyliques aliphati- ques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone.
EMI8.3
30- Acides alpha-(2y3?4y6-tétraiodophénoxy)-oar'boxyliques alipha- tiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxy- liques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone.
EMI8.4
4- Acides alpha-(3-h,ydro-29°'6-trüodophénogy-carboyliques aliphatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone.
EMI8.5
50- Acides alpha-(3-amino-2'°96-triiodophérj.oxy-carboyxliques ali- phatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone.
EMI8.6
6.- Acides a1pha-(3-acyloxy-2,4,6-triiodophénoxy)-oarboxyliques aliphatiques inférieurs, caractérisés en ce que le radical de ces acides carboxyliques aliphatiques inférieurs contient 3 à 6 atomes de carbone, et en ce que le groupe acyle est celui d'un acide carboxylique aliphatique in- férieur .
EMI8.7
7.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-butyriquee 8.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-propioniqueo 9.- Acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)-isovalérique.
10.- Acide alpha-(3-amino-2,4,6-tniiodophénozy)-butyrique.
Il,,- Acide alpha-(2y3e4l6-tétraiodophénoxy)-butyrique.
12.- Acide alpha-(3-hydroiy-2945,6-triiodophénoxy)-butyrique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a new group of compounds having Xo-ray contrast properties. More particularly, the invention relates to polyiodinated phenoy-fatty acids and their non-toxic metal and amine salts which are shown to have a definite selectivity to reveal the gallbladder and which are absorbable almost completely through the digestive system, so that there is a minimum of interfering shadows.
Polyiodinated aliphatic phenoxy acids, having only one phenyl ring and 3 to 6 carbon atoms in the aliphatic acid radical, have been found to be satisfactory contrast agents, particularly for the gall bladder, these phenoxy acids being represented by the following general formula:
EMI1.1
where R is lower alkyl, R1 is hydrogen or lower alkyl or alkoxyalkyl, R and R1 together containing 1 to 4 carbon atoms, Y is hydrogen, OH, I, amino or acylamila, the acyl group preferably being that of a lower aliphatic acid such as acetyl and propionyl, as well as their non-toxic alkaline and alkaline earth salts, comprising the potassium, calcium and magnesium salts, but preferably the salts sodium, and their non-toxic amine salts such as lower alkylamine and lower alkylolamine salts, for example diethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, dipropanolamine and triethanolamine salts
It has been found that when R and R1 are both hydrogen,
the compounds are very toxic and give a poor image or not at all, while when R and RI together contain more than 4 carbon atoms, for example when R = cyclohexyl or phenyl and RI = H , the cholecystographic properties of the substance are not satisfactory.
With the latter type of compounds, incomplete absorption from the gastrointestinal system results, and residual or unabsorbed color obscures the image of the gallbladder. In addition, the definition of the gallbladder area is poor because the material is insufficiently opaque to rays, and examinations have to be repeated frequently with safer agents. It has further been found that when R and R 'together contain 1 to 4 carbon atoms, preferably 2 to 3 carbon atoms, the compounds exhibit highly selective cholecystographic properties with zero or minimal general toxicity and are readily amenable to applications. roentgenographic.
The triiodinated compounds falling within the scope of the present invention are obtained by condensing a triiodophenol with a halogenated fatty acid ester in the presence of an alkaline condensing agent, such as sodium ethylate, the following equations representing this general process:
EMI1.2
<Desc / Clms Page number 2>
Specifically, 2,4,6-triiodophenol with ethyl bromobuthrate in butanol in the presence of sodium butoxide gives the intermediate ethyl alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -butyrate (II). which, by saponification with an alkali followed by acidification, gives alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) - butyric acid which falls under the general formula I.
Alternatively, the compounds of the invention can be obtained according to the following series of transformations:
EMI2.1
When the alpha-brominated fatty acid ester is condensed with macetylaminophenol in the presence of sodium ethoxide, as previously described, the phenoxy ester III is obtained. Saponification of III, followed by treatment with iodine monochloride gives in a known manner the compound of general formula I, in which Y is an amino group. Lacetylation with agents such as acetyl chloride or acetic anhydride results in acetylamino-substituted compounds.
Specifically, ethyl alpha- (m-acetylaminophencxy) -butyrate (IV) is formed from m-acetylaminophenol and ethyl alpha-bromobutyrate. Saponification of IV with sodium hydroxide, followed by acidification, gives the intermediate alpha- (m-aminophenoxy) -butyric acid (V) which is subjected to iodura- -'lion, thus being transformed into alpha- (3-amino-2,4,6-triiodo-phenoxy) butyric acid (VI). Acetylation of VI gives the corresponding acetylamino compound VII:
EMI2.2
<Desc / Clms Page number 3>
Amino compound VI can be converted into other compounds of general formula I, for example by replacing the amino group with hydrogen, hydroxyl or iodine.
These replacements are readily accomplished by converting Compound VI to its diazonium salt and treating the latter with the appropriate reagent for such conversions. For example, replacement with hydrogen can be carried out by boiling the diazonium salt VIII under reflux with ethanol in the presence of cuprous ions, or by treatment with hypophosphorous acid, to obtain the acid.
EMI3.1
alpha- (2 ° 6-trüodophénoy, -butyric (IX):
EMI3.2
On the other hand, by heating the diazonium salt VIII with sulfuric acid
EMI3.3
ç: ae aqueous one carries out without difficulty the replacement of the group of diazorium by a hydroxyl to obtain the acid alpha- (3-hdro $ y-2, q.6-trü odophé)
EMI3.4
roxy; -butyric (X): OH 0 I viii H2so4 (:
OÇ-COOH 9 VIII H2 0 4 f OÇ-00011 2 c2H5 2H5 Finally, the diazonium group can be replaced by iodine, which leads to the formation of tetra-iodine compounds of general formula I, such as
EMI3.5
shown below 1 9 iH here 1 C2H5 Alternatively, compound X and other analogous hydroxylated phenyl compounds can be prepared by the following method:
EMI3.6
EMI3.7
Following these reactions, ethyl alpha- (3-hydroxy-phenoxy) - butyrate (XI) is obtained by reacting resorcinol with ethyl alphabromobutyrate. The saponification of XI followed by iodination results in to the formation of compound x.
For compounds of general formula I in which R and R 'are both lower alkyl groups, it has been found that one can apply
EMI3.8
the process of Jonsson, Helve Ctime Aotae o; 596 (1953). By adding chlo-
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
reform to a mixture of 2,4,6-triioiophenolj y: çJ18; solid sodium and acetone, the acid a: pa- (2,4j6-riiodophénoIy) -isobutyriqu0 (XII) is obtained according to -The reaction below.
EMI4.2
Experiments have shown that the product (XII) is generally contaminated with the starting triiodophenol. The contaminant is readily removed by esterification of the product followed by treatment with dilute alkali (to remove phenol), and subsequent hydrolysis to purified acid XII. This process is applicable to other ketones such as methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone and diethyl ketone thereby producing the higher alkyl homologues of R and R '.
The compounds of the invention can be used in the form of free acids or in the form of their salts. They can be administered in tabs using inert carriers or binders such as starch,
EMI4.3
l; 0, rV. ::, S, 13 su ... t.} re etc, or as a powder in capsules, or in combination with edible emulsifiers for use in the form of emulsion, or else in the form of elixirs with flavored aqueous alcoholic mixtures.
The following examples show in more detail satisfactory processes for the preparation of the compounds of the present invention, it being understood that they do not limit the scope of the invention except as indicated in the appended claims.
EXAMPLE 1.
Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid.
71 g of 2,4,6-triiodophenol are added to a stirred solution of 6.6 g of sodium in 1140 cm3 of n-butanol and the reaction mixture is boiled under reflux for 1 hour. After adding 82 g of ethyl alpha-bromobutyrate, the mixture is boiled under reflux again for 3 hours and allowed to stand overnight. The ester is saponified by adding 200 cm3 of a 30% sodium hydroxide solution and the boiling is continued under reflux again for 1 hour. After removing the butanol by stripping off with steam, the residual solution containing the sodium salt of the acid is extracted once with ether, the aqueous layer is separated and acidified with hydrochloric acid. .
Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid is isolated by extraction with ether and the ether is evaporated off; the gummy residue is purified by trituration with petroleum ether, then recrystallized from aqueous alcohol.
anointed fusion 122-123 C.
The reaction can also be carried out by replacing the n-butanol with absolute ethyl alcohol.
EXAMPLE 2.
EMI4.4
Alpha (2 °, 6-trüodophenox, y) propionic acid.
Reacted, as in Example 1, 3 g of sodium, 285cm3 of n-butanol, 33.3 g of 2,4,6-triiodophenol and 35g of alpha-bromopropionate
EMI4.5
ethyl, thus obtaining alpha- (2,4 <! 6-triiodophenoxy) -propionic acid, melting at 157-159 C after recrystallization from benzene.
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 3
EMI5.1
Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -isovaleric acid.
Alpha- (2,4'6-triiodophenoxy) -isovaleric acid is prepared by reacting 6.6 g of sodium, 1140 cm3 of n-butanol, 71 g of 2,4,6-triiodophenol and 87.8 g of ethyl alpha-bromoisovalerate under the conditions of Example 1. Recrystallization of the crude acid from a benzene-petroleum ether mixture gives a product, melting at 95-96 C, which analysis shown to be a benzene solvated compound of iodine acid EXAMPLE 40
EMI5.2
@ Lpha = ± 3 agçiBo-2, 4,6-triiodophenoxy) -butyTique
The required intermediate compound, alpha- (3-amino-phenoxy) butyric acid is obtained by reacting m-acetylaminophenol with ethyl alphabromobutyrate in butanol in the presence of sodium butoxide, followed by the following saponifier the process of Example 1.
To a stirred solution of 20 g of alpha- (3-aminophenoxy) -bu- lyric acid in 70 cm3 of 6N hydrochloric acid at 70 C, is slowly added a solution of 40 g of iodine monochloride in 250 cm3 of 6N hydrochloric acid and, after heating the mixture at 70 ° C. again for 1 hour, 500 cm3 of water are added dropwise over the course of 1/2 hour. The mixture is cooled, saturated with sulfur dioxide and the resulting precipitate is removed by filtration. Recrystallization from aqueous methanol
EMI5.3
gives alpha- (3-Amino-2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid.
The iodination can also be carried out with the I-KI system in alkaline solution., EXAMPLE 5,
EMI5.4
Alpha- (2x3, °, 6-tetraiodophenoy) -butayrico acid
To an invigorated solution of 4 g of the acid obtained in Example 4 in concentrated sulfuric acid is added in portions 2 g of powdered sodium nitrite. After standing for 2 hours at 0 C, the solution is poured onto ice, then a solution of 10.0 g of potassium iodide in 25 cm3 of water is slowly added. The mixture was heated in a steam bath until the evolution of nitrogen ceased and was then poured into saturated sodium bisulfite solution. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from starting from acetone, thus obtaining alpha- (2,3,4,6-tetraiodophenoxy) -butyric acid.
EXAMPLE 6,
EMI5.5
Alpha- (3-Hydnoxy-2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid.
A solution of the acid of Example 4 is diazotized according to the method of Example 5. The solution of the diazonium salt is added dropwise to a boiling solution of dilute sulfuric acid. After heating under reflux for several hours, the precipitate is removed by filtration, washed with water and recrystallized from aqueous alcohol to obtain alpha- (3-hydroxy-2,4,6-triiodophenoxy). ) -butyric.
EXAMPLE 7.
Alpha- (3-Acetylamino-2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid.
A mixture of 5 g of the acid obtained in Example 4 with 50 cm3 of acetic anhydride is boiled under reflux for 3 hours. After cooling, the mixture is poured into water and the precipitate is recrystallized from aqueous alcohol, obtaining alpha- (3-acetylamino-2, acid).
EMI5.6
46-trüodophenoxy-butyric.
<Desc / Clms Page number 6>
EXAMPLE 8.
EMI6.1
Alpha- (2.4,6-triioâophenoxy) -isobutyriclue acid.
To a stirred and heated solution of 0.15 moles of 2,4,6-triiodophenol, 0.85 moles of sodium hydroxide and 2.6 moles of anhydrous acetone are slowly added 0.21 moles of chloroform at high speed sufficient to maintain moderate reflux. The mixture is boiled under reflux and stirred for an additional 4 hours, then the excess acetone is distilled off. The residue is then dissolved in water and filtered.
The filtrate, after acidification, is extracted with ether, the ethereal solution is dried and evaporated until a residue is obtained which contains the crude product of the present example.
A solution of 20 g of the residue in question in 100 cm3 of anhydrous ethanol is treated with 5 cm3 of acetyl chloride and left to stand for 1 to 2 days at room temperature. After pouring the mixture into water and extracting it with ether, the ethereal solution is washed with dilute sodium hydroxide solution, then with water, then dried and evaporated. The residue thus obtained is boiled under reflux after evaporation with 100 cm3 of 10% alcoholic potassium hydroxide and, after acidification and precipitation with dilute hydrochloric acid, it is recrystallized from aqueous alcohol, obtaining alpha acid. - (2,4,6-triiodophenoxy) -isobutyric pure.
In the specific examples above, the aliphatic acid ha-
EMI6.2
logene is used in the form of an ester, the latter being the preferred reactant the ester preferably being an ester of lower aliphatic alcohol such as methyl, ethyl, propyl or butyl alcohol, although esters of aromatic alcohols such as benzyl alcohol, however, alpha-halogenated acid can also be used in the form of a neutral salt such as sodium salt, which is reacted with an aqueous alkaline solution of the phenol, and also in the form of its nitrile, the canboxyl group being subsequently substituted for the nitrile group by acid or alkaline hydrolysis. EXAMPLE 9,
EMI6.3
Alpha- (2,4,6-triiodophenozy) -beta-methoxy-propionic acid.
71 g of 2,4,6-triiodophenol and then 83 g of methyl alpha-bromo-beta-methoxy-propionate are added to a solution of 6.56 g of sodium in 600 cm3 of butanol. The mixture is boiled under reflux for 3 hours and then allowed to stand overnight, after which it is poured into 1 to 2 liters of water. The mixture was extracted with ether and, after washing the ethereal extracts with water, dried and concentrated in vacuo to obtain.
EMI6.4
alpha- (2 ° 6-trüodopheno, y) -beta-methox, methyl r-prop3onate 1 interm, diary.
The crude ester is hydrolyzed with 300 cm3 of 30% aqueous potassium hydroxide and 100 cm3 of alcohol by boiling under reflux for one hour. After removing the alcohol in vacuo, the residue is extracted with ether and then acidified with cold dilute hydrochloric acid, after which the crude acid of this example precipitates in white crystals. This compound is purified by recrystallization from benzene or aqueous alcohol. Melting point: 189-1900C.
EXAMPLE 10.
EMI6.5
Alpha, 2,4,6-triiodophenoxy) -beta-ethoxy-propionic acid.
The compound of this example is prepared by replacing with ethyl alpha-bromo-beta-ethoxypropionate in the process described in Example.
<Desc / Clms Page number 7>
pld 9. By recrystallization from hexane, the iodinated acid of the present example is obtained in the form of white crystals containing 0.5 moles of solvent per mole of substance; melting point 89-90 C EXAMPLE 11.
EMI7.1
Acid al ha-3-amino-2q. 6-trüodo heno -beta-metho - ro ioni-.
The required intermediate, alpha- (3-amino-phenoxy) beta-methoxypropionic acid, is prepared by reacting m-acetylamino-phenoxy.
EMI7.2
nol 'with methyl alpha-'bromo-beta-methoxtypropionate in butanol in the presence of sodium butoxide, then by saponifying according to the process of Example 9.
A stirred solution of alpha- (3-aminophenoxy) -beta -methyoxypropionic acid in 6N hydrochloric acid is iodized by means of iodine monochloride in hydrochloric acid according to the method of Example 4.
The crude acid of the present example is obtained by precipitation, and it is purified by recrystallization from aqueous alcohol.
Alternatively, the compound of the present example can be prepared as follows: condensation of m-nitrophenol with ethyl alpha-bromo-beta-metho-xypropionate in butanol in the presence of sodium butoxide, followed by saponification according to the process of Example 9 in order to have the acid
EMI7.3
of .zpha- (3-nitrophenoxy> -beta-methoxy-propionic intermediate. The nitroacid is reduced with hydrogen in alcoholic solution in the presence of platinum oxide to have alpha- (3-amino-) acid. phenoxy) -beta-methoxypropionic intermediate described above.
By replacing ethyl alpha-bromo-beta-ethoxy propionate in the processes described above, alpha- (3-amino- acid) is obtained.
EMI7.4
2gq. 6-tri.odophenoxy, -beta-ethoy-propioniq, EXAMPLE 12.
Acid al ha- 2 3 4 6-tetra3odo heno -'beta-metho ro ioni tze.
A refrigerated solution of the acid obtained in Example 11 and sulfuric acid is dinitrogenated and iodidized according to the method of Example 5. The precipitate obtained is removed by filtration and recrystallized from acetone to have the compound of the present example.
The corresponding beta-ethoxy acid is obtained in an analogous manner.
EXAMPLE 13.
By diazotizing a solution of the acid of Example 11 and hydrolyzing it with sulfuric acid according to the procedure of Example 6, one '
EMI7.5
obtained 1 hydroxy-ac3.de of the present example, recrystallizable from aqueous alcohol. EXAMPLE 14.
EMI7.6
Alpha- (3-acetylamino-2,4,6-triioàophenoxy) -beta-methozy-propionic acid,
By acetylating the acid obtained in Example 11 with acetic anhydride according to the process of Example 7, the acid of the present example is obtained which is purified by recrystallization from aqueous alcohol.
The sodium salts of the polyiodophenoxy aliphatic acids are produced during the reactions described above, but in general the metal salts of these acids can be prepared in the usual manner by neutralizing the acid with the equivalent amount of an inorganic base such as than the bases of sodium, potassium, calcium and magnesium.
<Desc / Clms Page number 8>
Likewise, the test salts of these acids can be prepared in known manner by reacting equivalent amounts of the acid and the amine in a suitable solvent, then evaporating the solvent or carrying out fractional crystallization.
As already indicated, the diagnostic agents of the present invention can be administered in the form of tablets; they can also be powdered and dissolved or suspended in milk, water, orange juice or other drinkable liquids; the free acids can be put in 15 cm3 ampoules, suspended in water containing pectin, methyl cellulose, kaolin or other suspension and anti-acid preparations. With an average dose of about 3 g, a satisfactory x-ray image can be obtained after about 10 to 16 hours.
CLAIMS.
1.- Compounds from the group consisting of polyiodophenoxyacids
EMI8.1
aliphatics of formula 11 S R '0-Ç-C00E o-Ç-OOOH 1 ¯ R, and in their non-toxic metal and amine salts, characterized in that
EMI8.2
d belongs to the group "coaprenani of lower alkyl groups and groupel: llrt3. e ¯ $ r.eu t: -. ppe.r. qupe çpur3.t, -en of hydrogen-and -alkyl, lower, # ùF .et-B '-containing together 1 to 4 atoms of a7ane9 and Y belongs to the group consisting of hydrogen, OH, ... 1 year ...e :: t of the lower aliphatic carboxylic acylaeno groups.
20- Lower aliphatic alpha- (2e4y6-triioclophenoxy) -carboxylic acids, characterized in that the radical of these lower aliphatic carboxylic acids contains 3 to 6 carbon atoms.
EMI8.3
30- Lower aliphatic alpha- (2y3-4y6-tetraiodophenoxy) -oarboxylic acids, characterized in that the radical of these lower aliphatic carboxylic acids contains 3 to 6 carbon atoms.
EMI8.4
4- Alpha- (3-h, ydro-29 ° '6-trüodophénogy-carboyliques lower aliphatic acids, characterized in that the radical of these lower aliphatic carboxylic acids contains 3 to 6 carbon atoms.
EMI8.5
50- Lower aliphatic alpha- (3-Amino-2 '° 96-triiodopheryloxy-carboxylic acids, characterized in that the radical of these lower aliphatic carboxylic acids contains 3 to 6 carbon atoms.
EMI8.6
6.- Lower aliphatic alpha- (3-Acyloxy-2,4,6-triiodophenoxy) -oarboxylic acids, characterized in that the radical of these lower aliphatic carboxylic acids contains 3 to 6 carbon atoms, and in that the group acyl is that of a lower aliphatic carboxylic acid.
EMI8.7
7.- Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -butyric acid 8.- Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) -propionic acid 9.- Alpha- (2,4,6-triiodophenoxy) acid - isovaleric.
10.- Alpha- (3-amino-2,4,6-tniiodophénozy) -butyric acid.
II ,, - Alpha- (2y3e4l6-tetraiodophenoxy) -butyric acid.
12.- Alpha- (3-Hydroly-2945,6-triiodophenoxy) -butyric acid.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.