<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de préparation d'aldéhydes saturés ou non saturés de la,série du prégnane"
Le procédé de la présente invention permet de préparer les aldéhydes saturés ou non saturés de la série du prégnane dont le groupe aldéhydique se trouve en position 210 Pour. préparer ces aldéhydes, on peut opérer par des procédés
EMI1.1
en eux-mêmes connus. (cfe par exemple f3ichezs.nsahü;, "ishemie der Rah.en.safverbindungen" 12e édition, Ya2.p pa- ges 245 et suivantes et J.Houben "Die Methoden der organischen Ghemie", 3e édition, vol.3, pages 529 et suivantes).
<Desc/Clms Page number 2>
On emploiera comme produits initiaux par exemple les composés saturés ou non salures de la série du prégnane qui contiennent en position 21 un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié susceptible de réagir. Ces composés sont soumis à un procédé d'oxydation qui forme un groupe aldéhydique en position 21. A cet effet on peut employer en particulier les agents oxydants usuels (of.
J.Houben,lec.cit. vol.2,pages 22 et suivantes et pages 47 et suivantes) et notamment l'échange des phases d'oxy- dation avec des composés carbonyliques, en présence d'alcoolates métalliques,ainsi que,le cas échéant ? l'oxydation biochimique. Un autre mode d'oxydation consiste à opérer à partir d'éthers-sels susceptibles de réagir de composés hydroxyles en position 21,par exemple de composés halogénés ou de l'éther-sel toluène sulfonique, et à transformer ces composés en aldéhydes correspondants de manière connue, par exemple en passant par les composés de l'hexaméthylène- tétramine (of. par exemple Sommelet:
"Comptes rendus" Il 157, 852 [1913]), ou en passant par les composés nitrones qu'on obtient par exemple par l'action d'amines tertiaires et de composés nitrosés aromatiques (of. par exemple Krôhnke et ses collaborateurs,"Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft",Vol.69, page 2006 [1936]). Ce dernier procédé est particulièrement approprié lorsqu'on emploie des dérivés halogènes en. position 21 dont les atomes d'hydrogène en position 21 sont susceptibles de réagir,par exemple des dérivés 21-halogénés non saturés en position 17.20, ou des dérivés 20-céto-21-halogénés.
Les autres groupes carbinoliquea
<Desc/Clms Page number 3>
libres présents peuvent le cas éohéant aussi être transformée en groupes carbonyliques au cours d'un procédé d'oxydation de ce genre. Lorsqu'on tient à ce qu'il ne se produise pas en même temps une oxydation ou une déshydratation des autres groupes carbinoliques ou d'autres groupements susceptibles d'être oxydés, on peut les protéger par exemple par estérification ou par éthérification.
On peut obtenir les produits initiaux dont les groupes carbinoliques secondaires sont protégés par estérification et qui possèdent un groupe carbinolique primaire,libre, en position 21, par exemple en faisant réagir les composés polyhydroxylés libres avec des halogénures de triarylmé- tbyle de façon à obtenir des mono-éthers-oxydes en position 21, puis en faisant agir des agents acylants sur ces mono-éthers-sels de façon à obtenir des composés à la fois éthers-'oxydes et éthers-sels, et enfin en scindant les groupes éthers-oxydes en position 21g par exemple avec des acides ou des réducteurs. Les doubles liaisons présentes peuvent le cas échéant aussi être protégées intermédiairement par des méthodes en elles-mêmes connues.
Au lieu d'employer les composés hydroxylés en position 21 comme matières initiales, on peut aussi opérer à partir de dérivés saturés ou non saturés de la série du prégnane portant un groupe acide en position 21, par exemple d'halogénures,d'anhydrides, de sels d'acides carboxyliques ou d'halogénures d'imides, de diarylamidines correspondants etc.9 et traiter ces composés avec des agents réducteurs; on obtient alors également des aldéhydes en position 21 (cfo
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
par exemple JoHouben 9 .oc a o.t Volo2, pages 287 et suivan- tes). Au cours de la réaction un groupe éthyléneoxyde se trouvant en position 17.20 peut aussi être réduit aveo formation d'un groupe hydroxyle.
Un autre mode opératoire permettant d'introduire un groupe aldéhydique consiste par exemple à scinder par oxydation la double liaison de la chaîne latérale des dérivés non saturés en position 21-22 de cette série. Cette oxydation peut avoir lieu par exemple par ozonisation et
EMI4.2
scission de J,'ozonide ou par l'action de peroxydes, de préferense en présence de tétroxyde d'osmium, ou par addition de deux groupes hydroxyles à la double liaison et sciesion du glycol formé (cf.. par exemple J.Houben, loc .oit o , vol. 29 pages ,.2f et suivantes et 153 et suivantes), Pour cette opération on protège le cas échéant temporairement
EMI4.3
les doubles 3. taisons nucléaires et les autres groupements oxydables.
Lorsqu'il s'agit d'une double liaison entre un atome de carbone et un atome d'azote, la scission peut aussi avoir lieu par hydrolyse,
Les produits initiaux entrant en ligne de compte pour le procède de la présente invention peuvent être substitués
EMI4.4
QP n'jmp0re quelle manière dans le noyau, ainsi Que dans " chaînes latérales et être de n'importe quelle configura- 'r.ion aterique.
On peu'! en particulier aussi opérer à partir Js composes non satures en position 17.20, de .720-épaxyg '"':1JpOSé8 ou de composés qui contiennent en 17 et 20 un oudeux groupes hydroxyles libres ou substitués, par exemple des groupes acy.1-1-ydroxy,es, alcoy*lhydroxyles ou des halogènes,
<Desc/Clms Page number 5>
ou aussi de composés dont la position 20 est formée par un groupe méthylénique ou carbonyliqueo
A un moment donné de la réaction/on peut éliminer un groupe hydroxyle libre ou estérifié présent en position 17 sous forme d'eau ou d'acideo En outre on peut introduire de manière connue un groupe hydroxyle libre ou substitué en position [alpha] par rapport au nouveau groupe aldéhydique et traiter le composés ainsi obtenu le cas échéant avec des agents
réestérifiants, hydrolysants et/ou estérifiants ou éthérifiant$. A cet effet on fait agir par exemple des halogènes, puis on remplace le cas échéant l'atome d'halo- gène dans les dérivés ce-halogénés ainsi obtenus par un groupe hydroxyle libre ou substitué, au moyen d'agents hydrolysants ou réestérifiants.
Mais on peut aussi arriver au même but en additionnant de l'oxygène aux dérivés énoliques des aldéhydes produits,par exemple aux étherssels énoliques, aux éthers-oxydes énoliques ou aux énamines (formes tautomères des imides carbonyliques) et en traitant les époxy-composés ainsi obtenus avec des agents hydrolysants ou en saturant la double liaison énolique avec des groupes hydroxyles libres, estérifiés ou éthérifiés.
Les exemples suivants illustrent la présente înven- tion sans toutefois la limiter.
Exemple
Dans une solution refroidie de 1 partie de #4.5, #17.20- prégnadiène-3-one-21-ol (fondant à 138-139 , préparé par exem- ple en chauffant la vinyltestostérone avec de l'anhydride acétique) dans 85 parties de benzène et 15 parties d'acide
<Desc/Clms Page number 6>
acétique racial;
, on introduit goutte à goutte, en remuant, une solution de 0,2 partie d'acide chromique dans de l'acide acétique.. Au bout d'un certain temps on chaufie le mélange réactionnel lentement à 60-70 . Lorsque l'acide chromique a complètement réagi,on refroidit, ajoute de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave la solution benzénique éthérée avec de l'eau et la sèche, après avoir chassé le dissolvant dans le vide il reste une huile neutre. Pour purifier ce produit,on le distille sous un vide élevé, le cristallise, sépare ses composants au moyen de mélanges de dissolvants ou par chromatographie.
On obtient ainsi des cristaux incolores
EMI6.1
de 14Q5, L 2-prëgnadiène--3mone-21wa1 fondant à 150-152 , l'cJ ),8 "" >1- , fl5oo
La réaction peut aussi être effectuée avec une solution du produit initial dans le benzène, qu'on secoue aveo une solution aqueuse d'acide chromique.
Exemple 2
On dissout 3,7 parties de 3-monoacétate de \506¯17-
EMI6.2
a?¯7.y-sndxas Méne3 .?-dio., fondant à 154-156 0 , dans 180 par- ties d'acide acétique glacial et on introduit lentement dans cette solution, goutte à goutte, en refroidissant et en re-
EMI6.3
muante une solution de 1, 6 partie de brome dans 32 parties d'acide acétique glacial. Puis on ozone en refroidisaant jusqu'à ce qu'une Prise d'essai de la solution n'absorbe plus de brome.
Pour déshalogéner le composés ozone,on ajoute
EMI6.4
l :; -,-.' d poudre de zinc, remue 4 heures '50 . on parties de poudre de zinc, remue heures à 50 , puis on filtre. On élimine la majeure partie du dissolvant du filtrat en évaporant dans le vide, verse le résidu dans de l'eau,
<Desc/Clms Page number 7>
extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution normale de carbonate de sodium et de l'eau, puis on évapore à sec. On fait réagir le résidu avec le chlorure
EMI7.1
de l'hydrazide de 1 acide triméthylaminoacétique en solu- tion dans de l'alcool absolu, additionnée d'acide actérque, .puis sépare de manière connue la fraction carbonylique, soluble dans l'eau, du produit de la réaction.
On saponifie en abandonnant le produit à lui-même à 50 , après avoir ajou= té 1% d'acide sulfurique et 2% de formaldéhyde, extrait
EMI7.2
avec du benzène et fait passer la solution benzéeique sé- chée dans une colonne d'oxyde d'aluminium. Par évaporation du filtrat et par recristallisation du résidu dans de l'acé- tone diluée, on obtient ainsi des aiguilles incolores, fondant à 187-188 . On peut leur attribuer la constitution
EMI7.3
d'un l 6, G1? Wacétoxyprégnadiénem2la.
Au lieu d'ozoner le 3-monoacétate du A -17-allylandrostene'-3<17'*diol après bromuration partielle, on peut fixer deux groupes hydroxyles à la double liaison de la chai-
EMI7.4
ne latérale, par exemple au moyen de tétroxyde d.-*'osmium= En faisant agir de l'acide périodique ou du tétracétate de plomb sur le tétrol ainsi formé, on obtient le 5 8prégnéne3 1? diol-21-al et son 3-monoacétate et en éliminant de l'eau de ce composé} le .6p A -3'-acétoxyprëgnadiène-21-al décrit ci-dessus.
A partir du 1? ai.lylandrosténe3nel? ol (préparé par exemple par oxydation du L5'1? aà.ly.mandrostne 3.17-diol avec de l'isopropylate d'aluminium en présence de cyclohexanone) ou de ses dérivés énoliques, on obtient de ma-
<Desc/Clms Page number 8>
niera analogue, par addition de deux groupes hydroxyles à la double liaison de la chaîne latérale,par exemple au moyen de tétroxyde d'osmium, et scission oxydante du glyool formé, par exemple au moyen d'acide per-iodique ou de tétracétate de
EMI8.1
plomb, le l4 0 5 prégnène3=one-17-o121-al fondant à 149-151 ¯1%7D iB = d- 83 et par scission d'eau le A 4-5 ¯7p2,p,égm d.éze¯xae21 na: fondant à 150-152Q;
-o/D18f30 + .41, 5 Exemple 3 On séduit 1 partie de chlorure de l'acide 3macé'oxy-aiadroatanel7 acétique (préparé par exemple par hydrogénation, acétylation et traitement avec c.u chlorure de thionylede l'acide l.o6..11702 prégnadiêne"3'-ol-21'-carboxylique!, fonde-ut à 217-218 obtenu luimême par exemple en faisant agir de l'éther-sel bromacétique sur l'acétate de a.a.sdêhyd.Qa: drastéroze, puis en éliminant une solënule d"eau et- en saponifiant le composé formé)avec de l'hydro'- Ôn8 à une température du bain d'environ 15009 en présence de 1 par Me d'un catalyseur au palladium et au sulfate de barium, dans 30 parties de xylène sec.
Lorsque la réaction est terminée
EMI8.2
0f'. filtrep évapore le dissolvant du filtrat et purifie le résidu par cristallisation;, chromatographie ou en passant par ses déri- %>±4si faaâzy:-.c;sa On obtient ainsi le 3-acétoxywréenane-2l-al sous forme de cristaux incolores. o
Au lieu de réduire le chlorure d'acide:on peut aussi chauf-
EMI8.3
? sel de ce.J.ci12D1 correspondant avec du formiate de calcium.
.GQrSt.;\.u 1 Qn emploie le 1.7=.20-àpory=cimposé correspondant com- me produit initial à la place du composés précité, la liaison époxy est ouverte par réduction.,
<Desc/Clms Page number 9>
A une solution de 396 parties du 3-acétoxy-prégnane-
21-al décrit, dans 100 parties d'acide acétique glacial, on ajoute une goutte d!une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial, puis on introduit lentement une solution de 1,6 partie de brome dans 50 parties d'acide acé- tique glacial. On coule ensuite cette solution dans 1000 parties d'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avee beaucoup d'eau et l'évapore à sec.
Pour réestérifier le pro- duit obtenu, on le chauffe 1 heure à l'ébullition avec une solution de 3 parties d acétate de sodium dans 100 parties d'alcool absolu, verse dans de l'eau, extrait à l'éther et lave la solution éthérée avec beaucoup d'eau. Par évaporation, cette solution donne un résidu à partir duquel on obtient, après purification ohromatographique, par recristallisation dans de l'hexane ou de l'acétone diluée, le 23.20-diacétoxy-prégnane- 21-al.
En saponifiant prudemment ce produit avec une solution aqueuse alcoolique de carbonate de potassium, on obtient le prégnane-3. 20-diol-21-al.
Au lieu d'opérer à partir du dérivé du prégnane, on peut aussi partir du composé corres pondant de l'allo-prégnane.
Exemple
On chauffe un certain temps,au bain-marie bouillant, 1 partie de #4.5-prégnène-3.20-dione-21-ol avec 4 parties de phénylhydrazine dans de l'acide acétique dilué; la phénylosazone- phénylhydrazone difficilement soluble, formée par liaison de 3 molécules de phénylhydrazine, se sépare alors lentement.On filtre et lave avec de l'eau. Polar scinder ce composé on le
<Desc/Clms Page number 10>
chauffe à 40 avec 10 parties d'acide chlorhydrique (d = environ 1,2),
puis on abandonne le mélangeuncertaintemps à température ordinaireo On redissout le chlorhydrate de phénylbydrazine précipité dans une quantité suffisante d'eau e secoue le mélange avec du chlorure de méthylène. Après avoir évaporé le dissolvant, on purifie le #4.5-prégnène- 3.20-dione-21-al par recristallisation, adsorption ou sublimation.
L'oxydation peut aussi être effectuée par le procédé d'échange des phases d'cxydation, par exemple aveo le butylate d'aluminium tertiaire en présence de diéthylcétone.
Exemple 5
Un chauffe plusieurs heures à l'ébullition 1 partie de #5.6-prégnène-3.17.20.21-tétrol (fondant à 229-231 , préparé par exemple par traitement du 3-monoacétate de #5.6- 17-vinyl-androstène-3.17-diol avec du tétroxyde d'osmium)dans 200 parties de benzène,avec 3 parties d'isopropylate d'alu- minium et 100 parties de benzaldéhyde. Puis on lave la solution réactionnelle avec de l'acide sulfurique très dilué et de l'eau, sèche la solution sur du sulfate de sodium et évapore le dissolvant. Après recristallisation et sublimation on obtient le #4.5-prégnène-3.20-dione-17-ol-21-al.
On peut aussi employer la diéthylcétone ou la diisopropylcétene à la. place du benzaldéhyde.
Lorsqu'on effectue la déshydroénation en présence d'acétone au lieu de benzaldéhyde,il se forme tout d'abord un produit de condensation du groupe aldéhydique nouvellement formé avec un des groupes méthyles actifs de l'acétone. Ce produit
<Desc/Clms Page number 11>
réactionnel peut être ensuite scindé de manière connue, par exemple au moyen d'ozone, avantageusement en protégeant temporairement la.double liaison nucléaire, en l'aldéhyde décrit ci-dessus.
Exemple
EMI11.1
A 1 partie de /-' 5prégnnea5.? 20 0 21 xil. one (fondant à 233=2350p préparée en traitant la vinyltestostérono aveo du tétroxyde d'osmium) dans un mélange de dioxane et d'eau$ on ajoute 5 parties d'une solution aqueuse d'eau oxygénée et 0,5 partie de carbonate de barium, puis on introduit goutte à goutte,en remuant énergiquement, enrefroidissant tout d'abord puis à température ordinaire, 1 partie de sulfate ferreux dissoute dans un peu d'eau. On abandonne le mélange 1/2 journée à luimême, à température ordinaire, jusqu'à ce que l'eau oxygénée ait complètement réagi.
Au liquide faiblement acide on ajoute 0,1 partie de carbonate de barium, évapore dans le vide et reprend dans de l'alcool pour pouvoir éliminer les substances inorganiques en filtrant. Puis on évapore le dissolvant, le remplace
EMI11.2
par un peu d'eau et extrait le ,,495-prgnne--17o20dioh3one
21-al formé avec du chlorure de méthylène. Après avoir évaporé le dissolvant, ce produit peut être purifié par cristallisation, sublimation, adsorption ou en passant par ses dérivés tels que sa phénylhydrazone, sa semicarbazone etc.
Au lieu d'opérer à partir de la prégnènetriol-one libre, on emploie aussi avantajesuement ses composés 20-mono- ou 17020 diacylés. On peut obtenir oes composés à partir de l'éther-
EMI11.3
oxyde prun.7o2Q21mtrio.3nel=mntrityliqu par acylation prudente ou plus énergique et scission subséquente du
<Desc/Clms Page number 12>
reste éther-oxyde en position 21 avec des agents auides.
Lorsqu'on emploie comme produit initial le triol isomère correspondantefondant à 189-190 (préparé par exemple par
EMI12.1
traitement du l405o 17 20Préadién.e-3-one-21mo1 aveo du tétroxyde d'osmium), on obtient de manière analogue le 21aldéhyde isomère correspondante
Exemple
On chauffe 3 heures à l'ébullition, au réfrigérant
EMI12.2
à reflux 1 partie de I' 2Jbromoprêgnéne-3mona (préparée par'exemple par estérification du A" -17-éthényladrosxÂne-3G1?io.
avec de l'anhydride propionique en L t? 6h6nrlandrostn3 1?-âiol@'nonopropionate, transposition avec de l'anhydride acétique en 506o A17020= pêgn.adà.ne.dà.o.3-oropâ.onate 27Lmacétate, 1 saponification partielle!, hydrogénation et bromuration en A*' -21bromo-prégnsne-3*o3"propionateji saponification et oxydation du groupa OH lit.?"3 en position 3) avec 0 p 5 partie d'hexamé- .3r.,.eéûxG,.xze dans 20 parties d'alcool aqueux.
Puis on évapcrp la majeure partie du dissolvant dans le vide et isole du résida e l. ' 5,.prégnne3ne2lmal, par exemple en passant par son produit de condensation avec des réactifs c-t cr .a¯?es a chromatographie, sublimation et recristallisation dans le méthanol diluée On transforme 3 parties de ce /y -prégnene-3-one-21--al pn son r.,or.e.^',a en position 21P en le chauffant 6 heures à \. é1:;J"Ü1i";:Loll avec 60 parties d'anhydride acétique et 3 parties d'acétate de sodium anhydre.
On précipite ce produit avec de l'cau, l'extrait avec de l'éther et traite la solution éthérée
<Desc/Clms Page number 13>
avec une solution de 1,5 partie d'acide perbenzoïque dans de 'l'éther. Puis on élimine le faible excès d'acide perbenzoïque avec une solution normale de carbonate de sodium,lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec. On chauffe le résidu avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique pour hydrolyser l'oc-oxyde. On ajoute ensuite une solution aqueuse de carbonate depotassium pour compléter la saponification du groupe éther-sel énolique, verse la solution réactionnelle dans l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec.
Après purification chromatographique, le résidu donne le #4.5-
EMI13.1
prégnène-3-one-20-ol-2l-al cristallisant dans l'acétone diluée en cristaux incolores. On peut le transformer en ses étherssels, par exemple en acétate, propionate ou benzoate, par exemple par l'actiun d'anhydrides ou de chlorures d'acides, dans la pyridine, à température ordinaire.
Au lieu de partir des éthers-sels énoliques on peut aussi opérer de manière analogue à partir des éthers-oxydes énoliques ou des énamines qu'on peut aussi hydrolyser avec des acides.
Exemple 8
EMI13.2
On dissout 3,8 parties de ' e7 2p-.2.-bromo-prégna- diène-3-one-fondant à 129-1310 (préparée par exemple en faisant agir le tribromure de phosphore dans la pyridine sur la 17-éthe- nyl-testostérone) dans 40 parties de benzène, ajoute 1 partie de pyridine et chauffe le tout à l'ébullition. On dilue ensuite avec de l'hexane, filtre le bromure de pyridinium qui cristallise et le lave avec de l'hexane. On dissout ce produit à chaud dans de l'alcool, refroidit rapidement la solution à - 10 et
<Desc/Clms Page number 14>
ajoute une solution alcoolique contenant 1,1 partie de nitrosebenzène, puis une solution alcoolique contenant 0,4 partie d'hydroxyde de sodium; la solution se colore en brun-rouge foncé.
On l'évaporé à sec dans le vide, extrait le résidu à l'éther et secoue cette solution éthérée,contenant la nitrone, à température ordinaire, dans une atmosphère d'azote, avec
EMI14.1
une solution 2, 1.$1 d'acide ohlorhydrique, Après avoir séparé les couches, on lave la couche éthérée avec de l'eau, la sèche et. l'évaporé à sec dans le vide., Le résidu est repris dans un mélange d'hexane et de benzène dans la proportion de 1:1, filtre en le faisant passer dans une colonne d'oxyde d'alu- minium, et le filtrat est évaporé.
Par recristallisation dans de l'acétone ou de l'alcool. dilués et/ou par sublimation sous un vide élevé à environ 140 ,sous une pression de 0,001 mm,
EMI14.2
on obtient la ,'s .?2,prêgna.dine3one-21-a'1 fondant à . t.50--:. 2' In la place de :
la pyridine, on peut aussi employer par exemple la quinoléi'ae ou la diméthylaniline et à la place du p'-nitrosobenzëne par exemple la p-ni trosodiméthyl-aniline Au lieu dlbydrol-yser 1. nitrone avec un acide on peut aussi la faire réagir par exemple avec des réactifs carbonyliques tels que l'hydroxylamine, l'hydrazine, etc., et la transformer en dérivés 3.21 correspondants, par exemple en dioxine ou en dihydrazone, Revendications o La présente invention a pour objets
EMI14.3
1..' Un ,Pr?CLldé de prpd-'ation d'aldéhydes saturés ou non
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the preparation of saturated or unsaturated aldehydes of the Pregnane series"
The process of the present invention makes it possible to prepare the saturated or unsaturated aldehydes of the pregnane series, the aldehydic group of which is in position 210 Pour. prepare these aldehydes, one can operate by processes
EMI1.1
in themselves known. (cfe for example f3ichezs.nsahü ;, "ishemie der Rah.en.safverbindungen" 12th edition, Ya2.p pages 245 and following and J. Houben "Die Methoden der organischen Ghemie", 3rd edition, vol.3, pages 529 and following).
<Desc / Clms Page number 2>
As initial products, for example, saturated or unsalted compounds of the pregnane series which contain in position 21 a hydroxyl group or an esterified hydroxyl group capable of reacting will be employed. These compounds are subjected to an oxidation process which forms an aldehyde group in position 21. For this purpose, the usual oxidizing agents (of.
J. Houben, lec.cit. vol.2, pages 22 and following and pages 47 and following) and in particular the exchange of the oxidation phases with carbonyl compounds, in the presence of metal alcoholates, as well as, where appropriate? biochemical oxidation. Another method of oxidation consists in operating from ether-salts capable of reacting with hydroxyl compounds in position 21, for example halogenated compounds or toluene sulfonic ether-salt, and in transforming these compounds into corresponding aldehydes of known manner, for example via hexamethylene tetramine compounds (of. for example Sommelet:
"Reports" Il 157, 852 [1913]), or through the nitron compounds obtained for example by the action of tertiary amines and aromatic nitroso compounds (of. For example Krôhnke and his collaborators, " Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft ", Vol.69, page 2006 [1936]). The latter process is particularly suitable when using halogenated derivatives. position 21 in which the hydrogen atoms in position 21 are capable of reacting, for example unsaturated 21-halogenated derivatives in position 17.20, or 20-keto-21-halogenated derivatives.
Other carbinol groupsa
<Desc / Clms Page number 3>
The fibers present may, if necessary, also be converted into carbonyl groups during an oxidation process of this kind. When it is important that oxidation or dehydration of the other carbinolic groups or other groups capable of being oxidized does not take place at the same time, they can be protected, for example by esterification or by etherification.
The initial products in which the secondary carbinolic groups are protected by esterification and which have a primary, free carbinolic group in position 21 can be obtained, for example by reacting the free polyhydroxy compounds with triarylmetbyl halides so as to obtain mono-ethers-oxides in position 21, then by causing acylating agents to act on these mono-ethers-salts so as to obtain compounds which are both ether-oxides and ethers-salts, and finally by splitting the ether-oxide groups in position 21g, for example with acids or reducing agents. The double bonds present can, if appropriate, also be protected intermediately by methods known per se.
Instead of using the compounds hydroxylated in position 21 as starting materials, it is also possible to operate from saturated or unsaturated derivatives of the pregnane series bearing an acid group in position 21, for example halides, anhydrides, etc. salts of carboxylic acids or imide halides, corresponding diarylamidines etc.9 and treating these compounds with reducing agents; we also obtain aldehydes in position 21 (cfo
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
for example JoHouben 9 .oc a o.t Volo2, pages 287 and following). During the reaction an ethyleneoxide group in position 17.20 can also be reduced with the formation of a hydroxyl group.
Another procedure making it possible to introduce an aldehyde group consists, for example, in splitting by oxidation the double bond of the side chain of the unsaturated derivatives at position 21-22 of this series. This oxidation can take place for example by ozonization and
EMI4.2
cleavage of J, 'ozonide or by the action of peroxides, preferably in the presence of osmium tetroxide, or by addition of two hydroxyl groups to the double bond and splitting of the glycol formed (cf. for example J. Houben, loc .oit o, vol. 29 pages, .2f and following and 153 and following), For this operation we protect if necessary temporarily
EMI4.3
the nuclear double 3. terms and the other oxidizable groups.
When it is a double bond between a carbon atom and a nitrogen atom, the scission can also take place by hydrolysis,
The initial products taken into account for the process of the present invention can be substituted
EMI4.4
QP does not exist in any way in the nucleus, as well as in side chains and be of any ateric configuration.
We can'! in particular also operate from Js unsaturated compounds in position 17.20, from .720-epaxyg '"': 1JpOSé8 or from compounds which contain at 17 and 20 one or two free or substituted hydroxyl groups, for example acyl groups. -ydroxy, es, alkyl * lhydroxyls or halogens,
<Desc / Clms Page number 5>
or also compounds in which the 20-position is formed by a methylene or carbonyl group
At a given moment of the reaction, it is possible to eliminate a free or esterified hydroxyl group present in position 17 in the form of water or acid. In addition, a free or substituted hydroxyl group can be introduced in the [alpha] position by with respect to the new aldehyde group and treat the compounds thus obtained, if necessary, with agents
re-esterifiers, hydrolyzers and / or esterifiers or etherifiers $. For this purpose, for example, halogens are allowed to act, then the halogen atom in the ce-halogenated derivatives thus obtained is replaced, if necessary, by a free or substituted hydroxyl group, by means of hydrolysing or re-esterifying agents.
But the same goal can also be achieved by adding oxygen to the enolic derivatives of the aldehydes produced, for example enolic ethersalts, enolic ethers-oxides or enamines (tautomeric forms of carbonyl imides) and by treating the epoxy-compounds thus obtained with hydrolysing agents or by saturating the enol double bond with free, esterified or etherified hydroxyl groups.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting it.
Example
In a cooled solution of 1 part of # 4.5, # 17.20- pregnadiene-3-one-21-ol (melting point 138-139, prepared for example by heating vinyltestosterone with acetic anhydride) in 85 parts of benzene and 15 parts of acid
<Desc / Clms Page number 6>
racial acetic;
a solution of 0.2 part of chromic acid in acetic acid is added dropwise with stirring. After a while the reaction mixture is slowly heated to 60-70. When the chromic acid has completely reacted, it is cooled, water is added and extracted with ether. The ethereal benzene solution is washed with water and dried, after having removed the solvent in a vacuum, a neutral oil remains. To purify this product, it is distilled under a high vacuum, crystallized, separated its components by means of mixtures of solvents or by chromatography.
This gives colorless crystals
EMI6.1
of 14Q5, L 2-prëgnadiene - 3mone-21wa1 melting at 150-152, the cJ), 8 ""> 1-, fl5oo
The reaction can also be carried out with a solution of the initial product in benzene, which is shaken with an aqueous solution of chromic acid.
Example 2
3.7 parts of \ 506¯17- 3-monoacetate are dissolved
EMI6.2
a? ¯7.y-sndxas Méne3.? - dio., melting at 154-156 0, in 180 parts of glacial acetic acid and slowly introduced into this solution, drop by drop, cooling and re
EMI6.3
a solution of 1.6 part bromine in 32 parts glacial acetic acid. Then ozone is carried out while cooling until a test portion of the solution no longer absorbs bromine.
To dehalogenate the ozone compounds, we add
EMI6.4
l:; -, -. ' d zinc powder, stir 4 hours '50. parts of zinc powder, stir at 50 hours, then filtered. Most of the solvent is removed from the filtrate by evaporating in a vacuum, the residue is poured into water,
<Desc / Clms Page number 7>
extracted with ether, the ethereal solution washed with normal sodium carbonate solution and water, then evaporated to dryness. The residue is reacted with the chloride
EMI7.1
trimethylaminoacetic acid hydrazide in solution in absolute alcohol with the addition of aceric acid, then separates the water-soluble carbonyl fraction from the reaction product in a known manner.
It is saponified by leaving the product to itself at 50, after adding 1% sulfuric acid and 2% formaldehyde, extracted
EMI7.2
with benzene and pass the dried benzene solution through a column of aluminum oxide. Evaporation of the filtrate and recrystallization of the residue from dilute acetone gives colorless needles, melting at 187-188. We can attribute to them the constitution
EMI7.3
of a l 6, G1? Wacetoxypregnadienem2la.
Instead of ozonating the 3-monoacetate of A -17-allylandrostene'-3 <17 '* diol after partial bromination, two hydroxyl groups can be attached to the double bond of the chain.
EMI7.4
ne lateral, for example by means of d .- * 'osmium tetroxide = By causing periodic acid or lead tetracetate to act on the tetrol thus formed, the 5 8prégnéne3 1 is obtained. diol-21-al and its 3-monoacetate and removing water from this compound} .6p A -3'-acetoxyprenadiene-21-al described above.
From the 1? ai.lylandrosténe3nel? ol (prepared for example by oxidation of L5'1? aà.ly.mandrostne 3.17-diol with aluminum isopropoxide in the presence of cyclohexanone) or its enolic derivatives, one obtains from ma-
<Desc / Clms Page number 8>
will negate analogous, by adding two hydroxyl groups to the double bond of the side chain, for example by means of osmium tetroxide, and oxidative cleavage of the glyool formed, for example by means of per-iodic acid or tetracetate of
EMI8.1
lead, l4 0 5 pregnene3 = one-17-o121-al melting at 149-151 ¯1% 7D iB = d- 83 and by splitting of water the A 4-5 ¯7p2, p, egm d.éz xae21 na: melting at 150-152Q;
-o / D18f30 + .41, 5 Example 3 1 part of 3macé'oxy-aiadroatanel7 acetic acid chloride (prepared for example by hydrogenation, acetylation and treatment with thionyl chloride of 1.o6 acid) is seduced. 11702 Pregnadiene "3'-ol-21'-carboxylique !, melts-ut at 217-218 obtained by itself, for example, by causing bromoacetic ether-salt to act on aasdehyd.Qa acetate: drasteroz, then by eliminating a solenule of water and (saponifying the compound formed) with hydro'- On8 at a bath temperature of about 15009 in the presence of 1 per Me of a palladium and barium sulfate catalyst, in 30 parts of dry xylene.
When the reaction is complete
EMI8.2
0f '. filtrp evaporates the solvent from the filtrate and purifies the residue by crystallization ;, chromatography or by passing through its derivatives> ± 4si faaâzy: -. c; sa This gives 3-acetoxywreenan-2l-al in the form of colorless crystals. o
Instead of reducing the acid chloride: you can also heat
EMI8.3
? corresponding ce.J.ci12D1 salt with calcium formate.
.GQrSt.; \. U 1 Qn uses the corresponding 1.7 = .20-àpory = cimposé as the initial product instead of the aforementioned compounds, the epoxy bond is opened by reduction.,
<Desc / Clms Page number 9>
Has a solution of 396 parts of 3-acetoxy-pregnan-
21-al described, in 100 parts of glacial acetic acid, a drop of a solution of hydrobromic acid in glacial acetic acid is added, then a solution of 1.6 parts of bromine in 50 parts is slowly introduced. glacial acetic acid. This solution is then poured into 1000 parts of water, extracted with ether, the ethereal solution washed with plenty of water and evaporated to dryness.
To re-esterify the product obtained, it is heated for 1 hour at the boiling point with a solution of 3 parts of sodium acetate in 100 parts of absolute alcohol, poured into water, extracted with ether and washed. ethereal solution with plenty of water. On evaporation, this solution gives a residue from which, after ohromatographic purification, by recrystallization from dilute hexane or acetone, 23.20-diacetoxy-prégnane-21-al.
By saponifying this product carefully with an aqueous alcoholic solution of potassium carbonate, pregnan-3 is obtained. 20-diol-21-al.
Instead of operating from the derivative of pregnan, it is also possible to start from the corresponding compound of allo-pregnan.
Example
Is heated for some time, in a boiling water bath, 1 part of # 4.5-pregnene-3.20-dione-21-ol with 4 parts of phenylhydrazine in dilute acetic acid; the sparingly soluble phenylosazone-phenylhydrazone, formed by bonding 3 molecules of phenylhydrazine, then separates slowly. It is filtered and washed with water. Polar split this compound on it
<Desc / Clms Page number 10>
heat to 40 with 10 parts of hydrochloric acid (d = approximately 1.2),
then the mixture is left for a while at room temperature. The precipitated phenylbydrazine hydrochloride is redissolved in a sufficient quantity of water and the mixture is shaken with methylene chloride. After evaporating the solvent, the # 4.5-pregnene-3.20-dione-21-al is purified by recrystallization, adsorption or sublimation.
The oxidation can also be carried out by the process of exchanging the oxidation phases, for example with tertiary aluminum butoxide in the presence of diethyl ketone.
Example 5
Heat for several hours at the boiling point 1 part of # 5.6-pregnene-3.17.20.21-tetrol (melting at 229-231, prepared for example by treating # 5.6- 17-vinyl-androstene-3.17-diol 3-monoacetate with osmium tetroxide) in 200 parts of benzene, with 3 parts of aluminum isopropoxide and 100 parts of benzaldehyde. Then the reaction solution is washed with very dilute sulfuric acid and water, the solution is dried over sodium sulfate and the solvent evaporated. After recrystallization and sublimation, # 4.5-pregnene-3.20-dione-17-ol-21-al is obtained.
It is also possible to use diethyl ketone or diisopropyl ketene. instead of benzaldehyde.
When the dehydroenation is carried out in the presence of acetone instead of benzaldehyde, first of all a condensation product of the newly formed aldehyde group with one of the active methyl groups of acetone is formed. This product
<Desc / Clms Page number 11>
reaction can then be split in a known manner, for example by means of ozone, advantageously by temporarily protecting the nuclear double bond, in the aldehyde described above.
Example
EMI11.1
Has 1 part of / - '5pregnnea5.? 20 0 21 xil. one (melting at 233 = 2350p prepared by treating vinyltestosterono with osmium tetroxide) in a mixture of dioxane and water $ 5 parts of an aqueous solution of hydrogen peroxide and 0.5 part of carbonate are added. barium, then introduced drop by drop, stirring vigorously, cooling first and then at room temperature, 1 part of ferrous sulfate dissolved in a little water. The mixture is left for half a day on its own, at room temperature, until the hydrogen peroxide has completely reacted.
0.1 part of barium carbonate is added to the weakly acidic liquid, evaporated in a vacuum and taken up in alcohol in order to be able to remove inorganic substances by filtering. Then we evaporate the solvent, replace it
EMI11.2
with a little water and extract the ,, 495-prgnne - 17o20dioh3one
21-al formed with methylene chloride. After evaporating the solvent, this product can be purified by crystallization, sublimation, adsorption or by passing through its derivatives such as its phenylhydrazone, its semicarbazone etc.
Instead of operating from free pregnenetriol-one, its 20-mono- or 17020 diacyl compounds are also advantageously employed. These compounds can be obtained from ether-
EMI11.3
oxide prun.7o2Q21mtrio.3nel = mntrityliqu by careful or more vigorous acylation and subsequent splitting of the
<Desc / Clms Page number 12>
ether-oxide remains at position 21 with auides.
When the corresponding isomer triol melting at 189-190 (prepared for example by
EMI12.1
treatment of 1405o 17 20Préadien.e-3-one-21mo1 with osmium tetroxide), the corresponding isomer 21aldehyde is obtained in an analogous manner
Example
We heat 3 hours at the boil, in the refrigerator
EMI12.2
at reflux 1 part of 2Jbromoprene-3mona (prepared for example by esterification of A "-17-ethenyladrosxane-3G1?
with propionic anhydride in L t? 6h6nrlandrostn3 1? -Âiol @ 'nonopropionate, transposition with acetic anhydride in 506o A17020 = pêgn.adà.ne.dà.o.3-oropâ.onate 27Lmacetate, 1 partial saponification !, hydrogenation and bromination in A *' - 21bromo-pregnne-3 * o3 "propionateji saponification and oxidation of the OH group lit.?"3 in position 3) with 0 p 5 part of hexam- .3r.,. EoxG, .xze in 20 parts of aqueous alcohol.
Then most of the solvent is evaporated in a vacuum and isolated from the residue. '5, .prégnne3ne2lmal, for example by passing through its condensation product with chromatography, sublimation and recrystallization reagents in dilute methanol. 3 parts of this / y -pregnene-3-one- are converted. 21 - al pn son r., Or.e. ^ ', A in position 21P by heating it 6 hours to \. é1:; J "Ü1i";: Loll with 60 parts of acetic anhydride and 3 parts of anhydrous sodium acetate.
This product is precipitated with water, extracted with ether and the ethereal solution treated.
<Desc / Clms Page number 13>
with a solution of 1.5 parts of perbenzoic acid in ether. Then the slight excess of perbenzoic acid is removed with normal sodium carbonate solution, the ethereal solution washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is heated with an alcoholic hydrochloric acid solution to hydrolyze the α-oxide. Then an aqueous solution of potassium carbonate is added to complete the saponification of the ether-enol salt group, the reaction solution is poured into water, extracted with ether, the ethereal solution is washed with water, dried and evaporates to dryness.
After chromatographic purification, the residue gives the # 4.5-
EMI13.1
Pregnene-3-one-20-ol-2l-al crystallizing from acetone diluted to colorless crystals. It can be converted into its etherssels, for example into acetate, propionate or benzoate, for example by the actiun of anhydrides or acid chlorides, in pyridine, at room temperature.
Instead of starting from the enolic ethers-salts, it is also possible to operate in a similar manner starting from the enolic ethers-oxides or enamines, which can also be hydrolyzed with acids.
Example 8
EMI13.2
3.8 parts of e7 2p-.2.-bromo-pregnanadiene-3-one-mp 129-1310 (prepared for example by reacting phosphorus tribromide in pyridine on 17-ethe-) are dissolved. nyl-testosterone) in 40 parts of benzene, add 1 part of pyridine and heat everything to the boil. It is then diluted with hexane, the pyridinium bromide which crystallizes is filtered off and washed with hexane. This product is dissolved hot in alcohol, the solution is rapidly cooled to -10 and
<Desc / Clms Page number 14>
adds an alcoholic solution containing 1.1 part of nitrosebenzene, then an alcoholic solution containing 0.4 part of sodium hydroxide; the solution turns dark red-brown.
Evaporated to dryness in vacuo, the residue extracted with ether and shaken this ethereal solution, containing nitrone, at room temperature, in a nitrogen atmosphere, with
EMI14.1
a 2, 1. $ 1 solution of hydrochloric acid. After separating the layers, the ethereal layer is washed with water, dried and. evaporated to dryness in vacuum., The residue is taken up in a mixture of hexane and benzene in the proportion of 1: 1, filtered by passing it through a column of aluminum oxide, and the filtrate is evaporated.
By recrystallization from acetone or alcohol. diluted and / or by sublimation under a high vacuum at approximately 140, under a pressure of 0.001 mm,
EMI14.2
we obtain the, 's.? 2, prêgna.dine3one-21-a'1 melting at. t.50-- :. 2 'In the place of:
pyridine, one can also use for example quinoline or dimethylaniline and instead of p'-nitrosobenzene for example p-ni trosodimethyl-aniline Instead of hydrol-yser 1.nitrone with an acid it can also be made react for example with carbonyl reagents such as hydroxylamine, hydrazine, etc., and transform it into corresponding derivatives 3.21, for example into dioxin or dihydrazone, Claims o The present invention relates to
EMI14.3
1 .. 'A pr? CLldé of prpd-'ation of saturated or unsaturated aldehydes
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.