La présente invention a pour objet un procédé de prépa ration de nouveaux acides spiro benzocyclane acétiques de formule générale
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dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un radical alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle, Y représente le grou pe méthylène ou un atome d'oxygène et n est égal à 2, 3 ou 4.
A partir des acides de formule (I), on peut si désiré pré parer leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique.
Parmi les esters, on envisage de préférence ceux qui sont formés avec des alcanols ou des polyols comportant de 1 à 6 atomes de carbone substitués ou non substitués.
Les nouveaux composés de formule (I) sont dotés de pro priétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notam ment des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques.
Parmi les nouveaux composés de formule (I) et leurs esters, les composés ci-après présentent un intérêt particulier - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique - l'acide 3',4'-dihydro spiro [cyclohexane 1,1'-(2'H) naphta lène] 6-acétique - l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4,1'-indane)
5'-acé- tique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-chloro 5'-acéti- que - l'acide spiro (cyclohexane 1j'-indane) 7'-trifluorométhyl 5'-acétique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane)
7'-méthoxy 5'-acé- tique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-éthoxy 5'-acéti- que - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de 2,3-dihy- droxy propyle - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane)
5'-acétate de [4(2,2-di- méthyl 1,3-dioxolane)]-méthyle.
Les composés de formule (I) peuvent être considérés comme des dérivés de l'acide phénylacétique substitués en méta et en para de la chaîne acétique.
On connaissait déjà, par le brevet français No 1481687 et le BSM 6632 M des composés répondant à une définition de ce genre mais dans ce cas précis le substituant en méta est un substituant peu volumineux ou ne modifiant pas la con formation de la molécule comme un halogène, un groupe amino ou un hydroxyle.
Par contre, on ne connaissait pas de dérivé de l'acide phé- nylacétique substitué à la fois en position méta et para par un substituant alcoylène volumineux et aucune donnée de la littérature antérieure ne permettait de présager de son inci dence sur les propriétés pharmacologiques. On aurait pu s'at tendre à une atténuation plus ou moins grande des propriétés anti-inflammatoires de la molécule de base ou de ses proprié tés analgésiques.
On a constaté d'une manière inattendue que bien que les propriétés anti-inflammatoires des nouveaux composés ne soient pas sensiblement différentes de celles des produits de la littérature, les propriétés analgésiques se trouvent considéra blement exaltées. Les propriétés anti-inflammatoires se situent à un niveau au moins égal à celui des anti-inflammatoires les plus actifs connus comme l'Ibuprofen ou l'acide (4'-cyclohexyl chloro phényl) a-méthyl acétique.
Les propriétés analgésiques sont très supérieures à celles des produits de la même famille.
C'est pourquoi les composés de formule (I) peuvent trou ver emploi en thérapeutique comme agents anti-inflammatoi res et comme analgésiques. Ils peuvent servir au traitement des affections rhumatismales, des arthrites, des arthroses, des lumbagos, algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires ou postopératoires.
Ils peuvent être utilisés seuls, ou en mélange, ou en asso ciation avec des composés d'action similaire ou analogue ou encore avec des produits facilitant la pénétration de la mu queuse intestinale tels que des agents mucolytiques ou tensio- actifs. En applications externes, ils pourront être associés à un agent cicatrisant ou antibactérien.
Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration buccale, parentérale, rectale, permuqueuse ou topique. On pourra ainsi les présenter sous forme de solu tions ou de suspensions injectables conditionnées en ampou les ou en flacons à prises multiples, de comprimés, de com primés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de crèmes, de pommades ou de préparations pour aérosols.
La posologie utile dépend du mode d'administration, de l'indication thérapeutique et de l'âge du patient. Chez l'adulte la posologie variera de 5 à 50 mg par prise et de 10 à 200 mg par jour.
Les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou des composés de formule (1) sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie.
Le passage de ces acides aux sels et aux esters correspon dants a lieu par les méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse, ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'ob tenir un ester d'alcoyle inférieur par exemple. Ainsi, pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides, il est commode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazométhane, ou le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent dés hydratant.
Pour préparer l'ester a-glycérique d'un de ces acides, on peut opérer selon les méthodes suivantes a) On transforme, de manière connue, un acide de for mule (I) en un de ses dérivés fonctionnels, tel que le chlorure, puis soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action d'un cétonide du glycérol et isole, par hydrolyse acide ou cétonide de l'ester u-glycérique résultant, l'ester a-glycérique cherché.
b) On transforme un ester d'alcoyle inférieur d'un acide de formule (I), par transestérification au moyen d'un cétonide du glycérol, en présence d'un agent alcalin comme le sodium, l'amidure ou l'hydrure de sodium, en cétonide de l'ester çx-gly- cériques correspondant et soumet ce dernier à une hydrolyse acide.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure mixte un acide spiro benzocyclane acétique de formule générale
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dans laquelle les symboles R3, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, soumet le composé hydroxylé obtenu, de formule générale
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à l'action d'un agent déshydratant et effectue une hydrogéna tion catalytique du composé obtenu, de formule générale
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pour obtenir le composé correspondant de formule (I).
On peut préparer le produit de départ mis en jeu dans le procédé selon l'invention, par exemple, comme décrit ci- après On fait réagir un halogénure d'ortho-R3 para-tolyl magné sium sur un cyanacétate d'alcoyle inférieur, de formule géné-
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dans laquelle Y représente le groupe méthylène ou un atome d'oxygène pour obtenir un a-cyano acétate d'alcoyle inférieur de formule générale
EMI0002.0012
que l'on hydrolyse en un dérivé d'acide acétique de formule générale
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par action d'une base alcaline,
puis fait réagir un agent d'ha- logénation pour obtenir un dérivé d'acide acétique de formule générale
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dans laquelle Hal représente, ici et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome, transforme ce dernier en dérivé cyanométhyl correspondant, de formule générale
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par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si désiré, la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homolo gation,
traite le composé obtenu de formule générale
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par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale
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que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale
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par action d'une base ou d'un acide fort. Dans un mode opératoire préféré, on utilise pour hydro- ylser l'a-cyano acétate d'alcoyle inférieur de formule géné rale (B) en un dérivé d'acide acétique de formule générale (C) comme base alcaline, la potasse dans un polyol, comme l'éthylèneglycol, ou un éther de polyol aliphatique.
Comme agent d'halogénation, on peut utiliser notamment le N-bromo ou N-chloro succinimide ou encore le chlore ou le brome.
Le cyanure de métal alcalin nécessaire à la transforma tion de l'halométhyle de formule générale (D) en cyanomé- thyle de formule (E) est de préférence le cyanure de potas sium ou de sodium.
Pour l'allongement éventuel de la chame acide acétique, on utilise la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste principale ment à traiter le dérivé cyanométhyle (E) par le chlorure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu le diazométhane pour former une diazocétone que l'on décom pose par l'oxyde d'argent et obtient ainsi l'homologue supé- rueur du dérivé cyanométhyle (E).
Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la chaîne propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homolo gation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé cyanométhyle (E).
On peut utiliser comme agent de cyclisation acide, l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique.
Certains stades de la méthode décrite ci-dessus peuvent être modifiés.
C'est ainsi que l'on pourra hydrolyser le composé inter médiaire de formule générale
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pour obtenir un composé de formule générale
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que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé acétique de formule générale (H).
Il est également possible d'homologuer, si désiré, par la méthode d'Arndt-Eistert, la chaine acide acétique du dérivé d'acide acétique de formule générale
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puis traiter le composé obtenu de formule générale
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par un agent de cyclisation acide pour obtenir le composé de formule générale
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sur lequel on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule générale
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que l'on transforme en dérivé cyano méthyle de formule eénérale :
_
EMI0003.0049
par action d'un cyanure de métal alcalin, puis hydrolyse ce dernier en dérivé acétique de formule générale (H).
De plus, il est possible de soumettre un dérivé d'acide acétique de formule générale
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à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule générale
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de faire réagir ce composé avec un agent de cyclisation acide pour obtenir un composé de formule générale
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et de contiuer la synthèse comme indiqué ci-dessus.
On peut aussi préparer le produit de départ selon la mé thode suivante On fait réagir un cyanacétate d'alcoyle inférieur, de for mule générale
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avec un cétal du bromure de 2-R3 4-acétyl phénylmagnésium, de formule générale
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dans laquelle R3 a la signification précitée, pour obtenir le cétal de formule générale
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hydrolyse ce dernier par action d'un agent basique, puis hy drolyse la fonction cétal et décarboxyle par action d'un agent acide,
obtenant un dérivé d'acide acétique de formule géné rale
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allonge, si désiré, la chaîne acide acétique de ce composé à l'aide d'un agent d'homologation, soumet le composé résul tant de formule générale
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selon la réaction de Willgerodt et Kindler, à l'action du sou fre, en milieu anhydre, en présence d'une amine secondaire
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R, et R, représentant des radicaux alcoyles inférieurs ou, en semble avec l'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle, traite le dérivé thiocarbonyle résultant, de formule générale
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par un agent basique,
obtenant un dérivé d'acide acétique, de formule générale
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soumet ce composé à l'action d'un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé acétique, de formule générale
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Dans un mode opératoire préféré, on procédera comme suit - Le cétal est de préférence le diéthylène cétal, obtenu en faisant réagir le 2-(méta-R.; para-bromophényl) 2-méthyl 13-dioxolane sur le magnésium, au sein du tétrahydro- furan.
- L'agent basique que l'on fait réagir sur le cétal de formule (P) est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse et l'on opère en milieu aqueux, de préférence en présence de diéthylèneglycol et à une tem pérature suffisamment élevée pour décomposer le sel d'ammonium obtenu par hydrolyse du nitrile en acide correspondant et ammoniac.
- L'agent acide que l'on fait agir sur le produit d'hydrolyse en milieu basique du composé (P) est un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlo rique.
- Pour l'allongement éventuel de la chaîne acide acétique, on utilise de préférence la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste à traiter le dérivé d'acide acétique (Q) par le chlo rure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu, le diazométhane, pour former une diazocétone que l'on décompose par l'oxyde d'argent, obtenant ainsi l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).
Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la chaîne acide propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).
- L'amine secondaire employée dans la réaction de Will- gerodt et Kindler est notamment la diméthylamine, la diéthylamine ou la morpholine. L'utilisation de la mor- pholine permet d'opérer à pression atmosphérique. Un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluène sulfonique est ajouté au milieu réactionnel.
- L'agent basique utilisé pour transformer le composé (T) en composé (U) est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse et l'on opère au sein d'un solvant organique, tel que le méthanol ou l'éthanol. Après action de l'agent basique, le dérivé d'acide acétique résultant (U) est libéré de son sel par action d'un acide fort.
- La cyclisation est effectuée de préférence par l'action de l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique.
Les 4-tétrahydro pyranylidène cyanacétate d'alcoyles inférieurs peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite plus loin, sous préparation , dans la partie expérimentale, pour le 4-tétrahydro pyranylidène cyanacétate d'éthyle.
Il est intéressant de noter que, tout comme les acides spiro benzocyclanes acétiques de formule (I) certains intermédiai res, obtenus au cours de la synthèse de ces composés, possè dent une activité anti-inflammatoire et analgésique. Parmi ces intermédiaires, on peut citer notamment - Les dérivés indaniques, ayant une double liaison en 2',3'. - Les dérivés indaniques ayant une double liaison en 2',3'.
<I>Exemple</I> <I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique A) Préparation du produit de départ a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane <I>acétate d'éthyle</I> A 200 cm-3 de solution éthérée 0,72 N de bromure de p- tolyl magnésium on ajoute progressivement 29 g de cyclo- hexilidène cyanacétate d'éthyle décrit dans J.
Org. 27 (1962) 3507, en solution dans 50 cm3 de benzène, puis 50 cm:] de benzène, élimine l'éther par distillation, porte au reflux et agite au reflux, pendant quinze heures. On refroidit, verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie par une solu tion aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec, rectifie le résidu et obtient 20 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle.
Une fraction de ce produit est rectifiée à nouveau, Eb = 1450 sous 0,2 mm/Hg.
EMI0005.0055
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Ci<B>811</B>23N<B>02</B> <SEP> = <SEP> 285,37
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> <B>8,12</B> <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 4,91
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 75,7 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,1 <SEP> N <SEP> o/0 <SEP> 5,2 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1(p-tolyl) cyclohexane <I>acétique</I> On met en suspension 14 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclo- hexane acétate d'éthyle dans un mélange de 40 cm3 d'éthy- lèneglycol de 0,2 cml d'eau et de 8,8 g de potasse, porte le mélange réactionnel à 2000 C et l'agite pendant seize heures à cette température.
On refroidit, verse le mélange réaction nel dans l'eau, élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène. lave les phases chlorométhyléni- ques à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopro- pylique et obtient 9,25 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acé tique, F. = 118o C.
Une fraction de ce produit est purifiée par sublimation, I#'. =<B>1180</B> C.
EMI0005.0074
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> <B>CE-5H.,002</B> <SEP> = <SEP> 232,31
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 77,55 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,68
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 77,4 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane <I>acétique</I> On mélange 24 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique, 240 cm;
de tétrachlorure de carbone, 20,4 g de N-brome suc cinimide et 0,3 g de 2,2'-azo bis-(2-méthyl propionitrile), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant qua rante-cinq minutes, refroidit, élimine par filtration l'insoluble résiduel, concentre le filtrat à sec, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 27 g d'acide 1-(p-bromo mé- thyl phényl) cyclohexane acétique, F. = 125-130o C.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique, F. = 130e C.
EMI0005.0092
<I>Analyse:</I> <SEP> C1.,Hl9Br0, <SEP> = <SEP> 311,2
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 57,89 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,15 <SEP> Br <SEP> 0/0 <SEP> 25,68
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 57,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,0 <SEP> Br <SEP> % <SEP> 25,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane <I>acétique</I> On dissout 12,80 g de cyanure de sodium dans un mélange de 70 cm-3 de dioxane et de 20 cm3 d'eau, porte le mélange réactionnel à 105o C, introduit en trente-cinq minutes 27 g d'acide 1-(p-bromométhyl phényl) cyclohexane acétique en solution dans 80 cm-3 de dioxane, poursuit le chauffage pen dant encore cinq minutes, refroidit, ajoute de l'eau,
élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, joint les eaux de lavage à la phase aqueuse principale, acidifie l'ensemble des phases aqueuses par addition d'une solution aqueuse con centrée d'acide chlorhydrique, extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, les lave à l'eau, les sèche, les concen tre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 13,5 g d'acide 1- (p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, F.
= 132o C.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther éthylique, F. = 134o C.
EMI0005.0115
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cl, <SEP> Hl,,NO., <SEP> =257,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> 'Vo <SEP> 7,3 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,4 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide On met en suspension 1 g d'acide (p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique dans 10 g d'acide polyphosphorique et agite pendant une heure trente minutes, à 1400 C, sous azote;
on refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau et un excès de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide<B>;</B> on cristallise le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient 750 mg de 3'-oxo spiro (cyclo- hexane 1,1'-indane) 5'-acétamide, fondant à 1750 C (rende- nient: 75 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid.
EMI0006.0022
<I>Analyse:</I> <SEP> C18H19NO2 <SEP> = <SEP> 257,34
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> % <SEP> 5,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 5,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On met en suspension 750mg de 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide et 1,5 g de potasse dans 7,5 cm3 d'éthylèneglycol et 0,15 cm3 d'eau et agite pendant quinze minutes à<B>1800</B> C ;
on refroidit, reprend par 100 cm3 d'eau, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; par sublimation du résidu, on obtient 550 mg d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexa- ne 1,1'-indane) 5'-acétique fondant à<B>600</B> C puis à 1240 C (rendement :73 %).
Pour l'analyse on recristallise le composé dans l'éther iso- propylique, F. = 124o C.
EMI0006.0051
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> CMH180; <SEP> = <SEP> 258,3
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,39 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,02
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,1 <SEP> H <SEP> % <SEP> 6,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
B) Stade A :<I>Acide</I> 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 7,7 g d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'- indane) 5'-acétique dans 70 cm3 d'éthanol et 7 cm3 d'eau et ajoute, sous agitation, 7,7 g de borohydrure de potassium, en maintenant la température intérieure à 30-320 C ;
on agite pendant deux heures' trente minutes à 220 C, ajoute 500 cm3 d'eau puis 25 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait au chlo rure de méthylène, on lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; on cristallise le résidu dans 50 cm3 d'éther isopropy- lique, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche;
on obtient 7,2 g d'acide 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'- indane) 5'-acétique, fondant à 1200 C (rendement : 93 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther par chaud et froid; le point de fusion reste inchangé.
EMI0006.0078
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16 <SEP> H_,"03 <SEP> = <SEP> 260,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,82 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,74
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 7,7 <I>Spectre</I> I.R.: Présence de OH alcool à 3581 @m-1 Présence d'acide.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B :<I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique On dissout 3 g d'acide 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique dans 90 cm," de benzène, distille 10 cm3 du solvant, ajoute 600 mg d'acide p-toluènesulfonique et dis tille 50 cm3 de solvant;
on refroidit à 20o C, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; on cristallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane, essore et lave au n-pentane ; on obtient 2,52 g d'acide spiro (cyclo- hexane 1,1'-indène) 5'-acétique, fondant à<B>1000</B> C (rende ment<B>:</B> 90 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther iso- propylique par chaud et froid; le point de fusion demeure inchangé.
EMI0006.0106
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16H1802 <SEP> = <SEP> 242,30
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 79,31 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,49
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> % <SEP> 79,4 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,3
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 217 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1095
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 220-221 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1160
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 227 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 930
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 259-260 <SEP> mg, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> m <SEP> = <SEP> 327
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 223
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 285 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> h <SEP> = <SEP> 38
<tb> 1em
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 296 <SEP> m[ <SEP> <B>E <SEP> l%</B> <SEP> % <SEP> m <SEP> 27 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C :<I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 4,75 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique dans 100 cm3 d'éthanol et ajoute 2,4 g de charbon palladié à 10 % ;
on fait passer un courant d'hydrogène pen- dant vingt minutes, filtre et distille à sec sous vide; on cris tallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane à -10o C et obtient 4,10 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 750 C (rendement: 87 0/0).
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le n-pentane, F. = 75o C.
EMI0006.0134
<I>Analyse:</I> <SEP> C16H_,O0;, <SEP> = <SEP> 244,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 78,65 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,25
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> % <SEP> 78,5 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,3
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 214 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @= <SEP> 383
<tb> 1 <SEP> cm
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 224 <SEP> mi. <SEP> E <SEP> 1 <SEP> 'm <SEP> = <SEP> 239
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 263 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> l <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 37
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> <B>cm</B> <SEP> = <SEP> 53,8
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 270-'271 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @!m <SEP> = <SEP> 54,3
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 277 <SEP> ml, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 69 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On peut préparer de manière analogue les composés sui vants acide 3',4'-dihydro spiro [cyclohexane 1,1'-(2'H) naphta lène] 6'-acétique, p.f. 1200 C après cristallisation dans l'éther de pétrole, acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-chloro 5'-acétique, p.f. 1180 C après cristallisation dans l'essence G ;
acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4,1'-indane) 5'-acéti- que, p.f. 1120 C après cristallisation dans le cyclohexane.
The present invention relates to a process for the preparation of new spirobenzocyclane acetic acids of general formula
EMI0001.0003
in which R3 represents a hydrogen or chlorine atom, an alkoxyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl radical, Y represents the methylene group or an oxygen atom and n is equal to 2, 3 or 4.
From the acids of formula (I), it is possible, if desired, to prepare their esters and their salts with an inorganic or organic base.
Among the esters, preferably those which are formed with alkanols or polyols having from 1 to 6 substituted or unsubstituted carbon atoms are envisaged.
The new compounds of formula (I) are endowed with interesting pharmacological properties. They have in particular anti-inflammatory and analgesic properties.
Among the new compounds of formula (I) and their esters, the compounds below are of particular interest - spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic acid - 3 ', 4'- acid dihydro spiro [cyclohexane 1,1 '- (2'H) naphthalene] 6-acetic - 2,3,5,6-tetrahydro spiro (pyran-4,1'-indan) acid
5'-acetic - spiro acid (cyclohexane 1,1'-indan) 7'-chloro 5'-acetic - spiro acid (cyclohexane 1j'-indane) 7'-trifluoromethyl 5'-acetic - spiro acid (cyclohexane 1,1'-indane)
7'-methoxy 5'-acetic - spiro (cyclohexane 1,1'-indan) 7'-ethoxy 5'-aceti- cine - spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetate 2,3-dihy- droxy propyl - spiro (cyclohexane 1,1'-indan)
[4 (2,2-dimethyl 1,3-dioxolane)] -methyl 5'-acetate.
The compounds of formula (I) can be considered as derivatives of phenylacetic acid substituted in meta and para of the acetic chain.
We already knew, from French patent No. 1481687 and BSM 6632 M of compounds corresponding to a definition of this kind, but in this specific case the substituent in meta is a substituent which is not very bulky or does not modify the formation of the molecule as a halogen, an amino group or a hydroxyl.
On the other hand, no derivative of phenylacetic acid was known which was substituted both in the meta and para position by a bulky alkylene substituent and no data from the prior literature made it possible to predict its influence on the pharmacological properties. One could have expected a more or less great attenuation of the anti-inflammatory properties of the basic molecule or of its analgesic properties.
It has unexpectedly been found that although the anti-inflammatory properties of the new compounds are not significantly different from those of the literature products, the analgesic properties are considerably enhanced. The anti-inflammatory properties are at a level at least equal to that of the most active anti-inflammatory drugs known as Ibuprofen or (4'-cyclohexyl chloro phenyl) a-methyl acetic acid.
The analgesic properties are much superior to those of products of the same family.
This is why the compounds of formula (I) can find use in therapy as anti-inflammatory agents and as analgesics. They can be used for the treatment of rheumatic ailments, arthritis, osteoarthritis, lumbago, traumatic pain, neuralgia, dental or postoperative pain.
They can be used alone, or in admixture, or in combination with compounds of similar or analogous action or also with products facilitating the penetration of the intestinal mucosa such as mucolytic agents or surfactants. In external applications, they can be combined with a healing or antibacterial agent.
They may be presented in a form suitable for buccal, parenteral, rectal, permucosal or topical administration. They can thus be presented in the form of injectable solutions or suspensions packaged in ampoules or in multi-dose vials, tablets, coated tablets, capsules, suppositories, lotions, creams, ointments or preparations. for aerosols.
The useful dosage depends on the mode of administration, the therapeutic indication and the age of the patient. In adults the dosage will vary from 5 to 50 mg per dose and from 10 to 200 mg per day.
The pharmaceutical forms containing as active principle one or more compounds of formula (1) are prepared according to the usual techniques of pharmacology.
The passage of these acids to the corresponding salts and esters takes place by the usual methods, whether it involves obtaining a salt with a mineral base such as soda or potash, or with an organic base such as triethylamine, or to obtain a lower alkyl ester for example. Thus, to prepare the methyl ester of one of these acids, it is convenient to use, as esterification reagent, diazomethane or methanol in the presence of an acidic agent or of a dehydrating agent.
To prepare the α-glyceric ester of one of these acids, one can operate according to the following methods a) An acid of formula (I) is converted, in a known manner, into one of its functional derivatives, such as chloride , then subjects said functional derivative to the action of a glycerol ketonide and isolates, by acid or ketonide hydrolysis of the resulting u-glycerol ester, the desired α-glycerol ester.
b) A lower alkyl ester of an acid of formula (I) is converted by transesterification using a glycerol ketonide, in the presence of an alkaline agent such as sodium, amide or hydride of sodium, to the ketonide of the corresponding α-glyceric ester and subjects the latter to acid hydrolysis.
The process according to the invention is characterized in that a spirobenzocyclane acetic acid of general formula is reduced with a mixed hydride.
EMI0001.0100
in which the symbols R3, Y and n have the meaning given above, subject the hydroxylated compound obtained, of general formula
EMI0002.0003
to the action of a dehydrating agent and effects a catalytic hydrogenation of the compound obtained, of general formula
EMI0002.0004
to obtain the corresponding compound of formula (I).
The starting material used in the process according to the invention can be prepared, for example, as described below. A halide of ortho-R 3 para-tolyl magnesium is reacted with a lower alkyl cyanacetate of general formula
EMI0002.0010
wherein Y represents the methylene group or an oxygen atom to obtain a lower alkyl α-cyano acetate of the general formula
EMI0002.0012
which is hydrolyzed to an acetic acid derivative of general formula
EMI0002.0013
by the action of an alkaline base,
then reacts a halogenating agent to obtain an acetic acid derivative of general formula
EMI0002.0017
in which Hal represents, here and in what follows, a chlorine atom or a bromine atom, transforms the latter into the corresponding cyanomethyl derivative, of general formula
EMI0002.0020
by the action of an alkali metal cyanide, then lengthens, if desired, the acetic acid chain using a homologation agent,
treats the obtained compound of general formula
EMI0002.0021
with an acid cyclization agent to obtain an acetamide of general formula
EMI0002.0022
which is converted into an acetic derivative of general formula
EMI0002.0023
by the action of a base or a strong acid. In a preferred procedure, for hydrolysis, lower alkyl α-cyanoacetate of general formula (B) to an acetic acid derivative of general formula (C) is used as the alkaline base, potassium hydroxide in an alkaline base. polyol, such as ethylene glycol, or an aliphatic polyol ether.
As halogenating agent, use may in particular be made of N-bromo or N-chloro succinimide or alternatively chlorine or bromine.
The alkali metal cyanide necessary for the conversion of halomethyl of general formula (D) into cyanomethyl of formula (E) is preferably potassium or sodium cyanide.
For the possible lengthening of the acetic acid chain, the Arndt-Eistert method is used, which consists mainly in treating the cyanomethyl derivative (E) with thionyl chloride, then in reacting on the acid chloride obtained. diazomethane to form a diazoketone which is decomposed with silver oxide and thus obtains the superior homolog of the cyanomethyl derivative (E).
In order to obtain a derivative comprising one more carbon on the propionic chain, the homologation reaction described above can be carried out a second time on the higher homolog of the cyanomethyl derivative (E).
Polyphosphoric acid or sulfuric acid can be used as the acid cyclizing agent.
Some stages of the method described above can be changed.
This is how it is possible to hydrolyze the intermediate compound of general formula
EMI0003.0035
to obtain a compound of general formula
EMI0003.0036
which is treated with an acid cyclizing agent to obtain the acetic derivative of general formula (H).
It is also possible to homologate, if desired, by the Arndt-Eistert method, the acetic acid chain of the acetic acid derivative of general formula
EMI0003.0039
then treating the compound obtained of general formula
EMI0003.0040
with an acidic cyclizing agent to obtain the compound of general formula
EMI0003.0044
on which a halogenating agent is made to act to obtain the compound of general formula
EMI0003.0046
which is converted into a cyano methyl derivative of general formula:
_
EMI0003.0049
by the action of an alkali metal cyanide, then hydrolyzes the latter to an acetic derivative of general formula (H).
In addition, it is possible to submit an acetic acid derivative of general formula
EMI0003.0052
to the action of a halogenating agent to obtain a compound of general formula
EMI0003.0053
to react this compound with an acidic cyclizing agent to obtain a compound of general formula
EMI0004.0001
and to continue the synthesis as indicated above.
The starting material can also be prepared according to the following method. A lower alkyl cyanacetate, of general formula, is reacted
EMI0004.0004
with a ketal of 2-R3 4-acetyl phenylmagnesium bromide, of general formula
EMI0004.0009
in which R3 has the above meaning, to obtain the ketal of general formula
EMI0004.0012
hydrolyzes the latter by the action of a basic agent, then hy drolysis of the ketal and decarboxyl function by the action of an acidic agent,
obtaining an acetic acid derivative of general formula
EMI0004.0015
lengthens, if desired, the acetic acid chain of this compound with the aid of a homologating agent, subjects the resulting compound of general formula
EMI0004.0016
according to the reaction of Willgerodt and Kindler, to the action of sulfur, in anhydrous medium, in the presence of a secondary amine
EMI0004.0019
R, and R, representing lower alkyl radicals or, together with the nitrogen to which they are attached, a heterocycle, treats the resulting thiocarbonyl derivative, of general formula
EMI0004.0024
by a basic agent,
obtaining an acetic acid derivative, of general formula
EMI0004.0025
subjects this compound to the action of an acid cyclizing agent to obtain the acetic derivative, of general formula
EMI0004.0026
In a preferred operating mode, the following procedure will be carried out - The ketal is preferably diethylene ketal, obtained by reacting 2- (meta-R .; para-bromophenyl) 2-methyl 13-dioxolane with magnesium, within the tetrahydrofuran.
- The basic agent which is reacted with the ketal of formula (P) is preferably an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and the operation is carried out in aqueous medium, preferably in the presence of diethylene glycol and in a temperature high enough to decompose the ammonium salt obtained by hydrolysis of the nitrile into the corresponding acid and ammonia.
- The acidic agent which is made to act on the product of hydrolysis in a basic medium of the compound (P) is a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or perchloric acid.
- For the possible lengthening of the acetic acid chain, the Arndt-Eistert method is preferably used, which consists of treating the acetic acid derivative (Q) with thionyl chloride, then reacting on the chloride of acid obtained, diazomethane, to form a diazoketone which is decomposed by silver oxide, thus obtaining the higher homolog of the acetic acid derivative (Q).
In order to obtain a derivative comprising one more carbon on the propionic acid chain, the homologation reaction described above can be carried out a second time on the higher homolog of the acetic acid derivative (Q).
- The secondary amine employed in the Willgerodt and Kindler reaction is in particular dimethylamine, diethylamine or morpholine. The use of morpholine makes it possible to operate at atmospheric pressure. An acid catalyst, such as paratoluenesulfonic acid is added to the reaction medium.
- The basic agent used to convert compound (T) into compound (U) is preferably an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and the operation is carried out in an organic solvent, such as methanol or ethanol. After the action of the basic agent, the resulting acetic acid derivative (U) is released from its salt by the action of a strong acid.
- Cyclization is preferably carried out by the action of polyphosphoric acid or sulfuric acid.
Lower alkyl 4-tetrahydro pyranylidene cyanacetate can be obtained by a method similar to that described later, under preparation, in the experimental part, for ethyl 4-tetrahydro pyranylidene cyanacetate.
It is interesting to note that, like the spirobenzocyclane acetic acids of formula (I), certain intermediates, obtained during the synthesis of these compounds, possess anti-inflammatory and analgesic activity. Among these intermediates, there may be mentioned in particular - Indanic derivatives, having a double bond at 2 ′, 3 ′. - Indanic derivatives having a double bond at 2 ', 3'.
<I> Example </I> <I> Acid </I> spiro (cyclohexane 1,1'-indan) 5'-acetic A) Preparation of the starting material a-cyano 1- (p-tolyl) cyclohexane <I > ethyl acetate </I> To 200 cm-3 of 0.72 N ethereal solution of p-tolyl magnesium bromide, 29 g of ethyl cyclohexilidene cyanacetate described in J.
Org. 27 (1962) 3507, dissolved in 50 cm3 of benzene, then 50 cm 3 of benzene, eliminates the ether by distillation, brings to reflux and stirred at reflux for fifteen hours. The reaction mixture is cooled, poured onto ice, acidified with a 2N aqueous solution of hydrochloric acid, the organic phase is separated by decantation, the aqueous phase is extracted with ether, the organic phases are combined and washed with l. water, dried, concentrated to dryness, rectified the residue and obtained 20 g of α-cyano 1- (p-tolyl) cyclohexane ethyl acetate.
A fraction of this product is rectified again, Eb = 1450 under 0.2 mm / Hg.
EMI0005.0055
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> Ci <B> 811 </B> 23N <B> 02 </B> <SEP> = <SEP> 285.37
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> o / 0 <SEP> 75.75 <SEP> H <SEP> o / 0 <SEP> <B> 8.12 </B> <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 4.91
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 75.7 <SEP> H <SEP>% <SEP> 8.1 <SEP> N <SEP> o / 0 <SEP > 5.2 As far as we know, this compound is not described in the literature.
<I> Acid </I> 1 (p-tolyl) cyclohexane <I> acetic </I> 14 g of ethyl α-cyano 1- (p-tolyl) cyclohexane acetate are suspended in a mixture of 40 cm3 of ethylene glycol, 0.2 cml of water and 8.8 g of potassium hydroxide, bring the reaction mixture to 2000 ° C. and stir for sixteen hours at this temperature.
Cooled, the reaction mixture is poured into water, the neutral fraction is removed by extraction with methylene chloride, the aqueous phase is acidified with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid, extracted with methylene chloride. washing the chloromethylenic phases with water, drying them, concentrating them to dryness by distillation under reduced pressure, crystallizing the residue from isopropyl ether and obtaining 9.25 g of 1- (p-tolyl) acid acetic cyclohexane, F. = 118o C.
A fraction of this product is purified by sublimation, I # '. = <B> 1180 </B> C.
EMI0005.0074
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> <B> CE-5H., 002 </B> <SEP> = <SEP> 232.31
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> o / 0 <SEP> 77.55 <SEP> H <SEP>% <SEP> 8.68
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 77.4 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8.8 As far as is known, this compound does not is not described in the literature.
<I> Acid </I> 1- (p-bromo methyl phenyl) cyclohexane <I> acetic </I> 24 g of 1- (p-tolyl) cyclohexane acetic acid are mixed, 240 cm 3;
of carbon tetrachloride, 20.4 g of N-bromine juice cinimide and 0.3 g of 2,2'-azo bis- (2-methyl propionitrile), bring the reaction mixture to reflux, keep it there for forty -five minutes, cooled, filtered off the residual insoluble matter, concentrated the filtrate to dryness, crystallized the residue from isopropyl ether and obtained 27 g of 1- (p-bromo methyl phenyl) cyclohexane acetic acid, F . = 125-130o C.
A sample of this product is purified by crystallization from isopropyl ether, mp = 130th C.
EMI0005.0092
<I> Analysis: </I> <SEP> C1., Hl9Br0, <SEP> = <SEP> 311.2
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 57.89 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6.15 <SEP> Br <SEP> 0/0 <SEP> 25.68
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 57.9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6.0 <SEP> Br <SEP>% <SEP> 25 As far as is known, this compound is not described in the literature.
<I> Acid </I> 1- (p-cyano methyl phenyl) cyclohexane <I> acetic </I> 12.80 g of sodium cyanide are dissolved in a mixture of 70 cm-3 of dioxane and 20 cm3 of water, bring the reaction mixture to 105o C, introduced over thirty-five minutes 27 g of 1- (p-bromomethyl phenyl) cyclohexane acetic acid in solution in 80 cm-3 of dioxane, continue heating for another five minutes, cools, adds water,
eliminates the neutral fraction by extraction with methylene chloride, washing the chloromethylene extracts with water, joins the washing water to the main aqueous phase, acidifies all the aqueous phases by adding a concentrated aqueous solution of acid hydrochloric acid, extract the aqueous phases with methylene chloride, wash them with water, dry them, concentrate them to dryness by distillation under reduced pressure, crystallize the residue from isopropyl ether and obtain 13.5 g of acid 1 - (p-cyano methyl phenyl) cyclohexane acetic, F.
= 132o C.
A sample of this product is purified by crystallization from ethyl ether, mp = 134o C.
EMI0005.0115
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> Cl, <SEP> Hl ,, NO., <SEP> = 257.32
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 74.68 <SEP> H <SEP> o / 0 <SEP> 7.44 <SEP> N <SEP> Vo <SEP > 5.44
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> o / 0 <SEP> 74.6 <SEP> H <SEP> 'Vo <SEP> 7.3 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5.4 As far as is known, this compound is not described in the literature.
3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetamide 1 g of (p-cyano methyl phenyl) cyclohexane acetic acid is suspended in 10 g of polyphosphoric acid and stirred for one hour and thirty minutes , at 1400 C, under nitrogen;
cooled, added 200 cm3 of water and an excess of sodium bicarbonate, extracted with methylene chloride, the organic phases washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to dryness under vacuum <B>; < / B> the residue is crystallized from 5 cm3 of ethyl acetate and 750 mg of 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetamide is obtained, melting point at 1750 C (yield : 75 0/0).
For analysis, the compound is recrystallized from ethyl acetate under hot and cold conditions.
EMI0006.0022
<I> Analysis: </I> <SEP> C18H19NO2 <SEP> = <SEP> 257.34
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 74.68 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.44 <SEP> N <SEP>% <SEP> 5.44
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 74.6 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.4 <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 5 As far as is known, this compound is not described in the literature.
<I> Acid </I> 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic 750mg of 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetamide is suspended and 1.5 g of potash in 7.5 cm3 of ethylene glycol and 0.15 cm3 of water and stir for fifteen minutes at <B> 1800 </B> C;
cooled, taken up in 100 cm3 of water, added 3 cm3 of hydrochloric acid and extracted with methylene chloride; the organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to dryness under vacuum; by sublimation of the residue, 550 mg of 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic acid are obtained, melting at <B> 600 </B> C then at 1240 C (yield: 73%).
For analysis, the compound is recrystallized from isopropyl ether, mp = 124o C.
EMI0006.0051
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> CMH180; <SEP> = <SEP> 258.3
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 74.39 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.02
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 74.1 <SEP> H <SEP>% <SEP> 6.8 As far as we know, this compound is not described in the literature.
B) Stage A: <I> Acid </I> 3 '@ - hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic 7.7 g of 3'-oxo spiro acid (cyclohexane 1, 1'-indane) 5'-acetic in 70 cm3 of ethanol and 7 cm3 of water and adds, with stirring, 7.7 g of potassium borohydride, maintaining the internal temperature at 30-320 C;
stirred for two hours, thirty minutes at 220 C, added 500 cm3 of water then 25 cm3 of hydrochloric acid and extracted with methylene chloride, the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and vacuum distilled to dryness; the residue is crystallized from 50 cm3 of isopropyl ether, filtered off, the precipitate is washed with isopropyl ether and dried;
7.2 g of 3 '@ - hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic acid are obtained, melting at 1200 ° C. (yield: 93 0/0).
For analysis, the product is recrystallized from ether by hot and cold; the melting point remains unchanged.
EMI0006.0078
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C16 <SEP> H _, "03 <SEP> = <SEP> 260,32
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 73.82 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.74
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 73.9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 7.7 <I> Specter </I> IR: Presence of OH alcohol at 3581 @ m-1 Presence of acid.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage B: <I> Acid </I> spiro (cyclohexane 1,1'-indene) 5'-acetic 3 g of 3 '@ - hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'- acid are dissolved acetic in 90 cm 3 of benzene, distill 10 cm3 of the solvent, add 600 mg of p-toluenesulfonic acid and distill 50 cm3 of solvent;
cooled to 20o C, added 50 cm3 of water, extracted with ether, the ethereal phases washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to dryness under vacuum; the residue is crystallized from 10 cm3 of n-pentane, filtered off and washed with n-pentane; 2.52 g of spiro (cyclohexane 1,1'-indene) 5'-acetic acid are obtained, melting at <B> 1000 </B> C (yield <B>: </B> 90 0 / 0).
For analysis, the product is recrystallized from isopropyl ether by hot and cold; the melting point remains unchanged.
EMI0006.0106
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C16H1802 <SEP> = <SEP> 242.30
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 79.31 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.49
<tb> Found <SEP>:
<SEP> C <SEP>% <SEP> 79.4 <SEP> H <SEP>% <SEP> 7.3
<tb> <I> Spectrum <SEP> U.V. </I> <SEP> (ethanol)
<tb> Infl. <SEP> to <SEP> 217 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> i <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1095
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 220-221 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1160
<tb> Infl. <SEP> to <SEP> 227 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> i <SEP> '! M <SEP> = <SEP> 930
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 259-260 <SEP> mg, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> m <SEP> = <SEP> 327
<tb> Infl. <SEP> to <SEP> 268-269 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> i <SEP> '! M <SEP> = <SEP> 223
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 285 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> h <SEP> = <SEP> 38
<tb> 1em
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 296 <SEP> m [<SEP> <B> E <SEP> l% </B> <SEP>% <SEP> m <SEP> 27 As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage C: <I> Acid </I> spiro (cyclohexane 1,1'-indan) 5'-acetic 4.75 g of spiro (cyclohexane 1,1'-indene) 5'-acetic acid are dissolved in 100 cm3 of ethanol and add 2.4 g of 10% palladium on charcoal;
a stream of hydrogen is passed for twenty minutes, filtered and vacuum distilled to dryness; the residue is crystallized in 10 cm3 of n-pentane at -10 ° C. and 4.10 g of spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acetic acid is obtained, melting at 750 C (yield: 87 0 / 0).
A sample of this product is purified by crystallization from n-pentane, m.p. = 75o C.
EMI0006.0134
<I> Analysis: </I> <SEP> C16H_, O0 ;, <SEP> = <SEP> 244.32
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP>% <SEP> 78.65 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8.25
<tb> Found <SEP>:
<SEP> C <SEP>% <SEP> 78.5 <SEP> H <SEP>% <SEP> 8.3
<tb> <I> Spectrum <SEP> U.V. </I> <SEP> (ethanol)
<tb> Infl. <SEP> to <SEP> 214 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @ = <SEP> 383
<tb> 1 <SEP> cm
<tb> Infl. <SEP> to <SEP> 224 <SEP> mi. <SEP> E <SEP> 1 <SEP> 'm <SEP> = <SEP> 239
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 263 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> l <SEP> '! M <SEP> = <SEP> 37
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 268-269 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> i <SEP> <B> cm </B> <SEP> = <SEP> 53.8
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 270-'271 <SEP> m # t <SEP> E <SEP> i <SEP> @! M <SEP> = <SEP> 54.3
<tb> Max. <SEP> to <SEP> 277 <SEP> ml, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 69 As far as we know, this compound is not described in Literature.
The following compounds can be prepared in an analogous manner 3 ', 4'-dihydro spiro [cyclohexane 1,1' - (2'H) naphthalene] 6'-acetic acid, m.p. 1200 C after crystallization from petroleum ether, spiro acid (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-chloro 5'-acetic, m.p. 1180 C after crystallization from gasoline G;
2,3,5,6-tetrahydro spiro (pyran-4,1'-indan) 5'-acetic acid, m.p. 1120 C after crystallization from cyclohexane.