Procédé de préparation d'acides 2-(phényle substitué) propioniques La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux acides 2-(phényle substitué)propioni- ques et des sels qui en dérivent, qu'on a trouvés posséder des propriétés biologiques avantageuses.
Ces nouveaux composés sont de formule générale I
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dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un groupe NH; Ri est un atome R2 et R3 sont choisis chacun parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène, et au moins un de ces symboles est un atome d'hydro gène.
On prépare les composés de formule I par oxydation d'un composé de formule
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On peut conduire l'oxydation en utilisant tout agent d'oxydation approprié tel qu'un permanganate, l'acide chromique, des dichromates, des peracides, l'eau oxy génée, l'acide nitrique, des hypochlorites, l'oxyde d'ar gent ou l'oxygène. Un procédé commode comprend l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par exemple un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'ar gent. On peut préparer les matières de départ par les pro cédés décrits pour des composés apparentés dans le bre vet britannique N Si désiré, on peut utiliser l'acide libre, obtenu par ce procédé, pour préparer des esters par estérification, ou on peut le transformer en sels pharmaceutiquement acceptables.
L'estérification peut être réalisée de manière usuelle, par exemple par réaction de l'alcool avec l'acide lui-même ou avec un halogénure de celui-ci.
Pour la formation d'un sel, on peut faire réagir l'aci de avec une base organique ou inorganique.
Les composés de formule générale I possèdent une activité anti-inflammatoire et ils sont utiles pour le trai tement d'états inflammatoires. Ils possèdent aussi des propriétés analgésiques et antipyrétiques et ils sont utiles pour le traitement de la douleur et des états pyrétiques. Ils sont utiles pour le traitement de ces trois états indivi duellement ou associés de manière quelconque. Une pro priété importante remarquable des composés est leur effet prolongé.
Cela permet d'obtenir un taux sanguin relativement élevé pendant un temps prolongé après une seule dose (dans de nombreux cas aussi longtemps que 24 heures), contrairement aux composés à effet court, par exemple l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique où il n'y a pratiquement plus de composé dans le sang peu de temps après une dose unique, par exemple après 3-6 heures pour le cas de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propio- nique. Ainsi, souvent, il suffit d'administrer ces composés une fois, ou parfois deux fois par jour, tandis que les composés à effet court doivent être administrés au moins trois fois et souvent quatre fois par jour.
On a déterminé l'activité de ces composés chez des animaux expérimentaux en utilisant des essais pharma cologiques connus pour être capables de définir des composés possédant les propriétés thérapeutiques de l'as pirine, c'est-à-dire une activité anti-inflammatoire, anal gésique et anti-pyrétiquë ; l'effet prolongé a été confirmé par des essais sur le taux sanguin.
Un groupe préféré de ces composés comprend ceux de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène. On préfère aussi qu'au moins un des symboles Ri, R2 et <B>R3</B> soit un atome de fluor.
On croit que lorsqu'on utilise les sels et esters dérivés de ces acides à la place des acides, ces dérivés sont métabolisés par le corps de l'animal et qu'ils sont con vertis dans le corps en acides correspondants.
Il est à noter que, du moment que les composés de formule I possèdent un atome de carbone asymétrique, ils sont généralement présents sous forme d'un mélange racémique. On peut conduire le dédoublement de ces racémates par toute méthode connue.
On peut administrer ces composés de manière clas sique comme l'aspirine, ou à la manière usuelle pour d'autres agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti pyrétiques, par exemple par voie orale, locale, rectale ou parentérale, de préférence orale. Le dosage optimum varie suivant le mode d'administration, mais normale- ment il est compris entre 0,014 et 14,0 mg/kg/jour, et plus souvent entre 0,35 et 7,0 mg/kg/jour. La dose unitaire peut varier de 1 mg à<B>1000</B> mg par sujet<B>;</B> pour l'adminis tration orale, le dosage est de préférence de 25 à 500 mg/ kg/jour; facultativement en doses partagées.
<I>Exemple</I> On a agité 6,8 g de nitrate d'argent dans 8 ml d'eau et on a ajouté goutte à goutte un mélange de 3,04 ml d'hydroxyde de potassium 13,2N et de 7,3 ml d'eau. On a dilué la suspension avec 9 ml d'éthanol à 95 % et on a ajouté lentement une solution de 5,0 g de 2-[(4- chlorophénoxy)phényl]propioaldéhyde dans 17m1 d'étha nol à 95 %. La température a atteint 400 C. Après avoir agité pendant 15 minutes, on a ajouté, en l'espace d'une heure, 1,8 ml d'hydroxyde de potassium 13,2N et 1,8 ml d'eau, en maintenant la température à 43-450 C. On a ensuite agité le mélange à 400 C pendant 30 minutes, on a recueilli l'argent et on l'a lavé bien à l'eau.
On a chassé l'éthanol du filtrat par distillation sous pression réduite et on a acidulé le résidu avec de l'acide chlor hydrique dilué. On a isolé le produit dans de l'éther, on l'a extrait avec une solution de carbonate de sodium à 5 %a et, après avoir réuni les extraits, on les a lavés à l'éther, acidulés avec de l'acide chlorhydrique dilué, on a ré-isolé dans de l'éther, lavé à l'eau, séché et éva poré à sec, puis recristallisé le produit dans de l'éther de pétrole (p.éb. 80-1000 C).
Rendement: 3,29 g (62 %), p.f. 98-105o C. Le pro duit est l'acide 2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propio- nique.
Cet acide peut être transformé en sel de la manière suivante On a mélangé 740 mg d'acide 2-[4-(4-chlorophénoxy)- phényl]propionique et 30 mg de benzylamine dans de l'éther. On a recristallisé le solide précipité dans un mé lange d'alcool et d'éther pour obtenir le sel de benzyl- amine d'acide 2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propionique qui fond à 138-139 C.
L'utilisation des composés obtenus par le procédé selon l'invention est illustrée ci-après.
On a chauffé au reflux pendant 5 heures 2,32 g d'acide 2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionique dans 16 ml d'éthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique con centré, puis on a séparé l'alcool. Après dilution avec de l'eau, on a isolé le produit dans l'éther et l'a distillé pour obtenir le 2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionate d'éthyle qui bout à 169-171 C/2 mm.