La présente invention a pour objet un procédé de prépa ration de nouveaux acides spiro benzocyclane acétiques de formule générale
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dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, un radical alcoxyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle, Y représente le grou pe méthylène ou un atome d'oxygène et n est égal à 2, 3 ou 4.
A partir des acides de formule (I), on peut si désiré pré parer leurs esters et leurs sels avec une base minérale ou organique.
Parmi les esters, on envisage de préférence ceux qui sont formés avec des alcanols ou des polyols comportant de 1 à 6 atomes de carbone substitués ou non substitués.
Les nouveaux composés de formule (I) sont dotés de pro priétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notam ment des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques.
Parmi les nouveaux composés de formule (I) et leurs esters, les composés ci-après présentent un intérêt particulier - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique - l'acide 3',4'-dihydro spiro [cyclohexane 1,1'-(2'H) naphta lène] 6-acétique - l'acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4,1'-indane)
5'-acé- tique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-chloro 5'-acéti- que - l'acide spiro (cyclohexane 1j'-indane) 7'-trifluorométhyl 5'-acétique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane)
7'-méthoxy 5'-acé- tique - l'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-éthoxy 5'-acéti- que - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétate de 2,3-dihy- droxy propyle - le spiro (cyclohexane 1,1'-indane)
5'-acétate de [4(2,2-di- méthyl 1,3-dioxolane)]-méthyle.
Les composés de formule (I) peuvent être considérés comme des dérivés de l'acide phénylacétique substitués en méta et en para de la chaîne acétique.
On connaissait déjà, par le brevet français No 1481687 et le BSM 6632 M des composés répondant à une définition de ce genre mais dans ce cas précis le substituant en méta est un substituant peu volumineux ou ne modifiant pas la con formation de la molécule comme un halogène, un groupe amino ou un hydroxyle.
Par contre, on ne connaissait pas de dérivé de l'acide phé- nylacétique substitué à la fois en position méta et para par un substituant alcoylène volumineux et aucune donnée de la littérature antérieure ne permettait de présager de son inci dence sur les propriétés pharmacologiques. On aurait pu s'at tendre à une atténuation plus ou moins grande des propriétés anti-inflammatoires de la molécule de base ou de ses proprié tés analgésiques.
On a constaté d'une manière inattendue que bien que les propriétés anti-inflammatoires des nouveaux composés ne soient pas sensiblement différentes de celles des produits de la littérature, les propriétés analgésiques se trouvent considéra blement exaltées. Les propriétés anti-inflammatoires se situent à un niveau au moins égal à celui des anti-inflammatoires les plus actifs connus comme l'Ibuprofen ou l'acide (4'-cyclohexyl chloro phényl) a-méthyl acétique.
Les propriétés analgésiques sont très supérieures à celles des produits de la même famille.
C'est pourquoi les composés de formule (I) peuvent trou ver emploi en thérapeutique comme agents anti-inflammatoi res et comme analgésiques. Ils peuvent servir au traitement des affections rhumatismales, des arthrites, des arthroses, des lumbagos, algies traumatiques, névralgies, douleurs dentaires ou postopératoires.
Ils peuvent être utilisés seuls, ou en mélange, ou en asso ciation avec des composés d'action similaire ou analogue ou encore avec des produits facilitant la pénétration de la mu queuse intestinale tels que des agents mucolytiques ou tensio- actifs. En applications externes, ils pourront être associés à un agent cicatrisant ou antibactérien.
Ils peuvent se présenter sous une forme appropriée pour l'administration buccale, parentérale, rectale, permuqueuse ou topique. On pourra ainsi les présenter sous forme de solu tions ou de suspensions injectables conditionnées en ampou les ou en flacons à prises multiples, de comprimés, de com primés enrobés, de capsules, de suppositoires, de lotions, de crèmes, de pommades ou de préparations pour aérosols.
La posologie utile dépend du mode d'administration, de l'indication thérapeutique et de l'âge du patient. Chez l'adulte la posologie variera de 5 à 50 mg par prise et de 10 à 200 mg par jour.
Les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou des composés de formule (1) sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie.
Le passage de ces acides aux sels et aux esters correspon dants a lieu par les méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse, ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'ob tenir un ester d'alcoyle inférieur par exemple. Ainsi, pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides, il est commode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazométhane, ou le méthanol en présence d'un agent acide ou d'un agent dés hydratant.
Pour préparer l'ester a-glycérique d'un de ces acides, on peut opérer selon les méthodes suivantes a) On transforme, de manière connue, un acide de for mule (I) en un de ses dérivés fonctionnels, tel que le chlorure, puis soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action d'un cétonide du glycérol et isole, par hydrolyse acide ou cétonide de l'ester u-glycérique résultant, l'ester a-glycérique cherché.
b) On transforme un ester d'alcoyle inférieur d'un acide de formule (I), par transestérification au moyen d'un cétonide du glycérol, en présence d'un agent alcalin comme le sodium, l'amidure ou l'hydrure de sodium, en cétonide de l'ester çx-gly- cériques correspondant et soumet ce dernier à une hydrolyse acide.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on réduit par un hydrure mixte un acide spiro benzocyclane acétique de formule générale
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dans laquelle les symboles R3, Y et n ont la signification donnée ci-dessus, soumet le composé hydroxylé obtenu, de formule générale
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à l'action d'un agent déshydratant et effectue une hydrogéna tion catalytique du composé obtenu, de formule générale
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pour obtenir le composé correspondant de formule (I).
On peut préparer le produit de départ mis en jeu dans le procédé selon l'invention, par exemple, comme décrit ci- après On fait réagir un halogénure d'ortho-R3 para-tolyl magné sium sur un cyanacétate d'alcoyle inférieur, de formule géné-
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dans laquelle Y représente le groupe méthylène ou un atome d'oxygène pour obtenir un a-cyano acétate d'alcoyle inférieur de formule générale
EMI0002.0012
que l'on hydrolyse en un dérivé d'acide acétique de formule générale
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par action d'une base alcaline,
puis fait réagir un agent d'ha- logénation pour obtenir un dérivé d'acide acétique de formule générale
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dans laquelle Hal représente, ici et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome, transforme ce dernier en dérivé cyanométhyl correspondant, de formule générale
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par action d'un cyanure de métal alcalin, puis allonge, si désiré, la chaîne acide acétique à l'aide d'un agent d'homolo gation,
traite le composé obtenu de formule générale
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par un agent de cyclisation acide pour obtenir un acétamide de formule générale
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que l'on transforme en dérivé acétique de formule générale
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par action d'une base ou d'un acide fort. Dans un mode opératoire préféré, on utilise pour hydro- ylser l'a-cyano acétate d'alcoyle inférieur de formule géné rale (B) en un dérivé d'acide acétique de formule générale (C) comme base alcaline, la potasse dans un polyol, comme l'éthylèneglycol, ou un éther de polyol aliphatique.
Comme agent d'halogénation, on peut utiliser notamment le N-bromo ou N-chloro succinimide ou encore le chlore ou le brome.
Le cyanure de métal alcalin nécessaire à la transforma tion de l'halométhyle de formule générale (D) en cyanomé- thyle de formule (E) est de préférence le cyanure de potas sium ou de sodium.
Pour l'allongement éventuel de la chame acide acétique, on utilise la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste principale ment à traiter le dérivé cyanométhyle (E) par le chlorure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu le diazométhane pour former une diazocétone que l'on décom pose par l'oxyde d'argent et obtient ainsi l'homologue supé- rueur du dérivé cyanométhyle (E).
Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la chaîne propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homolo gation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé cyanométhyle (E).
On peut utiliser comme agent de cyclisation acide, l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique.
Certains stades de la méthode décrite ci-dessus peuvent être modifiés.
C'est ainsi que l'on pourra hydrolyser le composé inter médiaire de formule générale
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pour obtenir un composé de formule générale
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que l'on traite par un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé acétique de formule générale (H).
Il est également possible d'homologuer, si désiré, par la méthode d'Arndt-Eistert, la chaine acide acétique du dérivé d'acide acétique de formule générale
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puis traiter le composé obtenu de formule générale
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par un agent de cyclisation acide pour obtenir le composé de formule générale
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sur lequel on fait agir un agent d'halogénation pour obtenir le composé de formule générale
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que l'on transforme en dérivé cyano méthyle de formule eénérale :
_
EMI0003.0049
par action d'un cyanure de métal alcalin, puis hydrolyse ce dernier en dérivé acétique de formule générale (H).
De plus, il est possible de soumettre un dérivé d'acide acétique de formule générale
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à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule générale
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de faire réagir ce composé avec un agent de cyclisation acide pour obtenir un composé de formule générale
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et de contiuer la synthèse comme indiqué ci-dessus.
On peut aussi préparer le produit de départ selon la mé thode suivante On fait réagir un cyanacétate d'alcoyle inférieur, de for mule générale
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avec un cétal du bromure de 2-R3 4-acétyl phénylmagnésium, de formule générale
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dans laquelle R3 a la signification précitée, pour obtenir le cétal de formule générale
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hydrolyse ce dernier par action d'un agent basique, puis hy drolyse la fonction cétal et décarboxyle par action d'un agent acide,
obtenant un dérivé d'acide acétique de formule géné rale
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allonge, si désiré, la chaîne acide acétique de ce composé à l'aide d'un agent d'homologation, soumet le composé résul tant de formule générale
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selon la réaction de Willgerodt et Kindler, à l'action du sou fre, en milieu anhydre, en présence d'une amine secondaire
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R, et R, représentant des radicaux alcoyles inférieurs ou, en semble avec l'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle, traite le dérivé thiocarbonyle résultant, de formule générale
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par un agent basique,
obtenant un dérivé d'acide acétique, de formule générale
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soumet ce composé à l'action d'un agent de cyclisation acide pour obtenir le dérivé acétique, de formule générale
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Dans un mode opératoire préféré, on procédera comme suit - Le cétal est de préférence le diéthylène cétal, obtenu en faisant réagir le 2-(méta-R.; para-bromophényl) 2-méthyl 13-dioxolane sur le magnésium, au sein du tétrahydro- furan.
- L'agent basique que l'on fait réagir sur le cétal de formule (P) est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse et l'on opère en milieu aqueux, de préférence en présence de diéthylèneglycol et à une tem pérature suffisamment élevée pour décomposer le sel d'ammonium obtenu par hydrolyse du nitrile en acide correspondant et ammoniac.
- L'agent acide que l'on fait agir sur le produit d'hydrolyse en milieu basique du composé (P) est un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlo rique.
- Pour l'allongement éventuel de la chaîne acide acétique, on utilise de préférence la méthode d'Arndt-Eistert qui consiste à traiter le dérivé d'acide acétique (Q) par le chlo rure de thionyle, puis à faire agir sur le chlorure d'acide obtenu, le diazométhane, pour former une diazocétone que l'on décompose par l'oxyde d'argent, obtenant ainsi l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).
Afin d'obtenir un dérivé comportant un carbone de plus sur la chaîne acide propionique, on peut procéder une seconde fois à la réaction d'homologation décrite ci-dessus sur l'homologue supérieur du dérivé d'acide acétique (Q).
- L'amine secondaire employée dans la réaction de Will- gerodt et Kindler est notamment la diméthylamine, la diéthylamine ou la morpholine. L'utilisation de la mor- pholine permet d'opérer à pression atmosphérique. Un catalyseur acide, tel que l'acide paratoluène sulfonique est ajouté au milieu réactionnel.
- L'agent basique utilisé pour transformer le composé (T) en composé (U) est de préférence un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou la potasse et l'on opère au sein d'un solvant organique, tel que le méthanol ou l'éthanol. Après action de l'agent basique, le dérivé d'acide acétique résultant (U) est libéré de son sel par action d'un acide fort.
- La cyclisation est effectuée de préférence par l'action de l'acide polyphosphorique ou de l'acide sulfurique.
Les 4-tétrahydro pyranylidène cyanacétate d'alcoyles inférieurs peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite plus loin, sous préparation , dans la partie expérimentale, pour le 4-tétrahydro pyranylidène cyanacétate d'éthyle.
Il est intéressant de noter que, tout comme les acides spiro benzocyclanes acétiques de formule (I) certains intermédiai res, obtenus au cours de la synthèse de ces composés, possè dent une activité anti-inflammatoire et analgésique. Parmi ces intermédiaires, on peut citer notamment - Les dérivés indaniques, ayant une double liaison en 2',3'. - Les dérivés indaniques ayant une double liaison en 2',3'.
<I>Exemple</I> <I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique A) Préparation du produit de départ a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane <I>acétate d'éthyle</I> A 200 cm-3 de solution éthérée 0,72 N de bromure de p- tolyl magnésium on ajoute progressivement 29 g de cyclo- hexilidène cyanacétate d'éthyle décrit dans J.
Org. 27 (1962) 3507, en solution dans 50 cm3 de benzène, puis 50 cm:] de benzène, élimine l'éther par distillation, porte au reflux et agite au reflux, pendant quinze heures. On refroidit, verse le mélange réactionnel sur de la glace, acidifie par une solu tion aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, sépare la phase organique par décantation, extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche, les concentre à sec, rectifie le résidu et obtient 20 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclohexane acétate d'éthyle.
Une fraction de ce produit est rectifiée à nouveau, Eb = 1450 sous 0,2 mm/Hg.
EMI0005.0055
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Ci<B>811</B>23N<B>02</B> <SEP> = <SEP> 285,37
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> <B>8,12</B> <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 4,91
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 75,7 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,1 <SEP> N <SEP> o/0 <SEP> 5,2 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1(p-tolyl) cyclohexane <I>acétique</I> On met en suspension 14 g d'a-cyano 1-(p-tolyl) cyclo- hexane acétate d'éthyle dans un mélange de 40 cm3 d'éthy- lèneglycol de 0,2 cml d'eau et de 8,8 g de potasse, porte le mélange réactionnel à 2000 C et l'agite pendant seize heures à cette température.
On refroidit, verse le mélange réaction nel dans l'eau, élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène. lave les phases chlorométhyléni- ques à l'eau, les sèche, les concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopro- pylique et obtient 9,25 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acé tique, F. = 118o C.
Une fraction de ce produit est purifiée par sublimation, I#'. =<B>1180</B> C.
EMI0005.0074
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> <B>CE-5H.,002</B> <SEP> = <SEP> 232,31
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 77,55 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,68
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 77,4 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1-(p-bromo méthyl phényl) cyclohexane <I>acétique</I> On mélange 24 g d'acide 1-(p-tolyl) cyclohexane acétique, 240 cm;
de tétrachlorure de carbone, 20,4 g de N-brome suc cinimide et 0,3 g de 2,2'-azo bis-(2-méthyl propionitrile), porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant qua rante-cinq minutes, refroidit, élimine par filtration l'insoluble résiduel, concentre le filtrat à sec, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 27 g d'acide 1-(p-bromo mé- thyl phényl) cyclohexane acétique, F. = 125-130o C.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique, F. = 130e C.
EMI0005.0092
<I>Analyse:</I> <SEP> C1.,Hl9Br0, <SEP> = <SEP> 311,2
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 57,89 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,15 <SEP> Br <SEP> 0/0 <SEP> 25,68
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 57,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 6,0 <SEP> Br <SEP> % <SEP> 25,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 1-(p-cyano méthyl phényl) cyclohexane <I>acétique</I> On dissout 12,80 g de cyanure de sodium dans un mélange de 70 cm-3 de dioxane et de 20 cm3 d'eau, porte le mélange réactionnel à 105o C, introduit en trente-cinq minutes 27 g d'acide 1-(p-bromométhyl phényl) cyclohexane acétique en solution dans 80 cm-3 de dioxane, poursuit le chauffage pen dant encore cinq minutes, refroidit, ajoute de l'eau,
élimine la fraction neutre par extraction au chlorure de méthylène, lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, joint les eaux de lavage à la phase aqueuse principale, acidifie l'ensemble des phases aqueuses par addition d'une solution aqueuse con centrée d'acide chlorhydrique, extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, les lave à l'eau, les sèche, les concen tre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 13,5 g d'acide 1- (p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique, F.
= 132o C.
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans l'éther éthylique, F. = 134o C.
EMI0005.0115
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> Cl, <SEP> Hl,,NO., <SEP> =257,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 0/0 <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> o/0 <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> o/0 <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> 'Vo <SEP> 7,3 <SEP> N <SEP> Vo <SEP> 5,4 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide On met en suspension 1 g d'acide (p-cyano méthyl phényl) cyclohexane acétique dans 10 g d'acide polyphosphorique et agite pendant une heure trente minutes, à 1400 C, sous azote;
on refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau et un excès de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide<B>;</B> on cristallise le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient 750 mg de 3'-oxo spiro (cyclo- hexane 1,1'-indane) 5'-acétamide, fondant à 1750 C (rende- nient: 75 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid.
EMI0006.0022
<I>Analyse:</I> <SEP> C18H19NO2 <SEP> = <SEP> 257,34
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,68 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,44 <SEP> N <SEP> % <SEP> 5,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,6 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 0/0 <SEP> 5,5 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Acide</I> 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On met en suspension 750mg de 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétamide et 1,5 g de potasse dans 7,5 cm3 d'éthylèneglycol et 0,15 cm3 d'eau et agite pendant quinze minutes à<B>1800</B> C ;
on refroidit, reprend par 100 cm3 d'eau, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait au chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; par sublimation du résidu, on obtient 550 mg d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexa- ne 1,1'-indane) 5'-acétique fondant à<B>600</B> C puis à 1240 C (rendement :73 %).
Pour l'analyse on recristallise le composé dans l'éther iso- propylique, F. = 124o C.
EMI0006.0051
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> CMH180; <SEP> = <SEP> 258,3
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,39 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,02
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 74,1 <SEP> H <SEP> % <SEP> 6,8 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
B) Stade A :<I>Acide</I> 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 7,7 g d'acide 3'-oxo spiro (cyclohexane 1,1'- indane) 5'-acétique dans 70 cm3 d'éthanol et 7 cm3 d'eau et ajoute, sous agitation, 7,7 g de borohydrure de potassium, en maintenant la température intérieure à 30-320 C ;
on agite pendant deux heures' trente minutes à 220 C, ajoute 500 cm3 d'eau puis 25 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait au chlo rure de méthylène, on lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; on cristallise le résidu dans 50 cm3 d'éther isopropy- lique, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche;
on obtient 7,2 g d'acide 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'- indane) 5'-acétique, fondant à 1200 C (rendement : 93 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther par chaud et froid; le point de fusion reste inchangé.
EMI0006.0078
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16 <SEP> H_,"03 <SEP> = <SEP> 260,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,82 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,74
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 73,9 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 7,7 <I>Spectre</I> I.R.: Présence de OH alcool à 3581 @m-1 Présence d'acide.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B :<I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique On dissout 3 g d'acide 3'@-hydroxy spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique dans 90 cm," de benzène, distille 10 cm3 du solvant, ajoute 600 mg d'acide p-toluènesulfonique et dis tille 50 cm3 de solvant;
on refroidit à 20o C, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; on cristallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane, essore et lave au n-pentane ; on obtient 2,52 g d'acide spiro (cyclo- hexane 1,1'-indène) 5'-acétique, fondant à<B>1000</B> C (rende ment<B>:</B> 90 0/0).
Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther iso- propylique par chaud et froid; le point de fusion demeure inchangé.
EMI0006.0106
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C16H1802 <SEP> = <SEP> 242,30
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 79,31 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,49
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> % <SEP> 79,4 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,3
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 217 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1095
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 220-221 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 1160
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 227 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 930
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 259-260 <SEP> mg, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> m <SEP> = <SEP> 327
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 223
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 285 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> h <SEP> = <SEP> 38
<tb> 1em
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 296 <SEP> m[ <SEP> <B>E <SEP> l%</B> <SEP> % <SEP> m <SEP> 27 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C :<I>Acide</I> spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique On dissout 4,75 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indène) 5'-acétique dans 100 cm3 d'éthanol et ajoute 2,4 g de charbon palladié à 10 % ;
on fait passer un courant d'hydrogène pen- dant vingt minutes, filtre et distille à sec sous vide; on cris tallise le résidu dans 10 cm3 de n-pentane à -10o C et obtient 4,10 g d'acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 5'-acétique, fondant à 750 C (rendement: 87 0/0).
Un échantillon de ce produit est purifié par cristallisation dans le n-pentane, F. = 75o C.
EMI0006.0134
<I>Analyse:</I> <SEP> C16H_,O0;, <SEP> = <SEP> 244,32
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 78,65 <SEP> H <SEP> 0/0 <SEP> 8,25
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> % <SEP> 78,5 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,3
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 214 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @= <SEP> 383
<tb> 1 <SEP> cm
<tb> Infl. <SEP> vers <SEP> 224 <SEP> mi. <SEP> E <SEP> 1 <SEP> 'm <SEP> = <SEP> 239
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 263 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> l <SEP> '!m <SEP> = <SEP> 37
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 268-269 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> <B>cm</B> <SEP> = <SEP> 53,8
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 270-'271 <SEP> m#t <SEP> E <SEP> i <SEP> @!m <SEP> = <SEP> 54,3
<tb> Max. <SEP> à <SEP> 277 <SEP> ml, <SEP> E <SEP> 1 <SEP> @m <SEP> = <SEP> 69 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On peut préparer de manière analogue les composés sui vants acide 3',4'-dihydro spiro [cyclohexane 1,1'-(2'H) naphta lène] 6'-acétique, p.f. 1200 C après cristallisation dans l'éther de pétrole, acide spiro (cyclohexane 1,1'-indane) 7'-chloro 5'-acétique, p.f. 1180 C après cristallisation dans l'essence G ;
acide 2,3,5,6-tétrahydro spiro (pyran-4,1'-indane) 5'-acéti- que, p.f. 1120 C après cristallisation dans le cyclohexane.