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"Procédé de préparation d'acides hydrophénanthrènemonocarboxy- liques et de leurs dérivés."
La demanderesse a trouvé qu'on obtient des acides hydrophénanthrènemonocarboxyliques et leurs dérivés, lorsque, dans les acides hydrophénanthryl-(1)-alcandiques qui portent en position 2 un substituant pouvant être transformé en groupe c arboxylique par hydrolyse, on transforme le groupe carboxylique du reste alcandique en un groupe méthylique par traitement de ces dérivés fonctionnels par des réducteurs, etle cas échéant
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qu'on traite les produits obtenus par des agents hydrolysants.
Les produits initiaux portent en position 2, par exemple, un groupe carboxylique estérifié, un groupe nitrile ou un groupe amidique et peuvent porter encore d'autres sub- stituants, par exemple en position 2 des radicaux d'hydrocar- bures,entre autres alcooliques, et en position 7 des groupes hydroxyles ou des sub stituants pouvant être transformés en ces groupes, par exemple des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés. On peut les préparer entre autres par saponifica- tion partielle de diéthers-sels des acides 2-oarboxyhydro- phénanthryl-(l)-alcandlques correspondants qui peuvent être obtenus eux-mêmes, par exemple, par scission oxydante du noyau à 5 chaînes des 16,17-dioxy- ou 17-céto-stéroïdes, par synthèse ou dégradation des produits ainsi obtenus, ou par synthèse totale.
Les acides dicarboxyliques de ce genre sont
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par exemple les acides 7-oxy-2-méthyl-2-carboxy-l,2,3,4,9,10,ll,l2- oct ahydro-phénanthryl-(1)-alcandiques, tels que les acides 7-oxy-2-méthyl-2-c arboxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oct ahydrophénanthryl- (l)-acétique, -propionique ou-formique Lvoir Marrian et Hazlewood, J.Soc.Chem.Ind. 51 II, 279 T (1932); Mac Corquodale, Levin, Thayer et Doisy, J.biol.Chem. 99, 327 (1933);
Heer et Miescher, Helv. 28, 156 (1945); B achmann, J.Am.Chem.Soc. 62,824 (1940), J.Am.Chem.Soc. 64, 974 (1942)¯7, les acides'7-oxy-2-
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méthyl-2-carboxy-1,2,5,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-alcandiques, tels que l'acide bis-dehydromarrianolique ±voir Mac Corquodale, Levin, Thayer et Doisy, J.biol.Chem. 101, 753 (1933); brevet américain No.2.069.096 du 9 août 1933, au nom du "President and Board of Trustees of St.
Louis University", ainsi que Heer,
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Billeter et Miescher, Helv. 28, 991 (1945)-7, les acides
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a- et p-2-méthyl-'2-oarbométhoxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthryl- (l)-acétiques (Bachmann, J.Am.Chem.Soc. 62, 2084 (1940)], ainsi que l'acide 7-oxy-2,13-diméthyl-2-carboxy-hydrophénanthryl-(1)- acétique (acide #5,6-3-oxy-étio-biliénique).
Suivant la présente invention, le groupe carboxylique du reste alcanoïque peut avantageusement être transformé en groupe halogénure d'acide, puis par le stade aldéhydique ou carbinolique, en groupe méthylique. On peut donc par exemple réduire les halogénures d'acides en aldéhydes par de l'hydro- gène activé cat alytiquement. Le groupe aldéhydique peut être ensuite réduit en groupe méthylique directement, par exemple avec du zinc et de l'acide chlorhydrique, avec des sels de chrome ou avec de l'hydrazine et un alcoolate alcalin, ou indirectement en passant par les hydrazones, les semicarbazones, les thioacétals ou les dihalogénures. D'autre part les halo- génures d'acides peuvent être tout d'abord transformés en thio- éthers-sels et ceux-ci peuvent être ensuite réduits catalytique- ment.
Les groupes carboxyliques sous forme de dérivés fonctionnels, éventuellement encore présents, tels que les groupes nitriles ou carbalcoxy ou aussi les groupes trans- formables en groupes hydroxyliques, tels que les groupes hydroxyliques estérifiés ou éthérifiés, par exemple les groupes alcoxy ou acyloxy, peuvent le cas échéant être convertis en groupes carboxyliques ou hydroxyliques libres. A cet effet, on utilise,notamment dans le cas d'éthers-sels ou d'éthers-oxydes,
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des agents à action hydrolysante.
D'autre part, les composés obtenus comportant des groupes carboxyliques ou hydroxyliques libres peuvent être convertis en éthers-sels ou en éthers-oxydes correspondants.
En outre, on peut transformer les acides carboxyliques libres en sels d'acides carboxyliques.
On sait que l'on peut transformer en équilénine active l'éther-sel méthylique carboxylique de l'acide ss-7- méthyl-bisdéhydro-marrianolique, fondant à 111 - 112 C, tandis qu'à partir de l'isomère a correspondant, fondant à 137 - 138 , on peut obtenir l'iso-équilénine inactive LBachmann, A.Soc. 62, 824 (1940)]. Suivant la présente invention, on obtient de @
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façon surprenante l'acide 7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydrophénanthrène-2-carboxylique (acide bisdéhydro-doisynolique) inactif à partir du composé ss et l'acide actif, au contraire, à partir du composé a.
Les produits obtenus suivant l'invention sont utilisables en thérapeutique ou comme produits intermédiaires.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'entendent en poids.
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Exemple 1.
2 parties d'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-
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l,2,,4-tétrahydrophénanthryl-(l)-acétique dextrogyre, fondant à 192 C, de formule I :
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I [#éther-sel monométhylique de l'acide 7-méthyl-bisdéhydro- marrianolique", voir Heer, Billeter et Miescher; Helv. 28, 1000, (1945)] sont dissoutes dans 4 parties en volume de benzène absolu et chauffées doucement avec 2 parties en volume de chlorure d'oxalyle jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'acide chlorhydrique. Après évaporation du mélange réactionnel, il reste le chlorure de l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-
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1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétîque de formule II :
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II sous forme d'une masse cristalline incolore, fondant à 128 - 130 C. Le produit purifié fond à 135 - 136 C.
On dissout ce chlorure d'acide dans 15 parties en volume de toluène et, après addition de 1 partie- d'un mélange
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de palladium et de noir animal, on introduit de l'hydrogène sec, à 80 - 90 C, jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'acide chlorhydrique. On filtre la solution réactionnelle et évapore le filtrat. On sépare du résidu la fraction aldéhydique,de manière connue, au moyen du chlorure de l'hydrazide de l'acide pyridiniumacétique. On obtient ainsi le 7-méthoxy-2-méthyl-2- carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétaldéhyde de formule III :
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III avec un bon rendement. A l'état pur il fond à 118 - 120 C et sa semicarbazone fond à 192 - 194 C en se décomposant.
On chauffe plusieurs heures à l'ébullition 1 partie de l'aldéhyde avec un mélange de 5 parties en volume de toluène, de 65 parties de zinc, de 2 parties d'eau et de 6 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. On reprend ensuite dans l'éther, traite par du diazométhane pour estérifier l'acide carboxylique libre présent, évapore à siccité et purifie le résidu huileux par recristallisation ou chromatographie sur l'oxyde d'aluminium. On obtient ainsi l'éther-sel méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénan- thrène-2-carboxylique, l'éther-sel méthylique de l'acide d-iso- méthyl-bisdéhydro-doisynolique, à l'état de petites aiguilles plates fondant à 99 C.
L'hydrolyse du groupe carboxylique
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estérifie et du groupe méthoxy donne l'acide iso-bisdéhydro- doisynolique dextrogyre libre, fondant à 254 - 2560 C, de formule IV :
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IV.
Exemple 2.
1,7 partie d'acide a-7-méthoxy-2-méthyl-2-carbo- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétique racémique, fondant à 137 - 138 C Lvoir Bachmann, Am.Soc. 62,824 (1940)], dissoute dans 5 parties en volume de benzène, est convertie en chlorure d'acide correspondant au moyen de 3 parties en volume de chlorure d'oxalyle. On réduit ensuite le produit réactionnel brut dans 20 parties en volume de toluène, en utilisant 1 partie d'un catalyseur au palladium et au sulfate de barium, suivant l'exemple 1. Au moyen du chlorure de l'hydra- zide de l'acide pyridinium-acétique, on isole 1 à 1,2 partie d'a-7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénan- thryl-(1)-acétaldéhyde qui forme une semicarbazone fondant à 202 - 2030 C.
On chauffe assez longtemps à 180 - 2000 C 1 partie de l'aldéhyde ainsi obtenu avec un mélange de 50 parties en volume de glycol, 2,5 parties de sodium et 0,25 partie -
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d'hydrate d'hydrazine. On introduit ensuite la solution réactionnelle dans de l'eau, extrait par de l'éther une petite quantité de produits accessoires neutres et acidifie la solution alcaline. On purifie avantageusement l'acide 7-méthoxy-1-éthyl-
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2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique ainsi obtenu en le convertissant en son éther-sel méthylique.
Ce dernier fond à 75 - 76 C et donne, par hydrolyse des groupes carbométhoxy et méthoxy, par exemple tout d'abord en solution alcaline, puis avec du chlorhydrate de pyridine, l'acide 7-oxy-
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1-éthyl-2 -méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénanthrénecarboxylique, l'acide bisdéhydro-doisynolique racémique normal, fondant à 202 C.
Exemple 3.
3,5 parties d'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-
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l ,2,5,4,9,10,11,12-oct ahydrophénanthryl-( 1) -acét ique dextrogyre, de formule V :
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v (huile bouillant à 1600 C sous 0,1 mm de pression, obtenue par scission oxydante de l'oestrone [J. Heer et K. Miescher, Helv.
28, 163 (1945)] au moyen d'hypoiodite de potassium,estérifica- tion de l'acide dicarbonylique ainsi obtenu avec du diazométhane et demi-saponification de l'éther-sel diméthylique huileux) sont transformées, dans 10 parties en volume de benzène, au moyen de
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4 parties en volume de chlorure d'oxalyle, en chlorure d'acide de formule VI :
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VI Sans autre purification, on dissout le produit brut huileux dans 30 parties en volume de xylène, ajoute 4 parties d'un mélange de palladium et de noir animal et réduit par un courant d'hydrogène, à 110 - 120 C. Au bout d'une heure et demie, la réaction est terminée. On filtre pour séparer le catalyseur, reprend dans de l'éther et élimine l'acide carboxylique qui n'a pas réagi au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium.
On évapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité et sépare, comme dans les exemples précédents, la fraction aldéhydique des produits accessoires. L'aldéhyde est huileux, tandis que la semicarbazone correspondante fond à 209 C.
On réduit 1 partie de l'aldéhyde ainsi obtenu, de formule VII :
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VII dans un mélange de 30 parties en volume de triéthylèneglycol, de 2,5 parties de sodium et de 0,23 partie d'hydrate d'hydrazine,
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à 190 - 2000 C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et l'on extrait par de l'éther la solution alcaline pour éliminer les produits accessoires neutres. En acidifiant la solution aqueuse, l'acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-
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1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique se sépare. On reprend ce dernier dans de l'éther, on sèche la solution ainsi obtenue et on évapore l'éther. On purifie l'acide brut soit par recristallisation, soit, de préférence, en passant par son éther-sel méthylique.
Après hydrolyse de l'éther-sel méthylique purifié, on obtient 1.'acide carboxylique pur sous forme de plaquettes épaisses ; ilfond, à 192 - 193 C et, par chauffage avec un excès de chlorhydrate de pyridine, se transforme facilement en l'acide 7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,-
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+,9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique dextrogyre libre, l'acide doisynolique qui fond à 196-198 C, de formule VIII :
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VIII exemple 4.
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L'acide A 1-7-acétoxy-2,13-diméthyl-2-carbométhoxy- hydrophénanthryl-(1)-acétique, fondant à 1670 C, de formule IX :
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IX (éther-sel monométhylique de l'acide #5-3t-acétoxy-étio- biliénique, obtenu par exemple par hydrolyse partielle de l'éther-sel diméthylique de l'acide #5-3t-acétoxy-étiobi- liénique décrit par Wettstein, Fritzsche, Hunziker et Miescher, Helv. 24, 351 E [1941], suivie d'un acétylation) est transformé, suivant les exemples 1 à 3, en chlorure d'acide correspondant, de formule X :
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x f ondant à 135 C. On dissout 1,2 partie de ce chlorure d'acide @ dans 15 parties en volume de toluène et on réduit en présence de 0,6 partie d'un mélange de palladium et de noir animal, par de l'hydrogène, à température élevée, pour obtenir l'aldéhyde.
Au bout d'une heure et demie environ, la scission d'acide chlorhydrique est pratiquement terminée. On filtre pour séparer le catalyseur, on dilue le filtrat par de l'éther et élimine 1''acide carboxylique qui n'a pas réagi par extraction au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On évapore
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ensuite l'éther de la solution éthérée, séchée, et purifie le résidu par recrist allisation dans du méthanol dilué. On obtient ainsi, avec un très bon rendement, le 14-7-acétoxy-
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2,13-diméthyl-2-carbométhoxy-hydrophénanthryl-(1)-acét aldéhyde, de formule XI :
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XI sous forme de petites aiguilles fondant à 125 C.
On chauffe 20 heures, à 180 - 190 C, 9 parties de ce composé avec un mélange de 220 parties en volume d'éthylène- glycol, 12,5 parties de sodium et 2 parties d'hydrate d'hydra- zine. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique, reprend le précipité dans de l'éther et extrait la solution éthérée au moyen d'une solution très diluée de carbonate de sodium. En ajoutant un acide minéral à la solution alcaline, on précipite
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l'acide ..1-7-oxy-1-éthyl-2,13-diméthyl-hydrophénanthréne-2- carboxylique de formule XII :
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XII
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Par recristallisation dans du méthanol dilué, cet acide donne de longues aiguilles qui fondent à 204 - 206 C.
Exemple 5.
1,3 partie d'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-
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1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro-phénanthryl-(1)-acétique, fondant à 99 - 100 C, de formule XIII :
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XIII (obtenu par exemple par scission oxydante de l'éther-oxyde méthylique de la lumi-oestrone de A. Butenandt [B.74, 1308 (1941)] au moyen d'hydroxyde de potassium et de l'oxygène de l'air, suivie d'une demi-hydrolyse de l'éther-sel diméthylique qui fond à 90 C ) est convertie, suivant les exemples 1 à 4, au moyen de chlorure d'oxalyle, en chlorure d'acide correspondant, fondant à 95 - 100 C.
On réduit ce dernier, dans 30 parties en volume de xylène, par un courant d'hydrogène, en contact intime avec 0,6 partie d'un mélange de palladium et de noir animal à 10% de palladium, en 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-
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1,2,3,,9,10,11,12-octahydrophénanthryl-(1)-acétaldéhyde, de formule XIV :
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XIV Cet aldéhyde fond à 90,5 - 91 C et donne une semicarbazone qui fond à 171 - 173 C.
On chauffe 12 heures, en récipient scellé, à 190 - 2000 C, 0,8 partie de la semicarbazone, dans un mélange de 0,8 partie de sodium et de 10 parties en volume de méthanol.
On verse ensuite dans de l'eau, extrait les traces d'huile neutre avec de l'éther et précipite par de l'acide chlorhydrique dilué l'acide libre 7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4,9,10,11,12- octahydrophénanthrène-2-carboxylique de formule XV :
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XV Cet acide cristallise dans le méthanol dilué en petites aiguilles qui fondent à 151 - 153 C. C'est un stéréoisomère de l'acide de l'exemple 3. En estérifiant avec du diazométhane, puis en traitant par du sulfate de diméthyle en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium, on obtient l'éther-oxyde, éther-sel qui fond à 109 C.
@
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Exemple 6.
On maintient quelques heures à l'ébullition, au ré- frigérant à reflux, 5 parties d'éther-sel méthylique de l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydro-phénan- thryl-(1)-propionique ±voir Bachmann, J.Am.Chem.Soc. 62, 824 (1942)] dans un mélange de 50 parties en volume de méthanol, de 5 parties d'eau et de 5 parties de carbonate de potassium.
On verse dans de l'eau et on élimine au moyen d'éther les traces du produit initial non saponifié, puis on acidifie la solution alcaline limpide et dissout dans de l'éther le produit de réaction précipité. Après avoir lavé et séché la solution éthérée, on évapore l'éther. Le résidu cristallise dans du méthanol en plaquettes qui fondent à 120 - 122 C; c'est l'acide
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7-méthoxy-2-méthyl-2-earbométhoxy-1,2,5,4-tétrahydrophénan- t hryl-(1)-propionique de formule XVI :
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XVI
On convertit 1,5 partie de ce demi-éther-sel au moyen de chlorure d'oxalyle en chlorure d'acide correspondant brut qui fond à 95 - 100 C et ce dernier est réduit suivant les exemples précédents par un courant d'hydrogène, en présence de 0,75 partie d'un mélange de palladium et de noir animal à 10% de palladium,dans 30 parties en volume de xylène, à 100 C,
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en aldéhyde de formule XVII, qui fond à 99 - 101 C :
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XVII
On dissout 0,4 partie d'aldéhyde dans 5 parties en volume de toluène et maintient 24 heures à l'ébullition en présence d'un mélange de 3 parties en volume de zinc amalgamé, de 9 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 3 parties d'eau.
Après refroidissement, on reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et évapore l'éther.
Pour éliminer le carbinol formé pendant la réduction, on chauffe le produit brut dans un mélange de 5 parties en volume de pyridine et de 0,5 partie d'anhydride succinique, dilue avec de l'éther, élimine tout d'abord la pyridine au moyen d'acide chlorhydrique dilué, puis le produit de réaction acide au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium et chasse l'éther par distillation. On dissout le résidu huileux coloré dans un mélange à parties égales de benzène et d'éther de pétrole et filtre à travers une colonne de 5 parties d'oxyde d'aluminium.
On évapore le filtrat incolore à siccité et obtient 0,2 partie d'un produit huileux peu fluide, le 7-méthoxy-1-propyl-2-méthyl- 2-carbométhoxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène de formule XVIIIa.
On hydrolyse l'éther-sel au moyen d'une solution aqueuse-
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alcoolique concentrée d'hydroxyde de potassium pour obtenir
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l'acide 7-méthoxy-1-propyl-2-méthyl-1,2,3,-tétrahydrophénan- thrène-2-carboxylique de formule XVIIIb, qui fond à 207 - 208 C :
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CH3 -COOR / ¯C 3 H 7 R CH3 CH30- 1 ) b: R = H XVIII
Les acides 7-oxy-hydrophénanthrène-2-monocarboxyliques obtenus suivant les exemples 1 à 6 peuvent être convertis en composés correspondants 7-acyloxy- ou 7-alcoyloxy- et/ou 2-carbalcoxy, par exemple soit en acétates, propionates, butyra- tes, benzoates, soit en éthers-oxydes méthyliques ou éthyliques, soit en éthers-sels méthyliques ou éthyliques.
On peut aussi préparer des sels solubles dans l'eau tels que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium à partir des acides oxymono- carboxyliques libres ou éthérifiés ou estérifiés au groupe 7-oxy.
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"Process for the preparation of hydrophenanthrenemonocarboxylic acids and their derivatives."
The Applicant has found that hydrophenanthrenemonocarboxylic acids and their derivatives are obtained when, in hydrophenanthryl- (1) -alcandic acids which carry in position 2 a substituent which can be transformed into a c arboxylic group by hydrolysis, the carboxylic group of alkandic residue to a methyl group by treatment of these functional derivatives with reducing agents, and, where appropriate
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that the products obtained are treated with hydrolysing agents.
The initial products carry in position 2, for example, an esterified carboxylic group, a nitrile group or an amidic group and can carry still other substitutes, for example in position 2 hydrocarbon radicals, among other alcoholics. , and in position 7 hydroxyl groups or substitutes which can be converted into these groups, for example etherified or esterified hydroxyl groups. They can be prepared, inter alia, by partial saponification of diethers-salts of the corresponding 2-oarboxyhydro-phenanthryl- (1) -alkandic acids which can themselves be obtained, for example, by oxidative cleavage of the 5-chain ring of the 16 , 17-dioxy- or 17-keto-steroids, by synthesis or degradation of the products thus obtained, or by total synthesis.
Such dicarboxylic acids are
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for example 7-oxy-2-methyl-2-carboxy-1,2,3,4,9,10, ll, l2-oct ahydro-phenanthryl- (1) -alcandic acids, such as 7-oxy acids -2-methyl-2-c arboxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oct ahydrophenanthryl- (l) -acetic, -propionic or-formic Lvoir Marrian and Hazlewood, J. Soc.Chem .Ind. 51 II, 279 T (1932); Mac Corquodale, Levin, Thayer and Doisy, J. biol.Chem. 99, 327 (1933);
Heer and Miescher, Helv. 28, 156 (1945); B achmann, J. Am. Chem. Soc. 62,824 (1940), J. Am. Chem. Soc. 64, 974 (1942) ¯7, '7-oxy-2- acids
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methyl-2-carboxy-1,2,5,4-tetrahydrophenanthryl- (1) -alcandics, such as bis-dehydromarrianolic acid ± see Mac Corquodale, Levin, Thayer and Doisy, J. biol.Chem. 101, 753 (1933); U.S. Patent No. 2,069,096 of August 9, 1933, in the name of the President and Board of Trustees of St.
Louis University ", as well as Heer,
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Billeter and Miescher, Helv. 28, 991 (1945) -7, acids
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a- and p-2-methyl-'2-oarbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthryl- (1) -acetics (Bachmann, J.Am.Chem.Soc. 62, 2084 (1940)], as well as 7-Oxy-2,13-dimethyl-2-carboxy-hydrophenanthryl- (1) - acetic acid (# 5,6-3-oxy-etio-biliene acid).
According to the present invention, the carboxylic group of the alkanoic residue can advantageously be converted into an acid halide group, then, via the aldehyde or carbinolic stage, into a methyl group. It is therefore possible, for example, to reduce the acid halides to aldehydes by catalyzed activated hydrogen. The aldehyde group can then be reduced to a methyl group directly, for example with zinc and hydrochloric acid, with chromium salts or with hydrazine and an alkaline alcoholate, or indirectly via hydrazones, semicarbazones , thioacetals or dihalides. On the other hand, the acid halides can first be converted into thioethers-salts and these can then be catalytically reduced.
Carboxylic groups in the form of functional derivatives, optionally still present, such as nitrile or carbalkoxy groups or also groups convertible into hydroxyl groups, such as esterified or etherified hydroxyl groups, for example alkoxy or acyloxy groups, can be used. optionally be converted into free carboxyl or hydroxyl groups. For this purpose, use is made, in particular in the case of ethers-salts or ethers-oxides,
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agents with hydrolyzing action.
On the other hand, the compounds obtained having free carboxylic or hydroxylic groups can be converted into corresponding ethers-salts or ethers-oxides.
In addition, the free carboxylic acids can be converted into salts of carboxylic acids.
It is known that the ether-methyl carboxylic acid ss-7-methyl-bisdehydro-marrianolic acid, melting at 111 - 112 C, can be converted into active equilenin, while from the corresponding a-isomer , melting at 137-138, the inactive isoequilenin can be obtained. LBachmann, A.Soc. 62, 824 (1940)]. According to the present invention, we obtain from @
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surprisingly, 7-oxy-1-ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid (bisdehydro-oiseynolic acid) inactive from the compound ss and the active acid, on the contrary, from compound a.
The products obtained according to the invention can be used in therapy or as intermediates.
The invention is described in more detail in the following examples which are not limiting. Unless otherwise specified, the quantities indicated are by weight.
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Example 1.
2 parts of 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy- acid
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1,2,4-tetrahydrophenanthryl- (l) -acetic dextrorotatory, melting point at 192 C, of formula I:
EMI5.2
I [# 7-methyl-bisdehydro-marrianolic acid monomethyl ether-salt ", see Heer, Billeter and Miescher; Helv. 28, 1000, (1945)] are dissolved in 4 parts by volume of absolute benzene and heated gently. with 2 parts by volume of oxalyl chloride until no more hydrochloric acid is evolved After evaporating the reaction mixture, 7-methoxy-2-methyl-2- acid chloride remains. carbomethoxy-
EMI5.3
1,2,3,4-tetrahydrophenanthryl- (1) -acetic acid of formula II:
EMI5.4
II as a colorless crystalline mass, melting at 128 - 130 C. The purified product melts at 135 - 136 C.
This acid chloride is dissolved in 15 parts by volume of toluene and, after addition of 1 part - of a mixture
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of palladium and animal black, dry hydrogen is introduced at 80 - 90 C, until no more hydrochloric acid separates. The reaction solution is filtered and the filtrate evaporated. The aldehyde fraction is separated from the residue in a known manner by means of the chloride of the hydrazide of pyridiniumacetic acid. This gives 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthryl- (1) -acetaldehyde of formula III:
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III with good performance. In its pure state it melts at 118 - 120 C and its semicarbazone melts at 192 - 194 C while decomposing.
1 part of the aldehyde is heated to the boil for several hours with a mixture of 5 parts by volume of toluene, 65 parts of zinc, 2 parts of water and 6 parts by volume of concentrated hydrochloric acid. It is then taken up in ether, treated with diazomethane to esterify the free carboxylic acid present, evaporated to dryness and the oily residue is purified by recrystallization or chromatography on aluminum oxide. This gives the ether-methyl salt of 7-methoxy-1-ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid, the ether-methyl salt of d-isomethyl-bisdehydro-gosynolic acid, in the form of small flat needles, melting at 99 C.
Hydrolysis of the carboxylic group
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esterified and from the methoxy group gives free dextrorotatory iso-bisdehydro-oyolic acid, melting point at 254 - 2560 C, of formula IV:
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IV.
Example 2.
1.7 parts of racemic α-7-methoxy-2-methyl-2-carbo-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthryl- (1) -acetic acid, melting at 137 - 138 C Lvoir Bachmann, Am .Soc. 62,824 (1940)], dissolved in 5 parts by volume of benzene, is converted to the corresponding acid chloride by means of 3 parts by volume of oxalyl chloride. The crude reaction product is then reduced in 20 parts by volume of toluene, using 1 part of a palladium and barium sulfate catalyst, according to Example 1. Using the chloride of the hydrazide. pyridinium-acetic acid, 1 to 1.2 part of α-7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydrophenantethryl- (1) -acetaldehyde is isolated which forms a semicarbazone melting at 202 - 2030 C.
One part of the aldehyde thus obtained is heated long enough to 180 - 2000 C with a mixture of 50 parts by volume of glycol, 2.5 parts of sodium and 0.25 part -
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hydrazine hydrate. The reaction solution is then introduced into water, a small amount of neutral accessory products extracted with ether and the alkaline solution acidified. The 7-methoxy-1-ethyl- acid is advantageously purified.
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2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic thus obtained by converting it into its ether-methyl salt.
The latter melts at 75 - 76 C and gives, by hydrolysis of the carbomethoxy and methoxy groups, for example first of all in alkaline solution, then with pyridine hydrochloride, the 7-oxy acid.
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1-ethyl-2 -methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrenecarboxylic acid, normal racemic bisdehydro-gosynolic acid, melting at 202 C.
Example 3.
3.5 parts of 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy- acid
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l, 2,5,4,9,10,11,12-oct ahydrophenanthryl- (1) -acetic dextrorotatory, of formula V:
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v (oil boiling at 1600 C under 0.1 mm pressure, obtained by oxidative scission of estrone [J. Heer and K. Miescher, Helv.
28, 163 (1945)] by means of potassium hypoiodite, esterification of the dicarbonylic acid thus obtained with diazomethane and half-saponification of the oily dimethyl ether-salt) are converted into 10 parts by volume of benzene, using
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4 parts by volume of oxalyl chloride, as acid chloride of formula VI:
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VI Without further purification, the oily crude product is dissolved in 30 parts by volume of xylene, 4 parts of a mixture of palladium and animal charcoal are added and reduced with a stream of hydrogen, at 110 - 120 C. At the end of 'an hour and a half, the reaction is complete. It is filtered to separate the catalyst, taken up in ether and the unreacted carboxylic acid is removed by means of a dilute solution of sodium carbonate.
It is then evaporated off under reduced pressure to dryness and the aldehyde fraction is separated, as in the preceding examples, from the accessory products. The aldehyde is oily, while the corresponding semicarbazone melts at 209 C.
1 part of the aldehyde thus obtained, of formula VII, is reduced:
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VII in a mixture of 30 parts by volume of triethylene glycol, 2.5 parts of sodium and 0.23 part of hydrazine hydrate,
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at 190-2000 C. The reaction mixture is then poured into water and the alkaline solution is extracted with ether to remove the neutral accessory products. By acidifying the aqueous solution, 7-methoxy-1-ethyl-2-methyl- acid
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1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthrene-2-carboxylic separates. The latter is taken up in ether, the solution thus obtained is dried and the ether is evaporated off. The crude acid is purified either by recrystallization or, preferably, by passing through its ether-methyl salt.
After hydrolysis of the purified methyl ether-salt, pure carboxylic acid is obtained in the form of thick platelets; it melts at 192 - 193 C and, on heating with excess pyridine hydrochloride, easily converts to 7-oxy-1-ethyl-2-methyl-1,2,3, -
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+, 9,10,11,12-octahydrophenanthréne-2-carboxylique dextrorotatory free, the oyolic acid which melts at 196-198 C, of formula VIII:
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VIII example 4.
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A 1-7-acetoxy-2,13-dimethyl-2-carbomethoxy-hydrophenanthryl- (1) -acetic acid, melting at 1670 C, of formula IX:
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IX (# 5-3t-acetoxy-etiobiliic acid monomethyl ether-salt, obtained for example by partial hydrolysis of # 5-3t-acetoxy-etiobiliic acid dimethyl ether-salt described by Wettstein, Fritzsche, Hunziker and Miescher, Helv. 24, 351 E [1941], followed by acetylation) is converted, according to Examples 1 to 3, into the corresponding acid chloride, of formula X:
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xf ondant at 135 ° C. 1.2 part of this acid chloride @ is dissolved in 15 parts by volume of toluene and the mixture is reduced in the presence of 0.6 part of a mixture of palladium and animal charcoal, with hydrogen, at elevated temperature, to obtain the aldehyde.
After about an hour and a half, the hydrochloric acid split is practically complete. Filter to separate the catalyst, dilute the filtrate with ether and remove unreacted carboxylic acid by extraction with dilute sodium bicarbonate solution. We evaporate
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then ether from the ethereal solution, dried, and purify the residue by recrystallization from dilute methanol. In this way, with a very good yield, 14-7-acetoxy-
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2,13-dimethyl-2-carbomethoxy-hydrophenanthryl- (1) -acetaldehyde, of formula XI:
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XI in the form of small needles melting at 125 C.
9 parts of this compound are heated for 20 hours at 180-190 ° C. with a mixture of 220 parts by volume of ethylene glycol, 12.5 parts of sodium and 2 parts of hydrazine hydrate. After cooling, the reaction solution is poured into water, hydrochloric acid is added, the precipitate is taken up in ether and the ethereal solution is extracted by means of a very dilute solution of sodium carbonate. By adding a mineral acid to the alkaline solution, we precipitate
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. 1-7-oxy-1-ethyl-2,13-dimethyl-hydrophenanthrene-2-carboxylic acid of formula XII:
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XII
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On recrystallization from dilute methanol, this acid gives long needles which melt at 204 - 206 C.
Example 5.
1.3 part of 7-methoxy-2-methyl-2-carbomethoxy- acid
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1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro-phenanthryl- (1) -acetic, melting point at 99 - 100 C, of formula XIII:
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XIII (obtained for example by oxidative cleavage of the methyl ether-oxide of lumi-estrone of A. Butenandt [B.74, 1308 (1941)] by means of potassium hydroxide and oxygen in the air , followed by half-hydrolysis of the ether-dimethyl salt which melts at 90 ° C.) is converted, according to Examples 1 to 4, by means of oxalyl chloride, into the corresponding acid chloride, melting at 95 - 100 C.
The latter is reduced in 30 parts by volume of xylene, by a stream of hydrogen, in intimate contact with 0.6 part of a mixture of palladium and animal black with 10% palladium, to 7-methoxy-2 -methyl-2-carbomethoxy-
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1,2,3,, 9,10,11,12-octahydrophenanthryl- (1) -acetaldehyde, of formula XIV:
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XIV This aldehyde melts at 90.5 - 91 C and gives a semicarbazone which melts at 171 - 173 C.
0.8 part of the semicarbazone, in a mixture of 0.8 part of sodium and 10 parts by volume of methanol, is heated for 12 hours in a sealed container at 190-2000 C.
Then poured into water, the traces of neutral oil extracted with ether and precipitated with dilute hydrochloric acid the free acid 7-oxy-1-ethyl-2-methyl-1,2, 3,4,9,10,11,12- octahydrophenanthrene-2-carboxylic of formula XV:
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XV This acid crystallizes in methanol diluted in small needles which melt at 151 - 153 C. It is a stereoisomer of the acid of Example 3. By esterifying with diazomethane, then by treating with dimethyl sulfate in the presence from a solution of sodium hydroxide, the ether-oxide is obtained, an ether-salt which melts at 109 C.
@
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Example 6.
5 parts of 7-methoxy-2-methyl-2-methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydro- ether-methyl salt are kept at the boiling point for a few hours. phenanthryl- (1) -propionic ± see Bachmann, J. Am. Chem. Soc. 62, 824 (1942)] in a mixture of 50 parts by volume of methanol, 5 parts of water and 5 parts of potassium carbonate.
The mixture is poured into water and the traces of the initial non-saponified product are removed with ether, then the clear alkaline solution is acidified and the precipitated reaction product is dissolved in ether. After washing and drying the ethereal solution, the ether is evaporated off. The residue crystallizes in methanol in platelets which melt at 120 - 122 C; it's acid
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7-methoxy-2-methyl-2-earbomethoxy-1,2,5,4-tetrahydrophenant hryl- (1) -propionic of formula XVI:
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XVI
1.5 parts of this half-ether-salt are converted by means of oxalyl chloride into the corresponding crude acid chloride which melts at 95 - 100 C and the latter is reduced according to the preceding examples by a stream of hydrogen, in the presence of 0.75 part of a mixture of palladium and animal black containing 10% palladium, in 30 parts by volume of xylene, at 100 C,
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into aldehyde of formula XVII, which melts at 99 - 101 C:
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XVII
0.4 part of aldehyde is dissolved in 5 parts by volume of toluene and the boiling point is maintained for 24 hours in the presence of a mixture of 3 parts by volume of amalgamated zinc, 9 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and of 3 parts water.
After cooling, the residue is taken up in ether, the ethereal solution is washed with a dilute solution of sodium hydroxide then with water and the ether evaporated off.
To remove the carbinol formed during the reduction, the crude product is heated in a mixture of 5 parts by volume of pyridine and 0.5 part of succinic anhydride, diluted with ether, first removing the pyridine with by means of dilute hydrochloric acid, then the reaction product acidic by means of a dilute solution of sodium carbonate and removing the ether by distillation. The colored oily residue is dissolved in an equal part mixture of benzene and petroleum ether and filtered through a column of 5 parts of aluminum oxide.
The colorless filtrate is evaporated to dryness and 0.2 part of a poorly fluid oily product, 7-methoxy-1-propyl-2-methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene of formula XVIIIa is obtained. .
The ether-salt is hydrolyzed with an aqueous solution.
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concentrated alcoholic potassium hydroxide to obtain
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7-methoxy-1-propyl-2-methyl-1,2,3, -tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid of formula XVIIIb, which melts at 207 - 208 C:
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CH3 -COOR / ¯C 3 H 7 R CH3 CH30- 1) b: R = H XVIII
The 7-oxy-hydrophenanthrene-2-monocarboxylic acids obtained according to Examples 1 to 6 can be converted into the corresponding compounds 7-acyloxy- or 7-alkyloxy- and / or 2-carbalkoxy, for example either into acetates, propionates, butyra- tes, benzoates, either in methyl or ethyl ethers-oxides, or in methyl or ethyl ethers-salts.
Water soluble salts such as alkali, alkaline earth or ammonium salts can also be prepared from free or etherified or esterified 7-oxy oxymonocarboxylic acids.