Procédé de préparation de dérivés 11-oxo de la testostérone On a déjà utilisé la testostérone et divers dérivés de la testostérone pour leur activité testiculoïde. Parmi les dérivés habituellement utilisés se trouvent par exemple le propionate de testdstérone et la 17-méthyl-testostérone. En plus de l'activité testiculoïde, ces substances androgènes présentent fréquemment d'autres effets qui peuvent être indésirables.
Ainsi, 17-méthyl-testostérone, et dans certains cas le propionate de testostérone, ont pour effet de provoquer de l'oedème ou un arrêt du coeur. Le but de l'invention est la préparation de substances androgènes très utiles ne possédant ces propriétés indésirables qu'à un degré moins élevé.
Les composés à la préparation desquels se rapporte la présente invention sont des solides cristallins blancs, assez solubles dans les sol vants organiques habituels, et relativement in solubles dans l'eau.
Le procédé selon la présente invention, pour la préparation de dérivés 11-oxo de la testostérone, est caractérisé en ce qu'on oxyde un 17-ester de a4-androstène-3-one-11(i,17(3- diol en solution acide au moyen d'acide chro- mique, de façon à obtenir un ester de 11-céto- testostérone.
Cet ester répond à la formule générale suivante
EMI0001.0021
dans laquelle R représente un reste d'acide, notamment d'acide gras inférieur ou d'acide benzoïque.
La préparation des esters de la 11-hydroxy- testostérone utilisés comme matières de départ dans le procédé de la présente invention est décrite dans le brevet No 319781.
Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, le 17-acétate de 04-androstène-3- one-11(3,17[3-diol est le produit de départ pré féré. Cependant, on peut utiliser d'autres esters de ce composé tels que le propionate, le buty- rate, le benzoate et analogues.
Les esters résultant de l'oxydation peuvent être soumis à une hydrolyse en milieu alcalin aqueux, en vue d'obtenir la 11-céto-testosté- rone. Le milieu alcalin aqueux peut être une solution aqueuse d'hydroxyde, de carbonate ou de bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux ou de matières analogues. L'oxydation a lieu de préférence à une température d'environ 10-100(l C. On réalise de préférence l'oxydation en présence d'acide acétique glacial.
Comme agent oxydant on uti lise l'acide chromique, ajouté comme tel ou sous forme d'anhydride chromique additionné d'eau, en formant ainsi l'acide chromique in/situ. La réaction est ordinairement achevée aux températures indiquées ci-dessus en une demi à 3 ou à 4 heures.
Après achèvement de la réaction on peut isoler le produit en ajoutant une solution aqueuse d'un alcool au mélange réactionnel, ce qui provoque la préci pitation de l'ester de 11-céto-testostérone. On purifie ensuite le produit par recristallisation dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tels que le mélange acétone- éther de pétrole, puis on peut l'hydrolyser pour obtenir la 11-céto-testostérone.
L'exemple suivant illustre l'invention. <I>Exemple</I> Le produit de départ est préparé comme suit: on chauffe au bain-marie pendant 20 minutes une solution de 156 mg de 3 -benzyloxy-A3#5- androstadiène-11(i -17[i -diol dans 8 em3 d'acide acétique aqueux à 50 %, on la refroidit, on la verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium,
on la re- largue et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saline saturée et à l'eau. On le sèche sur du sulfate de magné sium, on le filtre sur de la terre de diatomées et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir un solide cristallin blanc.
La recristal- lisation dans un mélange d'acétone, d'éther de pétrole (64-66o C) et d'éther donne 82 mg de A4-androstène-11p;17(3-diol-3-one (11(3-hy- droxy-testostérone), point de fusion: 235 236,5o C ; e.42=14900 (alcool absolu), [ct] 30 = --I-136 (chloroforme). On traité 300 mg de A4-androstène-1 l (3,17p-diol-3-one ainsi obtenue dans 3 cm' de pyridine par 3 cm3 d'anhydride acétique.
On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 24 heures, puis on le verse dans l'eau glacée. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle. L'évaporation sous pression réduite donne une huile qui cris- tallise au repos et par frottement. Le résidu (environ 330 mg) consiste en 17-acétate de A4-androstène-11[3,17(3-diol-3-one brut.
L'oxydation de l'acétate ainsi préparé est effectuée comme suit<B>:</B> on dissout l'acétate dans 5 cm3 d'acide acétique glacial et on traite la solution refroidie par 180 mg d'anhydride chromique additionnés de trois gouttes d'eau (acide chromique) dans 5 cm3 d'acide acétique glacial. On laisse le mélange reposer à la tem pérature ambiante (24o C) pendant 1 heure 45. L'addition d'eau contenant quelques gouttes dé méthanol donne des cristaux que l'on re cueille.
La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole donne 98 mg d'acétate de A4-androstène-3,11-dione; 17[3-ol (17-acétate de 11-céto-testostérône), point de fusion: 166,5-167,5 C lmax;m,im = 237-238 m#t (dans l'alcool absolu) ;
[ ]'24 n = -173 (chloro- forme. A partir des liqueurs-mères on obtient encore 31 mg de produit moins pur, point de fusion : 164,5-1660 C.
Process for the preparation of 11-oxo derivatives of testosterone Testosterone and various derivatives of testosterone have already been used for their testiculoid activity. Among the derivatives usually used are, for example, testdsterone propionate and 17-methyl-testosterone. In addition to testiculoid activity, these androgenic substances frequently exhibit other effects which may be undesirable.
Thus, 17-methyl-testosterone, and in some cases testosterone propionate, have the effect of causing edema or heart failure. The object of the invention is the preparation of very useful androgenic substances possessing these undesirable properties only to a lesser degree.
The compounds to the preparation of which the present invention relates are white crystalline solids, fairly soluble in the usual organic solvents, and relatively insoluble in water.
The process according to the present invention, for the preparation of 11-oxo derivatives of testosterone, is characterized in that a 17-ester of a4-androstene-3-one-11 (i, 17 (3-diol in acidic solution by means of chromic acid, so as to obtain an ester of 11-keto-testosterone.
This ester corresponds to the following general formula
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in which R represents an acid residue, in particular a lower fatty acid or benzoic acid.
The preparation of the 11-hydroxy-testosterone esters used as starting materials in the process of the present invention is described in Patent No. 319781.
For carrying out the process according to the invention, 04-androstene-3-one-11 17-acetate (3,17 [3-diol is the preferred starting material. However, other products can be used. esters of this compound such as propionate, butyrate, benzoate and the like.
The esters resulting from the oxidation can be subjected to hydrolysis in an aqueous alkaline medium, in order to obtain 11-keto-testosterone. The aqueous alkaline medium may be an aqueous solution of alkali or alkaline earth hydroxide, carbonate or bicarbonate or the like. The oxidation preferably takes place at a temperature of about 10-100 (1 ° C. The oxidation is preferably carried out in the presence of glacial acetic acid.
As an oxidizing agent, chromic acid is used, added as such or in the form of chromic anhydride with the addition of water, thus forming chromic acid in situ. The reaction is ordinarily completed at the temperatures indicated above in one-half to 3 or 4 hours.
After completion of the reaction, the product can be isolated by adding an aqueous solution of an alcohol to the reaction mixture, which causes precipitation of the 11-keto-testosterone ester. The product is then purified by recrystallization from an organic solvent or a mixture of organic solvents such as acetone-petroleum ether, and then it can be hydrolyzed to obtain 11-keto-testosterone.
The following example illustrates the invention. <I> Example </I> The starting product is prepared as follows: a solution of 156 mg of 3 -benzyloxy-A3 # 5- androstadiene-11 (i -17 [i - diol in 8 em3 of 50% aqueous acetic acid, cooled, poured into saturated sodium bicarbonate solution,
it is released and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline solution and water. It is dried over magnesium sulfate, filtered through diatomaceous earth and evaporated under reduced pressure to obtain a white crystalline solid.
Recrystallization from a mixture of acetone, petroleum ether (64-66o C) and ether gives 82 mg of A4-androstene-11p; 17 (3-diol-3-one (11 (3- hy- droxy-testosterone), melting point: 235 236.5o C; e.42 = 14900 (absolute alcohol), [ct] 30 = --I-136 (chloroform) 300 mg of A4-androstene are treated. 1 l (3,17p-diol-3-one thus obtained in 3 cm 3 of pyridine per 3 cm 3 of acetic anhydride.
The mixture is allowed to stand at room temperature for 24 hours, then poured into ice water. The product is extracted with ethyl acetate. Evaporation under reduced pressure gives an oil which crystallizes on standing and on friction. The residue (approximately 330 mg) consists of crude A4-androstene-11 [3,17 (3-diol-3-one) 17-acetate.
The oxidation of the acetate thus prepared is carried out as follows <B>: </B> the acetate is dissolved in 5 cm3 of glacial acetic acid and the cooled solution is treated with 180 mg of chromic anhydride added to three drops of water (chromic acid) in 5 cm3 of glacial acetic acid. The mixture is left to stand at room temperature (24 ° C.) for 1 hour 45 minutes. The addition of water containing a few drops of methanol gives crystals which are collected.
Recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether gives 98 mg of A4-androstene-3,11-dione acetate; 17 [3-ol (11-keto-testosterone 17-acetate), melting point: 166.5-167.5 C lmax; m, im = 237-238 m # t (in absolute alcohol);
[] 24 n = -173 (chloroform. From the mother liquors a further 31 mg of less pure product is obtained, melting point: 164.5-1660 C.