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PROCEDE POUR :LA PREPARATION 'DE .PRODUITS DE :DEGRADATION DE .TRITERPENES
TETRACYCLIQUES.
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Les nombreux triterpènes têtracycl.ques9 deux ou plusieurs fois non saturés se trouvant dans différents produits naturels par exemple le lanostadienol et l8agnostér.ne tirés du suint de mouton l9euphol de diver- ses euphorbiacées, le tirucallol de l9Euphorbium. tix ucalli9 les acides élémadié- nol- et élémadiénone-carboxyliques de la résine djélémi de Manille et autres, peuvent être dégradés par oxydation avec perte de 3 atomes de carbone., en acides à 27 atomes de carbonée d'un jaune intense dont la molécule renferme le groupement O.
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. -c-6=d-G- Ces acides peuvent être transformés par réduction en dérivés di-hydrogénés corres- pondants renfermant le groupement-
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9 y r' -C-CH-CH-G-.
La présente invention concerne un procédé de dégradation des
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acides à 27 atomes de carbone obtenus à partir de triterpènes tëtracycliques, caractérisé par le fait qu'on transforme des dérivés de ces acides,. par réac- tion avec des composés organo-métalliques9 en carbinols correspondants., puis qu9on effectue â, partir de ces derniers les transformations suivantes s de- part direct ou indirect d9eau,, introduction d'un atome d'halogène en position c( de la double liaison formée., scission d'hydracide halogène de ces composés, traitement des diènes ainsi obtenus par des oxydants,, le cas échéant avant ou après l'oxydation, introduction d'un atome d'halogène en position± du groupe diénique ou cétonique,
et si on le désire remplacement de cet atome d'halogè- ne par un groupe hydroxyle libre ou substitué,,, puis éventuellement dégradation du reste acyle des cétones obtenues en groupe carboxylique,, hydroxylique ou cétonique.
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On utilise comme produits de départ les dérivés des acides à 27 atomes de carbone obtenus par dégradation oxydante de trois atomes de carbone
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de triterpènes tétracycliques particulièrement leurs esters., leurs nitrilésj, leurs halogénures ou leurs anhydrides. Ces acides sont, par exempleles aci- des à 27 atomes de carbone correspondant aux triterpènes tétracycliques plu-
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sieurs fois non-saturés tels que le lanost adié*nol 1'agnostérine9 l'euphol.. le tirucallol,,,, les acides êlêmadîënol- et élémadiénone-carboxyliques. Un groupe hy- droxyle présent peut être protégé des réactions à effectuer., entre autres par
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transformation en groupe hydroxyle estérifié ou alaoxyléD par exemple en groupe acétoxy9 propionyloxys benzoyloxy méthoxy, benzyloxy ou tétrahydropyranylQx.
Dans ces produits de départe les doubles liaisons peuvent être en'partie ou to- talement saturées par de l'hydrogène. On peut également employer comme dérivés
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des acides cités, ceux dans lesquels le groupement dicétonique se trouve modi- fié.
On fait réagir lès dérivés des-acides carboxyliques'avec des .composés organo-me- talliques comme les oompOss'du.magnésium, particulièrement lei,halogénures d' aryl-magnesiom tels que .les .halogénures de #hényl*na±nésium 0nJobtient ainsi=- des carbinols tertiaires;'on des cétones, ces dernières pouvant être transformées envcarbinols par nï.râutretraiter3.ent..à. i,9aidede¯ co¯mposs o:ggnu6%94-talliques ou Ces carbinols formés on scinde directement de l'eau.. ou bien l'on remplace d'abord le groupe hydroxyle par un halogène ou par un groupe hydroxy-
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le sUbsituéo On,peut finalement éliminer le groupe hydroxyle ainsi modifié, par exemple par décomposition thermique ou par traitement avec des agents per- mettant de scinder des acides ou des alcools de ces composes.
Il est également possible de former la double liaison directementpar l'action des composes organo-métalliques à température élevée.
Pour les diverses halogénations selon le présent procédé, on emploie les halogènes, comme le brome ou les imides ou les amides halogénées à l'azo- te, par exemple par le brome ou le chlore, spécialement les succinimides ou les
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phtalimides N-ha1 génées ou encore les acétamidea les propionamides9 les dia- cetajnides N-halogénées ou les acétanilides ou les benzanilides halogénées ou nitrées sur le noyau et N-halogénées.. L'halogénation est avantageusement con- duite avec exposition aux radiations lumineuses et/ou avec addition d'un cata-
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lyseurp par exemple de peroxyde de benzoyle, au sein d'un solvant indifférent comme le tétrachlorure de carbone ou les hydrocarbures aliphatiques ou alicycli- quesp éventuellement en chauffant la solution réactiorme2lé.
On peut se servir pour l'irradiation d'une source intense de lumière artificielle ou naturelle.
La scission d'hydracide halogéné de ces composés peut être effectuée par chauffage, ou surtout à l'aide de substances basiques,,, par exemple d'amines
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tertiaires comme la pyridine, la conidie la quinoléine, la diméthylaniline ou la cyclohexylamine-0
Le remplacement d'un atome d'halogène par un hydroxyle libre ou substitué en position [alpha] par rapport au groupement diénique ou au groupe cétoni- que a lieu, par exemple au moyen d'agents hydrolysants, comme les solvants
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aqueux., notamment au moyen de mélanges d'eau et de solvants 6tgàniq'Ues irrlifYérents te1 que l'acétone ou le dioxane dilués, ou au moyen d'agents permettant de trans- former un ester en un autre ester,
par exemple au moyen de sels diacides carbo- xyliques ou sulfoniques comme les sels des acides acétique., propionique, ben-
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zoïque9 méthane-sulfonique ou toluène-sulfonique.. ou encore au moyen d'agents d9ethér.fication9 par exemple d'alcools ou de phénols comme le méthanol le éthanol. lalcool benzyl.que9 les tétra-acylglucoses ou leslepta-acyllactoses ou bien d'alcoolates ou de phénolates correspondant.
Pour l'oxydation des diènes suivant l'invention, on emploie princi- palement un composé du chrome trivalent comme l'acide chromique ou du perman-
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ganate, de 19ozone, des peroxydes comme les acides perbenzoïque et monoperphtali- que ou l'eau oxygénée, avantageusement en présence de tétra-oxyde d'osmium.
Selon les oxydants utilisés, la structure diénique est directement scindée ou l'on obtient d'abord des ozonides, des glycols ou des oxydes. Les ozonides peu- vent être scindés par hydrolyse,, par réduction ou par oxydation, et les -oxydes
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transformes en glycols par hydrolyse. La scission de ces glycols est effectuée par exemple au moyen diacide chromique de tétra-acétate de plomb ou d'acide périodique. Si les diènes obtenus suivant l'invention, leurs composés ou leurs dérivés ±%Çhalogénés dans lesquels l'atome d'halogène a été transformé en un groupe hydroxyle substitué., sont soumis à l'oxydation, on obtient alors des cétones.
Mais si, dans les diènes halogénés.. l'halogène a été remplacé par un groupe hydroxyle libreil se forme des acides. On peut dans les cétones ob- tenues, qui contiennent 6 atomes de carbone de moins que les triterpènes tétra- cycliques., en opérant selon des méthodes en elles-mêmes connues pour la dégra-
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dation des alcoyl-cétones9 remplacer le reste acyle par un carboxyle, un hydro- xyle ou un groupe oxo, ce qui permet d'obtenir des produits de dégradation con- tenant 7 à 8 atomes de carbone de moins.
Le dernier procédé cité consiste., par
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exemple., à transformer l9alcoylcétone9 par réaction avec un aldéhyde.. en compo- sé méthylénique, à traiter ce dernier, après réduction du groupe cétonique.. par un agent permettant d'éliminer de l'eau.. et à oxyder les composés diéniques ob- tenus, ce qui conduit à la formation de cétones et d'aldéhydes non saturées
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en c,./9,
La présente invention comprend aussi toutes variantes du procédé, dans lesquelles on peut soit arrêter le procédé à un stade quelconque, soit partir d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un certain stade du
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procédé.. et accomplir tous les stades restants""cî'#':seulement .una partie- de. ceux-ci.
Les produits de la présente invention peuvent être employés dans leinddstrie comme produits intermédiaires pour la préparation de composés uti- lisables, notamment. en thérapeutique.
La présente invention concerne également, à titre de produits in- dustriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé dé- fini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes.. en tant qu'ils seraient eraployés en thérapeutique humai- ne.
L'invention est décrite dans les exemples suivants.
Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume existe le même rap- port qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1.
1,4 partie en poids de l'ester méthylique de l'acide trisnorlanos-
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tane-dione-carboxylique C2SH4404" (F = 124 - 126 )9 sont dissoutes dans 50 parties en volume de benzène sec, et après distillation de 20 parties en vo- lume de benzène.. ajoutéea lentementà une solution bouillante de bromure de
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phenyl-magnesium préparée à partir de 1,5 partie en poids de magnésium pur, 9J172 parties en poids de bromobenzène et 42 parties en volume d'éther. On fait bouillir le mélange environ 8 h 1/2 on verse dans un mélange d'eau.. de glace
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et de chlorure d'ammonium.. sépare le diphényle forme, par entraînement à la vapeur d'eau..-reprend les produits non volatils de la réaction par un mélan- ge éther-chloroforme, et isole le produit réactionnel de manière habituelle.
On obtient ainsi 1,9 partie en poids d'un produit faiblement jaune fondant
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entre 206 et 215 9 que l'on soumet à la chromatographie dans une colonne con- tenant 50 parties en poids d'oxyde d'aluminium. A l'aide d'un mélange d'éther
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de pétrole et de benzène (1.*1); puis à l'aide de benzène, on isole au total 1,7 parties en poids d'un diphényl-carbinol cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène-hexane en aiguilles fondant avec décomposition à 232 -
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237 .
Ce diphényl-carbinol C39H5203 est dissouspour lui scinder de 1' eau, dans 75 parties en volume de benzène, puis on fait bouillir 1 heure la
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solution après addition de 0.,02 partie en poids d2iodgD. Après avoir isolé le produit de la scission d'eau de manière usuelle, on le chromatographie
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avantageusement sur une colonne de 45 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
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Le benzène permet d'eluer 19 1 partie en poids d'un produit cristallin qui, dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ou de chlorure de méthylène et d'hexane donne de petites lamelles brillantes, fondant à 268 -
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271 .
La scission d'eau peut aussi être effectuée avec l'oxychlorure de phos- phore et la pyridine.
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Le dérivé diphényl-éthénique ainsi obtenu, de formule C39H5002$ est alors traité comme suit par la N-bromosuccinimide:
9,1 parties en poids de ce dérivé sont dissoutes en chauffant dans 600 parties en volume de tétrachlorure de carbone; la solution chaude est additionnée de 3,2( parties en poids de N-bromosucci- nimide à 90%, puis est maintenue 1/4 d'heure à l'ébullition à reflux., avec irradiation par des lampes de 750 watts. On laisse refroidir le mélangefil-
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tre le succinimide, évapore le tétrachlorure de carbone et chauffe le résidu avec 100 parties en volume de pyridine, pendant 3/4 d'heure.
En isolant le produit reaëtionnelcomme-à l'ordinaire.. on obtient 990 parties en'poids d'un produit-brut brun que l'on purifie avantageusement'par chromatographie sur une colonne de 300 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Le mélange éther de pétro-
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le-benzène (1x1) et le benzène permettent d9e luer au total 7p6 parties en poids de cristaux fondant à 206-207 .Après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylènenéthano191e produit cristallisé en petitexllamelles ou en aiguilles brillantes fond à 207-213 ..La réaction au tétra-nitro-méthane montre que-%
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dérivé diphényl-butadiénique C39H4802 aisni obtenu est très insaturé (colora- fion'brune) o 4S 2
Pour continuer la dégradations on dissout 4,
2 parties en poids de ce diène dans 75 parties en volume de chlorure de méthylène et 75 parties en vo- lume d'acide acétique à 80%,et additionne la solution, à la température or-
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dinaires de 3 1 parties en poids diacide chromique dissoutes dans 75 parties en volume diacide acétique à 80%. Après deux heures de repos à la température ordinaire.. l'excès d'oxydant est détruit par addition de méthanol et les pro- duits d'oxydation isolés de façon habituelle. On obtient ainsi 4 parties en poids de produits d'oxydation neutres comprenant la tricétone de formule brut
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CUHi60j et la,/; diphényl-acroléine9 connue.
Ces deux composés sont avanta- geusement séparés l'un de l'autre par digestion avec 10 parties en volume de pentane froide dans lequel seule pratiquement est soluble ladiphényl-acro- léine La solution de pentane fournit 1 5 partie en poids deÂ.-4-diphénYl-acro- léineo ' Les produits d'oxydation insolubles dans le pentane (2J15 parties en poids) four- nissent par cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol des petites lamelles fondant à 267-270 .
La réaction au tétra-nitro méthane montre que cette tricètone de formule brute C. 2 603 est saturée; elle présente dans l'ultraviolet un spectre d'absorption caractéristique des groupes carbonyles isolés,, avec un maximum à 290 mm9 logez 2g0 D'une manière semblable l'ester méthylique de 19acide trisnor-acê- toxy-lanostanedione-carboxylique (F = 203 - 205 ) fournit une acétoxy-trieéto- ne fondant à 244 - 247 de formule brute C26H305
Si les réactions de dégradation décrites plus haut sont effectuées sur l'acide à 27 atomes de carbone présentant le groupement O 0
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it s s n -C-C=C-C-= obtenu à partir de l'euphol, on obtient une tricétone de formule
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brute C24H3603" cristallisant en aiguilles dans un mélange chlorure de méthylè- ne-hexane, et fondant à 226-228 .
La tricétone décrite ci-dessus., fondant à 267-270 , de formule brute C24H36O3, obtenue à partir de l'ester méthylique de l'acide trisnorlanosta- nedione-carboxylique, est elle-même dégradée comme suit :
2 parties en poids de cette cétone sont dissoutes en chauffant légèrement dans 300 parties en volume de dioxane. La solution claire est addi-
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tionnée à la température ordinaire d'une solution de 20 parties en poids d'i- odure de potassium, 10 parties en poids d'iode et 8 parties en poids d'hydro- xyde.de potassium dans 80 parties en volume d'eau. On abandonne le mélange 1 heure à la température ordinaire, acidifie avec de l'acide sulfurique dilué et détruit l'excès d'iode par addition de bisulfite de sodium.
En isolant le produit réactionnel de manière habituelle, on obtient 0,45 partie en poids d'un produit neutre et 2 parties en poids d'un produit acide. Le premier est sublimé à 90 dans le vide d'une trompe à eau ; fond à 110 - 112 et il est identique au iodoforme.Le produit acide de l'oxydation ci-dessus avec la solu- tion d'iode, cristallise à partir du mélange chlorure de méthylène-hexane en fines aiguilles fondant à 260-265 avec décomposition., La réaction au tétrani- trométhane montre que cet acide, de formule brute C23H34O4, est saturé ; ilne donne aucune réaction colorée avec une solution alcoolique de chlorure ferri- que.
Par estérification au diazométhane et cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, on obtient l'ester méthylique de formule brute C24H36O4, fondant entre 217 et 228 .
On arrive-également à l'acide nommé plus haut par halogénation du diphényl-butadiène de formule brute C39H48O2, par exemple à l'aide de N- bromosuccinimide, remplacement de l'halogène, dans le composé halogéné obtenu, par un hydroxyle, et oxydation du produit obtenu par l'acide chromique.
Exemple 2.
La tricétone décrite à l'exemple 1, de formule brute C24H3603 et fondant à 267 - 270 , peut être dégradée de la façon suivantes
0,5 partie en poids de tricétone sont dissoutes dans 24 parties en volume d'un mélange à volumes égaux de chloroforme, de benzène et d'étha- nol, et la solution, après addition de 0,3 partie en volume de benzaldéhyde ainsi que de l'éthylate de sodium préparé à partir de 0,3 partie en poids de sodium et de 7,5 parties en volume dethanol, est abandonnée 2 jours à 20 .
Après avoir procédé comme d'habitude, on recristallise le produit cristallin de la réaction, fondant à 252 - 254 , au moyen de chlorure de méthylène et de méthanolo On obtient ainsi 0,53 partie en poids de petites lamelles fon- dant à 258-260 , donnant une coloration jaune clair avec le tétranitrométhane; ce produit est le dérivé mono-benzylidénique de la tricétone ci-dessus, de formule brute C31H40O3.
0,5 parties en poids de ce dérivé benzylidénique sont mises en suspension dans 100 parties en volume d'alcool isopropylique absolu puis, après addition de 2 parties en poids d'isopropylate d'aluminium, on distil- le lentement, penant 7 heures, une partie du solvant.-Selon le mode opératoi- re usuel, on obtient des cristaux qui, après deux cristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, fondent à 222 - 2240 (légère aggluti- nation à 210 ) et sont constitués par l'hydroxydicétone de formule brute C31H42O3.
On dissout 0,5 partie en poids de cette hydroxy-di-cétone, non purifiée, de formule C31H42O3, dans 20 parties en volume d'acide acétique cristallisable et chauffe la solution 6 heures à refluxo Par refroidissement, le produit de la réaction cristallise en petites lamelles fondant à 265-267 .
Après une cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, on obtient des aiguilles fondant à 269-270 . Il s'agit du dérivé phényl-butadié- nique de formule brute C31H40O2.
0,3 partie en-poids de dérivé phényl-butadiénique de formule brute C31H40O2 sont dissoutes dans 50 parties en volume d'éther absolu et 50 parties en volume de benzène absolu, et après addition de 2 parties en poids d'hydrure de lithium-aluminium, la solution est chauffée 14 heures à re-
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fluxo En isolant le produit réactionnel comme à l'ordinaire, on obtient avec un rendement quantitatif un produit cristallin qui est acétylé en le traitant pendant 20 heures à la température ambiante avec 6 parties en volume d'un mé- lange 1:1 d'anhydride acétique et de pyridineo Après avoir isolé le produit réactionnel, on obtient 0,31 partie en poids d'un produit fondant à 199 - 203 .
Après 3 cristallisations dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol, les fines aiguilles obtenues possèdent un point de fusion constant de 208 - 209 .
Il s'agit du monoacétate de diol de formule brute C33H46O3.
0,5 partie en poids de ce composé de formule brute C33H46O3 sont dissoutes dans 350 parties en volume d'acétate d'éthyle anhydre, puis on fait passer dans la solution, pendant 30 minutes et à environ -25 , un courant d' ozone sec à 3%. La solution est alors additionnée à la température ambiante de 50 parties en volume d'acide acétique cristallisable et de 1 partie en poids de poudre de zinc, et le mélange est bien agité pendant 1 heure à cette même températureo Après le traitement habituel, on obtient 0,5 partie en poids d'un produit brut amorphe que l'on dissout dans un mélange éther de pé- trole-benzène (3:1) et chromatographie sur une colonne de 15 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Les éluats réunis d'éther de pétrole-benzène (3 si) et d' éther de pétrole-benzène (1:1) sont recristallisés chacun deux fois dans le mélange chlorure de méthylène-hexane, ce qui fournit des aiguilles prismati- ques fondant à 220 - 225 avec une forte décompositiono Ce produit est l'al- déhyde#, non-saturé de formule brute C26H38O4.
Les solutions mères de la cristallisation ci-dessus sont réunies et à nouveau chromatographiées sur une colonne de 4 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Les éluats d'éther de pétrole-benzène (9gl), (5:1) et (31) sont réunis et recristallisés deux fois dans le mélange chlorure de méthylène-hexa- ne.
Après sublimation à 150 sous un vide poussé, l'acétoxy-dicétone de formule brute C24H36O4 fond à 212 - 213 o On peut aussi l'obtenir par ozonisation de l'aldéhyde [alpha], ss-non-saturé de formule brute C26H38O4 décrit plus haute
Par saponification au moyen d'une solution éthanolique d'hydroxy- de de potassium, l'acétoxydicétone donne l'hydroxy-dicétone de formule brute C22H3403, qui fond à 228 - 230 après cristallisation au moyen de chlorure de méthylène-hexane.
Exemple 3.
8 parties en poids d'ester méthylique de l'acide trisnor-acé- toxy-lanostanedione-carboxylique sont dissoutes dans 12 parties en volume de chloroforme absolu et 8 parties en volume d'éthylène-dithioglycol, puis on fait passer dans la solution un fort courant de gaz chlorhydrique sec. Après élimination sous vide et à froid de l'acide chlorhydrique et du solvant, on fait cristalliser le résidu dans le méthanol et dans un mélange de chlorofor- me et de méthanol. On obtient 8,2 parties en poids de mono-éthylènedimercaptol de formule brute C32H5005S2, F = 206 - 208 , ([alpha])D = + 22 dans le chlorofor- me.
Par un nouveau traitement des eaux-mères à l'éthylène-dithioglycol et au gaz chlorhydrique, on peut obtenir une nouvelle quantité de monoéthylène-di- mercaptolo
42 parties en poids de mono-éthylène-dimercaptol brut sont dis- soutes dans 800 parties en volume de dioxane absolu et chauffées 6 heures à reflux avec un catalyseur au nickel préparé avec 400 parties en poids d'al- liage Raney. Après refroidissement, on filtre le nickel et lave bien au ben- zène. Par évaporation du filtrat, on obtient 38 parties en poids d'ester méthy- lique de l'acide trisnor-acétoxy-lanostanone-carboxylique brut, de formule bru- te C30H48O5.
Par cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-métha- nol, on obtient des aiguilles suintant à 155 , ,puis se solidifiant à nouveau
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et fondant à 173 - 174 . Aprés sublimation à 160 sous un vide poussé, ce produit fond à 176 - 177 o ([alpha])D = + 45 dans le chloroformeo
Par saponification alcaline, on obtient l'acide trisnor-lanos- tanolone-carboxylique de formule brute C27H44O4, qui après recristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle fond à 155 - 157 0 ([alpha])D = + 58 dans le chloroforme.
Par traitement au diazométhane il se forme l'ester méthylique correspondant de l'acide trisnor-lanostanolone-carboxylique de formule brute C28H46O4, fondant à 160 - 161 (([alpha]) = + 56 dans le chloroforme), que l'on peut recristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
Par acétylation de l'acide trisnorlanostanolone-carboxylique à l'aide de pyridine et d'anhydride acétique, on arrive à l'acétoxy-acide de formule brute C29H46O5, fondant à 171 - 172 , ([alpha])D = + 53 .
Pour préparer le dérivé acétoxy-diphényléthénique, on chauffe' 3 heures à reflux 15 parties en poids d'ester méthylique de l'acide trisnor-acétoxy la- nostanone-carboxylique avec 1500 parties en volume d'une solution normale d' hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, on verse la solution dans l'acide sulfurique dilué et extrait au chloroforme l'hydroxy-acide précipitée La so- lution chloroformique lavée à l'eau jusqu'à neutralité est additionnée d'un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther, l'hydroxy-ester brut, obte- nu après évaporation du solvant, est dissous dans 450 parties en volume de benzène absolu, et la solution complètement débarrassée de son eau par dis- tillation de 150 parties en volume de solvanto On fait alors couler la so- lution encore chaude, en 30 minutes,
dans une solution de Grignard bouillante obtenue à partir de 15 parties en poids de magnésium, 260 parties en volume d'éther absolu et 68 parties en volume de bromobenzèneo On distille ensuite environ 200 parties en'volume d'éther, fait bouillir le mélange restant en- core 7 heures à reflux en agitant., puis le verse dans un mélange de 800 par- ties en poids de glace et de 45 parties en poids de chlorured'ammonium. Le diphényle formé est séparé par entraînement à la vapeur d'eauo 'Les produits de la réaction cristallins restants, peu volatils, sont essorés, dissous dans 400 parties en volume de benzène, et la solution filtrée est évaporée.
Le ré- sidu cristallin est acétylé 3 heures au bain-marie avec 125 parties en vo- lume d'anhydride acétique et 125 parties en volume de pyridine, l'excès d' anhydride acétique est détruit par de l'eau, le produit acétylé précipité est repris par le chloroforme et la solution chloroformique est lavée à 1' acide chlorhydrique dilué, à une solution saturée de bicarbonate de soude et enfin à l'eau.
Après évaporation du chloroforme, on dissout le résidu dans 450 parties en volume de benzène et chauffe la solution 1 heure à reflux après addition de 0,15 partie en poids d'iode. La solution encore chaude, de couleur foncée, est alors additionnée de. 450 parties en volume d'éther de pétrole et d'un peu de charbon actif, portée à nouveau 45 minutes à l'ébullition à re- flux, puis filtrée sur une colonne de 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Après développement du chromatogramme à l'aide de 1000 parties en volume d'un mélange éther de pétrole-benzène (lgl), 250 parties en volume de benzène et 350 parties en volume d'un mélange benzène-éther (1:1), on obtient au total 16,8 parties en poids de cristaux faiblement jaunâtres fondant entre 160 et 180 . Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de mé- thanol, on obtient 10,9 parties en poids du dérivé acétoxy-diphényléthénique en petites lamelles fondant à 190 -191 , de formule brute C41H54O3, ([alpha])D = + 74 dans le chloroforme.
Par saponification alcaline de l'acétate, on obtient, après cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, le dérivé hydroxy-diphényléthénique, en fines aiguilles réunies en faisceaux, fondant de façon peu nette entre 243 et 250 ; ([alpha])D = + 72 dans le chloroforme.
4,3 parties en poids de ce dérivé acétoxy-diphényléthénique sont dissoutes dans 120 parties en volume de tétrachlorure de carbone absolu, et après addition de 1,38 partie en poids de N-bromosuccinimide à 94%, la solu-
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tion est portée 20 minutes à l'ébullition sous un fort éclairage, de-façon que 40 parties en volume de solvant distillento Déjà au bout d'environ 4 mi- nutes on peut constater dans le distillat la présence d'acide bromhydrique.
Après refroidissement, on filtre le succinimide et le lave avec 40 parties en volume de tétrachlorure de carboneo
Les solutions dans le tétrachlorure de carbone provenant de trois opérations semblables sont réunies et chauffées 5 heures à reflux pour achever la scission d'acide bromhydrique, après addition de 23 parties en vo- lume d'acide acétique cristallisable et de 2 parties en volume d'anhydride acétique. Après évaporation du mélange de solvants, le résidu est dissous dans un peu de benzène et le solvant évaporé sous vide, ce qui permet d'éliminer les dernières traces d'acide acétiqueo Le produit brut est purifié par chroma- tographie sur une colonne contenant 150 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Avec 900 parties en volume d'un mélange éther de pétrole-benzène (1:1) et 500 parties en volume de benzène, sont éluées au total 11 parties en poids de cristaux suintant à environ 180 puis fondant à 204 - 211 o Après une cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 7,8 parties en poids du dérivé acétoxy-diphényl-butadiénique de formule brute C41H52O3, en aiguilles réunies en éventails, fondante à 221 - 222 , ([alpha])D = + 52 dans le chloroformeo On peut isoler de la solution-mère des cristaux fon- dant un peu plus baso
L'hydrolyse alcaline conduit au dérivé hydroxylé libre,hydroxy- diphényl-butadiénique, cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en courtes aiguilles réunies en étoiles, fondant à 250 - 251 .
Une solution de 10,9 parties en poids du dérivé acétoxy-diphé- nyl-butadiénique dans un mélange de 240 parties en volume de chlorure de mé- thylène, 240 parties en volume d'acide acétique glacial et 48 parties en vo- lume d'eau, est additionnée en 1 heure, à 0 - 3 et en agitant, d'une solu- tion de 9 parties en poids de trioxyde de chrome dans 144 parties en volume d' acide acétique à 80%.
Le mélange est abandonné 2 heures 3/4 à 0 , porté en 30 minutes à 18 , puis abandonné encore 2 heures 1/2 à cette températureo L'ex- cès d'acide chromique est détruit en ajoutant prudemment du méthanol,le mé- lange réactionnel est introduit dans de l'eau en agitant et le précipité repris par un mélange d'éther et de chlorure de méthylèneo Pour en séparer la ssss-diphényl-acroléine, le produit d'oxydation neutre isolé de façon habi- tuelle est traité avec de l'éther de pétrole, et l'on recristallise le résidu fondant à 218 - 223 dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol.
On obtient l'acétoxy-dicétone de formule brute C26H40O4, F = 232 - 233 , ([alpha])D = + 109 dans le chloroformeo
Par saponification alcaline et après recristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient l'hydroxy-dicéto- ne de formule brute C24H38O3, suintant légèrement à 231 et fondant de façon peu nette et avec décomposition à 241 - 247 o
27 parties en poids de cette hydroxy-dicétone C24H38O3 sont dis- soutes dans 120 parties en volume de benzène, 120 parties en volume de chloru- re de méthylène et 40 parties en volume d'acide acétique cristallisable, et la solution, après avoir été additionnée de 40 parties en volume d'une solution d'acide chromique préparée selon Kiliani, est fortement agitée 1/4 d'heure à température ambiante.
En isolant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient un produit brut cristallin, fondant à 256- 259 qui, après 3 re- cristallisations dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, fournit la dicétone de formule brute C24H36O3, en aiguilles plates à point de fusion constant 265 - 267 , ([alpha])D = + 112 ' dans le chloroforme.
1 partie en poids d'acétoxy-dicétone de formule brute C26H40O4 est dissoute dans 21 parties en volume d'un mélange à volumes égaux de chloroforme, de benzène et d'éthanol, et la solution, après addition de 0,6 partie en volume de benzaldéhyde pure et d'une solution de 1,5 partie en
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poids d'éthylate de sodium dans 15 parties en volume d'éthanol absolu, est abandonnée à elle-même 24 heures à 20 o Après avoir isolé le produit réac- tionnel de manière usuelle, le produit brut partiellement cristallin est soumis à une acétylation complémentaire par dissolution dans 10 parties en volume de pyridine et 10 parties en volume d'anhydride acétique, et abandon au repos, une nuit, à la température ambianteo En isolant le produit réac- tionnel, on obtient 1,
45 partie en poids d'un'produit brut légèrement jaunâ- tre et souillé de bénzaldéhyde, cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en petites lamelles bien formées, fondant à 200 - 202 .
Après deux cristallisations, le dérivé monobenzylidénique de formule brute C33H4404 présente un point de fusion constant F = 204 - 206 0
0,8 partie en poids de ce dérivé monobenzylidénique est mise en suspension dans 100 parties en volume d'alcool isopropylique absolu.
Après addition de 2 parties en poids d'isopropylate d'aluminium, on distille lentement, en 7 heures, une certaine quantité du solvant (environ 50 parties en volume).
En isolant le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient une masse blanche écumeuse que l'on dissout dans 40 parties en volume d'acide acéti- que cristallisable et chauffe 5heures 1/2 à reflux pour effectuer la scis- sion d'eauo Après addition de 40 parties en volume d'anhydride acétique, on fait encore bouillir 30 minutes à reflux ;
après refroidissement on dé- truit l'anhydride acétique par addition de méthanol, et concentre en partie la solution, le dérivé phénylbutadiénique de formule brute C33H4403 cris- tallisant alors en fines aiguilles plates fondant à 277 - 278 (léger suin- tement à 225 )0
0,5 partie en poids de cette substance est dissoute dans 170 parties en volume d'acétate d'éthyle absolu et la solution traitée entre -20 à -25 par un excès d'ozoneo Après addition de 40 parties en volume d' acide acétique cristallisable, on agite fortement une heure à la températu- re ordinaire et 1 heure à 50 , en ajoutant par petites portions de la poudre de zinco Le traitement habituel fournit un produit brut, amorphe et neutre, que l'on chromatographie sur 15 parties en poids d'oxyde d'aluminiumo Au moyen de mélanges benzène-éther de pétrole et de benzène,
on peut obtenir, à coté d'une fraction fondant un peu plus bas, des éluats (0,2 partie en poids), fondant à 210 - 221 o A l'aide de mélanges benzène-éther, on obtient, à côté de deux fractions intermédiaires fondant à environ 172 - 185 , des traces d' un produit fondant entre 229 et 241 . Celui-cifournit, avec les produits des éluats obtenus au moyen de benzène-éther de pétrole, un mélange fondant à 172 - 180 .
Il doit s'agir vraisemblablement d'un aldéhyde #, #-non-saturé formé comme produit secondaire au cours de l'ozonisationo La cristallisation des éluats de benzène-éther de pétrole et de benzène dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'hexane fournit l'acétoxy-dicétone de formule brute C24H36O4,sous forme d'aiguilles plates réunies en éventails, fondant à 220- 222 , ([alpha])D = + 84 dans le chloroforme.
On dissout 1,4 partie en poids de l'acétoxy-dicétone fondant à 220 - 222 , dans 200 parties en volume d'une solution 0,5 normale d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, puis on chauffe cette solution pendant 2 heu- res au réfrigérant à refluxo Le produit d'hydrolyse cristallin, obtenu de manière usuelle à partir de la solution réactionnelle, de formule brute C22H34O3, fondant à 235 - 240 , est mis en solution dans 100 parties en volume de chlorure de méthylène et 30 parties en volume d'acide acétique cristallisable ; ajoute 30 parties en volume d'une solution de trioxyde de chrome, préparée selon Kiliani, et se- coue énergiquement pendant 1/4 d'heure à 20 0 On détruit l'excès- de trioxyde de chrome en ajoutant 20 parties en volume de méthanol, puis isole le produit réactionnel, de manière usuelle ;
on obtient ainsi la tricétone C22H32O3 qui, après recristallisation au moyen de chloru-
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re de méthylène et d'hexane, donne de fines aiguilles fondant à 174 - 176 0 REVENDICATIONS.-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR: THE PREPARATION OF .PRODUCTS OF: DEGRADATION OF .TRITERPENES
TETRACYCLICS.
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The numerous tetracycl.ques9 two or more times unsaturated triterpenes found in different natural products, for example lanostadienol and l8agnoster.ne obtained from sheep's ooze, euphol from various euphorbiaceae, tirucallol from euphorbium. tix ucalli9 elemadene-nol- and elemadienone-carboxylic acids of the Manila djélemi resin and others, can be degraded by oxidation with loss of 3 carbon atoms., into acids with 27 carbon atoms of an intense yellow whose molecule contains the group O.
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. -c-6 = d-G- These acids can be converted by reduction into the corresponding di-hydrogenated derivatives containing the group-
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9 y r '-C-CH-CH-G-.
The present invention relates to a process for degrading
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acids with 27 carbon atoms obtained from tetracyclic triterpenes, characterized in that derivatives of these acids are converted. by reaction with organo-metallic compounds9 to the corresponding carbinols., then the following transformations are carried out starting from the latter, starting directly or indirectly with water, introducing a halogen atom in position c (from the double bond formed., halogenated hydracid scission of these compounds, treatment of the dienes thus obtained with oxidants, optionally before or after the oxidation, introduction of a halogen atom in position ± of the diene group or ketone,
and if desired, replacement of this halogen atom with a free or substituted hydroxyl group ,,, then optionally degradation of the acyl residue of the ketones obtained to a carboxylic, hydroxylic or ketone group.
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Derivatives of acids with 27 carbon atoms obtained by oxidative degradation of three carbon atoms are used as starting products.
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tetracyclic triterpenes, particularly their esters, their nitriles, their halides or their anhydrides. These acids are, for example, the acids with 27 carbon atoms corresponding to the tetracyclic triterpenes plus.
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several times unsaturated such as lanost adiene, agnosterin, euphol, tirucallol ,,, elemadienol- and elemadienone-carboxylic acids. A hydroxyl group present can be protected from the reactions to be carried out, inter alia by
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transformation into an esterified or alkoxylated hydroxyl group, for example into an acetoxy9 propionyloxys benzoyloxy methoxy, benzyloxy or tetrahydropyranylQx group.
In these starting products the double bonds may be partly or fully saturated with hydrogen. It is also possible to use as derivatives
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of the acids mentioned, those in which the diketone group is found modified.
The carboxylic acid derivatives are reacted with organo-metallic compounds such as magnesium compounds, particularly aryl-magnesium halides such as # henyl * na ± neesium halides. thus = - tertiary carbinols; 'or ketones, the latter can be transformed into carbinols by nï.râutretreat3.ent..à. i, 9aidedē cōmposs o: ggnu6% 94-talliques or These carbinols formed are cleaved directly from water .. or else the hydroxyl group is first replaced by a halogen or by a hydroxy group.
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The substituted hydroxyl group can finally be removed, for example by thermal decomposition or by treatment with agents capable of cleaving acids or alcohols from these compounds.
It is also possible to form the double bond directly by the action of organometallic compounds at elevated temperature.
For the various halogenations according to the present process, halogens, such as bromine or imides or amides halogenated with nitrogen, for example by bromine or chlorine, especially succinimides or chlorine, are employed.
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N-ha1 generated phthalimides or else acetamidesa propionamides9 N-halogenated dia- ketajnides or acetanilides or benzanilides which are halogenated or nitrated on the nucleus and N-halogenated. The halogenation is advantageously carried out with exposure to light radiation and / or with the addition of a cata-
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lyseurp, for example benzoyl peroxide, in an indifferent solvent such as carbon tetrachloride or aliphatic or alicyclic hydrocarbons optionally by heating the reactiorme2lé solution.
An intense source of artificial or natural light can be used for irradiation.
The halogenated hydracid scission of these compounds can be carried out by heating, or especially with the aid of basic substances ,,, for example amines
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tertiary like pyridine, conidium quinoline, dimethylaniline or cyclohexylamine-0
The replacement of a halogen atom by a hydroxyl which is free or substituted in the [alpha] position with respect to the diene group or the keton group takes place, for example by means of hydrolysing agents, such as solvents.
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aqueous., in particular by means of mixtures of water and irrigating solvents such as acetone or dioxane diluted, or by means of agents for converting one ester into another ester,
for example by means of dicarboxylic or sulphonic acid salts such as the salts of acetic, propionic, ben-
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zoic9 methanesulphonic or toluenesulphonic .. or by means of d9ether.fication9 agents for example alcohols or phenols such as methanol ethanol. lalcohol benzyl.que9 tetra-acylglucoses or leslepta-acyllactoses or alcoholates or phenolates corresponding.
For the oxidation of the dienes according to the invention, a compound of trivalent chromium such as chromic acid or permanent
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ganate, 19ozone, peroxides such as perbenzoic and monoperphthalic acids or hydrogen peroxide, advantageously in the presence of osmium tetraoxide.
Depending on the oxidants used, the diene structure is directly split or ozonides, glycols or oxides are first obtained. Ozonides can be cleaved by hydrolysis, by reduction or by oxidation, and the -oxides
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transformed into glycols by hydrolysis. The cleavage of these glycols is carried out, for example, by means of chromic diacid of lead tetraacetate or of periodic acid. If the dienes obtained according to the invention, their compounds or their ±% halogenated derivatives in which the halogen atom has been converted into a substituted hydroxyl group, are subjected to oxidation, then ketones are obtained.
But if in the halogenated dienes the halogen has been replaced by a free hydroxyl group, acids are formed. It is possible in the ketones obtained, which contain 6 carbon atoms less than the tetracyclic triterpenes, by operating according to methods known per se for the degradation
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dation of alkyl ketones9 replacing the acyl residue with a carboxyl, a hydroxyl or an oxo group, which results in degradation products containing 7 to 8 carbon atoms less.
The last mentioned process consists., By
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for example. to convert the alkyl ketone9 by reaction with an aldehyde .. to a methylene compound, to treat the latter after reduction of the ketone group .. with an agent for removing water .. and to oxidize the diene compounds obtained, which leads to the formation of ketones and unsaturated aldehydes
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in c,. / 9,
The present invention also includes all variants of the process, in which it is possible either to stop the process at any stage, or to start with a compound obtained as an intermediate product at a certain stage of the process.
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process .. and complete all remaining stages "" cî '#': only .one part- of. these.
The products of the present invention can be used in the industry as intermediates for the preparation of useful compounds, in particular. in therapy.
The present invention also relates, as new industrial products, to the products conforming to those obtained by the process defined above; however, these products are not protected by the present patent in themselves, as they would be used in human therapy.
The invention is described in the following examples.
Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
1.4 parts by weight of the methyl ester of trisnorlanos acid
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tane-dione-carboxylic C2SH4404 "(M = 124 - 126) 9 are dissolved in 50 parts by volume of dry benzene, and after distillation of 20 parts by volume of benzene .. slowly added to a boiling solution of sodium bromide.
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phenyl-magnesium prepared from 1.5 parts by weight of pure magnesium, 9J172 parts by weight of bromobenzene and 42 parts by volume of ether. The mixture is boiled for about 8 1/2 hours, poured into a mixture of water .. ice
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and ammonium chloride, separates the formed diphenyl, by stripping with water vapor, takes up the non-volatile products of the reaction with an ether-chloroform mixture, and isolates the reaction product in the usual manner.
In this way 1.9 parts by weight of a weakly yellow melting product are obtained.
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between 206 and 215 9 which is subjected to chromatography in a column containing 50 parts by weight of aluminum oxide. Using a mixture of ether
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petroleum and benzene (1. * 1); then using benzene, a total of 1.7 parts by weight of a diphenyl-carbinol crystallizing in a mixture of methylene chloride-hexane in needles, melting with decomposition at 232 - is isolated.
EMI3.10
237.
This diphenyl-carbinol C39H5203 is dissolved for it to split from water, in 75 parts by volume of benzene, then the mixture is boiled for 1 hour.
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solution after addition of 0.02 part by weight d2iodgD. After having isolated the product of the water cleavage in the usual manner, it is chromatographed.
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advantageously on a column of 45 parts by weight of aluminum oxide.
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Benzene makes it possible to elute 19 1 part by weight of a crystalline product which, in a mixture of methylene chloride and methanol or of methylene chloride and hexane gives small shiny lamellae, melting at 268 -
EMI4.2
271.
Water cleavage can also be carried out with phosphorus oxychloride and pyridine.
EMI4.3
The diphenylethenic derivative thus obtained, of formula C39H5002 $, is then treated as follows with N-bromosuccinimide:
9.1 parts by weight of this derivative are dissolved by heating in 600 parts by volume of carbon tetrachloride; 3.2 (parts by weight of 90% N-bromosuccinimide) are added to the hot solution, then kept boiling for 1/4 hour at reflux, with irradiation by 750 watt lamps. let the mixture cool
EMI4.4
Being succinimide, the carbon tetrachloride evaporates and the residue is heated with 100 parts by volume of pyridine for 3/4 of an hour.
By isolating the reaction product as usual, 990 parts by weight of a brown crude product are obtained which are advantageously purified by chromatography on a column of 300 parts by weight of aluminum oxide. The petro-ether mixture
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-benzene (1x1) and benzene allow a total of 7p6 parts by weight of crystals melting at 206-207 to be luted. After crystallization in a mixture of methylenenethano191 chloride, the product crystallized in small plates or in shiny needles melts at 207-213. reaction with tetra-nitro-methane shows that -%
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diphenyl-butadienic derivative C39H4802 obtained is very unsaturated (brown color) o 4S 2
To continue the degradation we dissolve 4,
2 parts by weight of this diene in 75 parts by volume of methylene chloride and 75 parts by volume of 80% acetic acid, and the solution is added at the temperature or-
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dinaries of 3 1 parts by weight of chromic diacid dissolved in 75 parts by volume of 80% acetic diacid. After standing for two hours at room temperature, the excess oxidant is destroyed by adding methanol and the oxidation products isolated in the usual way. 4 parts by weight of neutral oxidation products are thus obtained comprising the triketone of crude formula
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CUHi60j and 1a, /; known diphenyl-acrolein9.
These two compounds are advantageously separated from each other by digestion with 10 parts by volume of cold pentane in which essentially only diphenyl-acrolein is soluble. The pentane solution provides 1 part by weight of A.-4. -diphenYl-acroleineo The oxidation products insoluble in pentane (215 parts by weight) crystallize from a mixture of methylene chloride-methanol into small lamellae melting at 267-270.
The reaction with tetra-nitro methane shows that this triketone of crude formula C. 2,603 is saturated; it presents in the ultraviolet an absorption spectrum characteristic of the isolated carbonyl groups, with a maximum at 290 mm9 lodge 2g0 In a similar way the methyl ester of 19 acid-toxy-lanostanedione-carboxylic acid (F = 203 - 205) provides an acetoxy-trieétone melting at 244 - 247 of the crude formula C26H305
If the degradation reactions described above are carried out on the acid with 27 carbon atoms having the group O 0
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it s s n -C-C = C-C- = obtained from euphol, we obtain a triketone of formula
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crude C24H3603 "crystallizing in needles in a mixture of methylene chloride-hexane, and melting at 226-228.
The triketone described above, melting at 267-270, of crude formula C24H36O3, obtained from the methyl ester of trisnorlanostanedione-carboxylic acid, is itself degraded as follows:
2 parts by weight of this ketone are dissolved by heating slightly in 300 parts by volume of dioxane. The clear solution is addi-
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portioned at room temperature with a solution of 20 parts by weight of potassium iodide, 10 parts by weight of iodine and 8 parts by weight of potassium hydroxide in 80 parts by volume of water . The mixture is left for 1 hour at room temperature, acidified with dilute sulfuric acid and the excess iodine destroyed by adding sodium bisulfite.
By isolating the reaction product in the usual way, 0.45 part by weight of a neutral product and 2 parts by weight of an acidic product are obtained. The first is sublimated at 90 in the vacuum of a water pump; melts at 110 - 112 and is identical to iodoform. The acid product of the above oxidation with iodine solution crystallizes from the mixture of methylene chloride-hexane in fine needles melting at 260-265 with decomposition. The reaction with tetranitomethane shows that this acid, of the crude formula C23H34O4, is saturated; it gives no color reaction with an alcoholic ferric chloride solution.
By esterification with diazomethane and crystallization in a mixture of methylene chloride-methanol, the methyl ester of the crude formula C24H36O4, melting between 217 and 228, is obtained.
We also arrive at the acid named above by halogenation of diphenyl-butadiene of crude formula C39H48O2, for example using N-bromosuccinimide, replacement of halogen, in the halogen compound obtained, with a hydroxyl, and oxidation of the product obtained by chromic acid.
Example 2.
The triketone described in Example 1, of crude formula C24H3603 and melting at 267-270, can be degraded in the following way
0.5 part by weight of triketone are dissolved in 24 parts by volume of a mixture of equal volumes of chloroform, benzene and ethanol, and the solution, after addition of 0.3 part by volume of benzaldehyde as well that sodium ethoxide prepared from 0.3 part by weight of sodium and 7.5 parts by volume of ethanol, is left for 2 days at 20.
After proceeding as usual, the crystalline reaction product, melting at 252 - 254, is recrystallized by means of methylene chloride and methanolo.This gives 0.53 part by weight of small lamellae melting at 258-. 260, giving a light yellow color with tetranitromethane; this product is the mono-benzylidene derivative of the above triketone, of the crude formula C31H40O3.
0.5 parts by weight of this benzylidene derivative are suspended in 100 parts by volume of absolute isopropyl alcohol and then, after addition of 2 parts by weight of aluminum isopropylate, it is distilled slowly, for 7 hours, part of the solvent.-According to the usual procedure, crystals are obtained which, after two crystallizations from a methylene chloride-methanol mixture, melt at 222 - 2240 (slight agglutination at 210) and consist of l hydroxydiketone of the crude formula C31H42O3.
0.5 part by weight of this hydroxy-di-ketone, unpurified, of formula C31H42O3, is dissolved in 20 parts by volume of crystallizable acetic acid and the solution is heated for 6 hours under reflux. By cooling, the reaction product crystallizes in small strips melting at 265-267.
After crystallization from a methylene chloride-methanol mixture, needles melting at 269-270 are obtained. It is the phenyl-butadiene derivative of the crude formula C31H40O2.
0.3 part by weight of phenyl-butadiene derivative of the crude formula C31H40O2 are dissolved in 50 parts by volume of absolute ether and 50 parts by volume of absolute benzene, and after addition of 2 parts by weight of lithium hydride aluminum, the solution is heated 14 hours to re
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fluxo By isolating the reaction product as usual, a crystalline product is obtained in quantitative yield which is acetylated by treating it for 20 hours at room temperature with 6 parts by volume of a 1: 1 mixture of Acetic anhydride and of pyridine. After having isolated the reaction product, 0.31 part by weight of a product melting at 199-203 is obtained.
After 3 crystallizations from a methylene chloride-methanol mixture, the fine needles obtained have a constant melting point of 208 - 209.
It is the diol monoacetate of the crude formula C33H46O3.
0.5 part by weight of this compound of the crude formula C33H46O3 are dissolved in 350 parts by volume of anhydrous ethyl acetate, then a stream of ozone is passed through the solution for 30 minutes and at approximately -25. 3% dry. To the solution is then added at room temperature 50 parts by volume of crystallizable acetic acid and 1 part by weight of zinc powder, and the mixture is stirred well for 1 hour at this same temperature. After the usual treatment, one obtains 0.5 part by weight of an amorphous crude product which is dissolved in a mixture of petroleum ether-benzene (3: 1) and chromatographed on a column of 15 parts by weight of aluminum oxide.
The combined eluates of petroleum ether-benzene (3 si) and petroleum ether-benzene (1: 1) are each recrystallized twice from the mixture of methylene chloride-hexane, which provides prismatic needles melting. at 220 - 225 with strong decomposition o This product is # aldehyde, unsaturated with the crude formula C26H38O4.
The stock solutions from the above crystallization are combined and chromatographed again on a column containing 4 parts by weight of aluminum oxide. The petroleum ether-benzene eluates (9g1), (5: 1) and (31) are combined and recrystallized twice from a mixture of methylene chloride-hexane.
After sublimation at 150 under a high vacuum, the acetoxy-diketone of the crude formula C24H36O4 melts at 212 - 213 o It can also be obtained by ozonization of the [alpha], ss-unsaturated aldehyde of the crude formula C26H38O4 described higher
On saponification with an ethanolic solution of potassium hydroxide, the acetoxydiketone gives the hydroxy-diketone of the molecular formula C22H3403, which melts at 228-230 after crystallization using methylene chloride-hexane.
Example 3.
8 parts by weight of methyl ester of trisnor-acetoxy-lanostanedione-carboxylic acid are dissolved in 12 parts by volume of absolute chloroform and 8 parts by volume of ethylene-dithioglycol, then passed into the solution a strong current of dry hydrochloric gas. After removing the hydrochloric acid and the solvent under vacuum and in the cold, the residue is crystallized from methanol and from a mixture of chloroform and methanol. 8.2 parts by weight of mono-ethylenedimercaptol of the crude formula C32H5005S2, F = 206 - 208, ([alpha]) D = + 22 in chloroform are obtained.
By further treatment of the mother liquors with ethylene-dithioglycol and hydrochloric gas, a new quantity of monoethylene-di-mercaptolo can be obtained.
42 parts by weight of crude mono-ethylene-dimercaptol are dissolved in 800 parts by volume of absolute dioxane and heated for 6 hours at reflux with a nickel catalyst prepared with 400 parts by weight of Raney alloy. After cooling, the nickel is filtered off and washed well with benzene. By evaporation of the filtrate, 38 parts by weight of crude trisnor-acetoxy-lanostanone-carboxylic acid methyl ester are obtained, of the basic formula C30H48O5.
By crystallization in a mixture of methylene chloride-methanol, needles are obtained which ooze at 155, then solidify again.
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and melting at 173 - 174. After sublimation at 160 under a high vacuum, this product melts at 176 - 177 o ([alpha]) D = + 45 in chloroformo
By alkaline saponification, one obtains the trisnor-lanostanolone-carboxylic acid of the crude formula C27H44O4, which after recrystallization in ethyl acetate melts at 155 - 157 0 ([alpha]) D = + 58 in the chloroform.
By treatment with diazomethane, the corresponding methyl ester of trisnor-lanostanolone-carboxylic acid of the crude formula C28H46O4, melting at 160 - 161 (([alpha]) = + 56 in chloroform) is formed, which can be recrystallize from a mixture of methylene chloride and hexane.
By acetylation of trisnorlanostanolone-carboxylic acid using pyridine and acetic anhydride, we arrive at the acetoxy-acid of the crude formula C29H46O5, melting at 171 - 172, ([alpha]) D = + 53.
To prepare the acetoxy-diphenylethenic derivative, 15 parts by weight of trisnor-acetoxy la-nostanone-carboxylic acid methyl ester are heated for 3 hours under reflux with 1500 parts by volume of a normal solution of potassium hydroxide. into ethanol, the solution is poured into dilute sulfuric acid and the precipitated hydroxy-acid is extracted with chloroform. The chloroform solution, washed with water until neutral, is added with an excess of a solution of diazomethane in ether, the crude hydroxy-ester, obtained after evaporation of the solvent, is dissolved in 450 parts by volume of absolute benzene, and the solution completely freed of its water by distilling 150 parts by volume of solvento The still hot solution is then run in over 30 minutes,
in a boiling Grignard solution obtained from 15 parts by weight of magnesium, 260 parts by volume of absolute ether and 68 parts by volume of bromobenzene o Then distilled about 200 parts by volume of ether, boiled the remaining mixture A further 7 hours at reflux with stirring, then poured into a mixture of 800 parts by weight of ice and 45 parts by weight of ammonium chloride. The diphenyl formed is separated by stripping with steam. The remaining crystalline reaction products, which are not very volatile, are drained, dissolved in 400 parts by volume of benzene, and the filtered solution is evaporated.
The crystalline residue is acetylated for 3 hours in a water bath with 125 parts by volume of acetic anhydride and 125 parts by volume of pyridine, the excess acetic anhydride is destroyed with water, the acetylated product. The precipitate is taken up in chloroform and the chloroform solution is washed with dilute hydrochloric acid, with saturated sodium bicarbonate solution and finally with water.
After evaporation of the chloroform, the residue is dissolved in 450 parts by volume of benzene and the solution is heated for 1 hour at reflux after addition of 0.15 part by weight of iodine. The still hot solution, dark in color, is then added with. 450 parts by volume of petroleum ether and a little activated charcoal, brought to reflux again for 45 minutes, then filtered through a column of 150 parts by weight of aluminum oxide.
After development of the chromatogram using 1000 parts by volume of a petroleum ether-benzene mixture (lgl), 250 parts by volume of benzene and 350 parts by volume of a benzene-ether mixture (1: 1), a total of 16.8 parts by weight of slightly yellowish crystals, melting between 160 and 180, are obtained. After crystallization from a mixture of methylene chloride and methanol, 10.9 parts by weight of the acetoxy-diphenylethenic derivative are obtained in small lamellae melting at 190 -191, of the crude formula C41H54O3, ([alpha]) D = + 74 in chloroform.
By alkaline saponification of the acetate, after crystallization in a mixture of methylene chloride and hexane, the hydroxy-diphenylethenic derivative is obtained, in fine needles united in bundles, melting indistinctly between 243 and 250; ([alpha]) D = + 72 in chloroform.
4.3 parts by weight of this acetoxy-diphenylethenic derivative are dissolved in 120 parts by volume of absolute carbon tetrachloride, and after addition of 1.38 part by weight of 94% N-bromosuccinimide, the solu-
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tion is brought to the boil for 20 minutes under bright light, so that 40 parts by volume of solvent will distill. Already after about 4 minutes, the presence of hydrobromic acid can be seen in the distillate.
After cooling, the succinimide is filtered off and washed with 40 parts by volume of carbon tetrachloride.
The solutions in carbon tetrachloride from three similar operations are combined and heated for 5 hours at reflux to complete the cleavage of hydrobromic acid, after addition of 23 parts by volume of crystallizable acetic acid and 2 parts by volume of acetic anhydride. After evaporation of the mixture of solvents, the residue is dissolved in a little benzene and the solvent evaporated in vacuo, which makes it possible to remove the last traces of acetic acid. The crude product is purified by chromatography on a column containing 150 parts by weight of aluminum oxide.
With 900 parts by volume of a petroleum ether-benzene mixture (1: 1) and 500 parts by volume of benzene, are eluted in total 11 parts by weight of crystals oozing at about 180 and then melting at 204 - 211 o After a crystallization from a mixture of methylene chloride and hexane, 7.8 parts by weight of the acetoxy-diphenyl-butadiene derivative of the crude formula C41H52O3 are obtained, in needles united in fans, melting at 221 - 222, ([alpha ]) D = + 52 in chloroformo Crystals melting a little lower can be isolated from the stock solution.
The alkaline hydrolysis leads to the free hydroxylated derivative, hydroxy-diphenyl-butadienic, crystallizing from a mixture of methylene chloride and hexane in short needles united in stars, melting at 250 - 251.
A solution of 10.9 parts by weight of the acetoxy-diphenyl-butadiene derivative in a mixture of 240 parts by volume of methylene chloride, 240 parts by volume of glacial acetic acid and 48 parts by volume of Water is added over 1 hour, at 0-3 and with stirring, a solution of 9 parts by weight of chromium trioxide in 144 parts by volume of 80% acetic acid.
The mixture is left for 2 3/4 hours at 0, brought in 30 minutes to 18, then left for another 2 1/2 hours at this temperature. The excess chromic acid is destroyed by carefully adding methanol, the methanol. The reaction mixture is introduced into water while stirring and the precipitate taken up in a mixture of ether and methylene chloride. To separate the ssss-diphenyl-acrolein therefrom, the neutral oxidation product isolated in the usual way is treated with petroleum ether, and the residue, melting at 218-223, is recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol.
Acetoxy-diketone is obtained with the crude formula C26H40O4, F = 232 - 233, ([alpha]) D = + 109 in chloroformo
By alkaline saponification and after recrystallization from a mixture of methanol and methylene chloride, hydroxy-diketone of the crude formula C24H38O3 is obtained, which oozes slightly at 231 and melts inconspicuously and with decomposition at 241 - 247 o
27 parts by weight of this hydroxy-diketone C24H38O3 are dissolved in 120 parts by volume of benzene, 120 parts by volume of methylene chloride and 40 parts by volume of crystallizable acetic acid, and the solution, after having been added with 40 parts by volume of a solution of chromic acid prepared according to Kiliani, is strongly stirred for 1/4 hour at room temperature.
By isolating the reaction product in the usual way, a crude crystalline product is obtained, melting at 256-259 which, after 3 recrystallizations from a mixture of methylene chloride and methanol, gives the diketone of the crude formula C24H36O3, in flat needles. at constant melting point 265 - 267, ([alpha]) D = + 112 'in chloroform.
1 part by weight of acetoxy-diketone of the crude formula C26H40O4 is dissolved in 21 parts by volume of a mixture of equal volumes of chloroform, benzene and ethanol, and the solution, after addition of 0.6 part by volume of pure benzaldehyde and a 1.5 part solution
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weight of sodium ethoxide in 15 parts by volume of absolute ethanol, is left to itself for 24 hours at 20 ° C. After having isolated the reaction product in the usual way, the partially crystalline crude product is subjected to an additional acetylation by dissolving in 10 parts by volume of pyridine and 10 parts by volume of acetic anhydride, and leaving to stand overnight at room temperature. By isolating the reaction product, 1 is obtained,
45 parts by weight of a crude, slightly yellowish and soiled with benzaldehyde, crystallizing from a mixture of methylene chloride and hexane in small, well-formed lamellae, melting point 200-202.
After two crystallizations, the monobenzylidene derivative of the crude formula C33H4404 has a constant melting point F = 204 - 206 0
0.8 part by weight of this monobenzylidene derivative is suspended in 100 parts by volume of absolute isopropyl alcohol.
After addition of 2 parts by weight of aluminum isopropylate, a certain amount of the solvent (approximately 50 parts by volume) is slowly distilled over 7 hours.
By isolating the reaction product in the usual way, a frothy white mass is obtained which is dissolved in 40 parts by volume of crystallizable acetic acid and heated for 5 1/2 hours at reflux to effect the water splitting. addition of 40 parts by volume of acetic anhydride, the mixture is further boiled for 30 minutes at reflux;
after cooling, acetic anhydride is destroyed by adding methanol, and the solution is partially concentrated, the phenylbutadiene derivative of the crude formula C33H4403 then crystallizing in fine flat needles, melting at 277 - 278 (slight dripping at 225). 0
0.5 part by weight of this substance is dissolved in 170 parts by volume of absolute ethyl acetate and the solution treated between -20 to -25 with an excess of ozone After addition of 40 parts by volume of acetic acid crystallizable, vigorous stirring is carried out for one hour at room temperature and for 1 hour at 50, with the addition of zinc powder in small portions. The usual treatment gives a crude, amorphous and neutral product, which is chromatographed on 15 parts in weight of aluminum oxide o Using benzene-petroleum ether mixtures and benzene,
it is possible to obtain, next to a slightly lower melting fraction, eluates (0.2 part by weight), melting at 210 - 221 o Using benzene-ether mixtures, one obtains, next to two intermediate fractions melting at about 172 - 185, traces of a product melting between 229 and 241. This provides, with the products of the eluates obtained by means of benzene-petroleum ether, a mixture melting at 172-180.
It must probably be a #, # -unsaturated aldehyde formed as a side product during ozonization o Crystallization of the eluates of petroleum ether and benzene from benzene in a mixture of methylene chloride and of hexane provides the acetoxy-diketone of the crude formula C24H36O4, in the form of flat needles united in fans, melting at 220-222, ([alpha]) D = + 84 in chloroform.
1.4 part by weight of the acetoxy-diketone, melting at 220-222, is dissolved in 200 parts by volume of a 0.5 normal solution of potassium hydroxide in ethanol, then this solution is heated for 2 hours in a reflux condenser The crystalline hydrolysis product, obtained in the usual way from the reaction solution, of crude formula C22H34O3, melting at 235 - 240, is dissolved in 100 parts by volume of methylene chloride and 30 parts by volume of crystallizable acetic acid; add 30 parts by volume of a solution of chromium trioxide, prepared according to Kiliani, and stir vigorously for 1/4 hour at 20 ° C. The excess chromium trioxide is destroyed by adding 20 parts by volume of methanol, then isolates the reaction product in the usual manner;
this gives the triketone C22H32O3 which, after recrystallization by means of chloru-
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re of methylene and hexane, gives fine needles melting at 174 - 176 0 CLAIMS.-
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