Dérivés de chalcone,. leur procédé de préparation et leur appli-
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de chalcone utilisables en thérapeutique ainsi qu'à un procédé pour leur préparation.
Les nouveaux dérivés de chalcone suivant l'invention sont des composés répondant aux formules générales!
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dans lesquelles :
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des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes hydroxyle ou des
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alcoxy, sulfoalcoxy ou carboxyalcoylcarbonyloxyalcoyle, ou un groupe acide carboxylique ou acide sulfonique sous réserve que les composés répondant à la formule générale (Ia) contiennent toujours au moins un groupe acide carboxylique ou acide sulfonique;
ainsi que les sels minéraux et organiques non toxiques desdits composés qui contiennent au moins un groupe acide carboxylique ou acide sulfonique.
Il est à prévoir que la double liaison éthylénique des nouveaux dérivés de chalcone (Ia) est nous la forme trans thermodynamiquement plus stable.
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Les radicaux alcoyle, hydroxyalcoyle et alcoxy constituant ou formant une partie des substituants dans les nouveaux composés suivant la présente invention contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone et, mieux, contiennent jusqu'à 3 atomes de carbone.
Les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être préparés, par exemple, en condensant un dérivé d'acétophénone répon- <EMI ID=12.1>
dant à la formule générales
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hyde répondant à la formule générales
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dans laquelle R3 et R4 ont les significations précitées.
Cette réaction de condensation est de préférence effectuée en présence d'une base forte, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans un milieu aqueux or hydro-organique.
On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsqu'on obtient un produit dans lequel R4 est un radical hydroxyalcoyle, on peut éventuellement le faire ensuite réagir avec un dérivé réactif approprié d'un acide alcane-dicarboxylique, afin d'obtenir le composé carboxyalcoylcarbonyloxyalcoylé correspondant.
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éventuellement ensuite lactoniser le produit, afin d'obtenir un composé répondant à la formule générale (Ib).
Comme le produit obtenu contient au moins un groupe acide carboxylique ou sulfonique libre, on peut éventuellement le faire ensui-
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obtenir le sel correspondant.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente inventicn.
Exemple 1
a) On dissout 50 g d'acide m-toluique dans 750 ml de méthanol et on ajoute 15 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, après quoi la chromatographie en couche mince (CCM) (éther de pétrole/dichlorométhane/acétone 6/3/1 vol/vol/vol) indique que l'estérification est terminée. On réduit la solution au 1/3 de son volume à l'aide d'un évaporateur rotatif, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme. On lave l'ex-trait organique à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de :,sodium afin d'éliminer toutes traces d'acide, puis à l'eau jusqu'à neutralité des lavages aqueux. On sèche ensuite l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. Par élimination du solvant on obtient une huile presque incolore qu'on distille sous la pression de la trompe à eau,
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Rendements 48,1 g de m-toluate de méthyle. La CCM indique que le produit est pur; le spectre IR indique une absorption correspondant à l'ester mais pas d'absorption correspondant à l'acide.
b) On introduit 32,7 g de m-toluate de méthyle dans un ballon de 1 litre à fond rond muni d'un agitateur mécanique. On ajoute 340 ml d'acide acétique cristallisable, puis 339 ml d'anhydride acétique, et <EMI ID=19.1>
On ajoute lentement 51 ml d'acide sulfurique concentré, en s'assurant que la température ne dépasse pas 6[deg.]C= l'addition prend environ 2 heures. Lorsque tout l'acide a été ajouté, on refroidit à nouveau le
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chrome, en s'assurant que la température ne s'élève pas au-dessus de 5[deg.]C. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réaction-
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d'eau glacée. On laisse le mélange résultant reposer pendant 30 minutes, on filtre, on lave à l'eau et on presse jusqu'à ce qu'il soit sac, obtenant ainsi 25,8 g de produit-après séchage final. On broie finement ce produit brut et on le mélange soigneusement avec 200 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2%. On filtre le matériau non dissous, on lave à l'eau et on sèche en étuve à 60[deg.]C, obtenant ainsi 20,8 g de 3-carbométhoxybenzaldiacétate qu'on ne soumet pas à une purification plus poussée.
La CCM indique que le produit a une pureté supérieurs à 99%.
c) On chauffe au reflux, au bain-marie, pendant une heure, 23,8 g de 3-carbométhoxybenzaldiacêtate, 50 ml d'éthanol, 50 ml d'eau distillée et 5 ml d'acide sulfurique concentré. On dilue le mélange réactionnel à l'eau (300 ml) et on extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait organique à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des lava- <EMI ID=22.1>
on évapore le filtrat. On obtient ainsi une huile presque incolore qu'on sèche dans un dessiccateur sous vide pendant encore 2 heures. On obtient 11,40 g de 3-formylbenzoate de méthyle. L'huile solidifie au repos à température ambiante, fournissant un produit solide blanc.
la CCM (éther de pétrole/dichlorométhane/acétone 6/3/1 vol/vol/vol) indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le produit^ un point de fusion de 51-53[deg.]C.
d) On agite à 50[deg.]C, pendant 4 heures, 20,5 g de 4-hydroxyacétophénone, 25 g de 3-formylbenzoate de méthyle, 250 ml d'éthanol et <EMI ID=23.1>
(chloroforme/méthanol (9/1) + acide acétique à 1%) indique que la condensation a été menée à bonne fin. On laisse refroidir le mélange réactionnel qu'on abandonne à température ambiante pendant une nuit. En acidifiant avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique concentré on obtient un produit solide jaune pâle qu'on filtre, lave soigneusement à l'eau jusqu'à neutralité des lavages, puis sèche dans une étuve sous vide à 100[deg.]C. On obtient ainsi 22,9 g de 3-carboxy4'-hydroxychalcone. La CCM et la chromatographie gaz-liquide indiquent toutes deux que le produit a une pureté d'au moins 99%. Le composé a un point de fusion de 273-276[deg.]C.
Exemple 2
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247[deg.]C), 180 ml d'éthanol et 180 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. On laisse refroidir le mélange réactionnel qu'on abandonne ensuite à température ambiante pendant une nuit. En acidifiant avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique concentré on
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éthanol puis à l'eau jusqu'à neutralité des lavages. On sèche le produit solide à poids constant sur un bain de vapeur (Rendement: 23,6 g) on dissout dans un mélange éthanol/chloroforme chaud, on filtre , on. réduit la solution à 400 ml environ par ébullition, puis on laisse refroidir pendant une nuit. On obtient un produit solide jaune pâle qu'on filtre, lave au méthanol et sèche dans une étuve sous vide à
80[deg.]C (Rendement: 13,3 g). La CCM (chloroforme/méthanol/acide acétique
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moins 99%. La 4-carboxy-4'-hydroxy-chalcone ainsi obtenue a un point
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Exemple 3
a) On ajoute une solution de 8,8 g d'hydroxyde de sodium et
11,35 g d'acide chloracétique (excès de 20%) dans 110 ml d'eau distillée à 13,6 g de 4-hydroxy acétophénone et on chauffe la solution résultante sur bain d'huile, sous agitation magnétique, pendant 8,5 heures. A intervalles de temps réguliers, on mesure le pH qu'on maintient entre 8,et 9 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium suivant les besoins. La CCM (éther de pétrole/dichlorométhane/acétone 6/3/1 vol/vol/vol) indique que la réaction est ter-
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réaction ne progresse plus. On acidifie le mélange réactionnel chaud par un excès d'acide chlorhydrique concentré et on filtre le produit solide blanc qu'on lave à l'eau et sèche (Rendement: 12,45 g). On dissout ce produit dans une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et on lave plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique, on filtre le produit solide qu'on lave à l'eau et sèche (Rendement: 10,2 g). On cristallise ce produit dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 9,8 g de-4-carboxyméthoxy-acétophénone que la CCM (chloroforme/méthanol/acide acétique
89/10/1 vol/vol/vol) indique être pure à 99%. Le produit a un point de fusion de 183-185[deg.]C.
b) On introduit 7,76 g de 4-carboxyméthoxyacétophénone et 4,80 g de m-tolualdéhyde dans un ballon de 250 ml à fond rond muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant à reflux, et on chauffe sur un bain d'huile. On ajoute 50 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et, tout en agitant, on porte le mélange à 30[deg.]C, température à laquelle le mélange solidifie. La CCM indique que la réaction s'est déroulée à 70% environ. On ajoute <EMI ID=30.1>
on secoue soigneusement pendant 15 minutes. Une cristallisation a lieu en refroidissant et on filtre le produit solide qu'on lave avec
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à 1%. On filtre les aiguilles cristallines blanches, on lave avec un peu d'eau, on lave soigneusement à l'éther diéthylique et on sèche
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10/1 vol/vol) indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. La chromatographie gazeuse (5',.colonne de OV-17 à 1% à 240[deg.]C) indique également une pureté supérieure à 99%. Le sel de sodium de la 4'-carboxyméthoxy-3-méthyl-chalcone ainsi obtenu a un point de fusion de 315-318[deg.]C.
Exemple 4
On dissout 15,52 g de 4-carboxyméthoxy acétophénone et 12,00 g de 4-carboxy-benzaldéhyde dans 70 ml d'une solution aqueuse d'hydro- <EMI ID=35.1>
dant 16 heures. On ajoute un volume égal de méthanol et on filtre le
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eau chaude (120 ml) et on ajoute un volume égal de méthanol. Il y a cristallisation et, une fois froid, on filtre le produit, on le lave soigneusement.au méthanol et on sèche à poids constant. On obtient
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On convertit un échantillon du sel disodique en l'acide libre qui a un point de fusion de 313-314[deg.]C.
Exemple 5
a) A 24,4 g de 4-hydroxybenzaldéhyde on ajoute une solution de
17,6 g d'hydroxyde de sodium et 22,7 g d'acide chloracétique dans
150 ml d'eau distillée, et on chauffe la solution résultante au reflux. Au bout d'une heure, lé pH de la solution est tombé à 7 et on ajoute encore 1 g d'hydroxyde de sodium. Après avoir chauffé au reflux pendant encore 2 heures, on ajoute encore 1 g d'hydroxyde de sodium. La CCM (chloroforme/méthanol/acide acétique 89/10/1) indique que la réaction est terminée à 80% environ, de sorte qu'on continue à chauffer au reflux pendant encore 2 heures. On acidifie la solution chaude à l'acide chlorhydrique concentré; le produit cristallise au
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sèche: rendement - 22,2 g. On cristallise le produit dans l'acétate d'�thyle puis dans un mélange chloroforme/méthanol. On obtient 11,6g de 4-carboxyméthoxybenzaldéhyde que la CCM indique avoir une pureté supérieure à 99%. Le produit a un point de fusion de 203-204[deg.]C.
<EMI ID=40.1> de 4-carboxymêthoxy-benzaldéhyde dans 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et on abandonne pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le précipité solide qu'on lave soigneusement au méthanol et sèche à poids constant rendement = 18,0g. On dissout ce matériau dans 230 ml d'eau, on filtre et on ajoute un volume égal de méthanol. Il y a cristallisation. On filtre le produit solide qu'on lave au méthanol et sèche: rendement - 14,0 g. On répète cette purification, obtenant ainsi 11,8 g de produit. La CCM (acéta-
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que que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le sel disodique de <EMI ID=42.1>
Exemple 6
On dissout 15,52 g de 4-carboxyméthoxy acétophénone -et 13,1 g de 3-formyl benzoate de méthyle dans 80 ml d'une solution aqueuse d' hydroxyde de sodium à 10%, on abandonne à température ambiante pen-
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volume égal de méthanol, on filtre le précipita solide qu'on lave soigneusement au méthanol et sèche. On obtient ainsi 18,4 g de produit qu'on dissout dans une quantité minimale d'eau chaude et on dilue la solution limpide à 200 ml à l'aide de méthanol. Il y a cristallisation. Une fois froid, on filtre le produit qu'on lave soigneusement au méthanol et sèche à poids constant. Rendement: 12,1 g. La
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vol) indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le sel disodique de la 3-carboxy-4'-carboxyméthoxy-chalcone ainsi obtenu a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C. La teneur en eau (Karl Fischer) est de.4,9%: un rapport molaire composé/eau 1/1 donnerait une teneur en eau de 4,64%. Comme, lorsqu'on continue à sécher à 110[deg.]C sous le vide de la trompe à eau, la teneur en eau ne diminue pas, le produit contient probablement une molécule d'eau de cristallisation.
On convertit un échantillon de ce sel disodique en l'acide libre. Le point de fusion du diacide est de 296-298[deg.]C (avec décomposition).
Exemple 7
a) On prépare une solution de 220 g de nitrate d'ammonium céri- <EMI ID=45.1>
et on fait tourbillonner le mélange. Lorsque la réaction se produit,
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on refroidit le mélange réactionnel, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on filtre. On extrait la solution par 2 x 125 ml d'éther de pétrole (éb. 60-80[deg.]C)/éther diéthylique (4/1), puis on extrait la couche aqueuse, trois fois, au chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on lave une fois à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, on évapore dans un évaporateur rotatif et on sèchet rendement s 18,5 g. On cristallise ce produit dans le toluène, dans un réfrigérateur, obtenant ainsi
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b) A un mélange de 8,16 g d'alcool 4-formyl-benzylique et 11,64 g de 4-carboxyméthoxy-acétophénone on ajoute 150 ml d'un.., solution <EMI ID=48.1>
ture ambiante. Un produit solide précipité et, au bout de 10 minutes, le mélange devient trop épais pour qu'on puisse l'agiter, de sorte qu'on ajoute encore 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 3 heures, on le laisse reposer pendant une nuit. On filtre le produit solide qu'on lave trois fois à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, fait bouillir avec 300 ml de méthanol, filtre, lave au méthanol et sèche: rendement: 18,0g.On dissout ce produit dans 200 ml d'eau chaude et on filtre la solution, on réduit à 140 ml environ par ébullition, et on laisse refroidir. On filtre le produit solide obtenu, on lave au méthanol et sèche: rendement: 9,3 g. La CCM (acétate d'éthyle/méthanol/triméthylamine à 30% 7/2/4 vol/vol/vol) indi-
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de la 4'-carboxyméthoxy-4-hydroxyméthyl-chalcone ainsi obtenu a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C (décomposition à partir de 326[deg.]C . environ). L'acide libre correspondant a un point de fusion de 203- <EMI ID=50.1>
Exemple 8
a) On dissout 30 g de 3-fluoro-4-méthoxyacétophénone dans 250 ml de benzène sec. Dans un récipient séparé on prépare une solution de 115 g de bromure d'aluminium dans 350 ml de benzène. On filtre <EMI ID=51.1>
ajoute à la solution ci-dessus. Lorsque la réaction exothermique initiale a cessé, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. Au bout de ce temps, la CCM indique que la réaction est terminée.
On reprend le mélange réactionnel en le versant avec précaution, en agitant, sur 300 ml d'eau glacée. Lorsque tout le mélange a été refroidi, on verse le mélange résultant, à deux couches, dans une ampoule à décanter et on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique, trois fois, à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore dans un évaporateur rotatif, obtenant ainsi 20,8 g d'un produit solide jaune pâle. On dissout ce produit solide dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et on traite par <EMI ID=52.1>
à 50 ml environ, par ébullition, puis on ajoute 100 ml de benzène
et on réduit à nouveau le volume de la solution à 50ml. Le produit cristallise en refroidissant. On filtre, on lave deux fois au benzène et on sèche sous vide à 70[deg.]C, obtenant ainsi 19,6 g de 3-fluoro4-hydroxyacétophénone cristalline incolore que la CCM indique être
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tion de 11,5 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau. On ajoute, à la solution, 12,5 g d'acide chloracétique, puis on chauffe le mélange au reflux. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, après
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de la solution, qui se révèle être bas (environ 7). C'est pourquoi on
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à chauffer au reflux pendant 10 heures au bout desquelles la CCM indique toujours une réaction à 60%. C'est pourquoi on reprend le mélange réactionnel.
On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on
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ce de départ aux fins de recyclage. On acidifie la couche aqueuse à pH 1 à l'acide chlorhydrique concentré, on recueille le précipité solide qu'on lave trois fois à l'eau et sèche sous vide, à 70[deg.]C, obtenant ainsi 14,05 g d'un produit solide jaune pâle que la CCM indique avoir une pureté de 96 à 97%.
On dissout le produit dans l'acétate d'éthyle, on traite par du charbon activé et on filtre. La cristallisation a lieu lorsqu'on
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acétate d'éthyle froid et sèche-sous vide à 70[deg.]C, obtenant ainsi 10g d'un produit solide cristallin incolore que la CCM indique avoir une pureté supérieure à 99%. La 3-fluoro-4-carboxyméthoxy-acétophénone ainsi obtenue a un point de fusion de 170-173[deg.]C.
b) On dissout 10 g de 3-fluoro-4-carboxyméthoxy acétophénone et 7,1 g de 4-carboxybenzaldéhyde dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. On assure une dissolution rapide en agitant fortement et, au bout de 90 secondes environ, le mélange réactionnel solidifie.
On laisse le produit solide reposer jusqu'au lendemain, et on le porte à 60[deg.]C pendant une heure. A chaud, on ajoute 200 ml de méthanol au mélange réactionnel, en agitant, et on laisse la suspension résultante refroidir. Lorsqu'elle est froide, on recueille le précipité, <EMI ID=58.1>
13,6 g d'un produit solide jaune.
On redissout ce produit solide dans la quantité minimale d'eau et on filtre. A la solution encore chaude on ajoute avec précaution une quantité suffisante de méthanol pour faire précipiter tout le produit (environ 4 à 5 fois la quantité d'eau).
Une fois froid, on recueille le produit solide, on lave au méthanol et on sèche sous vide à 60[deg.]C, obtenant ainsi 10,1 g d'un produit cristallin jaune pâle que la CCM indique être pur. Le sel diso-
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Exemple 9
On dissout 10 g de 3-fluoro-4-hydroxyacétophénone et 9,4 g de
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de sodium à 10%, et on fait dissoudre en agitant fortement. On abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit et, le lendement matin,
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réactionnel et on l'acidifie à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité solide, on lave soigneusement à l'eau et on sèche sous vide à 70[deg.]C, obtenant ainsi 15,1 g d'un produit solide jaune pâle.
On recristallise ce produit solide dans un mélange chloroforme/ méthanol (1/4), obtenant ainsi un produit cristallin jaune pâle qu'on lave au méthanol froid et sèche sous vide à 60[deg.]C, ce qui fournit
10,1 g de 4-carboxy-3'-fluoro-4'-hydroxychalcone.
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Exemple 10
a) On dissout 16,3 g de 4'-carboxyméthoxy-4-hydroxyméthyl chalcone (cf. exemple 7) et 6,27 g d'anhydride succinique dans 30 ml de pyridine anhydre et on chauffe la solution au bain-marie pendant 90 minutes. La CCM indique que la réaction a été menée à bonne fin.
On verse le mélange réactionnel froid sur un mélange eau glacée/acide chlorhydrique (excès) et on filtre le précipité solide, on le lave à l'eau à neutralité, puis on le sèche; rendement: 21,0 g. On traite ce produit par le charbon activé et on recristallise dans un mélange chloroforme/méthanol; on filtre le produit solide qu'on lave au méthanol et sèche: rendement: 17,2 g. La CCM indique qu'il y a toujours présence d'une impureté qui n'est pas éliminée par d'autres cristallisations, de sorte qu'on effectue une chromatographie sur colonne, comme suit: on dissout 16,5 g du produit dans un mélange chloroforme/ <EMI ID=63.1> propionyloxyméthylchalcone qu'on met en suspension dans 20 ml d'eau distillée. On agite la suspension à l'aide d'un agitateur magnétique et on ajoute goutte à goutte 30 ml d'une solution aqueuse de carbona-
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au fur et à mesure que la réaction ralentit. On obtient une solution louche qu'on filtre et on ajoute de l'acétone jusqu'à ce que la pré-
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acétone et on sèche à poids constant: rendements 12,2 g. La CCM indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le sel disodique de
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obtenu a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C ( avec décomposition à partir de 333[deg.]C).
Exemple Il
a) On dissout 32,4 g d'hydroxyde de sodium et 41,9 g d'acide chloracétique dans 368 ml d'eau distillée. On ajoute cette solution à 50 g de 3-hydroxyacétophénone et on chauffe la solution résultante au reflux, sur un bain d'huile. Au bout de 3 heures de réaction, le pH est de 6 environ. On ajoute encore 2 g d'hydroxyde de sodium afin d'amener le pH à 9 environ et on chauffe ensuite la solution au reflux pendant encore 8 heures. La CCM effectuée sur le mélange réac- <EMI ID=67.1>
environ, puis on reprend le mélange réactionnel comme suit* On réchauffe le mélange réactionnel qu'on acidifie goutte à goutte à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité solide, on lave soigneusement à l'eau et on sèche à 80[deg.]C dans une étuve sous vide; rendements 54,9 g. On dissout le produit solide dans une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et on lave plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse basique, on lave à l'eau et on sèche à 80[deg.]C dans une étuve sous vide; rendement: 46,8 g. On dissout le produit brut dans l'acétate d'éthyle chaud, on traite
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On obtient un produit solide cristallin blanc= rendement de la pre- mière récolte: 29,0 g? rendement de la seconde récoltes 5,0 g. La 3-carboxyméthoxyacétophénone ainsi obtenue a un point de fusion de
121-123[deg.]C.
b) On mélange 15,52 g de 3-carboxyméthoxyacétophénone, 13,1 g de 4-carboxybenzaldéhyde et 80 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% dans un ballon conique de 250 ml et on agite à température ambiante pendant 30 secondes. Le mélange réactionnel solidifie <EMI ID=69.1>
échantillon indique que la réaction a été effectuée à 90% environ. On chauffe et agite le produit de réaction sur un bain-marie pendant 5 minutes et on ajoute 100 ml.de méthanol. On agite et chauffe le mélange pendant encore 10 minutes, puis on refroidit. On filtre le produit solide, on lave au méthanol et on sèche à *poids constant dans une étuve sous vide: rendement: 26,0 g. On dissout ensuite ce produit dans un volume minimum d'eau chaude (environ 175 ml), on filtre .sur un papier n[deg.] 44 et on ajoute du méthanol (environ 350 ml) jusqu'à précipitation. On refroidit le mélange résultant à température ambiante,
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tion, on obtient des cristaux jaunes qu'on lave soigneusement au méthanol et sèche à poids constant dans une étuve sous vide; rendement de la première récolte: 17;2 g. La CCM indique que le produit est
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ainsi obtenu a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C.
Exemple 12
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agitateur magnétique et d'un réfrigérant à reflux. On ajoute 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et on agite le mélange résultant à température ambiante jusqu'à ce qu'une précipitation se produise. On ajoute encore 50 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. Au bout de ce temps, la CCM indique que la réaction a été effectuée à 50% environ. Après addition d'encore 50 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, on porte
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indique l'absence totale de substances de départ. Enfin, on refroidit
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eau et presse jusqu'à ce qu'il soit sec. On dissout le produit solide dans un mélange eau chaude/méthanol (2/1) contenant 500 mg de carbonate de sodium et on filtre à chaud. Après concentration et refroi- <EMI ID=76.1>
indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le composé a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C. L'acide libre correspondant a
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Exemple 13
On dissout 17,46 g de 4-carboxyméthoxy-acétophénone et 13,5 g
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<EMI ID=79.1>
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indique que la réaction n'est pas terminée. On porte le mélange réactionnel à 50[deg.]C pendant 4 heures et on l'abandonne à température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité, on lave à l'aide d'un peu de méthanol, puis on lave soigneusement à l'aide d'alcool dénature industriel (A.D.I.).
Après séchage à 80[deg.]C dans une étuve sous vide, on obtient 20,1 g de produit. La CCM indique que ce produit a une pureté de 98%. On le broie finement, on le met en suspension dans 30 ml de méthanol contenant un granule d'hydroxyde de sodium, on filtre, on lave soigneusement à l'A.D.I. et on sèche rendement: 18,4 g. La CCM indique que
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se à 10% est de 9,8. Après encore un lavage à l'A.D.I , le pH d'une solution aqueuse à 10% est de 7,2. Le produit a un point de fusion
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4'-carboxyméthoxy-chalcone cherché.
<EMI ID=83.1> a) A 24,4 g de 3-hydroxybenzaldéhyde on ajoute une solution de
17,6 g d'hydroxyde de sodium et 22,7 g d'acide chloracétique dans
150 ml d'eau distillée et on chauffe la solution résultante au reflux pendant une heure. Le pH de la solution est de 8 environ; c'est pourquoi on ajoute encore 1 g d'hydroxyde de sodium. On continue à chauffer au reflux et on surveille le pH à intervalles de temps réguliers, en ajoutant de l'hydroxyde de sodium par portions de 1 9 -au fur et à mesure des besoins. Le temps dé réaction total est de 8 heures au bout desquelles le pH est de 9 et la CCM indique que la réaction a <EMI ID=84.1>
dir pendant une nuit, puis on le lave à-l'acétate d'éthyle afin d' éliminer les substances de départ, jusqu'à ce que les lavages soient incolores. En acidifiant avec précaution avec de l'acide chlorhydri- <EMI ID=85.1>
que concentré, on obtient un précipité de couleur brunâtre qu'on filtre, lave bien à l'eau et sèche à poids constant dans une étuve sous vide; rendement: 21,6 g de produit brut.
On cristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 17,8 g d'une première récolte sous la forme de cristaux de couleur chamois-pâle. La CCM indique que ce produit a une pureté
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abandonne à température ambiante pendant une heure au cours de laquelle un produit solide jaune précipite. Comme la CCM indique qu'il ne reste qu'une très petite quantité de substance de départ,. on reprend le mélange réactionnel en le diluant à l'aide de 60 ml de méthanol, puis on filtre, on lave le solide filtré au méthanol et on sèche à poids constant dans une étuve sous vide; rendement: 17 g. Un second lot de produit (7 g) d'un autre essai, présentant des ca-
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sus et on dissout le lot résultant (24 g) dans 100 ml d'eau chaude. On ajoute 200 ml de méthanol, et le produit cristallise au refroidissement. On filtre les cristaux, on lave bien au méthanol et on sèche à poids constant dans une étuve sous vide, obtenant ainsi 13,3 g d' une première récolte.
La CCM indique que le produit a une pureté supérieure à 99%. Le composé a un point de fusion supérieur à 350[deg.]C et un pH de 7,6 (en solution à 10%). Le composé est bien le sel disodique de la 3,4'dicarboxyméthoxychalcone cherché.
Exemple 15
On dissout 15 g du sel disodique de la 2-carboxy-4'-carboxyméthoxy-chalcone (cf. exemple 13) dans 250 ml d'eau distillée, on acidifie à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on porte
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On lave le précipité blanc, plusieurs fois, à l'eau jusqu'à neutrali-
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ment: 13,39 g. On réunit ce produit au produit d'un essai de lactonisation similaire, obtenant ainsi au total 22,6 g.
On dissout la lactone brute dans 600 ml de mélange acétate d' éthyle/méthanol (2/1 vol/vol) en agitant et en chauffant. On filtre <EMI ID=91.1>
sation. On filtre le précipité blanc, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche à poids constant à 50[deg.]C dans une étuver sous vide. Rendement de la première récolte 20,5 g. La CCM indique que la première récolte est pure. Le spectre de KM? indique la présence de méthanol, probablement comme solvant de cristallisation. On l'élimine avec succès en séchant ensuite dans une étuve sous vide à 110[deg.]C..
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carboxyméthoxy-chalcone a un point de fusion de 184-186[deg.]C.
Exemple 16
On met 15,52 g de 4-carboxyméthoxyacétophénone et 10,88 g de 3méthoxybenzaldéhyde en suspension dans 40 ml de méthanol. On ajoute
40 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%, en agitant fortement, puis on continue à agiter jusqu'à obtention d'une solution limpide.
On abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 heures, au bout desquelles la CCM indique que la réaction
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afin de "dissoudre le précipité solide et on abandonne le mélange pendant encore 2 heures au bout desquelles la CCM indique que la réaction a été effectuée à 80%.
On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le produit solide qu'on lave deux fois au méthanol froid, puis sèche à poids constant dans une étuve sous vide à 70[deg.]C. On obtient 18,1 g d'un produit solide amorphe jaune pâle. On dissout ce produit solide dans 100 ml
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cristallisation et on filtre les cristaux qu'on lave deux fois à l' eau froide et sèche à poids constant dans une étuve sous vide à 70[deg.]C. On obtient 17,2 g d'un produit cristallin jaune pâle. Il s'agit du sel de sodium de la 3-méthoxy-4'-carboxyméthoxy-chalcone, p.f. 283-
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On mélange 15,52 g de 4-carboxyméthoxy-acétophénone (cf. exemple 3) et 10,88 g de p-anisaldéhyde avec 85 ml de méthanol et 85 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. Le produit précipité au cours du temps de réaction, mais on maintient l'agitation magnétique. Au bout des 3 heures de réaction, la CCM (acétate d'éthyle/
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réactionnel, on filtre le précipité solide qu'on lave à l'eau froide et sèche dans une étuve sous vide à 60[deg.]C. On purifie le produit solide en le dissolvant dans 600 ml d'eau chaude, en le filtrant et en concentrant la solution à 450 ml environ. On laisse ensuite cristalliser pendant une nuit. On filtre le produit solide cristallin, on lave à l'eau froide et on sèche à poids constant dans une étuve sous
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4'-carboxyméthoxy-chalcone monosodique. La CCM (acétate d'éthyle/ méthanol/sol. aqueuse de triméthylamine à 30% 7/2/4 vol/vol/vol) indique qu'elle a une pureté supérieure à 99%; p.f. 342-343[deg.]C.
On convertit une partie du sel de sodium en l'acide libre correspondant, aux fins de caractérisation; p.f. 194-195[deg.]C. Le spectre de RMN confirme la structure de l'acide.
Exemple 18
a) On ajoute une solution de 26,4 g û'hyûroxyde de sodium et
34,05 g (excès de 20%) d'acide chloracétique dans 330 ml d'eau distillée à 49,8 g de 4-hydroxy-3-méthoxy-acétophénone et on chauffe le mélange résultant au reflux sur un bain d'huile pendant 9 heures, sous agitation magnétique. On surveille le pH à intervalles de temps réguliers, et on le maintient entre 8 et 9 en ajoutant de la solution d'hydroxyde de sodium. La CCM (chloroforme/méthanol/acide acétique 94/5/1 vol/vol/vol) indique que la réaction a alors été effectuée à 80% environ. Le rendement n'est pas amélioré après avoir chauffé <EMI ID=101.1>
introduit dans une ampoule à décanter et on le lave à l'acétate d' éthyle afin d'éliminer la substance de départ n'ayant pas réagi. On acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique et on filtre le précipité obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité des lavages,
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de produit brut. On le recristallise dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle, obtenant ainsi une première récolte de 22,0 g de cristaux blancs de 4-carboxyméthoxy-3-méthoxyacétophénone. On obtient une se-
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indique que la première récolte a une pureté supérieure à 99% (p.f.
153-155[deg.]C) tandis que la seconde récolte contient environ 5% d'impuretés.
b) On dissout 11,7 g de 4-carboxyméthoxybenzaldéhyde dans 80 ml <EMI ID=104.1>
de 4-carboxyméthoxy-3-méthoxyacétophénone sous agitation magnétique. Au bout de 10 minutes d'agitation à température ambiante, un produit <EMI ID=105.1>
solide jaune précipite et la CCM indique que la réaction a été effectuée à environ 50%. On ajoute encore 1 g de 4-carboxyméthoxybenzaldéhyde et on agite le mélange réactionnel pendant'.encore 2 heures à température ambiante, après quoi la réaction a été effectuée à 60% environ. On ajoute ensuite 100 ml de méthanol au mélange réactionnel, en agitant soigneusement. On filtre le produit solide, on lave au
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obtenant ainsi 15,0 g d'une première récolte; p.f. supérieur à 300[deg.]C.
On obtient une seconde récolte de 8 g en ajoutant de l'éthanol à la liqueur-mère. La CCM indique que la première récolte est de la 4-carboxy-4'-carboxyméthoxy-3'-méthoxychalcone disodique ayant-une
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lement constituée par des impuretés, identifiées comme sel disodique de l'acide téréphtalique.
On convertit 1 g du sel disodique en l'acide libre correspondant en le dissolvant dans de l'eau et en acidifiant à l'acide chlorhydrique; p.f. 278-280[deg.]C. La CCM (acétate d'éthyle/triméthylamine aqueuse/ méthanol) indique que l'acide libre a une pureté supérieure à 99%.
Exemple 19
a) On porte 15,2 g de 4-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde, 19,4 g de 4-carboxymêthoxyacétophénone (cf. exemple 3) et 100 ml de solution <EMI ID=108.1>
tion. On additionne le mélange réactionnel d'une petite quantité de méthanol suivie de 600 ml d'éthanol, obtenant ainsi un précipité qu' on filtre, lave à l'éthanol et sèche, ce qui fournit 9,4 g d'une première récolte. On dilue ensuite la liqueur-mère à l'éthanol, ce qui fournit 7,5 g d'une seconde récolte. La CCM indique que les deux récoltes ne contiennent qu'une petite quantité d'impureté. Le produit ainsi obtenu est la 4-hydroxy-3-méthoxy-4'-carboxyméthoxy chalcone disodique cherchée qui a une couleur rouge-brique.
b) On dissout 12,0 g du sel disodique dans une quantité minimale d'eau, obtenant ainsi une solution rouge foncé. On ajoute lentement de l'acide chlorhydrique dilué, en agitant, jusqu'à ce que la couleur rouge de la solution vire au jaune-orangé pâle. On filtre le diacide. qui a éventuellement précipité et on concentre le filtrat jusqu'à ce qu'il y ait cristallisation. On filtre la première récolte de produit obtenue, on lave à l'éthanol et on sèche à poids constant dans une étuve sous vide à 100[deg.]C; rendement: 10,4 g. La CCM (acétate d'éthyle/ <EMI ID=109.1>
que cette première récolte est pure. La 4-hydroxy-3-méthoxy-4'carboxyméthoxy-chalcone monosod'ique ainsi obtenue a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C.
Exemple 20
a) On chauffe un mélange de 100 g de 4-hydroxy-butanoate de <EMI ID=110.1>
au reflux, pendant 4 heures, sous agitation magnétique. On refroidit le mélange réactionnel et, tout en agitant, on ajoute une quantité suffisante de bicarbonate de sodium pour porter le pH à 7-8 environ. On filtre le précipité de sels sodiques qu'on lave à l'aide de 500 ml d'éther diéthylique et on ajoute les lavages au filtrat méthanolique initial. On concentre les liquides organiques totaux, en filtrant chaque fois qu'il y a des soubresauts. Lorsque tout le solvant a été éliminé, il reste 65 g d'un liquide jaune pâle limpide qu'on conserve à l'état sec sur tamis moléculaire de type 4A. Le produit est du 4-hydroxybutanoate de méthyle.
b) On mélange 25 g de 4-hydroxybutanoate de méthyle avec 47,5 g de chlorure de toluène sulfonyle et 250 ml de pyridine sèche à 5[deg.]C et on maintient à cette température pendant 17 heures au bout desquelles on verse le mélange réactionnel sur 2 litres d'eau glacée. On obtient ainsi une huile qu'on extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré à l'aide de 500 ml d'acide chlorhydrique 6N afin d'éliminer l'excès de pyridine, puis on lave à neutralité à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Par concentration de la couche organique on obtient 32,5 g d'une huile jaune qu'on dissout dans l'éther diéthylique, traite au charbon décolorant et filtre. On concentre le filtrat, obtenant ainsi 30,5 g d'une huile jaune pâle qui cristallise lentement à 5[deg.]C.
La CCM (éther de pétrole/dichlorométhane/acétone 6/3/1 vol/vol/vol) indique que le produit est pur. Le 4-(p-toluènesulfonyl)butanoate de méthyle ainsi obtenu a un point de fusion de 23[deg.]C. c) On fait réagir 12,2 g de 4-hydroxyacétophénone, en milieu anhydre, avec 5,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans l'huile) dans 70 ml de diméthyl formamide séché sur tamis moléculaire de type 4A. A la solution ainsi obtenue on ajoute 24 g de 4-(p-toluène sulfonyl)butanoate de méthyle dans 20 ml de dimêthylformamide sec, en
10 minutes. Lorsque l'addition est terminée, on porte le mélange réactionnel à 60[deg.]C pendant 6 heures au bout desquelles la CCM (éther de pétrole/dichlorométhane/acétone 6/3/1 vol/vol/vol) indique que la <EMI ID=111.1>
amène le pH à 1 en ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique
<EMI ID=112.1>
On lave l'extrait éthéré à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% afin d'éliminer toute substance phénolique de départ. Après lavage à l'eau afin d'éliminer tout matériau basique, on sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre. On élimine ensuite
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drolyse en chauffant à 60[deg.]C pendant 30 minutes avec 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et 30 ml d'éthanol. La CCM indique que l'hydrolyse a été menée à bonne fin. On acidifie le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique dilué; on filtre le précipité solide qu'on lave à l'eau et sèche à poids constant dans une étuve sous vide à 60[deg.]C, obtenant ainsi 15,5 g de produit. On le cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol, ce qui donne des cristaux jaunes qu'on filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche dans une étuve sous vide à 60[deg.]C. On obtient ainsi une première récolte de 9,3 g. On obtient une seconde récolte de 3,2 g-de cristaux jaunes par concentration des liqueurs-mères. La CCM (chloroforme/méthanol/ acide acétique 94/5/1 vol/vol/vol) indique que les deux récoltes ont une pureté supérieure à 99%.
La 4-carboxy-propionoxyacétophénone ainsi obtenue a un point de fusion de 154-155[deg.]C.
d) On met 12,2 g de 4-carboxypropionoxyacétophénone en suspension dans 60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on ajoute 8,24 g de 4-carboxybenzaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à température ambiante, puis on dilue à ?50 ml avec de l'éthanol. On obtient un précipité qu'on filtre, lave <EMI ID=114.1>
vide à 70[deg.]C. On obtient 18,2 g de 4-carboxy-4'-carboxypropionoxy chalcone disodique jaune pâle. La CCM indique que le produit est pur. On dissout ce sel disodique amorphe dans une quantité minimale d'eau chaude, on filtre la solution et on ajoute lentement de l'éthanol au filtrat, tout en faisant tourbillonner. On obtient un produit solide cristallin qu'on filtre, lave à l'éthanol et sèche à 70[deg.]C dans une étuve sous vide, ce qui fournit 12,5 g du sel disodique; p.f. supérieur à 330[deg.]C (déc.). La CCM (acétate d'éthyle/méthanol/triméthylamine aqueuse à 30%) indique que le produit a une pureté supérieure à 99%.
On prépare l'acide libre correspondant, de la manière habituelle; p.f. 261-262[deg.]C.
Exemple 21
, a) On dissout 9,0 g de 4-carboxymêthoxy benzaldéhyde (cf. exemple 5) et 8,2 g d'acide 4-acétylbenzoique dans 50 ml de solution
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rature ambiante pendant 2,25 heures. On ajoute 150 ml d'éthanol; on filtre le précipité solide obtenu, on lave à l'éthanol et sèche, ce qui fournit 16,9 g de 4'-carboxy-4'-carboxyméthoxy chalcone disodique.
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eau, en acidifiant la solution à l'acide chlorhydrique concentré, en filtrant le produit solide obtenu, én lavant à l'eau et en séchant,
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ron 7% d'impuretés polaires dont on élimine la majeure partie en chauffant le produit solide au reflux avec du méthanol, en filtrant et en séchant le produit solide non dissous, le rendement étant de
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ron. On dissout le produit solide dans le diméthyl formamide, puis on filtre la solution et on l'évapore à petit volume. On ajoute 200 ml de méthanol. On filtre le précipité solide, on lave au méthanol et sèche, obtenant ainsi 8,0 g de produit que la CCM indique avoir une
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ainsi obtenue a un point de fusion de 312-314[deg.]C.
b) On met 14,0 g du diacide obtenu en a) ci-dessus en suspension dans 20 ml de méthanol et on ajoute peu à peu, en agitant, une solution de 3,435 g d'hydroxyde de sodium dans 28 ml d'eau distillée. Afin d'empêcher l'épaississement et d'obtenir une solution finale, il est nécessaire d'ajouter encore 32 ml d'eau distillée. On filtre la solution et on ajoute 200 ml de méthanol au filtrat. On obtient un précipité solide qu'on filtre, lave au méthanol et sèche; rendement:
5,9 g. On ajoute 500 ml d'éthanol au filtrat et on obtient 6,6 g d' une seconde récolte de produit qu'on traite de la même manière que la première récolte. La CCM indique que les deux récoltes ont une pureté supérieure à 99%. Le produit ainsi obtenu est de la 4'-carboxy-4carboxyméthoxy-chalcone disodique qui a un point de fusion supérieur à 360[deg.]C.
Exemple 22
a) On introduit 60 g de p-toluène sulfonate d'éthyle dans un ballon tricol de 1 litre à fond rond et on ajoute 320 ml d'anhydride acétique. On refroidit.à -5[deg.]C la solution obtenue et on ajoute 50 ml d'acide sulfurique concentré, lentement, à une vitesse telle que la <EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1>
on refroidit le mélange réactionnel à -5[deg.]C et on ajoute une solution de 65 g de trioxyde de chrome dans 300 ml d'anhydride acétique, à
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Lorsque l'addition est terminée, on abandonne le mélange réactionnel à 5[deg.]C pendant 30 minutes puis on le verse, tout en agitant, sur 4 litres d'un mélange de glace et d'eau. On abandonne la solution huileuse verte pendant 12 à 15 heures au cours desquelles il y a cris- tallisation. On filtre le produit solide, on le reprend dans 300 ml d'éther diéthylique et on lave la solution à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2% jusqu'à ce que la solution aqueuse ne présente plus de coloration, trois lavages étant nécessaires. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre, puis on évapore, obtenant ainsi 51,0 g de produit solide cristallin que la
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vol/vol/vol) indique être pur. Ce produit est le 4-éthyl-sulfonyl benzal diacétate.
<EMI ID=124.1> dans un ballon de 500 ml à fond rond, on ajoute 100 ml d'éthanol et
100 ml d'acide sulfurique aqueux à 10%, puis on chauffe pendant 45 minutes. On obtient une solution marron qu'on évapore à environ 1/2 volume, puis on ajoute 150 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de so-
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méthoxyacétophénone et on agite le mélange afin de dissoudre rapidement. On chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 3 heures, puis on refroidit et on ajoute 500 ml de méthanol afin de faire précipiter le produit. On essore le précipité, on l'essore jusqu'à ce qu'il soit sec, et on lave cinq fois au méthanol, obtenant
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éthyle/méthanol/triméthylamine aqueuse à 30% 7/2/4 vol/vol/vol) indi-
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ron un litre d'eau chaude, on filtre et refroidit, ce qui provoque la cristallisation. On filtre les cristaux qu'on lave à l'eau froide et sèche dans une étuve sous vide à 110[deg.]C, ce qui fournit 14,1 g d'un produit solide cristallin jaune pâle que la CCM (acétate d'éthyle/ méthanol/triméthylamine à 30% 7/2/4 vol/vol/vol) indique avoir une pureté supérieure à 99%. Ce produit est la 4'-carboxyméthoxy-4-sulfo-chalcone qui a un point de fusion supérieur à 360"C.
On prépare le diacide correspondant en dissolvant le sel disodique dans l'eau, en ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué et en <EMI ID=129.1>
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a) On dissout 30,4 g de 3-méthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde dans
120 ml de diméthyl formamide et on ajoute lentement à la solution résultante, tout en agitant, 9,2 g d'hydrure de sodium (dispersion à <EMI ID=131.1>
thyl formamide afin de maintenir les réactifs en solution. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à température ambiante, on ajoute une solution de 24,6 g de chloracétate d'éthyle dans le diméthyl formamide et on continue à agiter à température ambiante pendant
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tuée à au moins 85%. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait à l'éther diéthylique. On lave l'extrait organique, une fois, à l'aide de 500 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et trois fois à l'aide de, chaque fois, 300 ml d'eau distillée, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant. On obtient un produit solide jaune qu'on lave à l'éther de pétrole afin d'éliminer toutes traces d'huile de la dispersion d'hydrure de sodium. On sèche le produit solide à poids constant dans un dessiccateur sous vide, ce qui fournit
22,4 g de 4-carbéthoxyméthoxy-3-méthoxybenzaldéhyde, p.f. 65-66,5[deg.]C. La CCM indique que le produit a une pureté supérieure à 99%.
b) On mélange 15,4 g de 4-carbéthoxyméthoxy-3-méthoxybenzaldéhyde et 56 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on ajoute 15 ml de méthanol. On ajoute ensuite de l'eau, jusqu'à obtention d'une solution limpide. On additionne cette solution de 4-carboxyméthoxy-acétophénone (cf. exemple 3) et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On ajoute encore 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% afin que le mélange réactionnel reste alcalin. Au bout d'encore 24 heures à température ambiante, <EMI ID=133.1>
vol/vol/vol) indique que la réaction a été effectuée à 85% environ. On introduit le mélange réactionnel dans un ballon conique et on dilue à l'éthanol jusqu'à ce qu'il y ait précipitation. On filtre le précipité qu'on lave bien à l'éthanol et sèche à poids constant dans une étuve sous vide; on obtient 22,8 g de produit. La CCM indique que
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mélange méthanol/eau, obtenant ainsi une première récolte de 19,5 g <EMI ID=135.1>
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fusion supérieur à 360[deg.]C (décomposition à partir de 240[deg.]C). Il s'
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On convertit un échantillon de ce sel disodique en le diacide correspondant, en acidifiant une solution aqueuse du sel à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, en filtrant le précipité obtenu, en la-
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(décomposition)...
On convertit également le sel disodique en l'ester diméthylique correspondant, en opérant comme suit: On mélange 20 mg du sel disodique et 2 gouttes d'acide acétique avec 1 ml de diméthyl sulfoxyde
et on obtient une solution en chauffant. Après refroidissement, on ajoute un excès de diazométhane et, une fois la réaction terminée,
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d'acide acétique. L'ester diméthylique obtenu après reprise du mélange réactionnel a une pureté de 99%.
Exemple 24
On ajoute 1,64 g d'acide 4-acétylbenzoIque et 1,50 g de 4-car-
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ml d'éthanol aqueux à 90%. On agite le mélange réactionnel, au reflux, pendant 2 heures= on filtre le produit solide qu'on lave soi-
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(acétate d'éthyle/méthanol/triméthylamine aqueuse à 30% 7/2/4 vol/ vol/vol) indique que la substance obtenue contient environ 80% du produit cherché. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, obtenant ainsi 1,10 g de 4,4'-dicarboxychalcone disodique
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On convertit un échantillon de ce sel disodique en l'acide libre correspondant, en opérant de la manière habituelle. Il a également un point de fusion supérieur à 360[deg.]C.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un ou plusieurs composés suivant la présente invention, en mélange avec un véhicule pharmaceutique solide ou liquide.
Comme exemples de compositions solides à administrer par voie orale on citera des comprimés, des pilules, des poudres dispersables et des granules. Dans ces compositions solides, l'un des nouveaux composés suivant l'invention est mélangé avec au moins un diluant
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inerte comme le carbonate de calcium, l'amidon, l'acide alginique ou le lactose. Les compositions peuvent également comprendre, comme il est de pratique courante, des substances supplémentaires et autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium.
Pour l'administration par voie orale, on peut également présenter les composés sous la forme de compositions liquides, par exemple d'émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants couramment utilisés en technique pharmaceutique, comme l'eau et la paraffine liquide. Outre des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ainsi que des agents édulcorants et aromatisants.
Pour l'administration par voie orale, les compositions suivant la présente invention peuvent être présentées sous forme de gélules en matériau absorbable, comme la gélatine, contenant un dérivé sui- vant l'invention, avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Pour l'administration par voie parentérale, les compositions suivant l'invention peuvent être présentées sous forme de solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou milieux de mise en suspension non aqueux, on citera le propylène glycol, le polyéthylène glycol, des huiles végétales comme l'huile d'olive, ainsi que des esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, par exemple des agents mouillants, émulsionnants et dispersants. On peut les stériliser, par exemple par filtration sur filtres retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage.
On peut également les présenter sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou autre milieu injectable stérile immédiatement avant utilisation.
Pour l'administration par voie topique, les compositions suivant la présente invention peuvent être présentées sous la forme de lotions, de crèmes, de pâtes, de pommades et de liniments.
Le pourcentage de principe actif dans les compositions suivant la présente invention est variable, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle qu'on puisse obtenir une dose appropriée pour l'effet thérapeutique souhaité. D'une façon générale, les préparations suivant la présente invention doivent être administrées par voie orale ou parentérale à l'homme à raison de 1 à 1000 mg et, de préférence, de 10 à 500 mg de principe actif par jour.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration de compositions pharmaceutiques suivant l'invention.
Exemple 25
On prépare des comprimés de 250 mg contenant:
<EMI ID=145.1>
Exemple 26
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
Exemple 27
On prépare des comprimés de 500 mg contenant:
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
En raison des propriétés pharmaceutiques anti-inflammatoires et anti-allergiques des composés de l'invention, les compositions décrites aux exemples 25 à 27 sont administrables par voie
orale à l'homme pour le traitement d'états inflammatoires et allergiques ainsi que pour le traitement d'ulcères du tube digestif.
REVENDICATIONS
1. Composés répondant aux formules générales:
<EMI ID=150.1>
dans lesquelles!
Rl représente un groupe hydroxyle, acide carboxylique ou acide
<EMI ID=151.1>
R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes hydroxyle ou des radicaux alcoxy= et
R4 représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxy, carboxyalcoxy, sulfoalcoxy ou carboxyalcoylcarbonyloxyalcoyle ou un groupe acide carboxylique ou acide sulfonique,
<EMI ID=152.1>
ques des composés contenant au moins un groupe acide carboxylique ou acide sulfonique.
<EMI ID=153.1>
Chalcone derivatives ,. their preparation process and their application
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
The present invention relates to new chalcone derivatives which can be used in therapy as well as to a process for their preparation.
The new chalcone derivatives according to the invention are compounds corresponding to the general formulas!
<EMI ID = 3.1>
in which :
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
hydrogen or halogen atoms, hydroxyl groups or
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
alkoxy, sulfoalkoxy or carboxyalkylcarbonyloxyalkyl, or a carboxylic acid or sulfonic acid group with the proviso that the compounds corresponding to the general formula (Ia) always contain at least one carboxylic acid or sulfonic acid group;
as well as the non-toxic inorganic and organic salts of said compounds which contain at least one carboxylic acid or sulfonic acid group.
It is expected that the ethylenic double bond of the new chalcone derivatives (Ia) is the thermodynamically more stable trans form.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
The alkyl, hydroxyalkyl and alkoxy radicals constituting or forming part of the substituents in the new compounds according to the present invention preferably contain up to 6 carbon atoms and, more preferably, contain up to 3 carbon atoms.
The novel compounds according to the present invention can be prepared, for example, by condensing an acetophenone derivative respond- <EMI ID = 12.1>
dant to the general formula
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
hyde corresponding to the general formula
<EMI ID = 15.1>
in which R3 and R4 have the above meanings.
This condensation reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, for example an alkali metal hydroxide, in an aqueous or hydro-organic medium.
The reaction can be carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
When a product is obtained in which R4 is a hydroxyalkyl radical, it can optionally then be reacted with a suitable reactive derivative of an alkane-dicarboxylic acid, in order to obtain the corresponding carboxyalkylcarbonyloxyalkyl compound.
<EMI ID = 16.1>
optionally then lactonize the product, in order to obtain a compound corresponding to the general formula (Ib).
As the product obtained contains at least one free carboxylic or sulphonic acid group, this can optionally be done afterwards.
<EMI ID = 17.1>
get the corresponding salt.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the present invention.
Example 1
a) 50 g of m-toluic acid are dissolved in 750 ml of methanol and 15 ml of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours, after which thin layer chromatography (TLC) (petroleum ether / dichloromethane / acetone 6/3/1 v / v / v) indicates that the esterification is complete. The solution is reduced to 1/3 of its volume using a rotary evaporator, diluted with water and extracted with chloroform. The organic extract is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate in order to remove all traces of acid, then with water until the aqueous washings are neutral. The extract is then dried over anhydrous sodium sulfate. By eliminating the solvent, an almost colorless oil is obtained which is distilled under the pressure of the water pump,
<EMI ID = 18.1>
Yields 48.1 g of methyl m-toluate. TLC indicates the product is pure; the IR spectrum indicates an absorption corresponding to the ester but no absorption corresponding to the acid.
b) 32.7 g of methyl m-toluate are introduced into a 1 liter round-bottom flask fitted with a mechanical stirrer. 340 ml of crystallizable acetic acid are added, then 339 ml of acetic anhydride, and <EMI ID = 19.1>
Slowly add 51 ml of concentrated sulfuric acid, making sure that the temperature does not exceed 6 [deg.] C = the addition takes about 2 hours. When all the acid has been added, the
<EMI ID = 20.1>
chromium, making sure that the temperature does not rise above 5 [deg.] C. When the addition is complete, the reaction mixture is left
<EMI ID = 21.1>
ice water. The resulting mixture was allowed to stand for 30 minutes, filtered, washed with water and pressed until bagged, thus obtaining 25.8 g of product after final drying. This crude product is finely ground and mixed thoroughly with 200 ml of a 2% aqueous sodium carbonate solution. The undissolved material is filtered off, washed with water and dried in an oven at 60 [deg.] C, thus obtaining 20.8 g of 3-carbomethoxybenzaldiacetate which is not subjected to further purification.
TLC indicates that the product has a purity greater than 99%.
c) 23.8 g of 3-carbomethoxybenzaldiacetate, 50 ml of ethanol, 50 ml of distilled water and 5 ml of concentrated sulfuric acid are heated under reflux in a water bath for one hour. The reaction mixture is diluted with water (300 ml) and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, with an aqueous solution of sodium bicarbonate and finally with water until the washings are neutral. <EMI ID = 22.1>
the filtrate is evaporated. An almost colorless oil is thus obtained, which is dried in a desiccator under vacuum for a further 2 hours. 11.40 g of methyl 3-formylbenzoate are obtained. The oil solidifies on standing at room temperature, providing a white solid product.
TLC (petroleum ether / dichloromethane / acetone 6/3/1 vol / vol / vol) indicates that the product has a purity greater than 99%. The product has a melting point of 51-53 [deg.] C.
d) Stirred at 50 [deg.] C for 4 hours, 20.5 g of 4-hydroxyacetophenone, 25 g of methyl 3-formylbenzoate, 250 ml of ethanol and <EMI ID = 23.1>
(chloroform / methanol (9/1) + 1% acetic acid) indicates that the condensation has been completed. The reaction mixture is allowed to cool and left to stand at room temperature overnight. By carefully acidifying with concentrated hydrochloric acid, a pale yellow solid product is obtained which is filtered, washed thoroughly with water until the washings are neutral, then dried in a vacuum oven at 100 ° C. ]VS. In this way 22.9 g of 3-carboxy4'-hydroxychalcone is obtained. Both TLC and gas-liquid chromatography indicate that the product has a purity of at least 99%. The compound has a melting point of 273-276 [deg.] C.
Example 2
<EMI ID = 24.1>
247 [deg.] C), 180 ml of ethanol and 180 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. The reaction mixture is allowed to cool, which is then left at room temperature overnight. By carefully acidifying with concentrated hydrochloric acid, we
<EMI ID = 25.1>
ethanol then with water until the washings are neutral. The solid product is dried to constant weight on a steam bath (Yield: 23.6 g), dissolved in a hot ethanol / chloroform mixture, filtered, and one. reduce the solution to about 400 ml by boiling, then allow to cool overnight. A pale yellow solid product is obtained which is filtered, washed with methanol and dried in a vacuum oven at
80 [deg.] C (Yield: 13.3 g). TLC (chloroform / methanol / acetic acid
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
minus 99%. The 4-carboxy-4'-hydroxy-chalcone thus obtained has a point
<EMI ID = 28.1>
Example 3
a) A solution of 8.8 g of sodium hydroxide is added and
11.35 g of chloroacetic acid (excess of 20%) in 110 ml of distilled water containing 13.6 g of 4-hydroxy acetophenone and the resulting solution is heated on an oil bath, with magnetic stirring, for 8, 5 hours. At regular time intervals, the pH is measured, which is maintained between 8 and 9 by adding an aqueous solution of sodium hydroxide as required. TLC (petroleum ether / dichloromethane / acetone 6/3/1 vol / vol / vol) indicates that the reaction is complete.
<EMI ID = 29.1>
reaction no longer progresses. The hot reaction mixture is acidified with an excess of concentrated hydrochloric acid and the white solid product is filtered off, washed with water and dried (Yield: 12.45 g). This product is dissolved in 5% aqueous sodium carbonate solution and washed several times with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid, the solid product is filtered off, washed with water and dried (Yield: 10.2 g). This product is crystallized from ethyl acetate, thus obtaining 9.8 g of-4-carboxymethoxy-acetophenone than TLC (chloroform / methanol / acetic acid
89/10/1 vol / vol / vol) indicates to be 99% pure. The product has a melting point of 183-185 [deg.] C.
b) 7.76 g of 4-carboxymethoxyacetophenone and 4.80 g of m-tolualdehyde are introduced into a 250 ml round-bottomed flask fitted with a magnetic stirrer and a reflux condenser, and heated on a bath. of oil. 50 ml of ethanol and 50 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution are added and, while stirring, the mixture is brought to 30 [deg.] C, at which temperature the mixture solidifies. TLC indicates that the reaction proceeded at about 70%. Add <EMI ID = 30.1>
shake carefully for 15 minutes. Crystallization takes place on cooling and the solid product is filtered off which is washed with
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
at 1%. The white crystalline needles are filtered, washed with a little water, washed thoroughly with diethyl ether and dried.
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
10/1 vol / vol) indicates that the product has a purity greater than 99%. Gas chromatography (5 ', 1% OV-17 column at 240 [deg.] C) also indicates a purity greater than 99%. The sodium salt of 4'-carboxymethoxy-3-methyl-chalcone thus obtained has a melting point of 315-318 [deg.] C.
Example 4
15.52 g of 4-carboxymethoxy acetophenone and 12.00 g of 4-carboxy-benzaldehyde are dissolved in 70 ml of an aqueous solution of hydro- <EMI ID = 35.1>
4 p.m. Add an equal volume of methanol and filter the
<EMI ID = 36.1>
hot water (120 ml) and an equal volume of methanol is added. There is crystallization and, once cold, the product is filtered, washed thoroughly with methanol and dried to constant weight. We obtain
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
A sample of the disodium salt is converted to the free acid which has a melting point of 313-314 [deg.] C.
Example 5
a) To 24.4 g of 4-hydroxybenzaldehyde is added a solution of
17.6 g of sodium hydroxide and 22.7 g of chloroacetic acid in
150 ml of distilled water, and the resulting solution is heated to reflux. After one hour the pH of the solution has dropped to 7 and a further 1 g of sodium hydroxide is added. After heating under reflux for a further 2 hours, a further 1 g of sodium hydroxide is added. TLC (chloroform / methanol / acetic acid 89/10/1) indicates that the reaction is about 80% complete, so heating under reflux is continued for a further 2 hours. The hot solution is acidified with concentrated hydrochloric acid; the product crystallizes at
<EMI ID = 39.1>
dry: yield - 22.2 g. The product is crystallized in thyl acetate and then in a chloroform / methanol mixture. 11.6 g of 4-carboxymethoxybenzaldehyde are obtained which TLC indicates to have a purity greater than 99%. The product has a melting point of 203-204 [deg.] C.
<EMI ID = 40.1> of 4-carboxymethoxy-benzaldehyde in 100 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and left for 16 hours at room temperature. The solid precipitate is filtered off, washed carefully with methanol and dried to constant weight, yield = 18.0 g. This material is dissolved in 230 ml of water, filtered and an equal volume of methanol is added. There is crystallization. The solid product is filtered off, washed with methanol and dried: yield - 14.0 g. This purification is repeated, thus obtaining 11.8 g of product. TLC (aceta-
<EMI ID = 41.1>
that the product has a purity greater than 99%. The disodium salt of <EMI ID = 42.1>
Example 6
15.52 g of 4-carboxymethoxy acetophenone -and 13.1 g of methyl 3-formyl benzoate are dissolved in 80 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is left at room temperature for a while.
<EMI ID = 43.1>
equal volume of methanol, the solid precipitate is filtered, washed thoroughly with methanol and dried. This gives 18.4 g of product which is dissolved in a minimum amount of hot water and the clear solution is diluted to 200 ml with methanol. There is crystallization. Once cold, the product is filtered, washed thoroughly with methanol and dried to constant weight. Yield: 12.1 g. The
<EMI ID = 44.1>
vol) indicates that the product has a purity greater than 99%. The disodium salt of 3-carboxy-4'-carboxymethoxy-chalcone thus obtained has a melting point greater than 360 [deg.] C. The water content (Karl Fischer) is 4.9%: a compound / water molar ratio of 1/1 would give a water content of 4.64%. As, when continuing to dry at 110 [deg.] C under water pump vacuum, the water content does not decrease, the product probably contains a water molecule of crystallization.
A sample of this disodium salt is converted to the free acid. The melting point of the diacid is 296-298 [deg.] C (with decomposition).
Example 7
a) A solution of 220 g of cerium ammonium nitrate is prepared - <EMI ID = 45.1>
and the mixture is swirled. When the reaction occurs,
<EMI ID = 46.1>
the reaction mixture is cooled, neutralized with 10% aqueous sodium hydroxide solution and filtered. The solution is extracted with 2 x 125 ml of petroleum ether (bp 60-80 [deg.] C) / diethyl ether (4/1), then the aqueous layer is extracted three times with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed once with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered, evaporated in a rotary evaporator and dried, yield s 18.5 g. This product is crystallized from toluene in a refrigerator, thus obtaining
^ 0 * <EMI ID = 47.1>
b) To a mixture of 8.16 g of 4-formyl-benzyl alcohol and 11.64 g of 4-carboxymethoxy-acetophenone is added 150 ml of a .., solution <EMI ID = 48.1>
ambient temperature. A solid product precipitates and after 10 minutes the mixture becomes too thick to stir, so a further 50 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution is added. After stirring the reaction mixture for 3 hours, it is left to stand overnight. The solid product is filtered which is washed three times with an aqueous solution of 5% sodium hydroxide, boiled with 300 ml of methanol, filtered, washed with methanol and dried: yield: 18.0 g This product is dissolved in 200 ml of hot water and the solution is filtered, reduced to about 140 ml by boiling, and allowed to cool. The solid product obtained is filtered off, washed with methanol and dried: yield: 9.3 g. TLC (ethyl acetate / methanol / 30% trimethylamine 7/2/4 vol / vol / vol) indicates
<EMI ID = 49.1>
of the 4'-carboxymethoxy-4-hydroxymethyl-chalcone thus obtained has a melting point greater than 360 [deg.] C (decomposition from approximately 326 [deg.] C.). The free acid corresponding to a melting point of 203- <EMI ID = 50.1>
Example 8
a) 30 g of 3-fluoro-4-methoxyacetophenone are dissolved in 250 ml of dry benzene. In a separate container, a solution of 115 g of aluminum bromide in 350 ml of benzene is prepared. We filter <EMI ID = 51.1>
adds to the above solution. When the initial exothermic reaction has ceased, the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. At the end of this time, TLC indicates that the reaction is complete.
The reaction mixture is taken up by pouring it carefully, with stirring, into 300 ml of ice-cold water. When all of the mixture has cooled, the resulting mixture, in two layers, is poured into a separatory funnel and 200 ml of ethyl acetate is added. The organic layer is washed three times with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in a rotary evaporator, thus obtaining 20.8 g of a pale yellow solid product. This solid product is dissolved in the minimum amount of ethyl acetate and treated with <EMI ID = 52.1>
to about 50 ml, by boiling, then 100 ml of benzene are added
and the volume of the solution is again reduced to 50 ml. The product crystallizes on cooling. It is filtered, washed twice with benzene and dried in vacuo at 70 ° C., thereby obtaining 19.6 g of colorless crystalline 3-fluoro4-hydroxyacetophenone which TLC indicates to be.
<EMI ID = 53.1>
tion of 11.5 g of sodium hydroxide in 200 ml of water. 12.5 g of chloroacetic acid are added to the solution, then the mixture is heated to reflux. The mixture is heated under reflux for 2 hours, after
<EMI ID = 54.1>
of the solution, which turns out to be low (about 7). This is why we
<EMI ID = 55.1>
heating at reflux for 10 hours after which TLC still indicates a 60% reaction. This is why the reaction mixture is taken up.
The reaction mixture is cooled to room temperature and
<EMI ID = 56.1>
this starting for recycling. The aqueous layer is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, the solid precipitate is collected which is washed three times with water and dried under vacuum at 70 [deg.] C, thus obtaining 14.05 g of a pale yellow solid which TLC indicates to have a purity of 96-97%.
The product is dissolved in ethyl acetate, treated with activated charcoal and filtered. Crystallization takes place when
<EMI ID = 57.1>
Cold ethyl acetate and dried under vacuum at 70 [deg.] C, thus obtaining 10 g of a colorless crystalline solid product which TLC indicates to have a purity greater than 99%. The 3-fluoro-4-carboxymethoxy-acetophenone thus obtained has a melting point of 170-173 [deg.] C.
b) 10 g of 3-fluoro-4-carboxymethoxy acetophenone and 7.1 g of 4-carboxybenzaldehyde are dissolved in 10% aqueous sodium hydroxide solution. Rapid dissolution is ensured by vigorous stirring and after about 90 seconds the reaction mixture solidifies.
The solid product is allowed to stand overnight, and is brought to 60 [deg.] C for one hour. While hot, 200 ml of methanol is added to the reaction mixture with stirring, and the resulting suspension is allowed to cool. When it is cold, the precipitate is collected, <EMI ID = 58.1>
13.6 g of a yellow solid.
This solid product is redissolved in the minimum amount of water and filtered. To the still hot solution is carefully added a sufficient quantity of methanol to precipitate all the product (about 4 to 5 times the quantity of water).
Once cold, the solid product is collected, washed with methanol and dried in vacuo at 60 [deg.] C, thus obtaining 10.1 g of a pale yellow crystalline product which TLC indicates to be pure. Salt diso-
<EMI ID = 59.1>
Example 9
10 g of 3-fluoro-4-hydroxyacetophenone and 9.4 g of
<EMI ID = 60.1>
10% sodium, and dissolved with vigorous stirring. The reaction mixture is left overnight and, the next morning,
<EMI ID = 61.1>
reaction and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The solid precipitate was collected, washed well with water and dried in vacuo at 70 ° C., thereby obtaining 15.1 g of a pale yellow solid.
This solid product is recrystallized from a chloroform / methanol mixture (1/4), thus obtaining a pale yellow crystalline product which is washed with cold methanol and dried under vacuum at 60 [deg.] C, which gives
10.1 g of 4-carboxy-3'-fluoro-4'-hydroxychalcone.
<EMI ID = 62.1>
Example 10
a) 16.3 g of 4'-carboxymethoxy-4-hydroxymethyl chalcone (see example 7) and 6.27 g of succinic anhydride are dissolved in 30 ml of anhydrous pyridine and the solution is heated in a water bath for 90 minutes. TLC indicates that the reaction has been completed.
The cold reaction mixture is poured onto an ice-water / hydrochloric acid mixture (excess) and the solid precipitate is filtered off, washed with water to neutrality, then dried; yield: 21.0 g. This product is treated with activated charcoal and recrystallized from a chloroform / methanol mixture; the solid product is filtered off, washed with methanol and dried: yield: 17.2 g. TLC indicates that there is always the presence of an impurity which is not removed by further crystallizations, so column chromatography is carried out as follows: 16.5 g of the product are dissolved in a chloroform / <EMI ID = 63.1> propionyloxymethylchalcone mixture which is suspended in 20 ml of distilled water. The suspension is stirred with a magnetic stirrer and 30 ml of an aqueous carbonate solution is added dropwise.
<EMI ID = 64.1>
as the reaction slows down. A ladle solution is obtained which is filtered and acetone is added until the pre-
<EMI ID = 65.1>
acetone and dried to constant weight: yields 12.2 g. TLC indicates that the product has a purity greater than 99%. Disodium salt
<EMI ID = 66.1>
obtained has a melting point greater than 360 [deg.] C (with decomposition from 333 [deg.] C).
Example It
a) 32.4 g of sodium hydroxide and 41.9 g of chloroacetic acid are dissolved in 368 ml of distilled water. This solution is added to 50 g of 3-hydroxyacetophenone and the resulting solution is heated to reflux on an oil bath. After 3 hours of reaction, the pH is approximately 6. A further 2 g of sodium hydroxide are added in order to bring the pH to about 9 and the solution is then heated under reflux for a further 8 hours. TLC performed on the reaction mixture <EMI ID = 67.1>
approximately, then the reaction mixture is taken up as follows * The reaction mixture is heated and acidified dropwise with concentrated hydrochloric acid. The solid precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and dried at 80.degree. C. in a vacuum oven; yields 54.9g. The solid product is dissolved in a 5% aqueous sodium carbonate solution and washed several times with ethyl acetate. The basic aqueous layer is acidified, washed with water and dried at 80.degree. C. in a vacuum oven; yield: 46.8 g. The crude product is dissolved in hot ethyl acetate, treated
<EMI ID = 68.1>
A white crystalline solid product is obtained = yield of the first crop: 29.0 g? second crop yield 5.0 g. The 3-carboxymethoxyacetophenone thus obtained has a melting point of
121-123 [deg.] C.
b) 15.52 g of 3-carboxymethoxyacetophenone, 13.1 g of 4-carboxybenzaldehyde and 80 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution are mixed in a 250 ml conical flask and stirred at room temperature for 30 minutes. seconds. The reaction mixture solidifies <EMI ID = 69.1>
sample indicates that about 90% reaction was completed. The reaction product is heated and stirred on a water bath for 5 minutes and 100 ml of methanol is added. The mixture was stirred and heated for a further 10 minutes, then cooled. The solid product is filtered off, washed with methanol and dried to constant weight in a vacuum oven: yield: 26.0 g. This product is then dissolved in a minimum volume of hot water (approximately 175 ml), filtered through n [deg.] 44 paper and methanol (approximately 350 ml) added until precipitation. The resulting mixture is cooled to room temperature,
<EMI ID = 70.1>
tion, yellow crystals are obtained which are washed thoroughly with methanol and dried to constant weight in a vacuum oven; yield of the first harvest: 17; 2 g. The TLC indicates that the product is
<EMI ID = 71.1>
thus obtained has a melting point greater than 360 [deg.] C.
Example 12
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
magnetic stirrer and reflux condenser. 100 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution is added and the resulting mixture is stirred at room temperature until precipitation occurs. A further 50 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution is added and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. At the end of this time, TLC indicates that the reaction has been carried out at about 50%. After addition of a further 50 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution, the mixture is
<EMI ID = 74.1>
indicates the total absence of starting substances. Finally, we cool down
<EMI ID = 75.1>
water and press until dry. The solid product is dissolved in a hot water / methanol (2/1) mixture containing 500 mg of sodium carbonate and filtered while hot. After concentration and cooling <EMI ID = 76.1>
indicates that the product has a purity greater than 99%. The compound has a melting point greater than 360 [deg.] C. The free acid corresponding to
<EMI ID = 77.1>
Example 13
17.46 g of 4-carboxymethoxy-acetophenone and 13.5 g are dissolved
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
indicates that the reaction is not complete. The reaction mixture is brought to 50.degree. C. for 4 hours and left at room temperature overnight. The precipitate is filtered off, washed with a little methanol, then washed thoroughly with industrial denatured alcohol (A.D.I.).
After drying at 80 ° C. in a vacuum oven, 20.1 g of product are obtained. TLC indicates this product has a purity of 98%. It is finely ground, suspended in 30 ml of methanol containing a granule of sodium hydroxide, filtered, washed thoroughly with A.D.I. and dried yield: 18.4 g. The CCM indicates that
<EMI ID = 81.1>
se at 10% is 9.8. After further washing with A.D.I, the pH of a 10% aqueous solution is 7.2. The product has a melting point
<EMI ID = 82.1>
4'-carboxymethoxy-chalcone sought.
<EMI ID = 83.1> a) To 24.4 g of 3-hydroxybenzaldehyde is added a solution of
17.6 g of sodium hydroxide and 22.7 g of chloroacetic acid in
150 ml of distilled water and the resulting solution heated under reflux for one hour. The pH of the solution is approximately 8; this is why a further 1 g of sodium hydroxide is added. The heating is continued at reflux and the pH is monitored at regular time intervals, adding sodium hydroxide in 1 9 portions as needed. The total reaction time is 8 hours after which the pH is 9 and TLC indicates that the reaction has <EMI ID = 84.1>
dir overnight, then washed with ethyl acetate to remove the starting materials, until the washings are colorless. Acidifying carefully with hydrochloric acid- <EMI ID = 85.1>
that concentrated, a brownish-colored precipitate is obtained which is filtered, washed well with water and dried to constant weight in a vacuum oven; yield: 21.6 g of crude product.
The crude product is crystallized from ethyl acetate, thereby obtaining 17.8 g of a first crop as pale buff colored crystals. TLC indicates that this product has a purity
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
leaves at room temperature for one hour during which a yellow solid product precipitates. As TLC indicates that only a very small amount of starting material remains ,. the reaction mixture is taken up by diluting it with 60 ml of methanol, then filtered, the filtered solid is washed with methanol and dried to constant weight in a vacuum oven; yield: 17 g. A second batch of product (7 g) from another test, exhibiting
<EMI ID = 88.1>
and the resulting batch (24 g) was dissolved in 100 ml of hot water. 200 ml of methanol are added, and the product crystallizes on cooling. The crystals are filtered off, washed well with methanol and dried to constant weight in an oven under vacuum, thus obtaining 13.3 g of a first crop.
TLC indicates that the product has a purity greater than 99%. The compound has a melting point greater than 350 [deg.] C and a pH of 7.6 (in 10% solution). The compound is indeed the disodium salt of the sought 3,4'dicarboxymethoxychalcone.
Example 15
15 g of the disodium salt of 2-carboxy-4'-carboxymethoxy-chalcone (cf. example 13) are dissolved in 250 ml of distilled water, the mixture is acidified to pH 1 using concentrated hydrochloric acid and the mixture is brought to
<EMI ID = 89.1>
The white precipitate is washed several times with water until neutral.
<EMI ID = 90.1>
ment: 13.39 g. This product was combined with the product of a similar lactonization run, thus obtaining a total of 22.6 g.
The crude lactone is dissolved in 600 ml of an ethyl acetate / methanol (2/1 vol / vol) mixture with stirring and heating. We filter <EMI ID = 91.1>
sation. The white precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and dried to constant weight at 50 ° C. in an oven under vacuum. Yield of the first harvest 20.5 g. The TLC indicates that the first crop is pure. The specter of KM? indicates the presence of methanol, probably as a crystallization solvent. It is successfully removed by then drying in a vacuum oven at 110 [deg.] C ..
<EMI ID = 92.1>
carboxymethoxy-chalcone has a melting point of 184-186 [deg.] C.
Example 16
15.52 g of 4-carboxymethoxyacetophenone and 10.88 g of 3methoxybenzaldehyde are suspended in 40 ml of methanol. We add
40 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, with vigorous stirring, then stirring is continued until a clear solution is obtained.
The reaction mixture was left at room temperature for 5 hours, at which point TLC indicated that the reaction
<EMI ID = 93.1>
in order to "dissolve the solid precipitate and the mixture was left for a further 2 hours at which time TLC indicated that the reaction had been carried out at 80%.
The reaction mixture is cooled and the solid product is filtered, washed twice with cold methanol, then dried to constant weight in a vacuum oven at 70 ° C.] C. 18.1 g of a pale yellow amorphous solid product are obtained. This solid product is dissolved in 100 ml.
<EMI ID = 94.1>
crystallization and the crystals are filtered, washed twice with cold water and dried to constant weight in a vacuum oven at 70 ° C. 17.2 g of a pale yellow crystalline product are obtained. This is the sodium salt of 3-methoxy-4'-carboxymethoxy-chalcone, m.p. 283-
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
15.52 g of 4-carboxymethoxy-acetophenone (cf. example 3) and 10.88 g of p-anisaldehyde are mixed with 85 ml of methanol and 85 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is heated. the reaction mixture at reflux for 3 hours. The product precipitates during the reaction time, but the magnetic stirring is maintained. After 3 hours of reaction, TLC (ethyl acetate /
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1> <EMI ID = 99.1>
reaction, the solid precipitate is filtered, washed with cold water and dried in a vacuum oven at 60 [deg.] C. The solid product is purified by dissolving it in 600 ml of hot water, filtering it and concentrating the solution to about 450 ml. It is then left to crystallize overnight. The crystalline solid product is filtered off, washed with cold water and dried to constant weight in an oven under
<EMI ID = 100.1>
Monosodium 4'-carboxymethoxy-chalcone. TLC (ethyl acetate / methanol / 30% trimethylamine aqueous solution 7/2/4 v / v / v) indicates that it has a purity greater than 99%; m.p. 342-343 [deg.] C.
Part of the sodium salt is converted to the corresponding free acid for characterization; m.p. 194-195 [deg.] C. The NMR spectrum confirms the structure of the acid.
Example 18
a) A solution of 26.4 g of sodium hydroxide is added and
34.05 g (20% excess) of chloroacetic acid in 330 ml of distilled water to 49.8 g of 4-hydroxy-3-methoxy-acetophenone and the resulting mixture is heated to reflux on an oil bath for 9 hours, with magnetic stirring. The pH is monitored at regular time intervals, and is maintained between 8 and 9 by adding sodium hydroxide solution. TLC (chloroform / methanol / acetic acid 94/5/1 vol / vol / vol) indicates that the reaction has then been carried out at about 80%. Efficiency is not improved after heating <EMI ID = 101.1>
introduced into a separating funnel and washed with ethyl acetate in order to remove the unreacted starting material. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and the precipitate obtained is filtered and washed with water until the washings are neutral,
<EMI ID = 102.1>
of gross product. It is recrystallized from a methanol / ethyl acetate mixture, thus obtaining a first crop of 22.0 g of white crystals of 4-carboxymethoxy-3-methoxyacetophenone. We get a second
<EMI ID = 103.1>
indicates that the first crop has a purity greater than 99% (m.p.
153-155 [deg.] C) while the second crop contains about 5% impurities.
b) 11.7 g of 4-carboxymethoxybenzaldehyde are dissolved in 80 ml <EMI ID = 104.1>
of 4-carboxymethoxy-3-methoxyacetophenone with magnetic stirring. After 10 minutes of stirring at room temperature, a product <EMI ID = 105.1>
A yellow solid precipitated and TLC indicated that the reaction was about 50%. A further 1 g of 4-carboxymethoxybenzaldehyde is added and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, after which the reaction has proceeded to about 60%. 100 ml of methanol are then added to the reaction mixture, with careful stirring. The solid product is filtered off, washed with
<EMI ID = 106.1>
thus obtaining 15.0 g of a first harvest; m.p. greater than 300 [deg.] C.
A second crop of 8 g is obtained by adding ethanol to the mother liquor. TLC indicates that the first crop is disodium 4-carboxy-4'-carboxymethoxy-3'-methoxychalcone having a
<EMI ID = 107.1>
lement constituted by impurities, identified as disodium salt of terephthalic acid.
1 g of the disodium salt is converted into the corresponding free acid by dissolving it in water and acidifying with hydrochloric acid; m.p. 278-280 [deg.] C. TLC (ethyl acetate / aqueous trimethylamine / methanol) indicates that the free acid has a purity greater than 99%.
Example 19
a) 15.2 g of 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 19.4 g of 4-carboxymethoxyacetophenone (see example 3) and 100 ml of solution are brought to <EMI ID = 108.1>
tion. A small amount of methanol is added to the reaction mixture followed by 600 ml of ethanol, thereby obtaining a precipitate which is filtered, washed with ethanol and dried, which gives 9.4 g of a first crop. The mother liquor was then diluted with ethanol to provide 7.5 g of a second crop. TLC indicates that both crops contain only a small amount of impurity. The product thus obtained is the desired 4-hydroxy-3-methoxy-4'-carboxymethoxy chalcone disodium which has a brick red color.
b) 12.0 g of the disodium salt are dissolved in a minimum amount of water, thus obtaining a dark red solution. Dilute hydrochloric acid is added slowly, with stirring, until the red color of the solution turns pale yellow-orange. The diacid is filtered. which eventually precipitated and the filtrate was concentrated until crystallization occurred. The first crop of product obtained is filtered, washed with ethanol and dried to constant weight in a vacuum oven at 100 [deg.] C; yield: 10.4 g. TLC (ethyl acetate / <EMI ID = 109.1>
that this first harvest is pure. The monosodium 4-hydroxy-3-methoxy-4'carboxymethoxy-chalcone thus obtained has a melting point above 360 [deg.] C.
Example 20
a) A mixture of 100 g of 4-hydroxy-butanoate of <EMI ID = 110.1> is heated
at reflux for 4 hours, with magnetic stirring. The reaction mixture is cooled and, while stirring, a sufficient amount of sodium bicarbonate is added to bring the pH to about 7-8. The precipitate of sodium salts is filtered off and washed with 500 ml of diethyl ether and the washings are added to the initial methanolic filtrate. Concentrate the total organic fluids, filtering whenever there are jerks. When all the solvent has been removed, 65 g of a limpid pale yellow liquid remain which is stored in the dry state on a type 4A molecular sieve. The product is methyl 4-hydroxybutanoate.
b) 25 g of methyl 4-hydroxybutanoate are mixed with 47.5 g of toluene sulfonyl chloride and 250 ml of dry pyridine at 5 [deg.] C and the mixture is maintained at this temperature for 17 hours, after which the mixture is poured in. reaction mixture on 2 liters of ice water. An oil is thus obtained which is extracted with diethyl ether. The ethereal extract is washed with 500 ml of 6N hydrochloric acid in order to remove the excess of pyridine, then washed to neutrality with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. By concentrating the organic layer, 32.5 g of a yellow oil are obtained which are dissolved in diethyl ether, treated with decolorizing carbon and filtered. The filtrate is concentrated, thus obtaining 30.5 g of a pale yellow oil which slowly crystallizes at 5 [deg.] C.
TLC (petroleum ether / dichloromethane / acetone 6/3/1 vol / vol / vol) indicates that the product is pure. The methyl 4- (p-toluenesulfonyl) butanoate thus obtained has a melting point of 23 [deg.] C. c) 12.2 g of 4-hydroxyacetophenone are reacted, in anhydrous medium, with 5.8 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) in 70 ml of dimethyl formamide dried on a molecular sieve of the type 4A. To the solution thus obtained is added 24 g of methyl 4- (p-toluene sulfonyl) butanoate in 20 ml of dry dimethylformamide, in
10 minutes. When the addition is complete, the reaction mixture is brought to 60 [deg.] C for 6 hours after which TLC (petroleum ether / dichloromethane / acetone 6/3/1 vol / vol / vol) indicates that the < EMI ID = 111.1>
brings the pH to 1 by carefully adding hydrochloric acid
<EMI ID = 112.1>
The ethereal extract is washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution in order to remove any starting phenolic substance. After washing with water in order to remove any basic material, the ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate. We then eliminate
<EMI ID = 113.1>
drolysis by heating at 60 [deg.] C for 30 minutes with 30 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and 30 ml of ethanol. TLC indicates that the hydrolysis has been completed. The reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid; the solid precipitate is filtered off, washed with water and dried to constant weight in a vacuum oven at 60 [deg.] C, thus obtaining 15.5 g of product. It is crystallized from an ethyl acetate / ethanol mixture, which gives yellow crystals which are filtered, washed with ethyl acetate and dried in a vacuum oven at 60 [deg.] C. A first harvest of 9.3 g is thus obtained. A second crop of 3.2 g of yellow crystals is obtained by concentration of the mother liquors. TLC (chloroform / methanol / acetic acid 94/5/1 v / v / v) indicates that both crops have a purity greater than 99%.
The 4-carboxy-propionoxyacetophenone thus obtained has a melting point of 154-155 [deg.] C.
d) 12.2 g of 4-carboxypropionoxyacetophenone are suspended in 60 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and 8.24 g of 4-carboxybenzaldehyde are added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then diluted to 50 ml with ethanol. A precipitate is obtained which is filtered, washed <EMI ID = 114.1>
vacuum at 70 [deg.] C. 18.2 g of pale yellow disodium 4-carboxy-4'-carboxypropionoxy chalcone are obtained. TLC indicates the product is pure. This amorphous disodium salt is dissolved in a minimum amount of hot water, the solution is filtered and ethanol is slowly added to the filtrate while swirling. A crystalline solid product is obtained which is filtered, washed with ethanol and dried at 70.degree. C. in a vacuum oven, which gives 12.5 g of the disodium salt; m.p. greater than 330 [deg.] C (dec.). TLC (ethyl acetate / methanol / 30% aqueous trimethylamine) indicates that the product has a purity greater than 99%.
The corresponding free acid is prepared in the usual manner; m.p. 261-262 [deg.] C.
Example 21
, a) 9.0 g of 4-carboxymethoxy benzaldehyde (see example 5) and 8.2 g of 4-acetylbenzoic acid are dissolved in 50 ml of solution.
<EMI ID = 115.1>
room temperature for 2.25 hours. 150 ml of ethanol are added; the solid precipitate obtained is filtered off, washed with ethanol and dried, which gives 16.9 g of 4'-carboxy-4'-carboxymethoxy chalcone disodium.
<EMI ID = 116.1>
water, acidifying the solution with concentrated hydrochloric acid, filtering the solid product obtained, washing with water and drying,
<EMI ID = 117.1>
ron 7% of polar impurities most of which are removed by heating the solid product to reflux with methanol, filtering and drying the undissolved solid product, the yield being
<EMI ID = 118.1>
ron. The solid product is dissolved in dimethyl formamide, then the solution is filtered and evaporated in small volume. 200 ml of methanol are added. The solid precipitate is filtered off, washed with methanol and dried, thus obtaining 8.0 g of product which TLC indicates to have a
<EMI ID = 119.1>
thus obtained has a melting point of 312-314 [deg.] C.
b) 14.0 g of the diacid obtained in a) above are suspended in 20 ml of methanol and a solution of 3.435 g of sodium hydroxide in 28 ml of water is gradually added, with stirring. distilled. In order to prevent thickening and to obtain a final solution, it is necessary to add another 32 ml of distilled water. The solution is filtered and 200 ml of methanol is added to the filtrate. A solid precipitate is obtained which is filtered, washed with methanol and dried; yield:
5.9 g. 500 ml of ethanol are added to the filtrate and 6.6 g of a second crop of product are obtained, which is treated in the same way as the first crop. TLC indicates that both crops have a purity greater than 99%. The product thus obtained is disodium 4'-carboxy-4carboxymethoxy-chalcone which has a melting point greater than 360 [deg.] C.
Example 22
a) 60 g of ethyl p-toluene sulfonate are introduced into a 1 liter three-necked round-bottomed flask and 320 ml of acetic anhydride are added. The resulting solution is cooled to -5 [deg.] C and 50 ml of concentrated sulfuric acid are added slowly at a rate such that <EMI ID = 120.1> <EMI ID = 121.1>
the reaction mixture is cooled to -5 [deg.] C and a solution of 65 g of chromium trioxide in 300 ml of acetic anhydride is added to
<EMI ID = 122.1>
When the addition is complete, the reaction mixture is left at 5 [deg.] C for 30 minutes and then poured, while stirring, into 4 liters of a mixture of ice and water. The green oily solution is left for 12 to 15 hours, during which time it crystallizes. The solid product is filtered, taken up in 300 ml of diethyl ether and the solution is washed with 2% aqueous sodium carbonate solution until the aqueous solution no longer shows any coloration. , three washes being necessary. The ethereal solution is dried over anhydrous sodium sulfate, then evaporated, thus obtaining 51.0 g of crystalline solid product which
<EMI ID = 123.1>
vol / vol / vol) indicates to be pure. This product is 4-ethyl-sulfonyl benzal diacetate.
<EMI ID = 124.1> in a 500 ml round-bottom flask, add 100 ml of ethanol and
100 ml of 10% aqueous sulfuric acid, then heated for 45 minutes. A brown solution is obtained which is evaporated to approximately 1/2 volume, then 150 ml of aqueous sodium hydroxide solution are added.
<EMI ID = 125.1>
methoxyacetophenone and stirred to dissolve rapidly. The reaction mixture is heated on a steam bath for 3 hours, then cooled and 500 ml of methanol is added to precipitate the product. The precipitate is filtered off, drained until it is dry, and washed five times with methanol, obtaining
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
ethyl / methanol / 30% aqueous trimethylamine 7/2/4 vol / vol / vol) indi-
<EMI ID = 128.1>
ron a liter of hot water, filtered and cooled, causing crystallization. The crystals were filtered off, washed with cold water and dried in a vacuum oven at 110 [deg.] C, yielding 14.1 g of a pale yellow crystalline solid product than TLC (acetate). 30% ethyl / methanol / trimethylamine 7/2/4 vol / vol / vol) indicates having a purity greater than 99%. This product is 4'-carboxymethoxy-4-sulfo-chalcone which has a melting point above 360 ° C.
The corresponding diacid is prepared by dissolving the disodium salt in water, adding dilute hydrochloric acid and <EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
a) 30.4 g of 3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde are dissolved in
120 ml of dimethyl formamide and slowly added to the resulting solution, while stirring, 9.2 g of sodium hydride (dispersion at <EMI ID = 131.1>
thyl formamide to keep the reagents in solution. After cooling the reaction mixture to room temperature, a solution of 24.6 g of ethyl chloroacetate in dimethyl formamide is added and stirring is continued at room temperature for
<EMI ID = 132.1>
at least 85% killed. The reaction mixture is then acidified with dilute hydrochloric acid and then extracted with diethyl ether. The organic extract is washed once with 500 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and three times with 300 ml of distilled water each time, then dried. over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed. A yellow solid product is obtained which is washed with petroleum ether in order to remove all traces of oil from the dispersion of sodium hydride. The solid product is dried to constant weight in a desiccator under vacuum to provide
22.4 g of 4-carbethoxymethoxy-3-methoxybenzaldehyde, m.p. 65-66.5 [deg.] C. TLC indicates that the product has a purity greater than 99%.
b) 15.4 g of 4-carbethoxymethoxy-3-methoxybenzaldehyde and 56 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution are mixed and 15 ml of methanol are added. Water is then added until a clear solution is obtained. This 4-carboxymethoxy-acetophenone solution (cf. example 3) is added and the reaction mixture is left to stand overnight. A further 10 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution is added so that the reaction mixture remains alkaline. After another 24 hours at room temperature, <EMI ID = 133.1>
vol / vol / vol) indicates that the reaction has been carried out at about 85%. The reaction mixture is placed in a conical flask and diluted with ethanol until precipitation occurs. The precipitate is filtered and washed well with ethanol and dried to constant weight in a vacuum oven; 22.8 g of product are obtained. The CCM indicates that
<EMI ID = 134.1>
methanol / water mixture, thus obtaining a first harvest of 19.5 g <EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
melting greater than 360 [deg.] C (decomposition from 240 [deg.] C). It s
<EMI ID = 137.1>
A sample of this disodium salt is converted into the corresponding diacid, by acidifying an aqueous solution of the salt with dilute hydrochloric acid, by filtering the precipitate obtained, by la-
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
(decomposition)...
The disodium salt is also converted into the corresponding dimethyl ester, by operating as follows: 20 mg of the disodium salt and 2 drops of acetic acid are mixed with 1 ml of dimethyl sulfoxide
and a solution is obtained by heating. After cooling, an excess of diazomethane is added and, once the reaction is complete,
<EMI ID = 140.1>
acetic acid. The dimethyl ester obtained after taking up the reaction mixture has a purity of 99%.
Example 24
1.64 g of 4-acetylbenzoic acid and 1.50 g of 4-car-
<EMI ID = 141.1>
ml of 90% aqueous ethanol. The reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours = the solid product is filtered off which is washed well.
<EMI ID = 142.1>
(ethyl acetate / methanol / 30% aqueous trimethylamine 7/2/4 vol / vol / vol) indicates that the substance obtained contains approximately 80% of the desired product. Purification is carried out by chromatography on a column of silica gel, thus obtaining 1.10 g of disodium 4,4'-dicarboxychalcone.
<EMI ID = 143.1>
A sample of this disodium salt is converted into the corresponding free acid, working in the usual manner. It also has a melting point greater than 360 [deg.] C.
A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition containing, as active principle, one or more compounds according to the present invention, in admixture with a solid or liquid pharmaceutical vehicle.
Examples of solid compositions for oral administration are tablets, pills, dispersible powders and granules. In these solid compositions, one of the new compounds according to the invention is mixed with at least one diluent
^ 5 <EMI ID = 144.1>
inert such as calcium carbonate, starch, alginic acid or lactose. The compositions may also include, as is common practice, additional substances and other than inert diluents, for example lubricating agents such as magnesium stearate.
For oral administration, the compounds can also be presented in the form of liquid compositions, for example pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing diluents commonly used in pharmaceutical art, such as water and liquid paraffin. Besides inert diluents, these compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, suspending agents, as well as sweetening and flavoring agents.
For oral administration, the compositions according to the present invention can be presented in the form of capsules of absorbable material, such as gelatin, containing a derivative according to the invention, with or without the addition of diluents or excipients.
For parenteral administration, the compositions according to the invention can be presented in the form of sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As examples of nonaqueous solvents or suspending media, there will be mentioned propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, as well as injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions can also contain adjuvants, for example wetting, emulsifying and dispersing agents. They can be sterilized, for example by filtration through filters which retain bacteria, by incorporation of sterilizing agents into the compositions, by irradiation or by heating.
They can also be presented as sterile solid compositions which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.
For topical administration, the compositions according to the present invention can be presented in the form of lotions, creams, pastes, ointments and liniments.
The percentage of active principle in the compositions according to the present invention is variable, but it is necessary for it to constitute a proportion such that an appropriate dose can be obtained for the desired therapeutic effect. In general, the preparations according to the present invention should be administered orally or parenterally to humans in an amount of 1 to 1000 mg and, preferably, 10 to 500 mg of active principle per day.
The following non-limiting examples are given by way of illustration of pharmaceutical compositions according to the invention.
Example 25
250 mg tablets are prepared containing:
<EMI ID = 145.1>
Example 26
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
Example 27
500 mg tablets are prepared containing:
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
Due to the anti-inflammatory and anti-allergic pharmaceutical properties of the compounds of the invention, the compositions described in Examples 25 to 27 can be administered by the route
oral to humans for the treatment of inflammatory and allergic conditions as well as for the treatment of ulcers of the digestive tract.
CLAIMS
1. Compounds corresponding to the general formulas:
<EMI ID = 150.1>
in which!
Rl represents a hydroxyl, carboxylic acid or acid group
<EMI ID = 151.1>
R2 and R3, which may be the same or different, represent hydrogen or halogen atoms, hydroxyl groups or alkoxy radicals = and
R4 represents an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, carboxyalkoxy, sulfoalkoxy or carboxyalkylcarbonyloxyalkyl radical or a carboxylic acid or sulfonic acid group,
<EMI ID = 152.1>
cs compounds containing at least one carboxylic acid or sulfonic acid group.
<EMI ID = 153.1>