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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX ACIDES HYDROPHENANTHRENE-CARBOXYLIQUES ET DE LEURS DERIVES, ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUSo La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides
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1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-phénanthrène-2-oarboxfliques et de leurs dérivés, par exemple de leurs esters, de leurs nitriles et de leurs amides, renfermant en position 7 un groupe hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, en position 1 un reste alcoyle inférieur et en position 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur. Ces nouveaux acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques offrent donc la structure suivante à anneau B aromatique:
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En ce qui concerne les restes alcoyles inférieurs mentionnés, en position 1 et 2, il s'agit, par exemple, des restes méthyle, éthyle ou propyle.
Il s'est avéré que les composés examinés de cette série possé- daient d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; c'estainsi qu'ils montrent nettement un effet anti-androgène.
Suivant le procédé de la présente invention, on obtient ces acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et leurs dérivés en traitant par de l'hydre-
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gène activé catalytiquement des acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques ou leurs dérivés, à anneaux A et B aromatiques, substitués de façon appropriée en position l, 2 et 7, dans des conditions telles que l'anneau A subisse une hydrogénation sélective. L'hydrogénation à l'aide de catalyseurs au nickel convient particulièrement bien. On travaille, de préférence, en présence d'agents fortement alcalins tels que les hydroxydes alcalins, à températu- re élevée et sous pression.
Suivant une variante du procédé, on arrive aux mêmes acides hy- drophénanthrène-2-carboxyliques et à leurs dérivés, en réduisant la double
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liaison du reste alcoylidène d'acides 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophénanthrène- 2-carboxyliques présentant en position 1 un reste alcoylidène inférieur, en position 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, et en position 7 un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié. On peut utiliser pour cette hydrogénation, par exemple, de l'hydrogène en présence de catalyseurs à base de métaux lourds ou de métaux nobles, à la pression normale.
Une autre variante du procédé de préparation de ces nouveaux acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et de leurs dérivés consiste à remplacer par de l'hydrogène ou par un reste alcoyle, le groupe carboxylique d'aci-
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des 1,2,3,4,5,6,7,8aoctahydrophénanthrène-2-carboxyliques, présentant en po- sition 2 de l'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, et en position 7 un groupe hydroxyle libre ou fonctionnellement modifié, et portant en position 1 un reste alcoyle inférieur contenant un groupe carboxylique, par exemple un reste de l'acide acétique ou de l'acide propionique.
Dans ce but, convient, par exemple, la dégradation en amine selon les méthodes de Curtius ou d'Hofmann, suivie de la transformation du groupe aminogène en groupe hydroxy et de l'élimination directe ou indirecte de ce groupe hydroxy par réduction.
I1 est encore possible de réduire le groupe carboxylique en groupe aldéhydique par l'intermédiaire du chlorure d 'acide, puis de réduire la fonction aldéhyde en groupe méthyle par les méthodes en elles-mêmes connues, ou bien de transformer le chlorure d'acide en alcoylcétone à l'aide de composés organométalliques et de réduire le groupe cétonique en groupe méthylénique de manière en elle-même connue.
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Dans les nouveaux acides hydrophénanthrène-2-caxboxßliques obte- nus, présentant encore en position 2 un atome d'hydrogène, on peut,,si on le désire, remplacer cet atome d'hydrogène par un reste alcoyle inférieur.
Cela peut être réalisé, par exemple, en transformant un ester hydrophénan- thrène-2-carboxylique approprié en composé du sodium, à l'aide du sodium- triphénylméthyle, puis en faisant réagir ce composé de sodium sur un halogénure d'alcoyle.
Les acides hydrophénanthrène-2-carboxyliques et leurs dérivés utilisés comme substances de départ peuvent être préparés d'une façon connue en elle-même.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
Ces produits peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On dissout 20 parties en poids d'acide l-éthyl-2-méthyl-7-hydro-
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xy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique, fondant à 230 à 237 , dans 500 parties en volume d'alcool contenant 10 parties en poids d'hydroxyde de potassium. Après addition de 20 parties en poids d'un catalyseur au nickel, on chauffe la solution dans un récipient à pression, à 100 environ, sous une
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pression d'hydrogène d'environ 130 atmosphères. L'hydrogénation est terminée au bout de 5 heures.On laisse alors refroidir, sépare le catalyseur par filtration, évapore sous vide la majeure partie de l'alcool, précipite l'acide par l'acide chlorhydrique après addition d'eau, et essore.
Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 18 parties en poids d'acide
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1-éthfl-2-méthyl-7-hydroxy-1, 2,3, 4,5, 6, 7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxflique fondant à 178 à 180 .
Le 1-éthyl-2c4néthfl-7-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydrophénan- thrène-2-carboxylate de méthyle, obtenu en estérifiant l'acide ci-dessus par le diazométhane, fond, après cristallisation dans du méthanol aqueux, à 98 à 1000.
L'hydrogénation du noyau que l'on vient de décrire peut être éga-
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lement réalisée avec les acides 7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2- carboxyliques présentant en position 1 un reste alcoyle inférieur quelconque et en position 2 un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur. On ob-
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tient ainsi, par hydrogénation de l'acide .,-dipropy.-"ïhydrox,r-L,z,3,4tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique, l'acide 3., Zdipropyl-7 hydroxérml, 2, 3, t,., 5, b, 7, oetahrdrophénanthrène2carboxrlique.
Les acides 1,2,3,/+,5,6,7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxyliques obtenus peavent être estérifiés ou transformés en leurs sels, par exemple en sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'ammonium, de manière habituelle.
Exemple, 2
A une solution obtenue à partir de 275 parties en volume d'alcool et de 5 parties en volume d'hydroxyde de potassium, on ajoute 10 parties en
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poids d'acide létxv.' hrdroxml, 2, 3, itétrahrdrophénanthrène-2carboxyli- que. Après addition de 20 parties en poids d'un catalyseur au nickel, on chauffe la solution dans un récipient à pression, à environ 90 à 100 , sous une pression d'hydrogène de 130 atmosphères. Après environ 5 heures, on laisse refroidir, sépare le catalyseur de la solution par filtration, concentre le filtrat sous vide à un petit volume et précipite l'acide par l'acide chlorhydrique après addition d'eau. On sépare le précipité par filtration et le recristallise dans de l'acétate d'éthyle.
On obtient 8,5 parties en poids
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d'acide 1-éthyl-7-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophénanthrène-2-carboxylique pur.
Exemple 30
On agite en atmosphère d'hydrogène, à pression ordinaire, 1 par-
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tie en poids d'acide i.méthrlidènem2.éth,v3.' hdroxv'i, 2,3, 4 5, 6, 7, Soetahy drophênanthrène2.carboxlique dans 100 parties en volume d'une solution aqueuse à 0,5 % d'hydroxyde de sodium, en présence de 1 partie en poids d'un catalyseur au nickel. Après fixation de la quantité d'hydrogène calculée pour un équivalent moléculaire, on sépare le catalyseur par filtration, précipite l'hydroxy-acide par un acide minéral, puis essore. Apres recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient l'acide 1-éthyl-2-méthyl-7-hydroxy-1,2,
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3, l, 5, , ?, octah,wdrophénanthrêne2.caxboxylique fondant â 178 à 180 .
On obtient de façon analogue, à partir d'autres acides 1-alcoy- ïidène' hrdrox,i, 2, 3, 4, 5, 6,', octahrdrophénanthrêne-2carboiiques présentant en position 2 un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle inférieur, les acides 1a.cov27 hydro i, 2, 3,1,., 5, h, 7, $moctahdrophénanthrène2mcarboxïi ques correspondants.
Exemple 4.
On dissout 2 parties en poids de 1-carboxyméthyl1-2-méthyl-7-
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acétoml, 2, 3, 4, 5, 6,'i, foctahdrophénanthrèna2carboxrïate de méthyle dans 20 parties en volume de benzène absolu, puis on chauffe modérément avec 2 parties en volume de chlorure d'oxalyle, jusqu'à cessation du dégagement de gaz
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chlorhydrique., Après avoir concentré le mélange réactionnel par évaporation, on obtient le chlorure d'acide brut que l'on dissout dans 15 parties en volume de toluène. Après addition de 1 partie en poids de charbon animal au pal- ladium, on fait arriver à 80-90 , de l'hydrogène sec, jusqu'à ce qu'il ne soit plus scindé d'acide chlorhydrique. On filtre ensuite la solution réactionnelle et concentre le filtrat par évaporation.
Du produit huileux obtenu, on peut séparer l'aldéhyde par traitement à l'aide du réactif P de Girard, puis saponification subséquente de manière connue.
On chauffe assez longtemps à 180-200 , 1 partie en poids de cet aldéhyde avec un mélange de 30 parties en volume de glycol, de 2,5 parties en poids de sodium et de 0,25 partie en poids d'hydrate d'hydrazine. On verse ensuite la solution réactionnelle dans de l'eau, extrait à l'éther pour éliminer une faible quantité de sous-produits neutres, et acidifie la solu- tion alcalineo On sépare par filtration le précipité obtenu, puis recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'acide 1-éthyl-
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2néthyim'l hydroxar 1,2,3,4,5,6,,$-octahydrophénanthrènem2-carboxylique pur fondant à 178-180 .
Exemple 50
A une solution de 3,6 parties en poids de sodium-triphénylméthyle dans 120 parties en volume d'éther, on ajoute, en atmosphère d'azote et en
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agitant, 2,26 parties en poids de 1-éthyl-7-acétoxy-î,2,3,4,5,6,7,8-octahy- drophénanthrène-2-carboxylate de méthyle dans 100 parties en volume d'éther.
Au bout d'une heure, on ajoute 5 parties en poids d'iodure de méthyle et laisse reposer une nuit. On lave ensuite la solution éthérée à l'eau, la sèche et concentre par évaporation. Au résidu, on ajoute 20 parties en volume de dioxane et 10 parties en volume d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis laisse reposer 48 heures à 25 . Après addition de 150 parties en volume d'eau, on extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, puis recris- tallise dans du méthanol aqueux le résidu obtenu après évaporation de l'é-
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ther. On obtient ainsi le l-éthyl-2-méthyl-7-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophénanthrène-2-carboxylate de méthyle pur, fondant à 98 à 100 .
Le 3-éthyi- acétoxy-l, 2,3, 4, 5, 6,', $-octahrdro-phénanthrènem2 carboxylate de méthyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu à partir de l'acide 1-éthyl-7-hydroxymi,2,3,4,5,6,7,8-octabydrophénanthrène-2- carboxylique décrit à l'exemple 2, par estérification à l'aide de diazométhane et acétylation subséquente avec de l'anhydride acétique et de la pyridine.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR PREPARING NEW HYDROPHENANTHRENE-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES, AND NEW COMPOUNDS THEREFORE OBTAINED The present invention relates to a process for preparing acids
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1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-phenanthrene-2-oarboxflics and their derivatives, for example their esters, their nitriles and their amides, containing in position 7 a free hydroxyl group or functionally modified, in position 1 a lower alkyl residue and in position 2 hydrogen or a lower alkyl residue. These new hydrophenanthrene-2-carboxylic acids therefore offer the following structure with an aromatic B ring:
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As regards the lower alkyl radicals mentioned, in position 1 and 2, these are, for example, methyl, ethyl or propyl radicals.
The compounds examined in this series were found to have interesting pharmacological properties; it is thus that they clearly show an anti-androgenic effect.
According to the process of the present invention, these hydrophenanthrene-2-carboxylic acids and their derivatives are obtained by treating with hydra-
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catalytically activated gene of hydrophenanthrene-2-carboxylic acids or their derivatives, with aromatic A and B rings, suitably substituted at the 1,2 and 7 position, under conditions such that the A ring undergoes selective hydrogenation. Hydrogenation using nickel catalysts is particularly suitable. Work is preferably carried out in the presence of strongly alkaline agents such as alkali hydroxides, at high temperature and under pressure.
According to a variant of the process, the same hydrophenanthrene-2-carboxylic acids and their derivatives are obtained, reducing the double
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bonding of the alkylidene residue of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acids having in position 1 a lower alkylidene residue, in position 2 hydrogen or a lower alkyl residue, and in position 7 a free or functionally modified hydroxy group. For this hydrogenation, it is possible to use, for example, hydrogen in the presence of catalysts based on heavy metals or on noble metals, at normal pressure.
Another variant of the process for preparing these new hydrophenanthrene-2-carboxylic acids and their derivatives consists in replacing the carboxylic acid group with hydrogen or with an alkyl residue.
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1,2,3,4,5,6,7,8aoctahydrophenanthrene-2-carboxylic acids, having in position 2 hydrogen or a lower alkyl residue, and in position 7 a free or functionally modified hydroxyl group, and bearing in position 1 a lower alkyl residue containing a carboxylic group, for example a residue of acetic acid or propionic acid.
For this purpose, suitable, for example, the degradation into an amine according to the methods of Curtius or of Hofmann, followed by the transformation of the aminogenic group into a hydroxy group and the direct or indirect elimination of this hydroxy group by reduction.
It is also possible to reduce the carboxylic group to an aldehyde group by means of the acid chloride, then to reduce the aldehyde function to a methyl group by the methods known per se, or else to convert the acid chloride into alkyl ketone using organometallic compounds and reducing the ketone group to methylene group in a manner known per se.
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In the new hydrophenanthrene-2-caxboxβlic acids obtained, still having a hydrogen atom in position 2, it is possible, if desired, to replace this hydrogen atom by a lower alkyl residue.
This can be done, for example, by converting a suitable hydrophenanthrene-2-carboxylic ester to the sodium compound using sodium-triphenylmethyl, and then reacting this sodium compound with an alkyl halide.
The hydrophenanthrene-2-carboxylic acids and their derivatives used as starting substances can be prepared in a manner known per se.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
These products can be used as intermediates for the preparation of other valuable products.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples. Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
20 parts by weight of 1-ethyl-2-methyl-7-hydro- acid are dissolved.
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xy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acid, melting at 230 to 237, in 500 parts by volume of alcohol containing 10 parts by weight of potassium hydroxide. After addition of 20 parts by weight of a nickel catalyst, the solution is heated in a pressure vessel to about 100 under a
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hydrogen pressure of about 130 atmospheres. The hydrogenation is completed after 5 hours. The mixture is then allowed to cool, the catalyst is separated by filtration, most of the alcohol is evaporated off under vacuum, the acid is precipitated with hydrochloric acid after addition of water, and filtered off. .
After recrystallization from ethyl acetate, 18 parts by weight of acid are obtained.
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1-ethfl-2-methyl-7-hydroxy-1, 2,3, 4,5, 6, 7,8-octahydrophenanthrene-2-carboxylique melting at 178 to 180.
Methyl 1-ethyl-2c4nethfl-7-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydrophenanthrene-2-carboxylate, obtained by esterifying the above acid with diazomethane, melts, after crystallization from aqueous methanol, at 98 to 1000.
The hydrogenation of the nucleus which has just been described can also be
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Lement carried out with 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrophenanthrene-2-carboxylic acids having in position 1 any lower alkyl residue and in position 2 a hydrogen atom or a lower alkyl residue. We ob-
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Thus, by hydrogenation of the acid., - dipropyl .- "ïhydrox, rL, z, 3,4tetrahydrophenanthrene-2-carboxylique, the acid 3., Zdipropyl-7 hydroxérml, 2, 3, t,., 5 , b, 7, oetahrdrophenanthrene2carboxylic.
The 1,2,3, / +, 5,6,7,8-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acids obtained can be esterified or converted into their salts, for example into alkali, alkaline earth, or ammonium salts of usual way.
Example, 2
To a solution obtained from 275 parts by volume of alcohol and 5 parts by volume of potassium hydroxide, 10 parts by volume are added.
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weight of acid letxv. ' hrdroxml, 2, 3, itetrahrdrophenanthrene-2carboxylic. After adding 20 parts by weight of a nickel catalyst, the solution is heated in a pressure vessel, to about 90 to 100, under a hydrogen pressure of 130 atmospheres. After about 5 hours, the mixture is allowed to cool, the catalyst is separated from the solution by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo to a small volume and the acid is precipitated with hydrochloric acid after addition of water. The precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate.
8.5 parts by weight are obtained
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pure 1-ethyl-7-hydroxy-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acid.
Example 30
Stirred in a hydrogen atmosphere, at ordinary pressure, 1 per-
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weight of i.methrlidenem2.eth, v3. hydroxv'i, 2,3, 4 5, 6, 7, Soetahy drophênanthrène2.carboxlique in 100 parts by volume of a 0.5% aqueous solution of sodium hydroxide, in the presence of 1 part by weight of a nickel catalyst. After fixing the quantity of hydrogen calculated for a molecular equivalent, the catalyst is separated by filtration, the hydroxy acid is precipitated with a mineral acid and then filtered off. After recrystallization from ethyl acetate, 1-ethyl-2-methyl-7-hydroxy-1,2 acid is obtained,
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3, 1.5,,?, Octah, wdrophenanthrene2.caxboxylic melting at 178 to 180.
One obtains in a similar way, from other acids 1-alkylidene 'hydrox, i, 2, 3, 4, 5, 6,', octahrdrophenanthrene-2carboiiques having in position 2 a hydrogen atom or an alkyl residue. lower, the corresponding 1a.cov27 hydro i, 2, 3,1,., 5, h, 7, $ moctahdrophenanthrene2mcarboxïc acids.
Example 4.
2 parts by weight of 1-carboxymethyl1-2-methyl-7- are dissolved
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acetoml, 2, 3, 4, 5, 6, 'i, foctahdrophenanthrena2 methyl carboxylate in 20 parts by volume of absolute benzene, then heated moderately with 2 parts by volume of oxalyl chloride, until the evolution of gas ceases
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hydrochloric acid. After having concentrated the reaction mixture by evaporation, the crude acid chloride is obtained which is dissolved in 15 parts by volume of toluene. After adding 1 part by weight of animal charcoal to palladium, 80-90 dry hydrogen is made up until no more hydrochloric acid is split. The reaction solution is then filtered and the filtrate is concentrated by evaporation.
From the oily product obtained, the aldehyde can be separated by treatment with Girard's reagent P, followed by subsequent saponification in a known manner.
Long enough is heated at 180-200, 1 part by weight of this aldehyde with a mixture of 30 parts by volume of glycol, 2.5 parts by weight of sodium and 0.25 part by weight of hydrazine hydrate . The reaction solution is then poured into water, extracted with ether to remove a small amount of neutral by-products, and the alkaline solution is acidified. The precipitate obtained is filtered off, then the residue is recrystallized from l. 'ethyl acetate. This gives the acid 1-ethyl-
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Pure 2nethyl hydroxar 1,2,3,4,5,6 ,, $ - pure octahydrophenanthrenem2-carboxylic acid, mp 178-180.
Example 50
To a solution of 3.6 parts by weight of sodium-triphenylmethyl in 120 parts by volume of ether is added, in a nitrogen atmosphere and in
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stirring, 2.26 parts by weight of methyl 1-ethyl-7-acetoxy, 2,3,4,5,6,7,8-octahy-drophenanthrene-2-carboxylate in 100 parts by volume of ether .
After one hour, 5 parts by weight of methyl iodide are added and left to stand overnight. The ethereal solution is then washed with water, dried and concentrated by evaporation. To the residue are added 20 parts by volume of dioxane and 10 parts by volume of a 10% solution of sodium hydroxide, then left to stand for 48 hours at 25. After addition of 150 parts by volume of water, extraction is carried out with ether. The ethereal solution is washed with water and then recrystallized from aqueous methanol the residue obtained after evaporation of the ether.
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ther. There is thus obtained pure methyl 1-ethyl-2-methyl-7-hydroxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophenanthrene-2-carboxylate, melting point 98 to 100.
Methyl 3-ethylacetoxy-1,2,3, 4, 5, 6, ', $ -octahrdro-phenanthrenem2 carboxylate used as starting material can be obtained from 1-ethyl-7-hydroxymi acid , 2,3,4,5,6,7,8-octabydrophenanthrene-2-carboxylique described in Example 2, by esterification using diazomethane and subsequent acetylation with acetic anhydride and pyridine.
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