JPH0748336A - スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 生体内で修飾部分が開裂・切断し、１２−リ
ポキシゲナーゼ活性を選択的に阻害する化合物に変換し
得る化合物、及び１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻
害する医薬を提供する。 【構成】 一般式 具体的には、例えば で示されるスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導
体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体内で修飾部分が開
裂・切断され、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害
する物質を生成し得る新規スチルベン誘導体とスチルベ
ン同族体誘導体、及びこれらの化合物を有効成分として
含有する医薬に関するものであり、更に詳しくは、本発
明は、生体内で修飾部分が開裂・切断され、１２−リポ
キシゲナーゼ経路における１２−リポキシゲナーゼの活
性を選択的に阻害する化合物に変換し得るスチルベン誘
導体とスチルベン同族体誘導体（以下前駆体と記載する
ことがある）、及び当該前駆体を有効成分として含有す
る動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治
療、ある種の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として
有用な１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬
に関するものである。 本明細書において、百分率の表
示は、特に断りのない限り、重量による値を意味するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン類が生合成されることが知られており（室田誠逸
編，「プロスタグランディンと病態」，東京化学同人，
１９８４年）、それらのロイコトリエン類のうち、例え
ば、ロイコトリエンＢ４は、強力な白血球遊走作用を有
し、炎症のメディエーターであること、また、ロイコト
リエンＣ４及びＤ４は、喘息のメディエーターであるこ
と等が知られている（室田誠逸編，「プロスタグランデ
ィンと病態」，東京化学同人，１９８４年）。

【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。

【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。

【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産物
の種々の生理活性が明らかにされている。それらの生理
活性を例示すれば、次のとおりである。すなわち、１２
−リポキシゲナーゼの代謝産物は、血小板の凝集、粘着
等の機能調節、及び血管平滑筋細胞の遊走を促進して動
脈硬化に関与している可能性が指摘されており（現代医
療，第２１巻，第１１号，第３１０９〜３１１３頁，１
９８９年）、また、くも膜下出血後の血管攣縮の発生に
１２−ＨＰＥＴＥが何らかのイニシエーターとなってい
る可能性が示唆されており（現代医療，第２１巻，第１
１号，第３１２７〜３１３０頁，１９８９年）、更に、
１２−ＨＥＴＥがある種の癌細胞の血管内皮細胞への粘
着、転移を促進することが示されている（現代医療，第
２２巻，増刊，第５６〜５７頁，１９９０年）。

【０００７】以上のような事実から、１２−リポキシゲ
ナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮等の循環
器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の転移の予
防を目的とした薬物として有効に使用し得るものと期待
されている。

【０００８】このような状況から、本発明者らは、強力
な１２−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を創
出し、先に特許出願した（特願平５−７４９９２号。以
下先願と記載することがある）。すなわち、先願は、次
の一般式

【０００９】

【化１１】

【００１０】［ただし、式中Ｒ⁶ は水素原子又は水酸基
を示し、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又はシアノ基を示し
（ただし、Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、Ａｒは次の
化１２、化１３又は化１４の一般式

【００１１】

【化１２】

【００１２】

【化１３】

【００１３】

【化１４】

【００１４】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるスチルベン誘導体とスチルベン同族体
誘導体（以下これらの化合物を一括して先願の化合物と
記載することがある）、である。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】一般に、ある化合物を
医薬、例えば経口剤として利用する場合、その化合物が
効率よく体内に吸収されることが、重要な要件の一つで
ある。その効率的な吸収を左右する重要な因子として、
その化合物の有する脂溶性、極性等の性質がある。

【００１６】ところで、前記一般式で示される先願の化
合物は、置換基の多様性からも類推されるように、脂溶
性又は極性の程度が多岐にわたっている。従って、先願
の化合物を、例えば経口剤として使用する場合、その化
合物が腸管等からの吸収に必ずしも適当な脂溶性、極性
等の性質を有しているとは限らない。

【００１７】先願出願後、本発明者らは、先願の化合物
の種々の修飾化合物について、医薬として適当な脂溶性
又は極性を付与することにより、効率よく生体内に吸収
され、吸収後生体内に存在する酵素等の作用により、修
飾部分が速やかに、又は目的によっては徐々に、開裂・
切断されて修飾前の化合物が生成し得る、いわゆるプロ
ドラッグの検討を行った結果、先願の化合物が共通して
有するカテコール型水酸基のモノアシル体及びジアシル
体が、前記目的に適合する化合物群であることを見出
し、本発明を完成した。

【００１８】本発明の目的は、生体内に効率よく吸収さ
れ、生体内で修飾部分が開裂・切断されて１２−リポキ
シゲナーゼを阻害する物質を生成し得る、いわゆるプロ
ドラッグとしての用途を有する新規化合物のスチルベン
誘導体とスチルベン同族体誘導体を提供することであ
る。

【００１９】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。

【００２０】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の一般式

【００２１】

【化１５】

【００２２】［ただし、式中Ｒ¹ は水素原子又はＯＺを
示し、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又はシアノ基を示し（た
だし、Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、Ａｒは次の化１
６、化１７又は化１８の一般式

【００２３】

【化１６】

【００２４】

【化１７】

【００２５】

【化１８】

【００２６】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
し、Ｚは各々独立に水素原子又は次の化１９の一般式

【００２７】

【化１９】

【００２８】で示される基であり（ただし、全てが水素
原子であることはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０
の直鎖又は分枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］
で示されるスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導
体、である。

【００２９】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の一般式

【００３０】

【化２０】

【００３１】［ただし、式中Ｒ¹ は水素原子又はＯＺを
示し、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子又はシアノ基を示し（た
だし、Ｒ² とＲ³ とは異なっている）、Ａｒは次の化２
１、化２２又は化２３の一般式

【００３２】

【化２１】

【００３３】

【化２２】

【００３４】

【化２３】

【００３５】で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
し、Ｚは各々独立に水素原子又は次の化２４の一般式

【００３６】

【化２４】

【００３７】で示される基であり（ただし、全てが水素
原子であることはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０
の直鎖又は分枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］
で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導
体からなる群より選択される化合物又はそれらの混合物
を有効成分として含有する医薬、である。

【００３８】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物（前駆体）の製造法を例示すれば、次のとおりであ
る。すなわち、本発明の化合物は、次の化２５及び化２
６の化学式に示される工程により合成することができ
る。

【００３９】

【化２５】

【００４０】

【化２６】

【００４１】前記化化２５及び化２６の化学式におい
て、Ｒ⁷ は、水素原子又はメトキシ基、Ｒ⁸ は、水素原
子又は水酸基、Ｒ⁹ は、水素原子又はＯＺを示し、Ｚ
は、次の化２７の一般式

【００４２】

【化２７】 で示される基であり、式中Ｒ¹⁰は、炭素数１〜２０の直
鎖又は分枝アルキル基若しくはアルケニル基を示し、Ａ
ｒは、次の化２８、化２９又は化３０の一般式

【００４３】

【化２８】

【００４４】

【化２９】

【００４５】

【化３０】

【００４６】で示される基であり、式中Ｒ¹¹は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す（以下Ａｒについては、単にＡｒと記載する）。

【００４７】すなわち、２，３−ジメトキシベンズアル
デヒド又は２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド
（ア）と所望のアリールアセトニトリル（イ）、若しく
は２，３−ジメトキシフェニルアセトニトリル又は２，
３，４−トリメトキシフェニルアセトニトリル（ウ）と
所望の芳香族アルデヒド（エ）、とをクネーベナーゲル
縮合として知られている反応条件で縮合させ、化合物
（オ）又は（カ）を得ることができる（工程Ａ）。

【００４８】次いで、これらの化合物を、例えば塩化ピ
リジニウム等の脱メチル化剤と反応させ、化合物（キ）
又は（ク）を得ることができる（工程Ｂ）。更に、これ
らの化合物を、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の
塩基の存在下で所望の酸クロリド、酸無水物等のアシル
化剤と反応させ、本発明の化合物（ケ）又は（コ）を得
ることができる。この場合、アシル化剤の当量関係を調
節することにより、部分的にアシル化された化合物を得
ることもできる（工程Ｃ）。工程Ａにおけるアリールア
セトニトリル（イ）が比較的反応性に富む場合には、次
の化３１の化学式で示される工程により得ることもでき
る。

【００４９】

【化３１】

【００５０】前記化３１の化学式において、Ｒ⁸ は、水
素原子又は水酸基を示す。すなわち、工程Ａにおける
２，３−ジメトキシベンズアルデヒド又は２，３，４−
トリメトキシベンズアルデヒドの代りに、２，３−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド又は２，３，４−トリヒドロ
キシベンズアルデヒド（サ）と所望のアリールアセトニ
トリル（イ）とをクネーベナーゲル縮合させ、直接化合
物（キ）を得ることができる。

【００５１】本発明の化合物の修飾部分としてのアシル
基は、種々の炭素数のものが用いられ、モノアシル体、
ジアシル体、トリアシル体等種々のものが用いられ、所
望の脂溶性、極性等を有する化合物を製造することがで
きる。また、アシル基としては、生体内で吸収され、開
裂・切断され、生成する遊離酸が、医学的、薬学的に許
容し得るものであれば、特に制限はないが、アシル基が
立体的に嵩高い場合、エステラーゼ等による加水分解速
度の低下が認められる。従って、この事実を利用して、
修飾部分としてのアシル基の種類を種々選択することに
より、本発明の化合物の生体内における開裂・切断を制
御することも可能である。

【００５２】以上のようにして得られた本発明の化合物
を、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法に
より精製することができる。精製された本発明の化合物
は、極めて安定であり、ｐＨ１〜８の水溶液と接触させ
ても長時間、何らの変化もせずに存在し得る。尚、本発
明の化合物には、シス及びトランスの幾何異性体が存在
するが、そのいずれもが本発明の化合物に含まれる。

【００５３】本発明の化合物は、生体内に吸収され、生
体内に存在する酵素等の作用によりアシル基が開裂・切
断され、その結果生成する化合物が、強力な１２−リポ
キシゲナーゼの阻害作用を選択的に有しているので、１
２−ＨＰＥＴＥ、１２−ＨＥＴＥ等の１２−リポキシゲ
ナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、これらの
代謝産物に起因する動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各
種疾患の治療薬、又は予防薬として、更に、ある種の癌
（ルイス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤とし
て有効に利用することができる。

【００５４】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐剤等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。本発明の化合物を有効成分
とする医薬は、経口的に、又は注射、吸入、塗布等によ
り非経口的に投与することができる。本発明の化合物を
有効成分とする医薬の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、好適には、通常１回に
つき約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与
する。

【００５５】次に試験例を示して本発明を更に詳述す
る。 試験例１ この試験は、本発明の化合物が、生体内に吸収され、そ
ののち脱アシル化されて生成する化合物の１２−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を調べるために行った。 １）酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１，８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用
緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを
含む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗
浄し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０
分の１容の再浮遊緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム
５．５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッフ
ァー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，
０００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調
製した。

【００５６】２）酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衝液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質（実施例１と同一の方法で製
造した本発明の化合物及び比較例１〜８の化合物）エタ
ノール溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次
いで２．５ｍＭアラキドン酸エタノール溶液３μｌを添
加し、３７℃で５分間保持して反応させた後、６００μ
ｌのメタノールを添加して反応を停止させた。反応液を
１０，０００ｇで５分間遠心し、上清の１２−ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相
高速液体クロマトグラフィーで分離し、ジエンを２３４
ｎｍの吸収で定量し、酵素活性を測定した。各被検物質
の測定値から、５０％の１２−リポキシゲナーゼ阻害率
を示すモル濃度（以下ＩＣ₅₀値と記載することがある）
を求めた。

【００５７】３）試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１は、
本発明の実施例１〜１０、１４、１６及び１９の化合物
が、生体内に吸収され、そののち脱アシル化されて生成
する化合物と、比較のために公知の化合物であるバイカ
レン（和光純薬工業社製）との１２−リポキシゲナーゼ
のＩＣ₅₀値を対比して示した。表１から明らかなよう
に、本発明の各実施例の化合物の１２−リポキシゲナー
ゼ阻害作用は、バイカレンのそれよりも格段に優れてい
ることが判明した。尚、本発明の他の化合物についても
試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。

【００５８】

【表１】

【００５９】試験例２ この試験は、本発明の化合物を、試験例１と同一の酵素
液で処理したとき、この酵素液中に存在するエステラー
ゼの作用により脱アシル体が生成するか否かを調べるた
めに行った。 １）酵素液の調製 試験例１と同一の方法により調製した。

【００６０】２）試験方法 前記酵素液１．０ｍｌを、再浮遊緩衝液１１ｍｌで希釈
し、この酵素液３００μｌに被験物質の１．０×１０^-3
Ｍジメチルスルホキシド溶液３μｌを添加し、３７℃で
一定時間保持し、そののち１ｍｌのアセトニトリルを添
加して反応を停止した。この反応液２０μｌをＣ−１８
カラムを用いた次の条件の逆相高速液体クロマトグラフ
ィーにかけ、脱アシル体の生成量を定量した。尚、前記
酵素液の代りに、再浮遊緩衝液３００μｌを用いて同様
の試験を行い、対照とした。

【００６１】逆相高速液体クロマトグラフィーの条件 カ ラ ム：Superspher RP-18(e)（メルク社製）、直
径４．０ｍｍ、長さ１２５ｍｍ 流 速：１．０ｍｌ／分 溶 離 液：５０ｍＭＮａＣｌＯ₄ 及び５０ｍＭオルト
リン酸含有アセトニトリル−水（５５：４５） カラム温度：３０℃ 検 出：２８０ｎｍの吸光度

【００６２】３）試験結果 本発明の化合物のうち、実施例１（化３４）及び実施例
２（化３５）の化合物の試験結果を例示する。実施例１
（化３４）及び実施例２（化３５）の化合物は、脱アシ
ル化反応により、いずれも参考例１の化合物（化３２）
が生成するものと推定されるので、参考例１の化合物の
標品を用いて前記逆相高速液体クロマトグラフィーの条
件における保持時間を確認し（保持時間は４．０６分で
あった）、検量線を作成した。

【００６３】次に実施例１（化３４）及び実施例２（化
３５）の化合物について、酵素液の代りに再浮遊緩衝液
を用いて脱アシル化の可否を検討した結果、いずれの化
合物も全く脱アシル化体（化３２）の生成が認められな
かった。更に前記酵素液を用いて同様の試験を行った結
果、表２に示すように、いずれの化合物も経時的に脱ア
シル化され、脱アシル化体（化３２）が反応液中に生成
することが認められた。

【００６４】この結果から明らかなように、本発明の化
合物は、ラット血小板から調製した酵素液（この酵素液
には、１２−リポキシゲナーゼの他に、ある種のエステ
ラーゼが含まれている）と接触することにより、比較的
速やかに修飾部分が開裂し、脱アシル化体が生成するこ
とが判明した。

【００６５】一方、脱アシル化反応により生成した化合
物（この化合物は、先願の化合物と同一である）は、試
験例１に示したように、極めて強力な１２−リポキシゲ
ナーゼ阻害活性を有している。従って、本発明の化合物
は、１２−リポキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の前
駆体としての効果を有し、いわゆるプロドラッグとして
利用することができる。尚、本発明の他の化合物につい
ても、同様に試験したが、ほぼ同様な結果が得られた。

【００６６】

【表２】

【００６７】

【実施例】次に本発明の化合物の製造例について参考例
（本発明の化合物を製造するための中間体の製造例）及
び実施例を示して本発明を更に詳述するが、本発明は、
以下の実施例に限定されるものではない。以下の参考例
及び実施例において製造した本発明の化合物及び中間体
の核磁気共鳴スペクトル及び赤外線吸収スペクトルの測
定値を表３〜表１１に示した。また、核磁気共鳴スペク
トル［ ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）］は、テトラメチ
ルシランを内部標準として重ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）溶液中又は重クロロホルム（ＣＤＣ
ｌ₃ ）に重メタノール（ＣＤ₃ ＯＤ）を２〜３滴添加し
た混合溶液中で、赤外線吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤
法で、それぞれ測定した。

【００６８】

【表３】

【００６９】

【表４】

【００７０】

【表５】

【００７１】

【表６】

【００７２】

【表７】

【００７３】

【表８】

【００７４】

【表９】

【００７５】

【表１０】

【００７６】

【表１１】

【００７７】（参考例１） ［α−シアノ−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシ
スチルベンの製造］４−クロロフェニルアセトニトリル
（東京化成社製）７５８ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）、
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（東京化成社
製）６９１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）及びエタノール
（国産化学社製）１０ｍｌの混合物に、ピペリジン（和
光純薬工業社製）０．５４ｍｌを添加し、６時間加熱還
流し、空冷し、反応生成物を１Ｎ塩酸１００ｍｌに添加
して攪拌し、析出物を瀘取し、水洗して酢酸エチルに溶
解し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、次い
で飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。そののち、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液はヘキサンと酢
酸エチルとの比が、５：１〜５：２を用いた）により精
製し、次の化学式

【００７８】

【化３２】

【００７９】で示されるα−シアノ−４−クロロ−
３′，４′−ジヒドロキシスチルベン（黄色結晶）９１
９ｍｇ（収率６７．６％）を得た。

【００８０】（参考例２） ［α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチ
ルベンの製造］３，４−ジメトキシフェニルアセトニト
リル（東京化成社製）１．７７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
と、３−クロロベンズアルデヒド（東京化成社製）１．
４１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とを、エタノール（国産化
学社製）１０ｍｌに、加熱溶解し、２０％水酸化ナトリ
ウム水溶液２滴を添加し、１夜攪拌し、析出した結晶を
瀘取し、エタノールで２回、次いでヘキサンで２回洗浄
し、乾燥し、α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメ
トキシスチルベン（黄色結晶）２．３５ｇ（収率７８．
３％）を得た。

【００８１】（参考例３） ［α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジヒドロキシス
チルベンの製造］参考例２と同一の方法により得たα−
シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベン
６００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と、塩化ピリジニウム
（和光純薬工業社製）３．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）との混
合物をアルゴンガス雰囲気下で、予め２１０℃に加熱し
た油浴上で溶融混合し、同温度で１時間攪拌し、空冷
し、固化した反応生成物に２Ｎ塩酸２０ｍｌを添加して
粉砕し、３０分間攪拌し、そののち析出物を瀘取し、３
回水洗して乾燥し、シリカゲルショートカラム（溶出液
は酢酸エチルを用いた）により精製し、次の化学式

【００８２】

【化３３】

【００８３】で示されるα−シアノ−３′−クロロ−
３，４−ジヒドロキシスチルベン（黄色結晶）４３６ｍ
ｇ（収率８０．２％）を得た。

【００８４】（参考例４） ［４−ヨードフェニルアセトニトリルの製造］ｐ−ヨー
ドトルエン（東京化成社製）４．３６ｇ（２０．０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（東京化成社製）
３．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（和光純薬工
業社製）６０ｍｌの混合物を白熱灯照射下で４時間加熱
還流し、４−ヨードベンジルブロミド（白色結晶）２．
６７ｇを得た。次いで予め５０℃に加温した０．４９ｇ
（１０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウム（国産化学社
製）の１０ｍｌジメチルスルホキシド（アルドリッチ社
製）溶液に、前記４−ヨードベンジルブロミド１．４８
ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加し、放冷下で３時間攪拌
し、固化した反応生成物を水に溶解し、ヘキサンで抽出
し、ヘキサンを留去し、４−ヨードフェニルアセトニト
リル（白色結晶）０．８４ｇ（収率６９％）を得た。

【００８５】（参考例５） ［４−ブロモチオフェン−２−イルアセトニトリルの製
造］４−ブロモチオフェン−２−カルボキサアルデヒド
（アルドリッチ社製）９．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び
エタノール（国産化学社製）１００ｍｌの混合物を、氷
浴中で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム（米山薬品
社製）３．７８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、
全量を添加後室温で１．５時間攪拌し、そののち塩酸酸
性として減圧下で濃縮乾固し、残渣を水に溶解し、エー
テルで抽出し、油状の４−ブロモチオフェン−２−イル
メタノール９．２９ｇ（収率９６．０％）を得た。

【００８６】次いで、前記４−ブロモチオフェン−２−
イルメタノール４．８３ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）に、６
３ｍｌの４７％臭化水素酸（和光純薬工業社製）を添加
し、室温で３０分間激しく攪拌し、ペンタン（国産化学
社製）で抽出し、淡黄色油状の２−ブロモメチル−４−
ブロモチオフェン５．３１ｇ（収率８２．８％）を得
た。得られた２−ブロモメチル−４−ブロモチオフェン
５．１２ｇを用いたことを除き、参考例４と同一の方法
によりシアン化ナトリウムと反応させ、副生するα，α
−ビス［（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］
−４−ブロモチオフェンアセトニトリルを分別再結晶に
より除去し、４−ブロモチオフェン−２−イルアセトニ
トリル（白色結晶）１．５０ｇ（収率３７．０％）を得
た。

【００８７】実施例１ 参考例１と同一の方法により得たα−シアノ−４−クロ
ロ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベン１３６ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（和光純薬工業社製）
１ｍｌに懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン（国産化学
社製）０．５ｍｌを添加して攪拌し、そののち室温で１
夜攪拌し、得られた反応生成物を１Ｎ塩酸１５ｍｌに添
加し、３０分間攪拌し、析出した結晶を瀘取し、水洗
し、乾燥し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、次の
化学式

【００８８】

【化３４】

【００８９】で示される白色結晶化合物１４７ｍｇ（収
率８２．６％）を得た。得られた化合物の融点は、１１
９．５〜１２０℃であった。

【００９０】実施例２ 参考例１と同一の方法により得たα−シアノ−４−クロ
ロ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベン５４３ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（国産化学社製）
１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン（国産化学社製）
０．６９ｍｌを添加して攪拌し、得られた橙色澄明な溶
液を氷冷し、プロピオニルクロリド（東京化成社製）
０．４４ｍｌを滴下して氷冷下で攪拌し、そののち室温
で１時間攪拌し、得られた反応液に酢酸エチルを添加
し、１Ｎ塩酸、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、次の化学式

【００９１】

【化３５】

【００９２】で示される白色結晶化合物６６４ｍｇ（収
率８６．５％）を得た。得られた化合物の融点は、１０
７．０〜１０７．５℃であった。

【００９３】実施例３ プロピオニルクロリドの代りに、ブチリルクロリド（東
京化成社製）０．５２ｍｌを用いたことを除き、実施例
２と同一の方法により、次の化学式

【００９４】

【化３６】

【００９５】で示される白色結晶化合物７４０ｍｇ（収
率８９．８％）を得た。得られた化合物の融点は、８
６．０〜８６．５℃であった。

【００９６】実施例４ プロピオニルクロリドの代りに、ヘキサノイルクロリド
（東京化成社製）０．６９ｍｌを用いたことを除き、実
施例２と同一の方法により、次の化学式

【００９７】

【化３７】

【００９８】で示される白色結晶化合物４２８ｍｇ（収
率４５．７％）を得た。得られた化合物の融点は、６
１．５〜６２．０℃であった。

【００９９】実施例５ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、４−クロロベン
ズアルデヒド（東京化成社製）１．４１ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、α−シアノ−４′−クロロ−３，４−ジメトキシス
チルベン２．３９ｇ（収率７９．７％）を得た。α−シ
アノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベンの
代りに、前記α−シアノ−４′−クロロ−３，４−ジメ
トキシスチルベン７４９ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を用
いたこと及び塩化ピリジニウム（和光純薬工業社製）
２．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例
３と同一の方法により、次の化学式

【０１００】

【化３８】

【０１０１】で示されるα−シアノ−４′−クロロ−
３，４−ジヒドロキシスチルベン４５５ｍｇ（収率６
７．０％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４′−クロロ−３，４−ジヒドロキシスチルベン１
３６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１０２】

【化３９】

【０１０３】で示される白色結晶化合物１５３ｍｇ（収
率８６．０％）を得た。得られた化合物の融点は、１３
０．０〜１３０．５℃であった。

【０１０４】実施例６ α−シアノ−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシス
チルベンの代りに、参考例３と同一の方法で得たα−シ
アノ−３′−クロロ−３，４−ジヒドロキシスチルベン
１３６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１０５】

【化４０】

【０１０６】で示される白色結晶化合物１０９ｍｇ（収
率６１．５％）を得た。得られた化合物の融点は、１１
４．０〜１１４．５℃であった。

【０１０７】実施例７ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、４−フルオロベ
ンズアルデヒド（東京化成社製）１．２４ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、α−シアノ−４′−フルオロ−３，４−ジメトキシ
スチルベン２．３３ｇ（収率８２．２％）を得た。α−
シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベン
の代りに、前記α−シアノ−４′−フルオロ−３，４−
ジメトキシスチルベン５６７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、参考例３と同一の方法により、次
の化学式

【０１０８】

【化４１】

【０１０９】で示されるα−シアノ−４′−フルオロ−
３，４−ジヒドロキシスチルベン４３２ｍｇ（収率８
４．６％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４′−フルオロ−３，４−ジヒドロキシスチルベン
１２８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１１０】

【化４２】

【０１１１】で示される白色結晶化合物１５１ｍｇ（収
率８８．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１４
５．５〜１４６．０℃であった。

【０１１２】実施例８ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、４−ブロモベン
ズアルデヒド（東京化成社製）１．８５ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、α−シアノ−４′−ブロモ−３，４−ジメトキシス
チルベン３．１７ｇ（収率９２．１％）を得た。α−シ
アノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベンの
代りに、前記α−シアノ−４′−ブロモ−３，４−ジメ
トキシスチルベン６８８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用
いたことを除き、参考例３と同一の方法により、次の化
学式

【０１１３】

【化４３】

【０１１４】で示されるα−シアノ−４′−ブロモ−
３，４−ジヒドロキシスチルベン５４４ｍｇ（収率８
６．０％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４′−ブロモ−３，４−ジヒドロキシスチルベン１
５８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１１５】

【化４４】

【０１１６】で示される白色結晶化合物１６３ｍｇ（収
率８１．３％）を得た。得られた化合物の融点は、１２
４．５〜１２５．０℃であった。

【０１１７】実施例９ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、参考例４
と同一の方法で得た４−ヨードフェニルアセトニトリル
１．２２ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
参考例１と同一の方法により、次の化学式

【０１１８】

【化４５】

【０１１９】で示されるα−シアノ−４−ヨード−
３′，４′−ジヒドロキシスチルベン１．３９ｇ（収率
７６．４％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４−ヨード−３′，４′−ジヒドロキシスチルベン
１８２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１２０】

【化４６】

【０１２１】で示される白色結晶化合物１８７ｍｇ（収
率８３．７％）を得た。得られた化合物の融点は、１５
６．０〜１５６．５℃であった。

【０１２２】実施例１０ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、４−メチルベン
ズアルデヒド（和光純薬工業社製）１．２０ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法に
より、α−シアノ−４′−メチル−３，４−ジメトキシ
スチルベン２．２０ｇ（収率７８．８％）を得た。α−
シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベン
の代りに、前記α−シアノ−４′−メチル−３，４−ジ
メトキシスチルベン５５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を
用いたことを除き、参考例３と同一の方法により、次の
化学式

【０１２３】

【化４７】

【０１２４】で示されるα−シアノ−４′−メチル−
３，４−ジヒドロキシスチルベン４３８ｍｇ（収率８
７．１％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４′−メチル−３，４−ジヒドロキシスチルベン１
２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１２５】

【化４８】

【０１２６】で示される白色結晶化合物１４４ｍｇ（収
率８５．７％）を得た。得られた化合物の融点は、１３
０．５〜１３１．０℃であった。

【０１２７】実施例１１ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、３−メチルベン
ズアルデヒド（和光純薬工業社製）１．２０ｇ（１０．
０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方
法により、α−シアノ−３′−メチル−３，４−ジメト
キシスチルベン１．１３ｇ（収率４０．５％）を得た。
α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチル
ベンの代りに、前記α−シアノ−３′−メチル−３，４
−ジメトキシスチルベン５５９ｍｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、参考例３と同一の方法によ
り、次の化学式

【０１２８】

【化４９】

【０１２９】で示されるα−シアノ−３′−メチル−
３，４−ジヒドロキシスチルベン２９４ｍｇ（収率５
８．５％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−３′−メチル−３，４−ジヒドロキシスチルベン１
２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１３０】

【化５０】

【０１３１】で示される白色結晶化合物１０２ｍｇ（収
率６１．０％）を得た。得られた化合物の融点は、８
７．５〜８８．０℃であった。

【０１３２】実施例１２ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、４−エチルベン
ズアルデヒド（東京化成社製）１．３４ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法に
より、α−シアノ−４′−エチル−３，４−ジメトキシ
スチルベン１．７９ｇ（収率６１．０％）を得た。α−
シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベン
の代りに、前記α−シアノ−４′−エチル−３，４−ジ
メトキシスチルベン５８７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を
用いたことを除き、参考例３と同一の方法により、次の
化学式

【０１３３】

【化５１】

【０１３４】で示されるα−シアノ−４′−エチル−
３，４−ジヒドロキシスチルベン４４８ｍｇ（収率８
４．４％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４′−エチル−３，４−ジヒドロキシスチルベン１
３３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実
施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１３５】

【化５２】

【０１３６】で示される白色結晶化合物１３１ｍｇ（収
率７４．８％）を得た。得られた化合物の融点は、９
０．５〜９１．０℃であった。

【０１３７】実施例１３ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、４−トリ
フルオロメチルフェニルアセトニトリル（アルドリッチ
社製）９２６ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを
除き、参考例１と同一の方法により、次の化学式

【０１３８】

【化５３】

【０１３９】で示されるα−シアノ−４−トリフルオロ
メチル−３′，４′−ジヒドロキシスチルベン６５７ｍ
ｇ（収率８７．４％）を得た。α−シアノ−４−クロロ
−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記
α−シアノ−４−トリフルオロメチル−３′，４′−ジ
ヒドロキシスチルベン１５３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、実施例１と同一の方法により、次
の化学式

【０１４０】

【化５４】

【０１４１】で示される白色結晶化合物１２０ｍｇ（収
率６１．６％）を得た。得られた化合物の融点は、１３
８．５〜１３９．０℃であった。

【０１４２】実施例１４ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、４−メト
キシフェニルアセトニトリル（アルドリッチ社製）７３
６ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考
例１と同一の方法により、次の化学式

【０１４３】

【化５５】

【０１４４】で示されるα−シアノ−４−メトキシ−
３′，４′−ジヒドロキシスチルベン２１４ｍｇ（収率
１６．０％）を得た。α−シアノ−４−クロロ−３′，
４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記α−シア
ノ−４−メトキシ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベ
ン１３４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除
き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１４５】

【化５６】

【０１４６】で示される淡黄色結晶化合物８７ｍｇ（収
率５０％）を得た。得られた化合物の融点は、１３１．
０〜１３１．５℃であった。

【０１４７】実施例１５ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、ベンズアルデヒ
ド（和光純薬工業社製）１．０６ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）を用いたことを除き、参考例２と同一の方法によ
り、α−シアノ−３，４−ジメトキシスチルベン２．６
２ｇ（収率９８．９％）を得た。α−シアノ−３′−ク
ロロ−３，４−ジメトキシスチルベンの代りに、前記α
−シアノ−３，４−ジメトキシスチルベン５３１ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例３と
同一の方法により、次の化学式

【０１４８】

【化５７】

【０１４９】で示されるα−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシスチルベン２５３ｍｇ（収率５３．４％）を得た。
α−シアノ−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシス
チルベンの代りに、前記α−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシスチルベン１１９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、実施例１と同一の方法により、次の化学
式

【０１５０】

【化５８】

【０１５１】で示される白色結晶化合物１１３ｍｇ（収
率７０．２％）を得た。得られた化合物の融点は、１４
８．５〜１４９．０℃であった。

【０１５２】実施例１６ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、４−ニト
ロフェニルアセトニトリル（アルドリッチ社製）８１１
ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたこと、室温で４時間
攪拌したこと、及び精製をエタノール−水からの再結晶
法によったことを除き、参考例１と同一の方法により、
次の化学式

【０１５３】

【化５９】

【０１５４】で示されるα−シアノ−４−ニトロ−
３′，４′−ジヒドロキシスチルベン・１／４水和物
１．１８ｇ（収率８２．３％）を得た。α−シアノ−４
−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの代り
に、前記α−シアノ−４−ニトロ−３′，４′−ジヒド
ロキシスチルベン・１／４水和物１４４ｍｇ（０．５０
ｍｍｏｌ）を用いたこと、プロピオニルクロリドの代り
にアセチルクロリド（和光純薬工業社製）０．１１ｍｌ
を用いたこと、及びトリエチルアミン（国産化学社製）
０．２１ｍｌを用いたことを除き、実施例２と同一の方
法により、次の化学式

【０１５５】

【化６０】

【０１５６】で示される黄色結晶化合物１１０ｍｇ（収
率６０．２％）を得た。得られた化合物の融点は、１７
３．５〜１７４．０℃であった。

【０１５７】実施例１７ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、チオエフェン−
２−カルボキサアルデヒド（東京化成社製）１．１２ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と
同一の方法により、α−（チオフェン−２−イルメチリ
デン）−３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリル
２．４９ｇ（収率９１．９％）を得た。α−シアノ−
３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベンの代り
に、前記α−（チオフェン−２−イルメチリデン）−
３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリル５４３ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例３と
同一の方法により、次の化学式

【０１５８】

【化６１】 で示されるα−（チオフェン−２−イルメチリデン）−
３，４−ジヒドロキシベンゼンアセトニトリル３４４ｍ
ｇ（収率７０．７％）を得た。α−シアノ−４−クロロ
−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記
α−（チオフェン−２−イルメチリデン）−３，４−ジ
ヒドロキシベンゼンアセトニトリル１２２ｍｇ（０．５
０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１と同一の方
法により、次の化学式

【０１５９】

【化６２】

【０１６０】で示される淡褐色結晶化合物１２２ｍｇ
（収率７４．４％）を得た。得られた化合物の融点は、
１６２．０〜１６２．５℃であった。

【０１６１】実施例１８ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、チオフェン−３
−カルボキサアルデヒド（東京化成社製）１．１２ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例２と
同一の方法により、α−（チオフェン−３−イルメチリ
デン）−３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリル
２．１２ｇ（収率７８．２％）を得た。α−シアノ−
３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチルベンの代り
に、前記α−（チオフェン−３−イルメチリデン）−
３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリル５４３ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例３と
同一の方法により、次の化学式

【０１６２】

【化６３】

【０１６３】で示されるα−（チオフェン−３−イルメ
チリデン）−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセトニト
リル３４４ｍｇ（収率７０．７％）を得た。α−シアノ
−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの
代りに、前記α−（チオフェン−３−イルメチリデン）
−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセトニトリル１２２
ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例
１と同一の方法により、次の化学式

【０１６４】

【化６４】

【０１６５】で示される淡褐色結晶化合物１２１ｍｇ
（収率７４．２％）を得た。得られた化合物の融点は、
１４３．５〜１４４．０℃であった。

【０１６６】実施例１９ ４−クロロフェニルアセトニトリルの代りに、参考例５
と同一の方法により得た４−ブロモチオフェン−２−イ
ルアセトニトリル１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用
いたことを除き、参考例１と同一の方法により、次の化
学式

【０１６７】

【化６５】

【０１６８】で示されるα−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジリデン）−４−ブロモチオフェン−２−アセトニト
リル１．０５ｇ（収率６５．０％）を得た。α−シアノ
−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの
代りに、前記α−（３，４−ジヒドロキシベンジリデ
ン）−４−ブロモチオフェン−２−アセトニトリル１６
１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたこと、プロピオニ
ルクロリドの代りにアセチルクロリド（和光純薬工業社
製）０．１１ｍｌを用いたこと、及びトリエチルアミン
（国産化学社製）０．２１ｍｌを用いたことを除き、実
施例２と同一の方法により、次の化学式

【０１６９】

【化６６】

【０１７０】で示される淡黄色化合物１５０ｍｇ（収率
７３．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１２
５．５〜１２６．０℃であった。

【０１７１】実施例２０ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、５−メチルチオ
フェン−２−カルボキサアルデヒド（東京化成社製）
１．２６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
参考例２と同一の方法により、α−（５−メチルチオフ
ェン−２−イルメチリデン）−３，４−ジメトキシベン
ゼンアセトニトリル２．３６ｇ（収率８２．８％）を得
た。α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシス
チルベンの代りに、前記α−（５−メチルチオフェン−
２−イルメチリデン）−３，４−ジメトキシベンゼンア
セトニトリル５７１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いた
ことを除き、参考例３と同一の方法により、次の化学式

【０１７２】

【化６７】

【０１７３】で示されるα−（５−メチルチオフェン−
２−イルメチリデン）−３，４−ジヒドロキシベンゼン
アセトニトリル４００ｍｇ（収率７７．８％）を得た。
α−シアノ−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシス
チルベンの代りに、前記α−（５−メチルチオフェン−
２−イルメチリデン）−３，４−ジヒドロキシベンゼン
アセトニトリル１２９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用い
たことを除き、実施例１と同一の方法により、次の化学
式

【０１７４】

【化６８】

【０１７５】で示される橙色化合物１４１ｍｇ（収率８
２．８％）を得た。得られた化合物の融点は、１６１．
０〜１６１．５℃であった。

【０１７６】実施例２１ ３−クロロベンズアルデヒドの代りに、５−メチルフラ
ン−２−カルボキサアルデヒド（和光純薬工業社製）
１．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、
参考例２と同一の方法により、α−（５−メチルフラン
−２−イルメチリデン）−３，４−ジメトキシベンゼン
アセトニトリル２．１６ｇ（収率８０．３％）を得た。
α−シアノ−３′−クロロ−３，４−ジメトキシスチル
ベンの代りに、前記α−（５−メチルフラン−２−イル
メチリデン）−３，４−ジメトキシベンゼンアセトニト
リル５３９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除
き、参考例３と同一の方法により、次の化学式

【０１７７】

【化６９】

【０１７８】で示されるα−（５−メチルフラン−２−
イルメチリデン）−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセ
トニトリル３２０ｍｇ（収率６６．３％）を得た。α−
シアノ−４−クロロ−３′，４′−ジヒドロキシスチル
ベンの代りに、前記α−（５−メチルフラン−２−イル
メチリデン）−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセトニ
トリル１２１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いたことを
除き、実施例１と同一の方法により、次の化学式

【０１７９】

【化７０】

【０１８０】で示される黄色化合物３１ｍｇ（収率１９
％）を得た。得られた化合物の融点は、１９９．５〜２
００．０℃であった。

【０１８１】実施例２２ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドの代りに、３，
４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（アルドリッ
チ社製）７７１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたこと
を除き、参考例１と同一の方法により、次の化学式

【０１８２】

【化７１】

【０１８３】で示されるα−シアノ−４−クロロ−
３′，４′，５′−トリヒドロキシスチルベン３４４ｍ
ｇ（収率２３．９％）を得た。α−シアノ−４−クロロ
−３′，４′−ジヒドロキシスチルベンの代りに、前記
α−シアノ−４−クロロ−３′，４′，５′−トリヒド
ロキシスチルベン１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用
いたこと、プロピオニルクロリドのかわりにアセチルク
ロリド（和光純薬工業社製）０．１４ｍｌを用いたこ
と、及びトリエチルアミン（国産化学社製）０．２８ｍ
ｌを用いたことを除き、実施例２と同一の方法により、
次の化学式

【０１８４】

【化７２】

【０１８５】で示される白色化合物１９１ｍｇ（収率９
２．４％）を得た。得られた化合物の融点は、２０３．
０〜２０３．５℃であった。

【０１８６】実施例２３ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０

【０１８７】実施例２４ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造
した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０

【０１８８】

【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、生体内
で酵素等の作用により修飾部分が開裂・切断し、１２−
リポキシゲナーゼを選択的に阻害する物質を生成し得る
新規化合物のスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導
体、及びこれらの化合物を有効成分として含有する１２
−リポキシゲナーゼを選択的に阻害し得る医薬に係るも
のであり、本発明によって奏せられる効果は、次のとお
りである。

【０１８９】１）本発明の化合物は、生体内で酵素等の
作用により修飾部分が開裂・切断し、１２−リポキシゲ
ナーゼを強力、かつ高い選択性をもって阻害し得る作用
を有する。 ２）本発明の前記化合物を有効成分とする医薬は、動脈
硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及
びある種の癌の転移の予防に有用である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害し得る医薬
の有効成分として有効である。 ４）本発明の化合物の修飾部分としてのアシル基の種類
を種々選択することにより、本発明の化合物の生体内に
おける開裂・切断を制御することが可能である。

【手続補正書】

【提出日】平成６年３月１６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４７】 すなわち、３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド又は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒ
ド（ア）と所望のアリールアセトニトリル（イ）、若し
くは３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル又は
３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル
（ウ）と所望の芳香族アルデヒド（エ）、とをクネーベ
ナーゲル縮合として知られている反応条件で縮合させ、
化合物（オ）又は（カ）を得ることができる（工程
Ａ）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】 前記化３１の化学式において、Ｒ^８は、
水素原子又は水酸基を示す。すなわち、工程Ａにおける
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−
トリメトキシベンズアルデヒドの代りに、３，４−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリヒドロ
キシベンズアルデヒド（サ）と所望のアリールアセトニ
トリル（イ）とをクネーベナーゲル縮合させ、直接化合
物（キ）を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/53 255/54 Ｃ０７Ｄ 307/40 333/24 333/28 333/32 333/38 333/42 (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５−１−15−407 さ がみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１−20−７

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 ［ただし、式中Ｒ¹ は水素原子又はＯＺを示し、Ｒ² 及
   びＲ³ は水素原子又はシアノ基を示し（ただし、Ｒ² と
   Ｒ³ とは異なっている）、Ａｒは次の化２、化３又は化
   ４の一般式 【化２】 【化３】 【化４】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
   メチル基、シアノ基又はニトロ基を示し、Ｚは各々独立
   に水素原子又は次の化５の一般式 【化５】 で示される基であり（ただし、全てが水素原子であるこ
   とはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０の直鎖又は分
   枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］で示されるス
   チルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体。
2. 【請求項２】 次の一般式 【化６】 ［ただし、式中Ｒ¹ は水素原子又はＯＺを示し、Ｒ² 及
   びＲ³ は水素原子又はシアノ基を示し（ただし、Ｒ² と
   Ｒ³ とは異なっている）、Ａｒは次の化７、化８又は化
   ９の一般式 【化７】 【化８】 【化９】 で示される基であり、式中Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
   メチル基、シアノ基又はニトロ基を示し、Ｚは各々独立
   に水素原子又は次の化１０の一般式 【化１０】 で示される基であり（ただし、全てが水素原子であるこ
   とはない）、式中Ｒ⁵ は、炭素数１〜２０の直鎖又は分
   枝アルキル基又はアルケニル基を示す。］で示されるス
   チルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からなる群
   より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分と
   して含有する医薬。