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" Procédé de fabrication d'acides phénylacétiques substitués au noyau ".
Selon l'invention, on a trouvé dans l'acide-3-fluoro-4- hydroxyphénylacétique. et ses dérivés 0-alcoyliques et leurs sels, des composés de valeur qui trouvent emploi comme produits intermédiaires dans la fabrication de colorants et comme para- siticides.
On arrive -aux nouveaux composés par différentes voies.
Ainsi, le' cyanure de 3-fluoro-4-alcoxy-benzyle peut être saponifié au moyen d'acide sulfurique en donnant de l'acide fluoro- alcoxy-phénylacétique et, dans une deuxièmeétape, le groupe alcoxyle peut éventuellement être scindé par traitement par l'acide bromhydrique , Si l'on emploie des le début pour la saponification, par exemple, un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique cristallisable, on obtient l'acide 3-fluo- ro-4-hydroxy-phénylacétique en une étape de travail.
On peut enéore partir des acides phénylglycoliques ou des cyanures d'acide phénylglycoliques non substitués ou substitués
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au groupe hydroxyle, qui, par des méthodes connues, par exemple au moyen d'acide iodhydrique, sont, en une étape, réduits
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et transformés en acide 3-fluororhydroxj-phénylacétique par saponification . La réduction peut aussi être opérée,par exemple par hydrogénation catalytique, sur un cyanure d'acide phénylglycolique oxyacylé .
Une autre méthode de fabrication des nouveaux composés
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part des acides -halogéno-phényl-acériques correspondante, qui peuvent être facilement réduits et saponifiés pour donner les acides phénylacétiques substicués exempts d'halogènes.
Dans ce cas, l'ordre de succession des différentes opéra- tions peut différer ; on peut d'abord, en maintenant le groupe CN faire agir la réduction sur l'atome de carbone voisin du groupe CN (par exemple par remplacement de Cl, OH ou d'0-acyle par H), après quoi a lieu la saponification du groupe CIÛ pour obtenir COOH; ou l'on opère les réductions susmentionnées, lorsque le groupe carboxyle est déjà formé.
Une autre possibilité de préparation des composés selon l'invention consiste à traiter par une lessive alcaline et du peroxyde d'hydrogène les N-lactones obtenues à partir d'aldéhy- des 3-fluoro-4-hydroxy ou -alcoxy- benzylique avec les acides hippuriques . Cette réaction se déroule suivant le schéma de formules suivant :
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Exemples.¯
1.) On fait bouillir au reflux pendant environ 45 minutes
50 g de cyanure de 3-fluoro-4-méthoxybenzyle avec un mélange de
36 cc d'acide sulfurique concentré, de 36 cc d'eau et 36 cc d'aci- de acétique cristallisable . Le nitrile passe alors en solution rouge orangé . On laisse ensuite refroidir le mélange et on le verse dans environ 200 cc d'eau glacée .
L'acide 3-fluoro-4- méthoxyphénylacétique se sépare alors en cristaux d'un blanc jau- nâtre, qui, après recristallisation dans l'eau, éventuellement en étant traités simultanément par du noir animal, fondent à 115 .
Rendement : 85 % du'rendement théorique .
2. ) On fait bouillir au reflux pendant 4 heures 35,5 g d'acide
3-fluoro-4-méthoxyphénylacétique avec 200 cc d'acide bromhydrique à
48 %. ensuite, on évapore l'acide bromhydrique jusqu'à environ
25 cc, puis on ajoute de l'eau pour remplir le ballon à moitié et l'on chasse de nouveau par dàstillation . On dissout le rési- du, consistant en cristaux bruns, dans un peu d'eau très chaude, on traite la solution par du noir animal et on laisse séparer à . l'état cristallin dans la glacière . On sépare les cristaux à la trompe, on les relaie avec un peu d'eau glacée et on les recris- tallise encore une fois dans l' eau.
Point de fusion :132 ; rendement 30,5 g =93 % du rendement théorique .
3.) On fait bouillir au reflux pendant 11 heures 200 g de cyanure de 3-fluoro-4-méthoxybenzyle avec 600 ce d'acide bromhy- drique (48 %) et 400 ce d'acide acétique cristallisable . Ensui-' te, on ramène le mélange à environ 1/3 de son volume par évapora- tion et on le laisse reposer pendant plusieurs heures dans la glace , On sépare à la trompe les cristaux séparés, on les relave avec un peu d'eau glacée et on les recristallise encore dans un peu d'eau très chaude; point de fusion 129-131 . On évapore les eaux-mères et l'on recristallise plusieurs ;fois'les cristaux obtenus jusqu'à, ce que le point de fusion de 132 ,soit atteint. Rendement : 80 % du rendement théorique.
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4.) Fabrication de la N-lactone : On mélange bien 20 g d'aldéhyde 3-fluoro-4-méthoxy-benzylique, 28 g d'acide hippurique, 10 g d'acétate de sodium fraîchement déshydraté et 50 cc d'anhydri- de acétique et l'on chauffe ce mélange au bain-marie et au réfrigérant à reflux pendant environ 1 heure..
Le mélange , très fluide au début, se colore en jaune après quelques minutes et devient ensuite rigide. Ayarès le refroidissement, on sépare à la trompe, on chauffela N-lactone avec de l'eau, on enlève les eaux-mères de teinte foncée en lavant avec de l'acétone , on chauffe la N-lactone avec de l'eau, on la sépare à la trompe et on la sèche La Nlactone forme des aiguilles jaunes d'un point de fusion de 208 et elle est très difficilement soluble dans tous les solvants usuels Rendement : 28,3 g= 73,4 % du rendement théorique.
On fait bouillir au reflux pendant 6 heures 15 g de N-lactone avec 150 cc de lessive de soude à 10 % . On refroidit ensuite la, solution avec de la glace et on l'additionne lentement, en brassant, de 9 cc de peroxyde d'hydrogène à 30 /, qui a été dilué avec une quantité égale d'eau . La température ne peut pas dépasser 10 . On laisse achever l'oxydation en laissant reposer à la température ambiante, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'on épuise l'acide à L'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium, on la chasse par distillation et l'on éthérifie le résidu en le chauffant à l'ébullition au reflux pendant 5 heures avec 70 cc de méthanol absolu et 1,5 cc d'acide sulfurique concentré .
On chasse ensuite le méthanol par distillation, on reprenD le résidu par de l'éther, on épuise la solution éthérée par agitation avec du carbonate de sodium, on l@ sèche sur du sulfate de sodium, on la chasse par distillation et l'on soumet le résidu à une distillation fractionnée . Ainsi, le benzoate de méthyle passe à la température d'ébullition de 75 sous 12 rani, la quantité distillée s'élevant à 5,5 g . Ensuite, la température monte à 150 et le 3-fluoro-4-méthoxy-phénylacétate de méthyle est chassé par distillation .
Rendement : 8,0 g=80 % du rendement théorique (cal- culé sur la N-lactone ).
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On fait, bouillie au reflux pendant 9 heures 8,0 g de 3-fluo-
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ro-4-méthoxy-phenylaoëtate'de méthyle avec 54 ce d'acide bromhy- drique à 66 % et 36 ce d,)acide acétique cristallisable . Ensuite, on distille dans. le vide,-on reprend le-résidu par de l'éther et .
' on 1.,épuise par agitation avec un peu d'eau. * La solution éthérés est séchée avec du sulfate de sodium, on la chasse par distillation
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et 1.'on recristallise .'le résidu dans 1,,Ieau. Uendemen,E,: .6,0 gaie 87,5 % du rendement théorique,, Après une nouvelle recristallisation dans l'eau, le produit présente la point de fusion correct de 132
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3fIOXIéJµTIOIB* ' ..
-.'""""""""""'.r'""'"' 1.Pro,aéd'é de* fabrication diacides phénylacétiques substitués
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au noyau:., de la formule généra/le ¯ dans laquelle R symbolise de l'hydrogène ou un,groupe'alcoyle, \Caractérisé en ce qu'on saponi- ,\ fie des composés de la 1. \R1$ formule OR,*,, dans laquelle ,OR /. pleut, symboliser de l'hy- drogène, un groupe alcoyle ou acyle, R'; de 1$ho- drogène, un hydroxyle, un 0-acyle ou un halogène et OR RU, ON ou C00H;eÉ éventuellement on les soumet à,f une abduction simultanée ou subséquente, 1,1,ordre de succession'des deux dernières opérations étant choisi à volonté.
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"Method of Making Ring Substituted Phenylacetic Acids".
According to the invention, it has been found in acid-3-fluoro-4-hydroxyphenylacetic. and its O-alkyl derivatives and their salts, valuable compounds which find use as intermediates in the manufacture of dyes and as parasiticides.
We arrive at new compounds by different routes.
Thus, 3-fluoro-4-alkoxy-benzyl cyanide can be saponified by means of sulfuric acid to give fluoro-alkoxy-phenylacetic acid and, in a second step, the alkoxyl group can optionally be cleaved by treatment. by hydrobromic acid, If one uses from the beginning for the saponification, for example, a mixture of hydrobromic acid and crystallizable acetic acid, one obtains the acid 3-fluoro-4-hydroxy-phenylacetic in one working step.
It is possible to start from unsubstituted or substituted phenylglycolic acids or phenylglycolic acid cyanides.
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to the hydroxyl group, which, by known methods, for example by means of hydriodic acid, are, in one step, reduced
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and converted to 3-fluororhydroxj-phenylacetic acid by saponification. The reduction can also be carried out, for example by catalytic hydrogenation, on an oxyacylated phenylglycolic acid cyanide.
Another method of making new compounds
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part of the corresponding halogeno-phenyl aceric acids, which can be easily reduced and saponified to give the halogen-free substituted phenylacetic acids.
In this case, the order of succession of the different operations may differ; we can first, by maintaining the CN group, cause the reduction to act on the carbon atom neighboring the CN group (for example by replacing Cl, OH or O-acyl by H), after which saponification takes place from the CIO group to obtain COOH; or the aforementioned reductions are carried out when the carboxyl group is already formed.
Another possibility of preparing the compounds according to the invention consists in treating with an alkaline lye and hydrogen peroxide the N-lactones obtained from 3-fluoro-4-hydroxy or -alkoxy-benzyl aldehydes with the hippuric acids. This reaction takes place according to the following formula:
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Examples.¯
1.) Boil under reflux for about 45 minutes
50 g of 3-fluoro-4-methoxybenzyl cyanide with a mixture of
36 cc of concentrated sulfuric acid, 36 cc of water and 36 cc of crystallizable acetic acid. The nitrile then passes into an orange-red solution. The mixture is then allowed to cool and poured into about 200 cc of ice water.
The 3-fluoro-4-methoxyphenylacetic acid then separates into yellowish-white crystals which, after recrystallization in water, optionally by being treated simultaneously with animal black, melt at 115.
Yield: 85% of theoretical yield.
2.) Boiled under reflux for 4 hours 35.5 g of acid
3-fluoro-4-methoxyphenylacetic with 200 cc of hydrobromic acid at
48%. then, the hydrobromic acid is evaporated to approximately
25 cc, then add water to half-fill the flask and again distill off. The residue, consisting of brown crystals, is dissolved in a little very hot water, the solution is treated with animal black and left to separate at. the crystalline state in the cooler. The crystals are separated with a suction tube, they are relayed with a little ice-water and they are recrystallized once again in water.
Melting point: 132; yield 30.5 g = 93% of the theoretical yield.
3.) 200 g of 3-fluoro-4-methoxybenzyl cyanide are boiled under reflux for 11 hours with 600 cc of hydrobromic acid (48%) and 400 cc of crystallizable acetic acid. The mixture is then reduced to about 1/3 of its volume by evaporation and left to stand for several hours in ice. The separated crystals are separated with suction, they are rewashed with a little ice water and recrystallized again in a little very hot water; melting point 129-131. The mother liquors are evaporated and the crystals obtained are recrystallized several times until the melting point of 132 is reached. Yield: 80% of the theoretical yield.
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4.) Manufacture of N-lactone: 20 g of 3-fluoro-4-methoxy-benzyl aldehyde, 28 g of hippuric acid, 10 g of freshly dehydrated sodium acetate and 50 cc of anhydri are mixed well. - acetic acid and this mixture is heated in a water bath and in a reflux condenser for about 1 hour.
The mixture, very fluid at the beginning, turns yellow after a few minutes and then becomes rigid. After cooling, it is separated with a pump, the N-lactone is heated with water, the dark-colored mother liquors are removed by washing with acetone, the N-lactone is heated with water, it is filtered off and dried. Nlactone forms yellow needles with a melting point of 208 and it is very hardly soluble in all the usual solvents. Yield: 28.3 g = 73.4% of the theoretical yield.
15 g of N-lactone are boiled under reflux for 6 hours with 150 cc of 10% sodium hydroxide solution. The solution was then cooled with ice and slowly added, with stirring, 9 cc of 30% hydrogen peroxide, which had been diluted with an equal amount of water. The temperature cannot exceed 10. The oxidation is left to complete, leaving it to stand at room temperature, it is acidified with concentrated hydrochloric acid and the acid is exhausted with ether. The ethereal solution is dried over sodium sulfate, distilled off, and the residue is etherified by heating to boiling under reflux for 5 hours with 70 cc of absolute methanol and 1.5 cc of sulfuric acid. concentrated.
The methanol is then distilled off, the residue is taken up in ether, the ethereal solution is depleted by stirring with sodium carbonate, dried over sodium sulfate, distilled off and followed by subjects the residue to fractional distillation. Thus, the methyl benzoate goes to the boiling point of 75 under 12 rani, the distilled amount amounting to 5.5 g. Then the temperature rises to 150 and the methyl 3-fluoro-4-methoxy-phenylacetate is removed by distillation.
Yield: 8.0 g = 80% of the theoretical yield (calculated on N-lactone).
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Is boiled under reflux for 9 hours 8.0 g of 3-fluo
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methyl ro-4-methoxy-phenyloetate with 54 cc of 66% hydrobromic acid and 36 cc of crystallizable acetic acid. Then we distill in. the vacuum, the-residue is taken up with ether and.
'on 1., exhaust by stirring with a little water. * The ethereal solution is dried with sodium sulfate, it is distilled off
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and 1. recrystallizing the residue from 1, 1 water. Uendemen, E: 6.0, 87.5% of theoretical yield ,, After recrystallization from water again, the product has the correct melting point of 132
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3fIOXIéJµTIOIB * '..
-. '"" "" "" "" ""'. r '""' "'1.Pro, aed'é of * manufacture of substituted phenylacetic acids
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to the nucleus:., of the general formula / le ¯ in which R symbolizes hydrogen or an alkyl group, \ Characterized in that we saponi-, \ fies compounds of 1. \ R1 $ formula OR , * ,, where, OR /. raining, symbolizing hydrogen, an alkyl or acyl group, R '; of 1 $ hydrogen, a hydroxyl, an 0-acyl or a halogen and OR RU, ON or C00H; eE optionally they are subjected to, f a simultaneous or subsequent abduction, 1.1, order of succession 'of the last two operations being chosen at will.