BE564739A - - Google Patents

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BE564739A
BE564739A BE564739DA BE564739A BE 564739 A BE564739 A BE 564739A BE 564739D A BE564739D A BE 564739DA BE 564739 A BE564739 A BE 564739A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

       

   <Desc/Clms Page number 2> 
 



   La présente invention a pour objets de nouveaux glutaconimides substitués de formule (I).illustrée à la Fig.l du dessin annexé, dans laquelle R et R sont 
1 2 chacun un radical aryle, tel que phényle, ou, alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, R est   de l'hydrogène,   
3 un radical alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, ou un radical alcoylaminoe N-substitué ou non, R est      de l'hydrogène au un radical alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, et R est un radical alcoyle, en 
5 particulier alcoyle inférieur, ou un radical alcoylami- no-N-substitué ou non. 



   Ces nouveaux composés sont utilisables comme matières premières pour la synthèse de nouveaux composés actifs. Ils jouissent en outre,par eux-mêmes, de proprié-    avantageuses tes sédatives, anticonvulsivantcs et hypnotiques/en   médecine humaine ou vétérinaire. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   L"invention a   également   pour   objt   un procédé de préparation de ces nouveaux composés. De procède est remarquable notamment en ce   qu'il   consiste à condenser un chlorure do   cyanacétyle   disubstitué de formule : 
 EMI3.1 
 ,G /COCl avec un ester d'acide maloniaue substitué R2 ON COGH de formule R - Chez erli R2et R4 ayant les signifi-  " 4 "-.COOH 2 1+ cations précitées, à cycliser ensuite le produit ainsi obtenu en 4-hydroxy-glutaconimide substitué , et à traiter ensuite la 4-hydroxy-glutaconimide par   au.   moins un composé alcoylant pour introduire au moins le substituant,   R .   



   La   Fig.2   du dessin annexé illustre en d2), e), et f), les stades ci-dessus énumérés du présent procédé, qu'on reprendra ci-dessous en   aétail.   



   La condensation dit chlorure de cyanacétyle   disubs-   titué (V) et de l'ester de l'acide mélodique substitué   (VI),   supposé être sur le dessin   l'ester     diéthyliquo,   se fait par une réaction à l'aide de   magnésium   au sein   d'un   solvant éthéré. Elle aboutit à un   diestr   d'acide canoacétyl-malonique substitué   (VII).   



   La cyclisation de ce diester (stade e) est faite par chauffage à la température du bain-marié avec un mélange dtacide acétique et d'acide sulfurique. Elle aboutit à un   4-céto-glutarimide   (VIIIa), qui est en fait exclusivement présent sous sa forme énolique de 4-hydroxy-=glutaconimide   (VIIIb).   



   Le stade ultérieur (stade f) est une réaction d'alcoylation,. le composé   VIIIb   étant traité par au moins un composé alcoylant correspondant au radical alcoyle que l'on désire introduire;   R 3 Y   et   R 5 Z   symbolisent sur le dessin 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de tels composés alcoylants qui peuvent êtr,e par exemple 
Un sulfate d'alcyle, un   diazoalcane,   un halogénure d'amino-   alcoyle,   N-substitué ou non, un alcool en présence d'un acide minéral tel que CHL ou SO H . 



   4 2
Si l'on désire   alcoyler   la position   4   seule (R ),
5 on se place dans les conditions connues pour l talcoylation sélective d'un groupe alcool en présence d'un groupe imide, par exemple au moyen d'un alcool en présence d'un acide minéral, ou au moyen d'un diazoalcane. On peut également alcoyler   simul-   tanément les deux positions 1 et 4 ,au moyen d'un même composé   alcoylant,   lorsque R3 et R5 sont identiques, ou lés alcoyler successivement par deux composés   alcoylants   si R et R sont
3 5 différents. 



   Les chlorures de   cyanacétyle     disubstitués   (V) qui servent de point de départ au présent procédé sont, d'une ma- nière générale,nouveaux et sont également visés par l'invention à titre de produits intermédiaires.Ils peuvent être aisément obtenus par réaction de l'acide correspondait 'il est connu, avec le pentachlorure de phosphore!. Il peut arriver toutefois que l'acide soit nouveau, alors que certains de ses esters sont oonnus, auquel cas on convertira un de ces esters cn acide, avant de faire le chlorure de ce dernier.Enfin,lorsqu'on ne dispose pas d'un aster connu de l'acide cyanacétique disubstitué, il faut d'abord synthétiser cet ester à partir d'un ester de l'acide cyanacétique   monosubstitué.   



   La Fig.2 illustre en a), b),   et c)   ces stadus auxi- liaires du présent procédé. 



   Le stade a) est nécessité dans le cas le moins favorable où   l'on ne   connaît, comme point de départ,qu'un ester de l'acide cyanacétiquo monosubstitué(II), supposé   l'ester éthylique.On   condense alors cet ester avec un   halog6nure   

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 R 2 X en présence de sodium, ce qui aboutit à l'ester disubs- titué (III). Bien entendu, dans se staae R et R sont   inter-  
1 2 changeables, le composé II pouvant porter le radical R au
2 lieu de   R ,   et étant alors condensé avec l'halogénure R X. 



   1 1
Dans le stade b), le composé III obtenu suivant le stade a)   ou directement,s'il   est connu, est hydrolysé en acide correspondant   (Il[).   
 EMI5.1 
 



  Dans 13 stade c) enfin, lt ac-4-cLe (IV) est con- verti en chlorure d'acide par le   pentachlorure.   do phosphore. 



   Les exemples détaillés qui suivent illustrant l'invention sans toutefois la   limiter.   
 EMI5.2 
 



  Exemple 1 - Préparation du 3-pi.ényl3-êti.;,Tl-f néthoxyglutaconimide (Composé T, P = C H , R C H ,   1 6 5 2   2 5 R = CH ,R =R. = H)
5   3 3 4   
 EMI5.3 
 Stade b) Acide phényl-'éthyl-cyanacétique (Compo- sé IV)
Dans un   Erlenmeyer   on mélange t 
 EMI5.4 
 Phényl-éthyl-cyanacétate d'éthylu(Gomposé III)..  109 g Soudu 2 N ... v ......   ... v.. 0 .. a 8... ....... ::.......... 55Cam3 Etnanol 95* ....................................... 550cm3 LE phényl-éthyl-cyanacétate d'éthyle est obtenuselon J.S. Chamberlain ,J,A!n.Oh<.m.Soc., 193$} 352, Après 5 minutes de contact on dilue avec 3,300 litres d'eau ut extrait 1'insaponifié à l'éthur. La phase aqueuse est acidifiée au bain de glace et ertraite à l'éther distillé.

   Après séchage, passage au noir et concentration à sec, on recueille 95 g d'acide brut qui, par empâtage dans 1 volume d'éther de pétrole distillé donnent :92 g d'acide   (Rendement     97 %),  de point de fusion   56-57'C   et d'indice d'acide de   99,40-99,60   %. 



   Stade c) -Chlorure de phényl-éthyl-cyanacétyle (Composé V). 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 On mélange : 
 EMI6.1 
 Acide phényl-éthyl-cyanacétique .......... 102 g Pentachlorare du phosphore ............... 165 g ' La réaction démarre immédiatement; quand elle est   calmée ¯   on ajoute
Benzène anhydre   ..........................   200cm3 puis abandonne 1 nuit à température ambiante, On filtre,fraite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille. On recueille la fraction passant à 9-97 C sous 0,6 mm, soit 102 g (Rendement 91 %). Le produit présente les caractéristiques   suivantes :  
E = 96-97 C 
 EMI6.2 
 0, mm 96-97etc Cl% 16p67 po (Th,17,1 %) Stade d) -2-phényl-2-éthyl-2-'cyano-malonate d'éthyle (Composé VII). 



   Dans un   ballon,à   3 tubulures équipé d'une. agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit : 
 EMI6.3 
 Magnésium ..........   ...   .......... 4 g Malonated'éthyl<=. (Composé iII) .., 26,2 g Ethanol absolu 9,6 cm3 Ether anhydre   ....................   135 cm3 On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de 
 EMI6.4 
 tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqutà ce que le magnésium ait disparu, On   introduit   alors sous vive agitation à vitesse   telle   que   le   reflux se maintienne spon-   tanément :    
 EMI6.5 
 Chlorure de phényl-éthyl-cyanacétyla z g 
Ether anhydre 35 cm3 On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction. 



  Après refroidissement, on décompose par 100 cm3 d'acide chlorhydrique au 1 10 ème glacé, extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 1/lOeme puis à l'eau. On sèche, concentre, distille et obtient 39 g de produit (Rendement 72 %) ,de caractéristiques :
E = 141-142 C
0,04 mm 
 EMI7.2 
 Stade e) - 3 -;hêny.--3--ë thyl-l--hydroxy-glutaconimidep Da1çÉun ballon à fond rond on mélange 2-phényl-2--étryl-2-cyano e.cßty:l, . malonate d'éthyle '"........., É2 Acide acétique pur ,.......,.....,,......,. 82 cm3 Acide sulfurique concentré 82 cm3 On porte à 80 C pendant 1 heure puis on ajoute 
 EMI7.3 
 82 cm3 d'acide acétique . On continue le chauffage ê. 30' pendant 30 minutes (au total 1 h 30).

   Après   refroidissement   on jette le mélange réactionnel dans 200 cm3 de méthanol,      en opérant au bain de glace,puis le tout dans 2,500 1. d'eau On essore , lave à neutralité et sèche, ce qui donne 57 g 
 EMI7.4 
 de produit (F = L,.$'.9  C ) . 



   Par cristallisation dans le méthanol le point de fusion s'élève à   252-253 C   et reste inchangé par cristalli- 
 EMI7.5 
 sations successive,s. 



  Analyse: C% = 67,22-67,12 +Th. = 67t5} H% 5,69-5,73 j3h = 6 1''1/'' == 6,03-6,01 the Ótû7) 
Enol % 100   (d'après   la méthode de MEYER)     
Indice d'acide   99,71 -   99,82 % 
Stade f) - A une solution   de :   
 EMI7.6 
 3-phényl-3-éthyl-'4-hydroxy-glutaconimide 0" 4g   Méthanol ................................... 240cm3   
 EMI7.7 
 on ajoute une solution éthérée de diasométhans (jouant le rôle du composé R Z), préparée à partir do 20 g de nitroso- 
5   méth.ylurée,   On concentre ensuite à sec, reprend par   l'eau,   
 EMI7.8 
 essore le précipité, et lc cristallise dans l'éthanol à 80 %.

   On obtient 1,9 g de produit (Rendement : 45 %) de cara-ctéris" tiques   suivantes :   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 F = z2 - 184 " C Si = 5,72 -5,76 (Th. = 5,71) Par cristallisations successives dans l'éthanol, le point de fusion ne varie pas. 
 EMI8.2 
 



  Analyse : 0% = 68,57 - 682 Cale. == 6à,6] = b.J..7 " b,. \'Cc3 ^ 6,12 N%- 5 ;73 - 5 ,7É nucal. - 5 715 Exemple 2 - Préparation du l"méthyl-3-phényl-'3-éthyl-4-Méthoxy*glutaconimido.(Composé I, R = C H , R = C H , Z 6 5 z z 5 
R   = CH    R   = CH ,  R     = H).   



   3 3 5 3 4 
Les stades b) à e) sont identiques à ceux de   ltexem-   ple 1. 



   Stade f) - A une solution de : 
 EMI8.3 
 3-phénsTl-3-éthyl-±-hydroxy-gluiaconinàde..., 12,5g Potasse 6,61J........,a........,o.......,o. . 2/).,5cm3 on ajoute sous agitation : Sulfate de méthyle (Composé R y)............ 8em3 
3 puis laisse réagir pendant 1/2 heure et porte ensuite quelques minutes à 100  Après refroidissement, on essore et recueille 
 EMI8.4 
 ainsi : 0 $ 3 g de 3-méthyl-3-phénl-3-éthyl .-méthoxy-gZutaco-   nimide Le filtrat est acidifié et essoré ; onobtient ainsi   13,2 g d'un précipité que l'on reprend par 350 cm3 de toluène au reflux. La. suspension   toluénique   est filtrée à chaud. 



  L'insoluble (1,5 g) est constitué de produit de départ. Le filtrat après concentration et glaçage fournit la   1-méthyl-   
 EMI8.5 
 3-phényl-3-êthyl l-h;rüroxy-gluta conimids : 8, g (F ==l57-l5ô C). 



  Far cristallisations successives dans iléth,-.nol à 80 % on auïÈ'Inc le point de fusion à valeur constante soit 15É-159 C. 



  Analyse .: C'jc - 6$,36-b$=zl Th. 686) H% = 6,31- 6e24 Th. = 6*12 N% 5)68- 5,75 Th. 5 7"1. Enel% =100   %   (d'après Meyer) 
 EMI8.6 
 On porte 10 minutes au bain-m:rie, sous agitation, le mélange de : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-$-hydroxyglutaconimide ........ 2,5 g Soude 00.16900 '*&***' ................... 8 cm3 
Sulfate de méthyle   ...................... 2   cm3 puis on abandonne une nuit ct essore le précipité formé; on 
 EMI9.2 
 recueille le I-mthyl-3-phényl-3-éthyl-4-méthoxy-glutaconimidot   1,9   g;F =   124-125 C.   



     Pr   acidification du filtrat, on recueille 0,55 g 
 EMI9.3 
 de produit de départ, ce qui porte le rendement de l8opérat.on. à 94 %
Par cristallisations successives dans l'éthanol 
 EMI9.4 
 on amène le point de fusion à valeur ccnstante,soitnlQ130 C. 



  Analyse:   C% =   69,40-69,51 (Cale, 69,5)
H% 6,66- 6,66 (Cale. 6,50) 
 EMI9.5 
 N% = 5,39- 5,43 (Cale. 5e4l Enol% = 0 (d'après Meyer). 



  Exem 1 3 - Préparation du 15-diméthyl-3'*phényl-3"éthyl-.m3thoxy-glutaconimide.(Composé I,R = C H , 1 65 
 EMI9.6 
 R = C H , R = R == L4. ' eil ) ). 



  2   2 5 3   4   5 .   3 Les stades b) et c) sont identiques à ceux de 
 EMI9.7 
 1 t exer,pl v 1. 



  2Stade d) - 2--phényl-2-éthyl-c:yano-acétyl-méthyl- malonate   d'éthyle.   



   Dans un ballon à 3 tubulures Équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit : 
 EMI9.8 
 Magnésium ,   a" "e.s .os..., ooo. 1,1 g Péthyl-mlonate d''éthyle (Composé Z1I)a, g Etha..nol absolu .. " " ............... 3 , 2 cm3 Ether anhydre .......................<. 25 -m3 On amorce la réaction par adaition d'un peu de 
 EMI9.9 
 tétrachlorure de carbone et porte nu reflux jusqu'à cc que tout le magnésium ait   disparu .   On introduit alors sous vive agitation et de manière à   maintenir-   un reflux   spontané :   
 EMI9.10 
 Chlorure de phényl-éthyl-cyanacÓt:rleo... 9,r g   Ether     anhydre ........................... 10   cm3 On maintient le reflux 10 minutes après la fin 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 d'introduction..

   Après refroidissement , on traite par de 
 EMI10.1 
 l'acide chlorhydrique glacé au 1/10èmo,cxtrait à l,x éthcr et lave la phase éthrée successivement à 1'acide   chlorhydri-   que au 1/10ème puis à   l'eau.   On sèche concentre et distille. 



  On recueille la fraction passant sous 0,1 mm à   150-152 C,   soit   11 , 7   g (Rendement : 74%). 
 EMI10.2 
 



  Stade e) -3-phényl.-3wéthyl-1-hydroxy-5-mêtn.ylglutaconiminc. ,l Dans un ballon à f odd rond on mélange : 2-phényl-2-e thyl"2-cyano-ac étyl-mé thyl'malonate d'éthyle .. Il,7 g Acide acétique pur '...0.........'......... 12 cm3 Acide sulfurique concentré eb cbe..oe  12 cm3 
On porte au bain-marie- à 90 C pendant 6 heures et jette dans l'eau glacée.

   On essore et lave à neutralité le 
 EMI10.3 
 précipité formé, soit 7,6 g (Rendement 91 %), F = 190-lg5  C  Par cristallisation dans   l'éthanol   à 80%, on   amène   le point 
 EMI10.4 
 de fusion à valeur constante : lg8-200 C, Analyse : c± = 67,91 - 68,02 jcalc. ê 68,60j H% = 6,16 - 6,13 Cale. :- 6,12 l = 5 6 - bzz7 cale. 5 a 71 Stade f)- A une solution de : 3-phényl-3-éthyl-1., nydrox-5-méthyl giutaconiInid; ......... 6,3 g Potasse ' $2 N............................ 39 cm3 on ajoute sous agitation : Sulfate do mithy10 ...... *..o.* ............29,7 cm3 On laisse réagir jusqutà neutralité du mélange. On ailcalinise alors par quelques gouttes de potasse, glace, essore.

   On obtient 4.,6 g de produit , F = .12 ll.,.l C, 
Par acidification du filtrat on recueille 1,5 g de produit de départ,   ce   qui porte le rendement à 87   %.   



   Par cristallisations successives dans l'éthanol et sublimation sous vide le. point de fusion est amené à 
 EMI10.5 
 valeur constante soit F = 145 - 7.,6 C. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 



  Analyse : C% 69,90-7OeOl (Cale.: 70,3) = 6)97- 6,94 calc.: 6,96 j = 5 29'- 5 31 C?lc.: 5,13 Exemple-4 - Préparation du 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-i-bàtadi6thylaminoéthoxy-glutconimiùc. (Composé I, Ri 632 C2H5) R3= 34 R = CH CHN (C H ) .
5 2 2   2 5 2   
 EMI11.2 
 On part du l-méthyl-3-phényl-3-éthyl-4"hydroxy- glutaconimide obtenu à l'exemple 2.Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique,   d'une   ampoule à brome et d'un réfrigérant on   introduit :  
Ethanol absolu .................. 120 cm3 
 EMI11.3 
 Sodium.................. 4 . 0- ............ 1,2 g puis, quand tout est dissout : 1-méthyl-3-phényl-3-éthyl-l-hydxoxy glutac onimidc ..12,7 g puis, quand la dissolution est complète :

   Chlorure de bgta-di6thylamino-éthyle (Conpo sê R Z) .... ,5 g 
5 
On porte ensuite au reflux pendant 6 heures, abandonne une nuit au repos.. On filtre le chlorure de sodium formé et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris à l'éther, lavé à la soude   diluée,   puis à l'eau à neutralité, 
Par acidification de la phase aqueuse, essorage et lavage du précipité formé on recueille 2,5 g de produit      de départ n'ayant pas réagi. 



   Par séchage et concentration à sec de la pase éthérée, on obtient la base sous la forme   d'un   liquide siru- peux, 10,3 g de produit, d'indice, de basicité de   99,43 %   do la théorie. La base est purifiée sous la forme de son oxalate acide préparé ainsi : 
10 g de base brute sont dissous en 70 cm3   a'acétone   et traités par :   -Acidu   oxalique cristallisé . , ....   3,8   g -Acétone ....... 30 cm3 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 L'oxaléite précipite immédiatement.

   On l'essore (11,5 g) et le cristallise en 30 cm3   d'éthanol   à 95    Apres   glaçage et esso- 
 EMI12.2 
 rage on recueille l'oxalate acide purifié (10,5 g,F=133-136 C),   d'où     l'on   passe à la base àe la manière habituelle. 



   Par cristallisations successives,le point de 
 EMI12.3 
 fusion de l'oxalate acide se fixe à 13b-13'7 C. 



  Analyse: gaz = 60<76-60,6 Cale. 6Oe82 x% = 7,04- 7,08 Cale. 6,91 t1y% = 6,65- z Cale. 6,45 Exemple 5 - Préparation du 3,3-diéthyl-1-méthoxyglutacox.mice (Composé I, R =R =   C H  , R = R = H, R = CH )
1 2 2 5 3 4 5 3 
 EMI12.4 
 Stade b) -1cie diéthyl-cyanacétique (Composé IV). 



  Dans   un Erlenmeyer,   on mélange   Diéthyl-cyanacétate   d'éthyle   .......     77   g 
 EMI12.5 
 Soude 2 N".... II- ......... Ir . 4 D . CI ........ 350 em3 Ethanol g5 ...w r.a  ..m..e.ew   .  350 cm3 et laisse en contact 5 minutes, Le c.éthyl-ey2naeêtate d'éthyle est obtenu selon Hossler, Am.Chem. J., 1899 , 22, 171. Puis on dilue par 2elOG lu d'eau et extrait "Llinsaponifi6 à ltéther, La phase qu0use est acidifiée au bain ne glace, extraite à l1éth3r. fpres 's0chagu et concentration à suc on recueille 60 g décide brut que l'on purifie par distillation, ce qui en laisse 57 g 
 EMI12.6 
 (rendement 90 %). L e 2cic.e a les caractéristiques physiques suivantes ; 
E 108-110  C o,3mm 
F = 62-64 C 
 EMI12.7 
 Stade c) - Qil.orurE dc c-iéùhyl-cyanacc'.1tirle (Compose V). 



   On mélange : 
 EMI12.8 
 A ci ce aithyl-cypnace tique ,,'.'0 54 g 
Pentachlorure de phosphore ...... 120 g 
La réaction démarre immédiatement; quand elle est calmée on ajoute :      

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 Benzène anhydre .<............ 15 cm3 puis abandonne une nuit à température ambiante. On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille, On recueille le produit passant sous 
 EMI13.2 
 20 mm à 91-92 C, soit 52 g (rendement 86 %). Les caracDéris- tiques de ce produit sont les suivantes : 
E = 91-92 C
20mm
E = 85 C
71mm
Stade d)   -2,2-diéthyl-2-cyano-acétyl--malonate   dtéthyle (Composé   VII).   



   Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome, on introduit: 
 EMI13.3 
 Magnésium r . a . s .. r a s . s .. a v ... s w 3 .. s . 6 15 g Malonate d'éthyle (Composé VI)"9... 40,5 g Ethanol ....a...................... 17,6 cm3 
Ether   anhydre.......................   150 cm3 On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux jusqu'à ce que tout le magnésium ait disparu.

   On introduit alors sous   visre   agitation et à vitesse telle que le reflux se maintienne   spontanément :  
Chlorure de diéthyl-cyanacétyle   .....     40   g 
 EMI13.4 
 Ether anhydre e, QV.aas.s.....v..se 50 cm3 
On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction.   Apres   refroidissement, on décompose par ' 
 EMI13.5 
 150 em3 d'acide chlorhydrique glacé au 1/l0ème ,extrait à ltéther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au   1/10ème   puis à   l'eau.   On sèche ,concentre 
 EMI13.6 
 et distille. On recueille la fraction E 139-140'C,soit 2-9 g (Rendement 41 lo ) . 0,7mm Stade e) -, 3-diéthyl-1-hyiroxy-glutaconïmid.:. 



  Dans un ballon à fond rond on mélange . 



  2'2-diéthyl-2-cyano-acétylma7onate d'éthyle. 40 g Acide acétique pur ..n...O.."...,.,.,...." 40 cm3 Acide sulfurique   concentré .................     40   cm3 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 ON porte au   bain-marié   pendant 2 heures au cours   desquelles   on observe une décarboxylation. On jette ensuite dans   l'eau        glacée, essore et lave le précipité formé qui   pesé   18 g et fond à 219 C 
 EMI14.1 
 Par cristallisation dans l'éthanol à 80 ô, 11 poi de fusion passe à 223-224 C et reste inchangé par des cris- tallisations successives. 
 EMI14.2 
 



  Analyse : 0% 58390 - 59.00 (Th. = 59eO) = 7 e 10 7,16 (Th= 7,10) Nô 7,5 î - 7e6O (Th. = 765 7.57 - 7>60 (Th. 7>65 
Stade   f )   On   porte 5  heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de 
 EMI14.3 
 ' 3  dié thyl-,-hyd-roxy-glutaconimid: e .     .. 35)8 g méthanol ................ e.o ....... b4.. *. 250 cm3 
On concentre ensuite à sec,   reprend,   le résidu par de la soude diluée, et traite la solution obtenue par du 
 EMI14.4 
 gaz carbonique; le dérivé niéthoxy précipite (25,5 9). 



   Par cristallisation dans l'éthanol on obtient la produit pur. 



   F= 174-175 C
C% (60,75   Cale. 60,9   
 EMI14.5 
 0 7,67 Cale. 7.62 I% 6'Qi Calc. 7,07 
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on obtient 11,2 g de produit de départ. 
 EMI14.6 
 



  Exemple 6 - Préparation du 3 a3-diéth;Tl-.-métho:y-5-a:éthylglutaconimide. 



  Composé I, R = P.2 = G2H, R3  HgR4 R5 = CH ) 3 
Les stades a) à e) se déduisent de ceux de l'exemple 5. 
 EMI14.7 
 



  Stade f) -On dissout 14il g de 3,;-diêthyl-J-hyaroxy- 5-méthyl-glutaconimide dans 60 cm3 de méthanol et traita cette solution par une solution éthérée de àiàzométhnne préparée 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 à partir de 30 g de nitrosométhylurée. Quand lteffeirvescénce a cessé on concentre à sec et reprend le résidu par la soude diluée, extrait à l'éther pour éliminer un insoluble et précipite la fraction aqueuse par le gaz carbonique.

   Le aérivé 0-méthylé précipite (6,7 g); par cristallisation dans   l'étha:-   nol on obtient le produit pur
F = 168 - 169 C 
 EMI15.2 
 6z,5o caic. 62,6   H%   8,12 calc. 8,06 
 EMI15.3 
 t6 6$4 cale. 6,6 Exemple 7 Préparation du 3-Phényl-3-méthj;1-ly-méthoxyglutaconimide" (Composé I, R 1 = G n H 5 s R z = CH 3 R 3 = R 4 = H) 
1 6 5 2 3 3 4 R   = CH )   
 EMI15.4 
 Stade 4 ) - hényl-méthrl-cßna.cétate dpéthyle Stade -hényl-méthyl-cyncétate d'éthyle   (Composé III).   



   Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique,   d'une   ampoule à Brome et d'un réfrigérant, on introduit :
Ethanol absolu   ..................   500 cm3 
 EMI15.5 
 Sodium .........,vs van.....n i..... 1916 puis, quand le sodium a disparu : Phényl-cyaxm cétate d'éthyle(composé II).161 g puisIodure de sic thyle (Composé R X).... 145 g 
2 On chauffe sous agitation à 28-30 C ( température intérieure) jusqu'Ö neutralité (1/2 heure). Après refroidissement on filtre   ltiodure   de sodium forme et concentre le filtrat sous vide.

   Le résidu est repris à l'éther et lavé au bicarbonate de sodium, au bisulfite de sodium dilué, puis à   l'eau;   à neutralité) et séché. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Après concentration et distillation on recueille 
 EMI16.1 
 la fraction de' E = 1.-1,9   C' et on en obtient 152 g 
15mm (Rendement 88%) dont l'indice de saponification est   de :   99,17 % à 99,03 % de la théorie. 
 EMI16.2 
 



  Stade b) Acide phén 1 -méthylrcyanacétique (Composé IV) Dans un   Erlenmeyer,   on mélange : 
 EMI16.3 
 Phényl-méthyl-cya.nacétate d9éthyïe e . e ,,100 g Soude 2 N ............................ 5 cm3 Ethanol à 95 oo.o... ...o*....*o*..  485 cm3 Apres 5 minutes de contact, on dilue par 1500 cm3 d'eau it extrait 1 t insapon.fié à l'éther. La phase aqueuse , est acidifiée au bain de glace et extraite à l'éther distille. ?près séchage ,passage au noir et concentration à sec on 
 EMI16.4 
 recueille 81-t g d'acide phényl ^rnéthy.-cyana.cét2qi,ze (Rendement   96 %)  de point de fusion de 93-95 C et d'indice d'acide de 
 EMI16.5 
 99r52 "99,51 par rapport à la théorie. 



  Stade c) - Chlorure de phén,,-1-,méthyl-cyanacétyle (Composé V0 On mélange : Acide   phényl-méthyl-cyanacétique     72 g   
 EMI16.6 
 Pentachlorure de phosphore j.,*....., 1?3 g 
La réaction démarre   immédiatement.   Quand elle. est calmée on ajoute : 
 EMI16.7 
 Benzène anhydre ...,.*.., n..*....*.* 150 cm3 puis abandonne une nuit à température ambiante., On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille. On recueille le produit passant sous 0,8 mm 
 EMI16.8 
 à lC 3-.OG,.'G9 soit 72 g (Rendement 91 %) de point d'ébullition E = 96-97¯C 
 EMI16.9 
 - Stade d) -2-phcnyl-méthyl-2-cyano-acctylmalonate détliyle (Composé 'VII). 



   Dans un ballon à 3 tubulures, équipa   d'une   agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à Brome on introduit 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 Magnésium .#.........<............ 5 g Malonate d'éthyle (Composé VI).... 32,9 g   Ethanol ..........................     14,5   cm3
Ether anhydre ..................... 150 cm3 
On amorce la réaction par addition de 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux   jusqutà   ce que tout le magnésium ait disparu. On introàuit alors sous vive agitation et à vitesse telle que le reflux se maintienne spontanément : 
 EMI17.2 
 Chlorure de phényl-méthyl.-cyanacétyle... 40 g Ether anhydre .. .... ....,............. 5C cm3 
Cn maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction.

   Après refroidissement, on décompose par 150 cm3 diacide chlorhydrique glacé au   1/lOème  extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à ltacide chlorhydrique au 1/10 ème puis à l'eau. On sèche concentre et distille. 
 EMI17.3 
 



  On recueille la fraction E = 1..63-1G. C, soit 44 g (Rendement 67 %). O,4mm Stade e) - 3-phényl---mêtizyl-1H-hydroxy-jivtacor¯.mide Dans un ballon à fond rona on mélange : 2-phényl-2-méthyl-2-cyano-acétyl-' malonate dl éthyle...... 29 g Acide sulfurique concentré ............. 29 cm3 Acide acétique pur .......... oq ...... 29 cm3 
On porte au bain-marie 1 heure 30 et jette ensuite dans l'eau glacée. On essore et lave le précipité formé   (17g).   
 EMI17.4 
 



  Par cristallisation dans l'éthanoi> le point de fusion passe à   252-253 C   et reste inchangé par cristallisations successives. 



   Analyse : c% = 66,12-66,25   Th.     66,4)   
 EMI17.5 
 H% = 5,26- 5 s z7 Th. 5 9C7 W,- = 6 ,1.6 ,27 Th. 6,46) S tada f ) -On porte 5 heures au reflux sous cx^ rbo- tage d'acide chlorhydrique sec une solution de :   3-phényl-3-méthyl-4-hydroxy-glutaconimide...   35 g 
 EMI17.6 
 méthanol ........,..........................1C50cm3 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
Apres   traitement .identique   à celui de   l'exemple   5 on obtient le dérivé cherché   32g)-.  par cristallisation dans l'éthanol on obtient le produit pur
F   =   219 - 221 C 
 EMI18.1 
 n4 (67,30 1 6 5 ' 67,37 ca-co 'r7 6$ ) 5 s 63 cale, 5s63   6 2 clc. 6,07 par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 1 g de produit de départ. 
 EMI18.2 
 



  Exemple 8 - Prép2.ration du 3-phényl--éthyl-,-méthoxy-5méthyl-glutaconim1deo (Composé 1, R 1 = C 6 H 5 p R z = C H 5 9 ? 3 = H a R G. = R 5 = 
CH)
3
Les stades b) à e) sont identiques à ceux de l'exemple 3. 



   Stade f) -Ondissout 5 g de   3-phényl-3-éthyl'-   
 EMI18.3 
 4-hydroxY-5-méthyl-glutaconimiùe dans 50 c3 de méthanol et ajoute une solution éthérée de diazométhane préparée à partir de 25 g de nitrosométhylurée. Quend 1!'effervescence'a cessé on concentre à sec, reprend le résidu par de la soude, élimine par filtration un léger insoluble et précipite   le   filtrat par CO . On obtient ainsi   3,5   g du produit charché. Par cristalli-
2 
 EMI18.4 
 sation dans lq éthanoï on obtient le produit pur. 



  F = 1L0 - 141 C 9$ C7 ca c. 6ß75 Hff. (6,58 calc, ô , 5 6 ::;0 6p C'8 5,50 foir i*S 5 L.7 calc )4"'Exemple 9- Préparation du 3-phényl-3-'éthyl-.-éthosy-glutaconimidû. 



  (Composé I,R = C H 7 R = ( H , R = R = H, 
1 6 5 2 2 5 3   4   R = C H ). 



    5 2 5   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
Les stades b) à e) sant identiques à ceux de l'exemple 1. 



   Stade f)   -On.   porte 6 heures   au   reflux sous bar-   botage   d'acide   ahlorhydrique   sec une solution de : 
 EMI19.1 
 3--,hényl-3-éthyl-f-hydroxy-glutacorimidc.... 20 g méthanol ews.ems.aa...v.n.w,wa.iw.ow..Ul/c1:.3 
Après un traitement identique à celui de   l'exem-   ple 5 on obtient   15,5   g du produit cherché que   l'on   purifie 
 EMI19.2 
 par cristallisation dans 1'méthanol à 80 fa. 



  F = 133 -131 "C C% llk µ1 cale. 6ae5 (69,32 cale. 69,5 H% (6,66 cale. 6,56 
 EMI19.3 
 N% :l5 cale. ' 5 , G.3 calc. 5,41 
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 5,1 g de produit initial. 
 EMI19.4 
 



  Exemple 10 - Préparation du 3-phényl-3-éthyl-l-propoxylutaconimide, (Composé I, R 1 = C 6 H ' 5 R C 2 H , 5 R 3 = R 4 = Ht R = C H 165 2 253. 



   5 3 7-n Les stades b) à e) sont identiques à ceux de 
 EMI19.5 
 7. # exe mpl : 1. 



   Stade f) -On porte 6 heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de : 
 EMI19.6 
 3  phényl-3-éthyl-,-hyd....roxy-glutacor¯imice, .. ig 1 g Propanol (n) .......................... ..600cm3 
Après un   traitement   identique à celui de l'exemple 5 on recueille 14 g de produit cherché   quu   l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol à 80 %. 



     F =   125-127 C 
 EMI19.7 
 0,40 cale. 70,3 (70,44 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 6 [6,%9 C.-ilc. 6,96 't  5 tli cale. 5,13 
Par acidification des   eau:!:   mères aqueuses du produit brut on récupère 6,2 g de produit de départ. 
 EMI20.2 
 exemple 11 -Préparation du 3-phênyl-3 éthyl--1,.-butoy glutaconimide. rt 4 = Composé I, R l = C 6 H , 5 R z = Cl, 2 5 R 3 axer 5 =C .

   H 9-n ) 
Les stades   t)   à e) sont identiques à ceux de l'exemple 1
Stade f) On porte 6 heures au reflux sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution   de :   
 EMI20.3 
 3-phenyl-3-et<hyl-.-hydrcxy-glutaconimide... 25 g butanol (n) .bevoavsA..................... 500cm3 
Après un traitement identique à celui de l'exemple 1 on recueille 22,9 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans   l'éthanol   à 70 %
F = 124-125 C 
 EMI20.4 
 z (71,00 cale, 71,0 % 70.,89 '  7"  1'l ('7a4? calc. 7.,32 Ha (7 l cale.. 7,32 If,  t'627 cale.

   4,$$ (4,97 
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère   6, 2   g de produit dé départ, 
 EMI20.5 
 Exenll2 - Préparation du 3"phényl-3-propyl"4-méthoxyglutaconimide, (Composé 1, R = CH, R == C H R = R = H, Composé 1 652373 4 R = CH )
5 3 
 EMI20.6 
 Stade a) -Phényl-propy1-cyanacétae d?éthyle (Composé III)
Dans un ballon à 3 tubulures équipé d'une agitation mécanique,   a'une   ampoule à Brome et d'un réfrigérant; on introduit : 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
Ethanol absolu .............. 500 cm3   Sodium ....................   18.8 g puis quand le sodium a disparu : 
 EMI21.1 
 Phénylcyanacétate d'éthyle (Composé II) 155 g puis 
Bromure de n-propyle (Composé R X)..121 g
2
On chauffe sous agitation à reflux jusqu'à 
 EMI21.2 
 atteindre la neutralité (5h).

   Après refroidissement,on fil- tre le bromure dé sodium formé et concentre le filtrat sous vic.e. Le résidu est repris à l'éther et lavé au   bicarbonate   de sodium puis à l'eau, à neutralité. 



     -',.près   concentration et   àistillation,   on 
 EMI21.3 
 recueille la fraction 9 = 122--124*cl soit 160 g (Rendement; Imm 85 zona Le produit a un indice de saponification de g83$0-A,ô, Stade b) -Acide phényl-prop,1-cynnacétiqué (Composé IV). 



  Dans un Erlcnmeyer on ID61engo : Phényl-propyl-cyanacétate d'éthyle.,.. 10 g Soude 2 N cr. 0 .. t1 0'1- .. 8 et ... ,... 1) ... lit .. 0 .... il" s-[. ca3 Ethanol 95 et. III .. "Q 0 ........... 1:1 .. Il 4 . Il .... i.jj ci,13 
Après 35 minutes de contact on dilue, par 360 cm3 d'eau et extrait   l'insaponifié   à l'éthaner La phase aqueuse est acidifiée au bain de glace et   extraite   à l'éther dis-   tillé.Après   séchage , passage au noir et concentration à sec, 
 EMI21.4 
 on recueille 8 g d'acide phé¯lnyl--propyl-cyanac6tiqt,,e (Rendement : 91 %)5 F = 94-96"C, indice d'acide = 98,97-98,80 %. Stade c) -Chlorure de   phényl-propylcyanacétyle  
Composé   V).   



    Cn   mélange : Acide phényl-propyl-cyanacétique   ......113   g 
 EMI21.5 
 Pentacl-ilorure de phosphore ............ 173 g La réaction démarre immédiatemen;quar.a elle est calmée on ajoute ; Benzène anhydre ..................... 200 cm3 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 puis abandonne 1 nuit à température ambiante. On filtre, traite le filtrat par 20 cm3 d'acétone anhydre, concentre sous vide et distille, On recueille la fraction passant sous 
 EMI22.1 
 1,5 5 rrn à 109.-i10 c, soit 108 g (Rendement :91 %). Le produit a une température d'é"oulii.iion :  5 0}ëmm = 103-1C. C. 



   Stade d)   -2-phényl-2-propyl-2-cyano-acétyl-   malonate dtéthyle (Composé   VII).   



   Dans un ballon   à 3   tubulures équipé d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant et dtune ampoule   à Brome,   on introduit : 
 EMI22.2 
 Magnésium ...  ............... 4e4 g malonate d'éthyle (Composé VI).. 2$r,9 g Ethanol absolu v .. v .. o . w . m o a 17 ? 9 cm3   Ether ..........................   150 cm3
On amorce la réaction par 1 cm3 de tétrachlorure de carbone et porte au reflux   jusqu'à   ce que tout le magnésium ait disparu. On introduit alors sous vive agitation à vitesse telle que le reflux se maintienne spontanément. 



   Chlorure de phényl-propyl-cyanacétyle. 40 g 
 EMI22.3 
 Ether anhydre sos e..............soe.. 50cm3 
On maintient le reflux 10 minutes après la fin d'introduction. Après refroidissement on décompose par   150 cm3   d'acide chlorhydrique glacé au 1/10ème extrait à l'éther et lave la phase éthérée successivement à l'acide chlorhydrique au 1/10ème puis à   l'eau.   On sèche, concentre et distille, 
 EMI22.4 
 On recueille la fraction E - 164-165.C, soit 33'g (Rendement =   53 %).   0,2mm 
 EMI22.5 
 Stade e) - 3-pnényl 3..propyl-.-hydroxy-- glutaconimide. 



   Dans un ballon à fond rond on mélange : 
 EMI22.6 
 2-phényl-2-propyl-2-cyano-acétyl malonate d'éthyle......10 g Acide sulfurique concentré ,.... .........10cm3 
Acide acétique pur   .......................10cm3  
On porte à 80 C pendant 1 heure 30, puis ajoute 10 cm3 d'acide acétique, On continue le chauffage à 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 80  pendant encore 2 heures (au total 3 h 30), puis jette dans   l'eau   glacée. On essore et lave à neutralité le précipité formé, soit 6,5 g (Rendement : 92 %) ,F = 250 C
Par cristallisation dans   l'éthanol,   le point de fusion s'élève à   255-256'C   et reste inchangé par cristallisations successives. 
 EMI23.1 
 



  Analyse: 68,1µ - 68,ii (Th,=6$;6) - 6,1'7 - 6,26 Th. = 6,12 1 = 5,69 - 5,70 tu. = 5,71) 
Stade f) - On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de .: 
 EMI23.2 
 3-phényl-3-propyl-4-hydroxy-glutaconinnde... 5 , 5 g   Méthanol ...................................   150cm3
Apres un traitement identique à celui de l'exemple 5, on recueille 4,2 g de produit cherché que   l'on   purifie 
 EMI23.3 
 par cristallisation dans 2 f é tha.ol F 16E-165 c 0% )t9j) calc. 6975 T'I1f { 6 ,52 ca.c. 6. 5 6   N%(5,31 cale. 5,41 (5,37 cale. 5,41   
Par acidification des 3aux mères aqueuses du pro- 
 EMI23.4 
 duit brut on récupère 1 g di produit de o-épart. 



  Exemple 13 - Préparation du 3-phényl-3-ropyl-4-éthoxyglutaconimide. 



  Comnosé l J R = C H , R , = C H , R = R = H, R =0 H). 1 6 5 2 37 3 4   525  
Les stades a) à e) sont identiques à ceux de l'exem- ple 12. 



   Stade f) -On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de : 
 EMI23.5 
 3-Fhënyl-3-propyl-I nydroxy-glutaconirnide, , .   20 g . W.Sand3 , , , s v v e , , , v v e v . a . o c     s e s w   .   1 v e e n e v v o CJ44ca 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
Après traitement identique à celui de   l'exemple     5,   on recueille   15,2   g de produit;   ahe rché   que l'on. purifie par cristallisation dans   l'éthanol   à 80 %
F = 124-125 C 
 EMI24.1 
 6Ô(.µµ/ÎÎ Calc* 70,3 70. .' 12 cale.'70,3 
H%(6,89 cale.   6,96   
N%(5,08   cale.    5,13  
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 5,6 g de produit de départ. 
 EMI24.2 
 



  ¯ple 4 - Préparation du 3-phényl-3-propyl-4-butoxyflutaconimide. 



  Composé I, R = C H , R = 0 H ,R = R =H, R=CH )01 65 3 7 
5 4 9 -n Les stades a) à e) sont identiques à ceux de 
 EMI24.3 
 1.'eXémple 12 . 



   Stade f) - On porte au reflux pendant 5 heures sous barbotage de gaz chlorhydrique sec une solution de : 
 EMI24.4 
 3"phényl-3"propyl'-.-hydroxy-glutaconimide... 17 g butanol (n) e s e e s a s e o .. s .       .'it v .   .     s ..   . o s m 50Qcm 
Après un traitement identique à celui de   l'exem-   ple   5 ,   on obtient 16 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol à 70 %
F = 127 - 128 C 
 EMI24.5 
 ai ca.c. \.1;'0 (71 45 cale. 71,76 71 ! .5 H%(7,79 cale.   7,64   
 EMI24.6 
 rpp 4.l6 cale. 4,65 
Par acidification des eaux mères aqueuses du produit brut on récupère 3,5 g de produit de départ. 
 EMI24.7 
 xE:mplE;

   J..2 Préparation du 1-méthyl 3,3-dithyl.-1-méthoxyglutaconimide, (Composé I, R = .R = C H R = CH ! R = hue R = CI-i. ) . 1 2 2 5 3 4. 5 3. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 On part du composé obtenu à l'exemple 5. A une solution de : 
 EMI25.1 
 3,-d.êthyl-l-méthoxy-glutaconim.de, ...... 13,6 g soude N .................................. 136 em3, on ajoute 12,2 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne 12 heures sous agitation à température ambiante, Après quoi, on essore et recueille 14,3 g de produit cherché que   l'on'   purifie par cristallisation dans l'hexane
F = 71-72 C
C% (62,76   cale.   62,6 
 EMI25.2 
 H% :t cale. à,06 (t'µJµ cale. 6,64 Exemple 16 - Préparation du 15-dïméthyl-'.s3-cL-éthyl-1méthoxy-glutaconimiûo, (Composé I R = R   = C H , R   = R   = R = CH ).   



   1 2 2 5 3 4 5 3 On part du composé obtenu à l'exemple 6. 



  A une solution de : 
 EMI25.3 
 3 3 -dz.éthyl-l- méthoxy-5 -méthyl-gluta conimi,xe , 3 g g soude N .0...... ............................. If 30 ,40m3 on   ajoute   2,8 cm3 de sulfate de   méthyle   et abandonne 5 heures sous agitation à température ordinaire,   ?près¯   quoi, on essore et recueille 3,1 g du produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans   l'éther   de pétrole. 



   F = 55 - 56 C 
 EMI25.4 
 1..17  6z,06 cale. 64,00 '66 Câic. 



  (866 cale. 8,44 !\ 1 cale. 6,22 Exemple l7-Préparation du J.3-diméthyl- 3-phérzyl-1,.-méthaxyglutaconimide. 



  (Composé I, R1 = CH , R2 = C H , R = CH ,R = H,   R =     CH  ).
5 3 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 On part du composé obtenu, à l'exemple 7. A une solution de : 
 EMI26.1 
 3phényl-3-rréthyl.-méthoyglutaconimi de. 2,2 'g soude N .. Q ............ CI tt 1& " ............... e a ...19cm3 on ajoute 1,85 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne une   de ni-heure   sous agitation à température ambiante,.Après quoi   l'on   essore et recueille 2,2 g de produit cherche que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol :
F = 113-114 C 
 EMI26.2 
 C#O' (68 :6l cale. 68,6 6j20 cale. 6,12 ilka 615 a.l..(r' 1lez. 



  N }5s70 cale. 5,71 }Ele 18=Préparat0 du l93''diéthyl-3''Phenyl-.--methoxy* glutaconimide. 



  (Composé 1, R = C H > R C6 H R ='CHRH 1 2 2 6 5 3 254 R == CH ). 



    5 3   
On part du composé obtenu à l'exemple   1.   



   A une solution de : 
 EMI26.3 
 3-phéryl-3-éthyi-.méthoxy-glutaconi.mide..Z57 soude 1 ,..,...,,.....,,,....,.,.,,...,.,132cm3      
 EMI26.4 
 on ajoute 1, $ em3 de sulfate d'éthyle et l'on chauffe pirogressivement sous agitation de manièrê à atteindre 78" en une   demi-heure.   On maintient ensuite trois quarts d'heure à cette température puis glace et essore. On recueille ainsi 17,5 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans le méthanol. 



   F = 135 - 137 C
C% (70,17 cale. 70,3 
 EMI26.5 
 Il 10 li cale. 6,96 7 og 0- . N% (5 p 21) cale. 5 al-3 ¯ 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Exemple 12 - Préparation du l-méthyl-3-'phényl-3-éthyl-4-éthoxylutaconimide, (Compose I, R 1 = C 6 H 5 ,R 2 = C 2 H,R 5 3 = CH , 3 R = H, 
R = CH)
5 25 On part du composé obtenu à l'exemple 9. 



  A une solution chaude (65 C) de : 
 EMI27.2 
 3-phényl-3-éthyl-Q-éthoxy-gÈutaconimide ..,lg>3 g soude N ..................................3cm3 on ajoute 10,4   cm3de   sulfate de méthyle, sous agitation, e un quart d'heure de manière à ce que la température ne dépasse pas 80 C On ajoute ensuite   64   cm3 de soude N et maintient une nuit sous agitation entre 50 et 65 C puis glace et essore. 



  On recueille ainsi   14,7   g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans   l'hexane.   



     F =   73-74 C 
 EMI27.3 
 Gf ?? calc. -10,3 H% :6 cale. 6,96 ?sa3 r-.VJ1 6 cale. 5,13 1"1:1 (5 )15 cale. :> ,.1.... 



  Exemple ?0 - Préparation du l-diméhylroninoéthyl-3-phényl-3- étl'YI-4-méthoxy-glutaconi-n3-d o. 



  (Composé Zizi = C 6H51 Rz = C2H5 , R3 c2H '+ N(CH32 R ;:; P., R =CH 0 
4 5 3
On part du composé obtenu à l'exemple 1. 



   A une solution de :   sodium .......................   3,3 g éthanol   absolu................   200 cm3 on ajoute successivement : 
 EMI27.4 
 3-phé;yl-3-éthyl-ly-<étlloxy-giutaconimide..,16 g, puis :    chlorhydrate de chlorure de-diméthylamino) éthyle......................'..............11,3 g,   et chauffe au reflux pendant 5 heures sous   agitation.'On     ette   ensuite la liqueur réactionnelle dans un grand volume 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 d'eau et essore.

   On recueille ainsi 17 g d'un solide blanc que lion dissout dans   l'acide   chlorhydrique au   1/10ème   ,passe au noir et précipite par la soude Après essorage on recueille 15,2 g du produit cherché que   l'on   purifie par cristallisation 
 EMI28.1 
 dans l'éther isopropylique. 



     F   = 85- 86 c C%(68,29 cale.   68,35   
 EMI28.2 
 H I a5e cale. 7,59 N (8,78 cale. 66 Ex.emple 21- préparation du 1-iùéthyl-3-phényl-3-Propyl-Q-méinoxyglutaconimide. (Composé 1,   R =   C H , R = C H , R = CH   ,R =   H, 
R5=CH30 1 6 5 2 3 7 3 3 4
On part du composé obtenu à l'exemple   12 .   



   A une solution de : 
 EMI28.3 
 3-phényl-3-propyl-''-méthoxy-glutaconimide.,.. 15 ;6 g Soude N qnviaP..v.ve.oce.ssy.oae ..ev..noaoy5cm3 on ajoute 12 cm3 de sulfate de méthyle et abandonne sous   agitation   12 heures à température ambiante puis essore, On recueille ainsi 16,5 g de produit cherché que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol
F = 110- 111 C c%(70,10 calc 70,3 
H%(6,96   cale.   6,96 
N%(5,00   cale. 5.13  
Bien entendu   ,1 1 invention     n'est   pas limitée aux modes de mise en ceuvre décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples.



   <Desc / Clms Page number 2>
 



   The present invention relates to novel substituted glutaconimides of formula (I) .illustrated in Fig.l of the accompanying drawing, in which R and R are
1 2 each an aryl radical, such as phenyl, or, alkyl, and in particular lower alkyl, R is hydrogen,
3 an alkyl radical, and in particular lower alkyl, or an N-substituted or unsubstituted alkylamino radical, R is hydrogen or an alkyl radical, and in particular lower alkyl, and R is an alkyl radical, in
5 particularly lower alkyl, or an alkylamino-N-substituted or unsubstituted radical.



   These new compounds can be used as raw materials for the synthesis of new active compounds. They also possess, by themselves, advantageous sedative, anticonvulsant and hypnotic properties in human or veterinary medicine.

 <Desc / Clms Page number 3>

 



   The object of the invention is also a process for preparing these novel compounds. The process is remarkable in particular in that it consists in condensing a disubstituted cyanacetyl chloride of formula:
 EMI3.1
 , G / COCl with a substituted maloniae acid ester R2 ON COGH of formula R - In erli R2 and R4 having the meanings "4" - .COOH 2 1+ cations above, then cyclizing the product thus obtained to 4-hydroxy -substituted glutaconimide, and then treating the 4-hydroxy-glutaconimide with au. less one alkylating compound to introduce at least the substituent, R.



   Fig.2 of the accompanying drawing illustrates in d2), e), and f), the above-listed stages of the present process, which will be taken up in detail below.



   The condensation known as disubstituted cyanacetyl chloride (V) and the substituted melodic acid ester (VI), assumed to be in the drawing the diethyl ester, takes place by a reaction using magnesium within of an ethereal solvent. It results in a substituted canoacetyl-malonic acid diestr (VII).



   The cyclization of this diester (stage e) is carried out by heating to the temperature of the water bath with a mixture of acetic acid and sulfuric acid. It results in a 4-keto-glutarimide (VIIIa), which is in fact exclusively present in its enol form of 4-hydroxy- = glutaconimide (VIIIb).



   The later stage (stage f) is an alkylation reaction. compound VIIIb being treated with at least one alkylating compound corresponding to the alkyl radical which it is desired to introduce; R 3 Y and R 5 Z symbolize in the drawing

 <Desc / Clms Page number 4>

 such alkylating compounds which may be, for example
An alkyl sulfate, a diazoalkane, an aminoalkyl halide, N-substituted or not, an alcohol in the presence of a mineral acid such as CHL or SO H.



   4 2
If you want to alkylate position 4 alone (R),
5 the conditions are known for the selective talcoylation of an alcohol group in the presence of an imide group, for example by means of an alcohol in the presence of a mineral acid, or by means of a diazoalkane. It is also possible to simultaneously alkylate the two positions 1 and 4, using the same alkylating compound, when R3 and R5 are identical, or alkylating them successively with two alkylating compounds if R and R are
3 5 different.



   The disubstituted cyanacetyl chlorides (V) which serve as a starting point for the present process are generally new and are also covered by the invention as intermediates. They can be easily obtained by reaction of the acid corresponded, it is known, with phosphorus pentachloride !. However, it may happen that the acid is new, when some of its esters are known, in which case one of these esters will be converted into an acid, before making the chloride of the latter. a known aster of disubstituted cyanacetic acid, this ester must first be synthesized from an ester of monosubstituted cyanacetic acid.



   Fig. 2 illustrates in a), b), and c) these auxiliary stages of the present process.



   Stage a) is necessary in the least favorable case where we only know, as a starting point, an ester of monosubstituted cyanacetic acid (II), assumed to be the ethyl ester. This ester is then condensed with a halide

 <Desc / Clms Page number 5>

 R 2 X in the presence of sodium, resulting in the disubstituted ester (III). Of course, in this staae R and R are inter-
1 2 changeable, compound II possibly carrying the radical R to
2 instead of R, and then being condensed with the halide R X.



   1 1
In stage b), compound III obtained according to stage a) or directly, if it is known, is hydrolyzed to the corresponding acid (II [).
 EMI5.1
 



  Finally, in stage c), ac-4-cLe (IV) is converted into acid chloride by pentachloride. do phosphorus.



   The detailed examples which follow illustrate the invention without however limiting it.
 EMI5.2
 



  Example 1 - Preparation of 3-pi.ényl3-eti.;, Tl-f nethoxyglutaconimide (Compound T, P = C H, R C H, 1 6 5 2 2 5 R = CH, R = R. = H)
5 3 3 4
 EMI5.3
 Stage b) Phenyl-ethyl-cyanacetic acid (Compound IV)
In an Erlenmeyer flask we mix t
 EMI5.4
 Ethyl phenyl-ethyl-cyanacetate (Compound III) .. 109 g Soudu 2 N ... v ...... ... v .. 0 .. a 8 ... ....... :: .......... 55Cam3 Etnanol 95 * .................................. ..... 550cm3 ethyl phenyl-ethyl-cyanacetate is obtained according to JS Chamberlain, J, A! N.Oh <.m.Soc., 193 $} 352, After 5 minutes of contact is diluted with 3.300 liters of water and extract the unsaponified with ethur. The aqueous phase is acidified in an ice bath and treated with distilled ether.

   After drying, turning to black and concentration to dryness, 95 g of crude acid are collected which, by mashing in 1 volume of distilled petroleum ether, give: 92 g of acid (yield 97%), melting point 56 -57 ° C and acid number of 99.40-99.60%.



   Stage c) -Phenyl-ethyl-cyanacetyl chloride (Compound V).

 <Desc / Clms Page number 6>

 We blend :
 EMI6.1
 Phenyl-ethyl-cyanacetic acid .......... 102 g Pentachlorare of phosphorus ............... 165 g 'The reaction starts immediately; when she is calmed ¯ we add
Anhydrous benzene .......................... 200cm3 then left for 1 night at room temperature, filtered, the filtrate freshened with 20 cm3 of anhydrous acetone , concentrated in vacuo and distilled. The fraction passing at 9-97 C under 0.6 mm, ie 102 g (yield 91%) is collected. The product has the following characteristics:
E = 96-97 C
 EMI6.2
 0.1mm 96-97etc Cl% 16p67 po (Th, 17.1%) Stage d) ethyl -2-phenyl-2-ethyl-2-′cyano-malonate (Compound VII).



   In a balloon, with 3 tubes equipped with a. mechanical stirring, a condenser and a Bromine funnel, we introduce:
 EMI6.3
 Magnesium .......... ... .......... 4 g Ethyl malonated <=. (Compound iII) ..., 26.2 g Absolute ethanol 9.6 cm3 Anhydrous ether .................... 135 cm3 The reaction is initiated by adding 1 cm3 of
 EMI6.4
 carbon tetrachloride and reflux until the magnesium has disappeared. The following are then introduced with vigorous stirring at a speed such that the reflux is maintained spontaneously:
 EMI6.5
 Phenyl-ethyl-cyanacetyl chloride z g
Anhydrous ether 35 cm3 The reflux is maintained 10 minutes after the end of the introduction.



  After cooling, the mixture is decomposed with 100 cm3 of hydrochloric acid on a 1 10 th ice-cold, extracted with ether and the ethereal phase washed successively with hydrochloric acid using

 <Desc / Clms Page number 7>

 
 EMI7.1
 1 / lOeme then with water. Dried, concentrated and distilled to obtain 39 g of product (yield 72%), with characteristics:
E = 141-142 C
0.04 mm
 EMI7.2
 Stage e) - 3 -; hêny. - 3 - ë thyl-1 - hydroxy-glutaconimidep Da1çÉ A round-bottomed flask is mixed 2-phenyl-2-étryl-2-cyano e.cßty: l,. ethyl malonate '"........., E2 Pure acetic acid, ......., ..... ,, ......,. 82 cm3 Concentrated sulfuric acid 82 cm3 It is brought to 80 C for 1 hour then added
 EMI7.3
 82 cm3 of acetic acid. The heating is continued. 30 'for 30 minutes (in total 1 h 30).

   After cooling, the reaction mixture is poured into 200 cm3 of methanol, working in an ice bath, then the whole in 2.500 l of water. The mixture is filtered off, washed to neutrality and dried, which gives 57 g
 EMI7.4
 of product (F = L,. $ '. 9 C).



   By crystallization from methanol the melting point rises to 252-253 C and remains unchanged by crystallization.
 EMI7.5
 successive sessions, s.



  Analysis: C% = 67.22-67.12 + Th. = 67t5} H% 5.69-5.73 j3h = 6 1''1 / '' == 6.03-6.01 the Ótû7)
Enol% 100 (according to MEYER method)
Acid number 99.71 - 99.82%
Stage f) - Has a solution of:
 EMI7.6
 3-phenyl-3-ethyl-'4-hydroxy-glutaconimide 0 "4g Methanol ................................ ... 240cm3
 EMI7.7
 an ethereal solution of diasomethans (playing the role of the compound R Z), prepared from 20 g of nitroso-
5 meth.ylurea, then concentrated to dryness, taken up in water,
 EMI7.8
 the precipitate is filtered off and crystallized from 80% ethanol.

   1.9 g of product are obtained (yield: 45%) of the following charac-teris "tics:

 <Desc / Clms Page number 8>

 
 EMI8.1
 F = z2 - 184 "C Si = 5.72 -5.76 (Th. = 5.71) By successive crystallizations in ethanol, the melting point does not vary.
 EMI8.2
 



  Analysis: 0% = 68.57 - 682 Cale. == 6à, 6] = bJ.7 "b ,. \ 'Cc3 ^ 6.12 N% - 5; 73 - 5, 7E nucal. - 5 715 Example 2 - Preparation of 1" methyl-3-phenyl-' 3-ethyl-4-Methoxy * glutaconimido. (Compound I, R = CH, R = CH, Z 6 5 zz 5
R = CH R = CH, R = H).



   3 3 5 3 4
Stages b) to e) are identical to those of example 1.



   Stage f) - Has a solution of:
 EMI8.3
 3-phensTl-3-ethyl- ± -hydroxy-gluiaconinàde ..., 12.5g Potash 6.61J ........, a ........, o ...... ., o. . 2 /)., 5cm3 are added with stirring: Methyl sulfate (Compound R y) ............ 8em3
3 then leave to react for 1/2 hour and then bring a few minutes to 100 After cooling, the mixture is filtered off and collected
 EMI8.4
 thus: 0 $ 3 g of 3-methyl-3-phenl-3-ethyl-methoxy-gZutaconimide The filtrate is acidified and filtered off; in this way 13.2 g of a precipitate is obtained which is taken up in 350 cm 3 of toluene at reflux. The toluene suspension is filtered hot.



  The insoluble material (1.5 g) consists of the starting material. The filtrate after concentration and icing provides 1-methyl-
 EMI8.5
 3-phenyl-3-ethyl 1-h; rüroxy-gluta conimids: 8, g (F ==157-156 C).



  Far successive crystallizations in ileth, -. Nol at 80%, the melting point at constant value is 15E-159 C.



  Analysis .: C'jc - 6 $, 36-b $ = zl Th. 686) H% = 6.31- 6e24 Th. = 6 * 12 N% 5) 68- 5.75 Th. 5 7 "1. Enel% = 100% (after Meyer)
 EMI8.6
 The mixture of:

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 1-methyl-3-phenyl-3-ethyl - $ - hydroxyglutaconimide ........ 2.5 g Soda 00.16900 '* & ***' .............. ..... 8 cm3
Methyl sulphate ...................... 2 cm3 then left overnight and the precipitate formed is filtered off; we
 EMI9.2
 collects I-mthyl-3-phenyl-3-ethyl-4-methoxy-glutaconimidot 1.9 g; M = 124-125 C.



     Pr acidification of the filtrate, 0.55 g are collected
 EMI9.3
 of starting material, which increases the yield of the operat.on. at 94%
By successive crystallizations in ethanol
 EMI9.4
 the melting point is brought to constant value, i.e. nlQ130 C.



  Analysis: C% = 69.40-69.51 (Cale, 69.5)
H% 6.66-6.66 (Wedge 6.50)
 EMI9.5
 N% = 5.39-5.43 (Cale. 5e4l Enol% = 0 (after Meyer).



  Example 1 3 - Preparation of 15-dimethyl-3 '* phenyl-3 "ethyl-.m3thoxy-glutaconimide. (Compound I, R = C H, 165
 EMI9.6
 R = C H, R = R == L4. 'eil)).



  2 2 5 3 4 5. 3 Stages b) and c) are identical to those of
 EMI9.7
 1 t exer, pl v 1.



  2Step d) - 2 - phenyl-2-ethyl-c: ethyl yano-acetyl-methyl-malonate.



   In a 3-tube flask fitted with mechanical stirring, a condenser and a Bromine funnel, we introduce:
 EMI9.8
 Magnesium, a "" e.s .os ..., ooo. 1.1 g Ethyl methyl-mlonate (Compound Z1I) a, g Etha..nol absolute .. "" ............... 3, 2 cm3 Ether anhydrous .. ..................... <. 25 -m3 The reaction is initiated by adding a little
 EMI9.9
 carbon tetrachloride and reflux until all the magnesium is gone. Then introduced with vigorous stirring and so as to maintain a spontaneous reflux:
 EMI9.10
 Phenyl-ethyl-cyanacÓt chloride: rleo ... 9, rg Anhydrous ether ........................... 10 cm3 Reflux is maintained 10 minutes after the end

 <Desc / Clms Page number 10>

 introduction ..

   After cooling, it is treated with
 EMI10.1
 hydrochloric acid ice-cold to 1 / 10th, cxtrait with l, x ethcr and washed the ether phase successively with hydrochloric acid to 1 / 10th then with water. Dried, concentrated and distilled.



  The fraction passing under 0.1 mm at 150-152 C, ie 11.7 g (yield: 74%) is collected.
 EMI10.2
 



  Stage e) -3-phenyl.-3wethyl-1-hydroxy-5-metn.ylglutaconiminc. , l In a round-shaped flask are mixed: 2-phenyl-2-thyl "2-cyano-ac ethyl-methyl-methylmalonate. II, 7 g Pure acetic acid" ... 0. ........'......... 12 cm3 Concentrated sulfuric acid eb cbe..oe 12 cm3
It is brought to a water bath at 90 C for 6 hours and thrown into ice water.

   We drain and wash the
 EMI10.3
 precipitate formed, i.e. 7.6 g (Yield 91%), Mp = 190-lg5 C. By crystallization from 80% ethanol, the point is brought
 EMI10.4
 melting point at constant value: lg8-200 C, Analysis: c ± = 67.91 - 68.02 jcalc. ê 68.60j H% = 6.16 - 6.13 Wedge. : - 6.12 l = 5 6 - bzz7 wedge. 5 a 71 Stage f) - To a solution of: 3-phenyl-3-ethyl-1., Nydrox-5-methyl giutaconiInid; ......... 6.3 g Potash '$ 2 N ............................ 39 cm3 is added under stirring: Sulfate do mithy10 ...... * .. o. * ............ 29.7 cm3 Allowed to react until the mixture is neutral. We then ailcalinize with a few drops of potash, ice, and wring.

   4. 6 g of product are obtained, F = .12 ll.,. L C,
By acidification of the filtrate, 1.5 g of starting product are collected, which brings the yield to 87%.



   By successive crystallizations from ethanol and sublimation under vacuum. melting point is brought to
 EMI10.5
 constant value, i.e. F = 145 - 7., 6 C.

 <Desc / Clms Page number 11>

 
 EMI11.1
 



  Analysis: C% 69.90-7OeOl (Cale .: 70.3) = 6) 97- 6.94 calc .: 6.96 d = 5 29'- 5 31 C? Lc .: 5.13 Example-4 - Preparation of 1-methyl-3-phenyl-3-ethyl-i-bàtadi6thylaminoéthoxy-glutconimiùc. (Compound I, R 1 632 C2H5) R3 = 34 R = CH CHN (C H).
5 2 2 2 5 2
 EMI11.2
 The starting point is the 1-methyl-3-phenyl-3-ethyl-4 "hydroxyglutaconimide obtained in Example 2. In a 3-necked flask equipped with mechanical stirring, a dropping funnel and a refrigerant is introduced:
Absolute ethanol .................. 120 cm3
 EMI11.3
 Sodium .................. 4. 0- ............ 1.2 g then, when everything is dissolved: 1-methyl-3-phenyl-3-ethyl-l-hydxoxy glutac onimidc. 12.7 g then, when dissolution is complete:

   Bgta-di6thylamino-ethyl chloride (Conpo sê R Z) ...., 5 g
5
The mixture is then refluxed for 6 hours, left to stand overnight. The sodium chloride formed is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with dilute sodium hydroxide, then with water to neutrality,
By acidification of the aqueous phase, draining and washing of the precipitate formed, 2.5 g of unreacted starting product are collected.



   By drying and concentrating to dryness the ethereal pasty, the base is obtained in the form of a liquid syrup, 10.3 g of product, index, basicity of 99.43% of theory. The base is purified in the form of its acid oxalate prepared as follows:
10 g of crude base are dissolved in 70 cm3 of acetone and treated with: -Crystallized oxalic acid. , .... 3.8 g -Acetone ....... 30 cm3

 <Desc / Clms Page number 12>

 
 EMI12.1
 The oxaleite precipitates immediately.

   It is filtered off (11.5 g) and crystallized in 30 cm3 of ethanol at 95. After icing and draining.
 EMI12.2
 rage, the purified acid oxalate (10.5 g, Mp = 133-136 C) is collected, from which the base is passed in the usual manner.



   By successive crystallizations, the point of
 EMI12.3
 fusion of the acid oxalate binds to 13b-13'7 C.



  Analysis: gas = 60 <76-60.6 Cale. 6Oe82 x% = 7.04-7.08 Wedge. 6.91 t1y% = 6.65- z Wedge. 6.45 Example 5 - Preparation of 3,3-diethyl-1-methoxyglutacox.mice (Compound I, R = R = C H, R = R = H, R = CH)
1 2 2 5 3 4 5 3
 EMI12.4
 Stage b) -1cie diethyl-cyanacetic (Compound IV).



  In an Erlenmeyer flask, ethyl diethyl-cyanacetate is mixed ....... 77 g
 EMI12.5
 Soda 2 N ".... II- ......... Ir. 4 D. CI ........ 350 em3 Ethanol g5 ... w ra ..m..e.ew . 350 cm3 and left in contact for 5 minutes, The ethyl c.ethyl-ey2naeêtate is obtained according to Hossler, Am.Chem. J., 1899, 22, 171. Then diluted with 2elOG lu of water and extracted "Llinsaponifi6" with lther, the qu0use phase is acidified in an ice bath, extracted with l1éth3r. fpres' s0chagu and concentration to juice 60 g are collected crude which is purified by distillation, which leaves 57 g
 EMI12.6
 (yield 90%). The 2cic.e has the following physical characteristics;
E 108-110 C o, 3mm
F = 62-64 C
 EMI12.7
 Stage c) - Qil.orurE dc c-iéùhyl-cyanacc'.1tirle (Compose V).



   We blend :
 EMI12.8
 Here this aithyl-cypnace tick ,, '.' 0 54 g
Phosphorus pentachloride ...... 120 g
The reaction starts immediately; when it is calmed we add:

 <Desc / Clms Page number 13>

 
 EMI13.1
 Anhydrous benzene. <............ 15 cm3 then leaves overnight at room temperature. Filtered, the filtrate treated with 20 cm3 of anhydrous acetone, concentrated under vacuum and distilled, the product is collected passing under
 EMI13.2
 20 mm at 91-92 C, or 52 g (yield 86%). The characteristics of this product are as follows:
E = 91-92 C
20mm
E = 85 C
71mm
Stage d) -2,2-diethyl-2-cyano-acetyl - ethyl malonate (Compound VII).



   In a 3-tube flask equipped with mechanical stirring, a condenser and a Bromine funnel, we introduce:
 EMI13.3
 Magnesium r. at . s .. r a s. s .. a v ... s w 3 .. s. 6 15 g Ethyl malonate (Compound VI) "9 ... 40.5 g Ethanol .... a ...................... 17, 6 cm3
Anhydrous ether ....................... 150 cm3 The reaction is initiated by adding 1 cm3 of carbon tetrachloride and refluxing until all the magnesium is gone.

   The following are then introduced with stirring and at a speed such that the reflux is maintained spontaneously:
Diethyl-cyanacetyl chloride ..... 40 g
 EMI13.4
 Ether anhydrous e, QV.aas.s ..... v..se 50 cm3
The reflux is maintained 10 minutes after the end of the introduction. After cooling, we decompose by '
 EMI13.5
 150 em3 of hydrochloric acid ice-cold at 1 / 10th, extracted with lther and washed the ether phase successively with hydrochloric acid at 1 / 10th then with water. We dry, concentrate
 EMI13.6
 and distills. The fraction E 139-140 ° C., ie 2-9 g (yield 41%) is collected. 0.7mm Stage e) -, 3-diethyl-1-hyiroxy-glutaconimid.:.



  In a round-bottomed flask we mix.



  Ethyl 2'2-diethyl-2-cyano-acetylma7onate. 40 g Pure acetic acid ..n ... O .. "...,.,., ...." 40 cm3 Concentrated sulfuric acid ................. 40 cm3

 <Desc / Clms Page number 14>

 It is worn in a water bath for 2 hours during which decarboxylation is observed. Then poured into ice water, filtered off and washed the precipitate formed which weighed 18 g and melts at 219 C
 EMI14.1
 On crystallization from 80% ethanol, 11 μl of melt passes to 223-224 ° C. and remains unchanged by successive crystallizations.
 EMI14.2
 



  Analysis: 0% 58390 - 59.00 (Th. = 59eO) = 7 e 10 7.16 (Th = 7.10) Nô 7.5 î - 7e6O (Th. = 765 7.57 - 7> 60 (Th. 7> 65
Stage f) A solution of sodium hydroxide is brought to reflux for 5 hours under bubbling dry hydrochloric gas.
 EMI14.3
 '3 diethyl -, - hyd-roxy-glutaconimid: e. .. 35) 8 g methanol ................ e.o ....... b4 .. *. 250 cm3
The residue is then concentrated to dryness, the residue is taken up in dilute sodium hydroxide, and the solution obtained is treated with
 EMI14.4
 carbon dioxide; the niethoxy derivative precipitates (25.5%).



   By crystallization from ethanol, the pure product is obtained.



   F = 174-175 C
C% (60.75 Wedge 60.9
 EMI14.5
 0 7.67 Wedge. 7.62 I% 6′Qi Calc. 7.07
By acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 11.2 g of starting product are obtained.
 EMI14.6
 



  Example 6 - Preparation of 3 a3-dieth; Tl -.- metho: y-5-a: ethylglutaconimide.



  Compound I, R = P.2 = G2H, R3 HgR4 R5 = CH) 3
Steps a) to e) can be deduced from those of Example 5.
 EMI14.7
 



  Stage f) - 14il g of 3,; - diethyl-J-hyaroxy-5-methyl-glutaconimide are dissolved in 60 cm3 of methanol and this solution is treated with an ethereal solution of alazomethene prepared

 <Desc / Clms Page number 15>

 
 EMI15.1
 from 30 g of nitrosomethylurea. When lteffeirvescénce has ceased, the mixture is concentrated to dryness and the residue is taken up with dilute sodium hydroxide, extracted with ether to remove an insoluble material and the aqueous fraction is precipitated with carbon dioxide.

   The 0-methylated aerate precipitates (6.7 g); by crystallization in etha: - nol the pure product is obtained
F = 168 - 169 C
 EMI15.2
 6z, 5o caic. 62.6 H% 8.12 calc. 8.06
 EMI15.3
 t6 $ 6 4 shim. 6.6 Example 7 Preparation of 3-Phenyl-3-methj; 1-ly-methoxyglutaconimide "(Compound I, R 1 = G n H 5 s R z = CH 3 R 3 = R 4 = H)
1 6 5 2 3 3 4 R = CH)
 EMI15.4
 Stage 4) - henyl-methrl-cßna ethyl acetate Stage -henyl-methyl-ethyl kynketate (Compound III).



   In a 3-tube flask equipped with mechanical stirring, a Bromine funnel and a condenser, we introduce:
Absolute ethanol .................. 500 cm3
 EMI15.5
 Sodium ........., vs van ..... n i ..... 1916 then, when the sodium has disappeared: Phenyl-cyaxm ethyl ketate (compound II). 161 g then Iodide of sic thyle (Compound RX) .... 145 g
2 Heat with stirring at 28-30 C (internal temperature) until neutral (1/2 hour). After cooling, the sodium iodide formed is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo.

   The residue is taken up in ether and washed with sodium bicarbonate, with dilute sodium bisulfite, then with water; neutral) and dried.

 <Desc / Clms Page number 16>

 After concentration and distillation, we collect
 EMI16.1
 the fraction of 'E = 1.-1.9 C' and we obtain 152 g
15mm (Yield 88%), the saponification index of which is: 99.17% to 99.03% of theory.
 EMI16.2
 



  Stage b) Phen 1 -methylrcyanacetic acid (Compound IV) In an Erlenmeyer, the following are mixed:
 EMI16.3
 Ethyl phenyl-methyl-cyanacetate e. e ,, 100 g Soda 2 N ............................ 5 cm3 Ethanol at 95 oo.o ... ... o * .... * o * .. 485 cm3 After 5 minutes of contact, diluted with 1500 cm3 of water is extracted 1 t unsapon.fié with ether. The aqueous phase is acidified in an ice bath and extracted with distilled ether. ? near drying, darkening and dry concentration on
 EMI16.4
 collects 81-t g of phenyl ^ rnéthy.-cyana.cét2qi, ze (yield 96%) with a melting point of 93-95 C and an acid number of
 EMI16.5
 99r52 "99.51 over theory.



  Stage c) - Phenyl chloride, - 1-, methyl-cyanacetyl (Compound V0 The following are mixed: Phenyl-methyl-cyanacetic acid 72 g
 EMI16.6
 Phosphorus pentachloride j., * ....., 1? 3 g
The reaction starts immediately. When she. is calmed we add:
 EMI16.7
 Anhydrous benzene ...,. * .., n .. * .... *. * 150 cm3 then left overnight at room temperature., The filtrate is filtered, the filtrate is treated with 20 cm3 of anhydrous acetone, concentrated in vacuo and distills. The product is collected passing under 0.8 mm
 EMI16.8
 at lC 3-.OG,. 'G9 or 72 g (yield 91%) with a boiling point E = 96-97¯C
 EMI16.9
 - Stage d) -2-phcnyl-methyl-2-cyano-acctylmalonate detliyle (Compound 'VII).



   In a 3-tube flask, equipped with mechanical stirring, a condenser and a Bromine funnel, we introduce

 <Desc / Clms Page number 17>

 
 EMI17.1
 Magnesium. # ......... <............ 5 g Ethyl malonate (Compound VI) .... 32.9 g Ethanol ...... .................... 14.5 cm3
Anhydrous ether ..................... 150 cm3
The reaction is initiated by adding 1 cm3 of carbon tetrachloride and refluxing until all the magnesium has disappeared. The following are then introduced with vigorous stirring and at a speed such that the reflux is maintained spontaneously:
 EMI17.2
 Phenyl-methyl.-cyanacetyl chloride ... 40 g Anhydrous ether .. .... ...., ............. 5C cm3
Cn maintains reflux 10 minutes after the end of the introduction.

   After cooling, the mixture is decomposed with 150 cm3 of hydrochloric acid iced at 1/10 th extracted with ether and the ethereal phase washed successively with hydrochloric acid 1/10 th and then with water. Dried, concentrated and distilled.
 EMI17.3
 



  The fraction E = 1..63-1G is collected. C, or 44 g (yield 67%). O, 4mm Stage e) - 3-phenyl --- metizyl-1H-hydroxy-jivtacor¯.mide In a round-bottomed flask, the following are mixed: 2-phenyl-2-methyl-2-cyano-acetyl- 'ethyl malonate ...... 29 g Concentrated sulfuric acid ............. 29 cm3 Pure acetic acid .......... oq ...... 29 cm3
It is brought to a water bath for 1 hour 30 minutes and then thrown into ice water. The precipitate formed is filtered off and washed (17 g).
 EMI17.4
 



  By crystallization in ethanol> the melting point changes to 252-253 C and remains unchanged by successive crystallizations.



   Analysis: c% = 66.12-66.25 Th. 66.4)
 EMI17.5
 H% = 5,26- 5 s z7 Th. 5 9C7 W, - = 6, 1.6, 27 Th. 6,46) S tada f) -We bring 5 hours to reflux under cx ^ rbo- tage of hydrochloric acid dry a solution of: 3-phenyl-3-methyl-4-hydroxy-glutaconimide ... 35 g
 EMI17.6
 methanol ........, .......................... 1C50cm3

 <Desc / Clms Page number 18>

 
After treatment .identical to that of Example 5 we obtain the desired derivative 32g) -. by crystallization from ethanol, the pure product is obtained
F = 219 - 221 C
 EMI18.1
 n4 (67.30 1 6 5 '67.37 ca-co' r7 6 $) 5 s 63 wedge, 5s63 6 2 clc. 6.07 by acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 1 g of starting product is recovered.
 EMI18.2
 



  Example 8 - Preparation of 3-phenyl - ethyl -, - methoxy-5methyl-glutaconim1deo (Compound 1, R 1 = C 6 H 5 p R z = CH 5 9? 3 = H a R G. = R 5 =
CH)
3
Steps b) to e) are identical to those of Example 3.



   Stage f) -Ondissout 5 g of 3-phenyl-3-ethyl'-
 EMI18.3
 4-hydroxY-5-methyl-glutaconimiùe in 50 c3 of methanol and add an ethereal solution of diazomethane prepared from 25 g of nitrosomethylurea. When the effervescence has ceased, the mixture is concentrated to dryness, the residue is taken up in sodium hydroxide, a slight insoluble material is removed by filtration and the filtrate is precipitated with CO. 3.5 g of the charred product are thus obtained. By crystalli-
2
 EMI18.4
 sation in lq ethanoi gives the pure product.



  F = 1L0 - 141 C $ 9 C7 ca c. 6β75 Hff. (6.58 calc, ô, 5 6 ::; 0 6p C'8 5.50 foir i * S 5 L.7 calc) 4 "'Example 9- Preparation of 3-phenyl-3-'ethyl -.- ethosy-glutaconimidû.



  (Compound I, R = C H 7 R = (H, R = R = H,
1 6 5 2 2 5 3 4 R = C H).



    5 2 5

 <Desc / Clms Page number 19>

 
Stages b) to e) are identical to those of Example 1.



   Stage f) -On. bring for 6 hours at reflux under bubbling dry hydrochloric acid a solution of:
 EMI19.1
 3 -, henyl-3-ethyl-f-hydroxy-glutacorimidc .... 20 g methanol ews.ems.aa ... v.n.w, wa.iw.ow..Ul / c1: .3
After a treatment identical to that of Example 5, 15.5 g of the desired product is obtained which is purified.
 EMI19.2
 by crystallization from methanol at 80%.



  F = 133 -131 "C C% llk µ1 wedge. 6ae5 (69.32 wedge. 69.5 H% (6.66 wedge. 6.56
 EMI19.3
 N%: l5 wedge. '5, G.3 calc. 5.41
By acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 5.1 g of initial product are recovered.
 EMI19.4
 



  Example 10 - Preparation of 3-phenyl-3-ethyl-1-propoxylutaconimide, (Compound I, R 1 = C 6 H '5 R C 2 H, 5 R 3 = R 4 = Ht R = C H 165 2 253.



   5 3 7-n Stages b) to e) are identical to those of
 EMI19.5
 7. # exe mpl: 1.



   Stage f) - A solution of:
 EMI19.6
 3 phenyl-3-ethyl -, - hyd .... roxy-glutacor¯imice, .. ig 1 g Propanol (n) ..................... ...... 600cm3
After a treatment identical to that of Example 5, 14 g of desired product is collected which is purified by crystallization from 80% ethanol.



     F = 125-127 C
 EMI19.7
 0.40 shim. 70.3 (70.44

 <Desc / Clms Page number 20>

 
 EMI20.1
 6 [6,% 9 C.-ilc. 6.96 't 5 tli wedge. 5.13
By acidification of the aqueous mothers of the crude product, 6.2 g of starting product are recovered.
 EMI20.2
 Example 11 -Preparation of 3-phenyl-3 ethyl - 1, .- butoy glutaconimide. rt 4 = Compound I, R l = C 6 H, 5 R z = Cl, 2 5 R 3 axis 5 = C.

   H 9-n)
Stages t) to e) are identical to those of Example 1
Stage f) A solution is brought to reflux for 6 hours under bubbling with dry hydrochloric gas a solution of:
 EMI20.3
 3-phenyl-3-et <hyl -.- hydrcxy-glutaconimide ... 25 g butanol (n) .bevoavsA ..................... 500cm3
After a treatment identical to that of Example 1, 22.9 g of desired product are collected, which is purified by crystallization from 70% ethanol.
F = 124-125 C
 EMI20.4
 z (71.00 wedge, 71.0% 70., 89 '7 "1'l (' 7a4? calc. 7., 32 Ha (7 l wedge .. 7.32 If, 627 wedge.

   4, $$ (4.97
By acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 6.2 g of starting product are recovered,
 EMI20.5
 Exenll2 - Preparation of 3 "phenyl-3-propyl" 4-methoxyglutaconimide, (Compound 1, R = CH, R == C H R = R = H, Compound 1 652373 4 R = CH)
5 3
 EMI20.6
 Stage a) -Ethyl phenyl-propy1-cyanacetae (Compound III)
In a 3-tube flask equipped with mechanical stirring, a Bromine funnel and a condenser; we introduce:

 <Desc / Clms Page number 21>

 
Absolute ethanol .............. 500 cm3 Sodium .................... 18.8 g then when the sodium has disappeared:
 EMI21.1
 Ethyl phenylcyanacetate (Compound II) 155 g then
N-Propyl bromide (Compound R X) .. 121 g
2
The mixture is heated with stirring at reflux until
 EMI21.2
 achieve neutrality (5h).

   After cooling, the sodium bromide formed is filtered off and the filtrate is concentrated under pressure. The residue is taken up in ether and washed with sodium bicarbonate and then with water, to neutrality.



     - ',. near concentration and distillation, we
 EMI21.3
 collects the fraction 9 = 122--124 * cl or 160 g (Yield; Imm 85 zona The product has a saponification number of g83 $ 0-A, ô, Stage b) -Phenyl-prop, 1-cynnacetic acid (Compound IV ).



  In an Erlcnmeyer one ID61engo: Ethyl phenyl-propyl-cyanacetate., .. 10 g 2 N sodium hydroxide cr. 0 .. t1 0'1- .. 8 and ..., ... 1) ... lit .. 0 .... il "s- [. Ca3 Ethanol 95 and. III .." Q 0. .......... 1: 1 .. He 4. It .... i.jj ci, 13
After 35 minutes of contact, the solution is diluted with 360 cm3 of water and the unsaponified extract is extracted with ethaner The aqueous phase is acidified in an ice bath and extracted with distilled ether. After drying, darkening and concentration dried up,
 EMI21.4
 8 g of phé¯lnyl - propyl-cyanac6tiqt ,, e are collected (yield: 91%) 5 F = 94-96 "C, acid number = 98.97-98.80%. Stage c) -Phenyl-propylcyanacetyl chloride
Compound V).



    Cn mixture: Phenyl-propyl-cyanacetic acid ...... 113 g
 EMI21.5
 Phosphorus pentacl-iloride ............ 173 g The reaction starts immediately; when it is calmed we add; Anhydrous benzene ..................... 200 cm3

 <Desc / Clms Page number 22>

 then leave for 1 night at room temperature. Filtered, the filtrate is treated with 20 cm3 of anhydrous acetone, concentrated under vacuum and distilled, the fraction passing under
 EMI22.1
 1.5 5 mins at 109.-i10 c, or 108 g (Yield: 91%). The product has an elution temperature: 50mm = 103-1C. C.



   Stage d) -2-phenyl-2-propyl-2-cyano-acetylmalonate (Compound VII).



   In a 3-tube flask equipped with mechanical stirring, a condenser and a Bromine funnel, we introduce:
 EMI22.2
 Magnesium ... ............... 4e4 g ethyl malonate (Compound VI) .. 2 $ r, 9 g Absolute ethanol v .. v .. o. w. m o at 17? 9 cm3 Ether .......................... 150 cm3
The reaction is initiated with 1 cm3 of carbon tetrachloride and refluxed until all the magnesium has disappeared. Then introduced with vigorous stirring at a speed such that the reflux is maintained spontaneously.



   Phenyl-propyl-cyanacetyl chloride. 40 g
 EMI22.3
 Anhydrous ether sos e .............. soe .. 50cm3
The reflux is maintained 10 minutes after the end of the introduction. After cooling, the mixture is decomposed with 150 cm3 of ice-cold hydrochloric acid at 1 / 10th extracted with ether and the ethereal phase washed successively with hydrochloric acid at 1 / 10th then with water. We dry, concentrate and distill,
 EMI22.4
 The fraction E - 164-165.C, ie 33 g (yield = 53%) is collected. 0.2mm
 EMI22.5
 Stage e) - 3-pnenyl 3..propyl -.- hydroxy-- glutaconimide.



   In a round-bottomed flask we mix:
 EMI22.6
 Ethyl 2-phenyl-2-propyl-2-cyano-acetyl malonate ...... 10 g Concentrated sulfuric acid, .... ......... 10cm3
Pure acetic acid ....................... 10cm3
It is brought to 80 ° C. for 1 hour 30 minutes, then 10 cm3 of acetic acid are added, heating is continued at

 <Desc / Clms Page number 23>

 80 for another 2 hours (in total 3:30), then throw in ice water. The precipitate formed is filtered off and washed to neutrality, i.e. 6.5 g (yield: 92%), Mp = 250 ° C.
By crystallization from ethanol, the melting point rises to 255-256 ° C and remains unchanged by successive crystallizations.
 EMI23.1
 



  Analysis: 68.1µ - 68, ii (Th, = $ 6; 6) - 6.1'7 - 6.26 Th. = 6.12 1 = 5.69 - 5.70 tu. = 5.71)
Stage f) - A solution of.: Is brought to reflux for 5 hours under bubbling dry hydrochloric gas.
 EMI23.2
 3-phenyl-3-propyl-4-hydroxy-glutaconinnde ... 5, 5 g Methanol ............................. ...... 150cm3
After a treatment identical to that of Example 5, 4.2 g of desired product is collected which is purified.
 EMI23.3
 by crystallization in 2 fethalol F 16E-165 c 0%) t9j) calc. 6975 T'I1f {6.52 ca.c. 6.56 N% (5.31 wedge 5.41 (5.37 wedge 5.41
By acidification of the aqueous mothers of the pro-
 EMI23.4
 crude product is recovered 1 g of o-epart product.



  Example 13 - Preparation of 3-phenyl-3-ropyl-4-ethoxyglutaconimide.



  Comnose l J R = C H, R, = C H, R = R = H, R = 0 H). 1 6 5 2 37 3 4 525
Stages a) to e) are identical to those of example 12.



   Stage f) - A solution of:
 EMI23.5
 3-Fhenyl-3-propyl-I nydroxy-glutaconirnide,,. 20 g. W. Sand3,,, s v v e,,, v v e v. at . o c s e s w. 1 v e n e v v o CJ44ca

 <Desc / Clms Page number 24>

 
After treatment identical to that of Example 5, 15.2 g of product are collected; ahe rché that one. purified by crystallization in 80% ethanol
F = 124-125 C
 EMI24.1
 6Ô (.µµ / ÎÎ Calc * 70.3 70.. '12 wedge.'70.3
H% (6.89 wedge 6.96
N% (5.08 wedge 5.13
By acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 5.6 g of starting product are recovered.
 EMI24.2
 



  ¯ple 4 - Preparation of 3-phenyl-3-propyl-4-butoxyflutaconimide.



  Compound I, R = C H, R = 0 H, R = R = H, R = CH) 01 65 3 7
5 4 9 -n Stages a) to e) are identical to those of
 EMI24.3
 1.'eXemple 12.



   Stage f) - A solution of: is brought to reflux for 5 hours under bubbling dry hydrochloric gas a solution of:
 EMI24.4
 3 "phenyl-3" propyl '-.- hydroxy-glutaconimide ... 17 g butanol (n) e s e s a s e o .. s. .'it v. . s ... o s m 50Qcm
After a treatment identical to that of Example 5, 16 g of desired product is obtained which is purified by crystallization from 70% ethanol.
F = 127 - 128 C
 EMI24.5
 have ca.c. \ .1; '0 (71 45 wedge. 71.76 71! .5 H% (7.79 wedge. 7.64
 EMI24.6
 rpp 4.l6 hold. 4.65
By acidification of the aqueous mother liquors of the crude product, 3.5 g of starting product are recovered.
 EMI24.7
 xE: mplE;

   J..2 Preparation of 1-methyl 3,3-dithyl.-1-methoxyglutaconimide, (Compound I, R =. R = C H R = CH! R = hue R = CI-i.). 1 2 2 5 3 4. 5 3.

 <Desc / Clms Page number 25>

 The starting point is the compound obtained in Example 5. A solution of:
 EMI25.1
 3, -d.ethyl-l-methoxy-glutaconim.de, ...... 13.6 g sodium hydroxide N ....................... ........... 136 em3, 12.2 cm3 of methyl sulfate are added and left for 12 hours with stirring at room temperature, After which, filtered off and collected 14.3 g of the desired product that the 'we' purify by crystallization in hexane
F = 71-72 C
C% (62.76 wedge 62.6
 EMI25.2
 H%: t hold. at .06 (t'µJµ shim. 6.64 Example 16 - Preparation of 15-dïmethyl - '. s3-cL-ethyl-1methoxy-glutaconimiûo, (Compound I R = R = C H, R = R = R = CH).



   1 2 2 5 3 4 5 3 The starting point is the compound obtained in Example 6.



  Has a solution of:
 EMI25.3
 3 3 -dz.ethyl-l-methoxy-5 -methyl-gluta conimi, xe, 3 gg sodium hydroxide N .0 ...... .................. ........... If 30, 40m3, 2.8 cm3 of methyl sulfate are added and left for 5 hours with stirring at room temperature,? Close to what, filtered off and 3.1 g of the product are collected. sought which is purified by crystallization from petroleum ether.



   F = 55 - 56 C
 EMI25.4
 1..17 6z, 06 shim. 64.00 '66 Câic.



  (866 wedge. 8.44! \ 1 wedge. 6.22 Example 17-Preparation of J.3-dimethyl-3-pherzyl-1,.-Methaxyglutaconimide.



  (Compound I, R1 = CH, R2 = C H, R = CH, R = H, R = CH).
5 3

 <Desc / Clms Page number 26>

 The starting point is the compound obtained in Example 7. A solution of:
 EMI26.1
 3phenyl-3-rrethyl.-méthoyglutaconimi de. 2.2 'g soda N .. Q ............ CI tt 1 & "............... ea ... 19cm3 we add 1, 85 cm3 of methyl sulphate and leaves one of ni-hour with stirring at room temperature,. After which the extraction is carried out and 2.2 g of the desired product is collected, which is purified by crystallization from ethanol:
F = 113-114 C
 EMI26.2
 C # O '(68: 6l wedge. 68.6 6j20 wedge. 6.12 ilka 615 a.l .. (r' 1lez.



  N} 5s70 hold. 5.71} Ele 18 = Preparate 193''diethyl-3''Phenyl -.-- methoxy * glutaconimide.



  (Compound 1, R = C H> R C6 H R = 'CHRH 1 2 2 6 5 3 254 R == CH).



    5 3
The starting point is the compound obtained in Example 1.



   Has a solution of:
 EMI26.3
 3-peryl-3-ethyl-.methoxy-glutaconi.mide..Z57 soda 1, .., ... ,, ..... ,,, ....,.,. ,, ..., ., 132cm3
 EMI26.4
 1. $ em3 of ethyl sulfate is added and the mixture is heated pirogressively with stirring so as to reach 78 "in half an hour. The mixture is then maintained for three quarters of an hour at this temperature, then ice and filtered. 17.5 g of desired product which is purified by crystallization from methanol.



   F = 135 - 137 C
C% (70.17 wedge 70.3
 EMI26.5
 It stalls 10. 6.96 7 og 0-. N% (5 p 21) hold. 5 al-3 ¯

 <Desc / Clms Page number 27>

 
 EMI27.1
 Example 12 - Preparation of 1-methyl-3-'phenyl-3-ethyl-4-ethoxylutaconimide, (Compose I, R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H, R 5 3 = CH, 3 R = H,
R = CH)
The starting point is the compound obtained in Example 9.



  Has a hot solution (65 C) of:
 EMI27.2
 3-phenyl-3-ethyl-Q-ethoxy-gÈutaconimide .., lg> 3 g sodium hydroxide N ............................ ...... 3cm3 is added 10.4 cm3 of methyl sulfate, with stirring, e a quarter of an hour so that the temperature does not exceed 80 C. Then 64 cm3 of N sodium hydroxide is added and maintained overnight with stirring between 50 and 65 C then ice and drain.



  14.7 g of desired product are thus collected, which product is purified by crystallization from hexane.



     F = 73-74 C
 EMI27.3
 Gf ?? calc. -10.3 H%: 6 shims. 6.96? Sa3 r-.VJ1 6 wedge. 5.13 1 "1: 1 (5) 15 shim.:>, .1 ....



  Example 0 - Preparation of 1-dimethylroninoethyl-3-phenyl-3-etl-YI-4-methoxy-glutaconi-n3-d o.



  (Zizi Compound = C 6H51 Rz = C2H5, R3 c2H '+ N (CH32 R;:; P., R = CH 0
4 5 3
The starting point is the compound obtained in Example 1.



   Has a solution of: sodium ....................... 3.3 g absolute ethanol ............... . 200 cm3 are added successively:
 EMI27.4
 3-phé; yl-3-ethyl-ly- <étlloxy-giutaconimide .., 16 g, then: hydrochloride de-dimethylamino) ethyl .................. ....'.............. 11.3 g, and refluxed for 5 hours with stirring. Then the reaction liquor is removed in a large volume.

 <Desc / Clms Page number 28>

 of water and wring out.

   In this way 17 g of a white solid are collected, which is dissolved in 1 / 10th hydrochloric acid, turns black and precipitates with sodium hydroxide. After draining, 15.2 g of the desired product is collected which is purified by crystallization.
 EMI28.1
 in isopropyl ether.



     F = 85-86 c C% (68.29 wedge 68.35
 EMI28.2
 H I a5e hold. 7.59 N (8.78 shim. 66 Example 21- Preparation of 1-iùethyl-3-phenyl-3-Propyl-Q-meinoxyglutaconimide. (Compound 1, R = CH, R = CH, R = CH, R = H,
R5 = CH30 1 6 5 2 3 7 3 3 4
The starting point is the compound obtained in Example 12.



   Has a solution of:
 EMI28.3
 3-phenyl-3-propyl -''-methoxy-glutaconimide., .. 15; 6 g Soda N qnviaP..v.ve.oce.ssy.oae ..ev..noaoy5cm3 is added 12 cm3 of methyl sulfate and left with stirring for 12 hours at room temperature and then filtered off, 16.5 g of desired product are thus collected which is purified by crystallization from ethanol
Mp = 110- 111 C c% (70.10 calc 70.3
H% (6.96 wedge 6.96
N% (5.00 wedge 5.13
Of course, 1 1 invention is not limited to the embodiments described which have been given only as examples.

Claims (1)

REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux : des glutaconimides substitués de formule I illustrée à la Fig.l du dessin annexé, dans laquelle Ret R 2 sont chacun un radical aryle, tel que phényle, ou alcoyle, et notamment alcoyle inférieur, Re est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, et notamment alcoyle inférieur ou un radical alcoylamino N- substitué ou non, R est de l'hydrogène ou un radical 4 alcoyle et notamment alcoyle inférieur . et R est un radical 5 alcoyle, en particulier alcoyle inférieur, ou un radical alcoylamino N-substitué ou non. CLAIMS 1.- As new industrial products: substituted glutaconimides of formula I illustrated in FIG. 1 of the appended drawing, in which Ret R 2 are each an aryl radical, such as phenyl, or alkyl, and in particular lower alkyl, Re is hydrogen or an alkyl radical, and in particular lower alkyl or an N- substituted or unsubstituted alkylamino radical, R is hydrogen or a radical 4 alkyl and especially lower alkyl. and R is a radical 5 alkyl, in particular lower alkyl, or an N-substituted or unsubstituted alkylamino radical. 2.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un chlorure de cyanacétyle disubstitué de formule : EMI29.1 Rl' "c / COCI avec un ester d'acide , malonique substitue de R "'-ON COOH 2 CH / , ayant les significations fonnule : 2.- A process for preparing the compounds according to claim 1, characterized in that it consists in condensing a disubstituted cyanacetyl chloride of formula: EMI29.1 Rl '"c / COCI with an acid ester, malonic substituted for R"' -ON COOH 2 CH /, having the meanings formulated: R - 4 OE , R l ,R 2 et R ayant les significations , .C00H précitées , à cycliser ensuite le produit ainsi obtenu en .4-hydroxy-glutaconimide substitué, et à treiter ensuite ledit 4-hydroxy-glutaconimide substitué par au moins un composé al- coylant pour introduire au moins le radical R , 5 3.- Un procédé selon la revendication 2, caracté= risé en ce que la condensation du chlorure de cyanacétyle di- substitué avec l'ester de l'acide malonique substitué est opé- rée par chauffage des réactifs au sein d'un solvant éthéré en présence de magnésium. R - 4 EO, R 1, R 2 and R having the meanings, .C00H above, in then cyclizing the product thus obtained into substituted .4-hydroxy-glutaconimide, and then treitering said 4-hydroxy-glutaconimide substituted with at least an alkylating compound to introduce at least the radical R, 5 3. A process according to claim 2, characterized in that the condensation of the di-substituted cyanacetyl chloride with the substituted malonic acid ester is carried out by heating the reactants in an ethereal solvent. in the presence of magnesium. 4.- Un procédé selon la revendication 2. caracté- risé en ce que la cyclisation en 4-hydroxy-glutaconimido subs- titué du produit de condensation précité est opérée par chauf- fage de ce dernier avec un mélange diacide sulfurique et acé- tique, <Desc/Clms Page number 30> 5.- Un procédé selon la revendication 2,carac. térisé en ce que la composé alcoylant destiné à introduire au moins le radical R et éventuellement aussi le radical R 3 dans le 4-hydroxy-glutaconimide substitué est un sulfate un d'alcyle diazcalcane un halogénurc d'aminnoalcoyle N-substitué ou non, ou un alcool en présence d'un acide minéral. 4.- A process according to claim 2, characterized in that the cyclization to 4-hydroxy-glutaconimido substituted for the aforementioned condensation product is carried out by heating the latter with a mixture of sulfuric acid and acetic acid. , <Desc / Clms Page number 30> 5. A process according to claim 2, charac. terized in that the alkylating compound intended to introduce at least the radical R and optionally also the radical R 3 in substituted 4-hydroxy-glutaconimide is a sulfate, an alkyl diazcalcane, an N-substituted or unsubstituted aminnoalkyl halide, or an alcohol in the presence of a mineral acid. 6.- Un procédé selon la revendication 2,carac- térisé cn ce que le chlorure de cyanacétyle disubstitué est préparé par réaction avec le pentchlorure de phosphore de l'acide cyanacétique disubstitué correspondant, lui-même obtenu éventuellement par 'hydrolyse d'un de ses esters. 6. A process according to claim 2, characterized in that the disubstituted cyanacetyl chloride is prepared by reaction with phosphorus pentchloride of the corresponding disubstituted cyanacetic acid, itself optionally obtained by hydrolysis of one of the corresponding disubstituted cyanacetic acid. its esters. 7.- Un procédé selon la revendication 6, carac- térisé en ce que l'ester de l'acide cyanactérique disubstitué est préparé par condensation d'un ester de l'acide cyanacéti- que monosubstitué avec un halogénure du Second. substituant à introduire, en présence de sodium. 7. A process according to claim 6, characterized in that the ester of disubstituted cyanactic acid is prepared by condensation of an ester of monosubstituted cyanacetic acid with a halide of the second. substituent to be introduced in the presence of sodium. 8.- Les glutaccnimides substitués de formule I, illustrés à la Fig.l du dessin annexé) en substance comme décrit on se référant notamment aux exemples. 8.- The substituted glutaccnimides of formula I, illustrated in FIG. 1 of the appended drawing) in substance as described with particular reference to the examples. 9,- Un produit de préparation des glutaconimidos substituée de formule I, illustrée à la Fig.l du dessin annexée en substance comme décrit en se référant notamment aux exem- ples,, 10.- A titre de produits intermédiaires nouveaux: les chlorures de cyanacétyle disubstitués de formule EMI30.1 dans laquelle R et R ont les significations définies dans 1 2 la revendication 1. 9, - A substituted glutaconimidos preparation of formula I, illustrated in Fig. 1 of the accompanying drawing, in substance as described with particular reference to the examples ,, 10.- As new intermediates: disubstituted cyanacetyl chlorides of formula EMI30.1 in which R and R have the meanings defined in 1 2 claim 1.
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