Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique La présente invention a pour objet un procédé de pré paration de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique de formule générale
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dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de soufre, RI représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore, de brome ou de fluor.
A partir des composés obtenus selon le procédé, on peut ensuite, si désiré, préparer des esters et des sels correspondants.
Les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique de formule I sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques qui les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies arti culaires et des affections rhumatismales.
Parmi les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique de formule I et leurs esters, les composés ci-après pré sentent un intérêt particulier - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique ; - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétique ; - l'acide α-éthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique ; - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique ; - 1'α-[chloro-3 (tétrahydropyranyl-4')-4 phényl] propio- nate de dihydroxy-2,3 propyle ; - l'acide α-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique.
Les produits utilisés aujourd'hui dans le traitement des états inflammatoires, tels qu'on les observe dans les phases évolutives du rhumatisme, peuvent se grouper indépendamment des cortisoniques sous trois classes anti-inflammatoires-anti-algiques, antipyrétiques, anti- algiques et antimalariques.
Ces trois groupes diffèrent dans leur mode d'action d'une façon essentielle. Les uns ont une action curative immédiate mais peu durable, les autres et plus particu lièrement les antimalariques conditionnent une action thérapeutique tardive n'apparaissant, en général, qu'après un traitement de plusieurs semaines.
En raison de leur action rapide et de leur utilisation plus générale, les anti-inflammatoires-anti-algiques cons tituent les médicaments de choix des affections rhuma tismales et le succès des médications récentes a fourni des produits antirhumatismaux de plus en plus actifs néces sitant des doses journalières de plus en plus faibles ou nécessitant des taux sanguins minimums de plus en plus faibles. Bien entendu, ce n'est pas seulement dans les chiffres que se reflète le progrès thérapeutique acquis récemment.
Les médicaments antirhumatismaux ont, dans la théra peutique pratique, suscité des appréciations médicales souvent discordantes sans relation avec leur activité en tant qu'anti-inflammatoires. Une des raisons détermi nantes dans cette discordance réside dans le fait que leur emploi requiert, en général, des cures prolongées à des doses importantes et que, par conséquent, le produit ne doit pas entraîner de phénomènes toxiques ou de phéno mènes d'intolérance. Selon Domenjoz [Aspects de la chimiothérapie anti- rhumatismale Chimie Thérapeutique II (1967) p.
285], les conditions bonne tolérance et faible toxicité ne sont remplies que partiellement par les produits actuellement disponibles. C'est dire que ce n'est pas à une activité insuffisante que s'attaque la critique, mais plutôt à la fréquence et à la gravité des effets secon daires.
C'est pourquoi la recherche dans -ce domaine doit être orientée vers des produits mieux tolérés et surtout vers des produits anti-inflammatoires possédant une marge thérapeutique plus grande que ceux dont on dispose actuellement.
Il était donc intéressant de disposer de nouveaux composés anti-inflammatoires extrêmement actifs, de telle sorte qu'il soit possible de les administrer à des doses suffisamment faibles pour ne pas avoir à redouter, lors de traitements prolongés, l'apparition de phéno mènes toxiques, de modifications de la formule sanguine et surtout des effets indésirables sur la muqueuse -gas trique et intestinale.
Les composés de formule I apportent une solution plus favorable à l'ensemble des problèmes thérapeutiques posés par les produits anti-inflammatoires analgésiques.
Ils sont très actifs. Ils peuvent être administrés à -des doses très faibles et surtout ils sont bien tolérés.
Ils sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces produits peuvent se présenter sous forme de solu tions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppo sitoires et de pommades.
La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 10 mg et 200 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration. Leurs formes d'utilisation phar maceutiques telles que solutions ou suspensions injecta bles, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades peuvent être préparées selon les procédés usuels.
Le passage de ces acides aux sels et aux esters cor respondants a lieu par les méthodes usuelles, qu'il s'agisse d'obtenir un sel avec une base minérale comme la soude ou la potasse ou avec une base organique comme la triéthylamine, ou d'obtenir un ester d'alcoyle inférieur par exemple.
Ainsi, pour préparer l'ester méthylique d'un de ces acides qui, comme on le verra, peut servir de matière première pour l'obtention d'autres dérivés, il est com mode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le diazo- méthane.
Pour préparer l'ester a-glycérique d'un de ces acides, on peut opérer selon les méthodes suivantes a) On transforme, de manière connue, un acide de formule I en un de ses dérivés fonctionnels, tel que le chlorure, puis soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action d'un cétonide du glycérol et isole, par hydrolyse acide du cétonide de l'ester a-glycérique résultant, l'ester glycérique cherché<B>;</B> b) on transforme un ester d'alcoyle inférieur d'un acide de formule I, par transestérification au moyen d'un cétonide du glycérol, en présence d'un agent alcalin comme le sodium, l'amidure ou l'hydrure de sodium, en cétonide de l'ester a-glycérique correspondant et sou met ce dernier à une hydrolyse acide.
Le procédé, objet de l'invention, permettant d'obte nir les composés de formule I est caractérisé en ce que l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un agent alcalin choisi parmi les alcoolates, amidures et hydrures de métal alcalin, un oxalate d'alcoyle sur un ester d'alcoyle de formule
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dans laquelle X et Hal ont la signification précitée, puis fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu l'halogénure d'alcoyle R1Y, où Ri représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore, brome ou iode, obtient un composé de formule
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que l'on soumet, en milieu anhydre, à l'action d'un agent alcalin choisi parmi les alcoolates et amidures de métal alcalin,
obtient un ester d'alcoyle de l'acide de formule
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et saponifie ce dernier.
Dans un mode opératoire préféré, on utilise, comme premier agent basique alcalin, un alcoolate tertiaire tel que le ter-amylate de sodium ou le ter-butylate de potas sium et, comme halogénure d'alcoyle, l'iodure, RII. On obtient ainsi le composé diester de formule III, que l'on décompose en ester de l'acide, de formule IV, de pré férence par action du méthylate de sodium dans le dimé- thylformamide.
Le produit de départ de formule II, mis en jeu dans le procédé, peut être obtenu par une méthode qui con siste en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acétylation sur un composé de formule
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dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, traite le composé acétylé obtenu, de formule
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par un agent de nitration pour obtenir un composé de formule
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dans laquelle X' représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre oxydé, traite ce composé nitré par un agent de réduction pour obtenir un composé de formule
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que l'on transforme, par l'intermédiaire d'un sel de diazonium,
en un composé de formule
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où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor, traite ce composé halogéné, en milieu anhydre, par le soufre et une amine secondaire ou primaire ou l'ammo niac et soumet le produit résultant à une hydrolyse acide ou alcaline.
L'acide phénylacétique disubstitué ainsi obtenu est enfin transformé en ester d'alcoyle correspondant, de formule II, par les méthodes connues, par exemple par action d'un diazoalcane.
<I>Préparation du produit de départ</I> [Acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique] Stade A : (Tétrahydropyranyl-4')-4 acétophénone On met en suspension 189 g de chlorure d'aluminium dans 450 cm3 de chlorure de méthylène, à -f- 100 C, puis ajoute en cinq minutes 45 cm3 de chlorure d'acétyle. On ajoute progressivement une solution de 90 g de phényl-4 tétrahydropyran dans 450 cm3 de chlorure de méthylène et, enfin, 90 cm3 de chlorure de méthylène-, on agite pendant deux heures à -h 100 C, puis pendant quatre heures, à température ambiante. On ajoute alors une solution de 144 cm3 d'acide chlorhydrique dans 820 cm3 d'eau.
On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases orga niques réunies à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et, enfin, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 115 cm3 d'éther isopropylique à chaud, glace pendant une nuit, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique glacé et le sèche sous vide. On obtient ainsi 81,2 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 acéto- phénone (Rendement: 72 %) fondant à 79-800 C qu'on utilise telle quelle dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'éther isopropylique par chaud et froid, la (tétrahydro- pyranyl-4')-4 acétophénone se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol et le chlo rure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 800 C.
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Analyse: <SEP> C13H16O2 <SEP> = <SEP> 204,26
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,44 <SEP> H <SEP> 7,90
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,2 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> % Le spectre RMN confirme la position en para du groupe COCH3.
Spectre I.R. - Chloroforme Présence de cétone conjuguée à 1679--1 Présence de COCH3 à 1360cm-1 Présence d'aromatique à 1608 et 1573m-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ, le phényl-4 tétrahydropyran, peut être obtenu selon le procédé décrit par Ber. 56, 2013 (1923).
Stade B : (Tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone On dissout 20 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 acéto- phénone dans 100 cm3 d'acide sulfurique et amène la solution à -100 C ; on ajoute 20 cm3 d'acide nitrique (d = 1,49) en deux heures, laisse en contact encore pen dant une heure quinze minutes à -100 C, et verse la solution dans un mélange eau-glace, sous agitation et sous azote ; on extrait le précipité au chlorure de mé thylène, lave les phases organiques à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et, enfin, à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ;
on recueille 23,18 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone brute (Rendement: 95 %) fondant à 70o C environ.
Pour l'analyse, on recristallise 2,4 g du composé dans le méthanol par chaud et froid et obtient 1,15 g de (tétra- hydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone.
Le composé se présente sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant à 78o C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C13H15NO4 <SEP> = <SEP> 249,26
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,64 <SEP> H <SEP> 6,07 <SEP> N <SEP> 5,62
<tb> Trouvé <SEP> :
<SEP> C <SEP> 62,6 <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> N <SEP> 5,3 <SEP> %
<tb> Spectre <SEP> I.R. <SEP> -chloroforme
<tb> Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1696--1
<tb> Présence <SEP> de <SEP> N02 <SEP> à <SEP> 1534 <SEP> et <SEP> 1357-1
<tb> Présence <SEP> d'aromatique <SEP> substitué <SEP> par <SEP> hétéro <SEP> atome
<tb> Pour <SEP> autant <SEP> que <SEP> l'on <SEP> sache, <SEP> ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas
<tb> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb> Stade <SEP> C <SEP> :
<SEP> (Tétrahydropyranyl-4')-4 <SEP> amino-3
<tb> acétophénone On met en suspension 35g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3 acétophénone dans 290 cm3 d'acide chlorhydri que, ajoute 93 g de chlorure stanneux et chauffe le mé lange réactionnel à 60 C pendant six heures ; on ramène à. température ambiante et abandonne pendant une nuit sous agitation; on glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'eau et le met en suspension dans 300 cm3 de soude 2 N ; on laisse pendant quatre heures sous agitation à 250 C ; on essore, lave à l'eau et sèche sous vide ;
on recueille 24,7 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone fondant à 1640 C qu'on utilise telle quelle dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on recristallise 820 mg du composé dans le méthanol par chaud et froid<B>;</B> on obtient 570 mg de (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, sous forme de cristaux ocres solubles dans le chloroforme et les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant à 164o C.
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Analyse: <SEP> C13H17NO2 <SEP> = <SEP> 219,17
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,20 <SEP> H <SEP> 7,82 <SEP> N <SEP> 6,39
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,1 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> N <SEP> 6,7
<tb> Spectre <SEP> I.R. <SEP> -chloroforme
<tb> Présence <SEP> de <SEP> NH2 <SEP> à <SEP> 3475 <SEP> et <SEP> 3395m-1
<tb> Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1675 <SEP> et <SEP> 1357-1
<tb> Pour <SEP> autant <SEP> que <SEP> l'on <SEP> sache; <SEP> ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas
<tb> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb> Stade <SEP> D <SEP> :
<SEP> (Tétrahydropyranyl-4')-4 <SEP> chloro-3
<tb> acétophénone On introduit dans un ballon à trois tubulures un mélange de 1440 crus d'eau et 900 crus d'acide chlor hydrique que l'on refroidit à + 100 C et ajoute 89,8 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, on refroidit encore à + 50 C et ajoute une solution de 29,25 g de nitrite de sodium dans 55 crus d'eau<B>,</B> on agite pendant trente minutes en maintenant la température à + <B><I>SO</I>C,</B> ajoute lentement une solution de<B>119</B> g de chlorure cuivreux dans 2070 crus d'acide chlorhydrique et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation, à température ambiante ;
on essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on recueille 71,76 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 acétophé- none brute fondant à 570 C, que l'on purifie par recris- tallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid.
On recueille ainsi 46,4 g de composé pur qui se présente sous forme de cristaux ocres, solubles dans les alcools et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 590 C (Rendement<B>:</B> 47 %). Par concentration des eaux mères, on recueille de nouveau 7,7 g de produit, F. _ 590 C (Rendement total<B>:</B> 55 %).
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Analyse <SEP> : <SEP> C13H15ClO2 <SEP> = <SEP> 238,71
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,41 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> Cl <SEP> 14,85
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,2 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> Cl <SEP> 14,5
<tb> Spectre <SEP> I.R.-chloroforme:
<tb> Présence <SEP> de <SEP> cétone <SEP> conjuguée <SEP> à <SEP> 1688--1
<tb> Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1356--1
<tb> Présence <SEP> d'aromatique De la même façon, selon des méthodes connues on obtient à partir de la (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone: - par décomposition du bromure de diazonium corres pondant par le bromure cuivreux, la (tétrahydropyra- nyl-4')-4 bromo-3 acétophénone ;
- par décomposition thermique du fluoroborate de diazonium correspondant, la (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3 acétophénone.
Pour autant que l'on sache, ces composés ne sont pas décrits dans la littérature.
Stade E : Acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange de 6 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 acétophé- none, 800 mg de soufre, 96 mg d'acide p-toluènesulfo- nique et 5 crus de morpholine ; on refroidit à + 150 C et ajoute un mélange de 150 crus d'acide acétique, 50 cm3 d'acide sulfurique et 25 cm3 d'eau ; on chauffe au reflux, sous agitation et sous azote, pendant vingt heures, ramène la température à 150 C et verse le mélange réactionnel dans l'eau. On extrait trois fois avec 250 crus de chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques réunies sont épuisées avec trois fois 100 crus de soude 2 N.
On traite les phases aqueuses au charbon actif, filtre et acidifie par addition de 55 crus d'acide chlorhydrique. On extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On reprend par 6 cm3 d'éther isopropylique le résidu, agite à température ambiante, jusqu'à cristalli sation complète. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther isopropylique et séchés sous vide, on obtient 2,92 g d'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, sous forme de cristaux beiges, solubles dans l'acétone, insolubles dans l'eau, fondant à 137o C.
Par recristallisation le point de fusion reste inchangé.
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Analyse <SEP> : <SEP> C13H15ClO3 <SEP> = <SEP> 254,72
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,30 <SEP> H <SEP> 5,93 <SEP> Cl <SEP> 13,92
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,3 <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> Cl <SEP> 13,9 <SEP> % Spectre I.R. - chloroforme Présence de C=O à 1712m-1 Présence d'aromatique à 1608, 1558 et 1490 m-1 De manière analogue, on obtient l'acide (tétrahydro- pyranyl-4')-4 bromo-3 phénylacétique et l'acide (tétra- hydropyranyl-4')-4 fluoro-3 phénylacétique.
Pour autant que l'on sache, ces composés ne sont pas décrits dans la littérature.
Stade F :<I>Ester méthylique</I> L'ester méthylique de l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique est obtenu en faisant agir le diazométhane sur l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro- 3 phénylacétique. Cet ester est obtenu avec un rendement de 99 % sous forme d'un produit amorphe. Sa teneur en chlore est de 13,3 % (théorie. 13,19).
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Exemple 1:</I> Acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique Stade A : Sel de potassium du [(tétrahydropyranyl- 4")-4' chloro-3'] phényl-3 oxalacétate de <I>méthyle</I> On porte au reflux pendant quatre heures un mélange de 3,09 g d'ester méthylique de l'acide (tétrahydropyra- nyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique, 2,3 g de terbutylate de potassium, 2,3 g d'oxalate de méthyle dans 30 crus de benzène, on laisse ensuite refroidir, puis évapore à sec sous vide le milieu réactionnel.
On empâte le résidu dans 50 crus d'éther anhydre pendant dix minutes, à tempéra ture ambiante, puis essore le précipité qu'on lave à l'éther anhydre et sèche; on obtient 5,07 g de sel de potassium du [(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro-3] phé- nyl-3 oxalacétate de méthyle, qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Ce composé se présente sous forme d'un produit solide beige, soluble dans l'eau, insoluble dans l'éther et le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro- 3'] phényl-3 méthyl-3 succinate de mé <I>thyle</I> On mélange 5 g de sel de potassium du [(tétrahydro- pyranyl-4")-4' chloro-3'] phényl-3 oxalacétate de mé thyle et 3 cm3 d'iodure de méthyle dans 100 cm3 de diméthylformamide ; on laisse en contact pendant quatre heures à température ambiante, puis chauffe à 950 C pendant trois heures. On évapore ensuite à sec sous vide. On agite le résidu avec 200 cm3 de chlorure de méthylène pendant dix minutes, à température ambiante.
On filtre, lave le filtrat chlorométhylique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on recueille 3,9 g de produit brut (Rendement<B>:</B> 92 %) que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange éther-éther de pétrole (50-50) ; on obtient 1,065 g d'oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro- 3'] phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle, sous forme d'un produit solide beige soluble dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et l'éther isopropylique, inso luble dans l'eau, fondant vers 500 C.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C : α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro- 3 phénylacétate de méthyle On traite à 1000 C pendant deux heures une solu tion de 870 mg d'oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4' chloro- 3'] phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle dans 17 cm3 de diméthylformamide, par 1,6 cm3 d'une solution mé- thanolique de méthylate de sodium (préparé à partir de 50 cm3 de méthanol et 1,71 g de sodium).
On évapore après refroidissement à sec sous vide, reprend le résidu par une solution de 1,2 cm2 d'acide chlorhydrique 2 N dans 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide<B>,</B> on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange éther-éther de pétrole (75-25) et obtient 200 mg de α-méthyl (tétra- hydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloro forme, le méthanol, l'éther et le chlorure de méthylène, insoluble dans l'eau, fondant à 780 C (Rendement <B>30%).</B>
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Analyse: <SEP> C15H19ClO3 <SEP> = <SEP> 282,78
<tb> Calculé <SEP> :
<SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> Cl <SEP> 12,54
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,5 <SEP> H <SEP> 6,6 <SEP> Cl <SEP> 12,8 Spectre I.R. - chloroforme Présence d'aromatique Présence d'éther oxyde Présence d'une bande carbonyle attribuable à la fonc tion ester.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D : Acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique On porte au reflux pendant une heure un mélange de 145 mg de α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétate de méthyle, 1,5 cm3 d'éthanol et 0,15 cm3 de lessive de potasse à 481, Bé. On chasse, ensuite, l'étha nol sous vide, reprend le résidu par 2 cm3 d'eau.
On amène la solution du sel alcalin obtenue à pH = 1 par addition de 0,15 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait le précipité formé au chlorure de méthylène; on lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide<B>;</B> on empâte les<B>130</B> mg de produit brut recueillis dans 0,5 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche sous vide; on obtient 44 mg d'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phé- nylacétique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chlorure de méthylène et les solutions alcalines, peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans l'eau, fondant à 1210 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C14H17ClO3 <SEP> = <SEP> 268,74
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,57 <SEP> H <SEP> 6,37 <SEP> Cl <SEP> 13,19
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,5 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> Cl <SEP> 13,1-13,2 <SEP> % Spectre I.R. - chloroforme Présence d'éther oxyde Présence d'aromatique Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>Exemple 2:</I> Acide α-éthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique On prépare comme décrit à l'exemple 1 l'acide men tionné ci-dessus. Il se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, le chlorure de méthylène et la soude<B>2N,</B> insolubles dans l'eau, fon dant à 129,, C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C15H19ClO3 <SEP> = <SEP> 282,76
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> Cl <SEP> 12,54
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,0 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> Cl <SEP> 12,7 <SEP> a/o Spectre I.R. - chloroforme Présence de C-O-C cyclique Présence d'aromatique à 1608m -1 Présence de carbonyle à 1718 et 1686m -1 Pour autant que l'on sache, l'acide libre et son ester méthylique ne sont pas décrits dans la littérature.