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La présente invention a pour objet un procédé nouveau de préparation du flavone-7-oxyacétate d'éthyle, décrit dans la demande de brevet francais dposée par la demanderesse le 31 octobre 1956, pour "Procédé de préparation des dérivés d'hydroxychromones", comme un composé à action spasmolytique élective sur le circuit coronaire et ayant la formule :
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Dans la demande ci-dessus on a décrit un procédé pour produire le flavone-7-oxyacétate d'éthyle, par condensation du 7-hydroxy-flavone avec un halogénoacétate d'éthyle, en -présence de carbonate alcalin, en solution acétonique.
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La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de ce comnosé, qui se prête plus facilement à une application à l'échelle industrielle.
Le procédé selon l'invention consiste à dissoudre la résacétophénone dans un solvant et à la condenser avec un halogénoacétate d'éthyle, en présence d'un carbonate alcalin, à la température d'ébullition de la solution, jusqu'à ce qu'on obtienne le 3-hydroxy-4-acétyl -phénoxyacétate d'éthyle; ce dernier est ensuite benzoylé en solution de pyridine par le chlorure de benzoyle de façon à former le 3-benzoyloxy-
4-acétyl-phénoxyacétate d'éthyle ;
on isole ce dernier produit, on le dissout dans de la pyridine et on traite la solution à
40-80 C par de la potasse caustique en vue d'obtenir le sel
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de potassium du 3-hydroxy-ld -4-benzoyl-phénoxy-acétate d'éthylq on acidifie ce sel par de l'acide acétique en vue d'obtenir le 3-hydroxy-w -4-benzoylacétyl-phénoxy-acétate d'éthyle que l'on cyclise, par ébullition dans de l'alcool éthylique en présence d'acide sulfurique, en flavone-7-oxyacétate d'éthyle.
On peut schématiser ce procédé à l'aide des formules structurales suivantes :
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La condensation de la résacétophénone est conduite de préférence en solution acétonique par du bromacétate d'éthyle, en présence de carbonate de potassium, en chauf- fant cette solution au reflux pendant environ 8 heures. On
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obtient ainsi le 3-hydroxy-4-acétyl-phénogyacétate d'éthyle ¯ qui est isolé et benzoylé en dérivé 3-benzoyloxy; celui-ci est successivement transposé par la réaction de Baker-
VenKataramann, en 3-hydrox-w -4-benzoylacétyl-phénoxy- acétate d'éthyle. On effectue la transposition dans de la pyridine à 40-80'C par addition de KOH en poudre en propor- tion molaire,' soit 3,7 parties de KOH pour une partie de
3-benzoyloxy-4-acétyl-phénoxyacétate d'éthyle.
La réaction de transposition dure environ 15-30 minutes. On obtient ainsi
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le sel de potassium du 3-hydroxy-w -4-benzoylacétyl-phénoxy- acétate d'éthyle; on acidifie cette solution par de l'acide acétique à 20% et on sépare par filtration le 3-hydroxy-w- 4-benzoylacéthyl-phénoxyacétate d'éthyle. Enfin, on cyclise ce dernier composé -cour obtenir le flavone-7-oxyacétate d'éthyle, en dissolvant ledit composé dans de l'alcool éthylique absolu, en ajoutant quelques gouttes d'acide sulfurique concentré et en faisant bouillir au reflux pen- dant une heure environ. Au bout de ce temps, on verse le tout dans de l'eau glacée pour séparer le flavone-7-oxyacé- tate d'éthyle.
Ce dernier peut être ensuite recristallisé .dans un solvant approprié, tel que l'alcool éthylique à 50% par exemple.
On décrit ci-après un exemple complet de préparation du flavone-7-oxyacétate d'éthyle d'après le procédé susdit.
On additionne à 250 ce d'acétone anhydre 15,2 g de résacétophénone, 22 g de K2C03, et 16,7 g de bromoacétate d'éthyle et on fait bouillir au reflux pendant 8 heures. On élimine le solvant par distillation, on reprend le résidu solide par de l'eau, on filtre le résidu, et après essorage, . on le cristallise dans 300 cm3 de ligroine. On obtient 17,5 g d'une masse solide blanche cristalline ayant un point de fusion de 74-76 C constituée par du 3-hydroxy-4-acétyl- phénoxyacétate d'éthyle.
Analyse ; C - H % calculée pour C12H1405 60,50 7,06 trouvée 66,42 6, 81 On dissout alors 11,9 g de ce produit dans 150 cm3 de pyridine et l'on y ajoute, en refroidissant, 7 g de, chlorure de benzoyle. On chauffe au bain-marie pendant 2 heures, on concentre jusqu'à un faible volume et on verse dans de l'eau
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glacée, en'acidifiant faiblement, au moyen de CHI dilué. On filtre le résidu solide qui se sépare, on le lave sur filtre avec de l'eau,et on l'essore. Le produit brut est cristalli- sé dans de l'alcool éthylique absolu, et l'on obtient 10 g d'une masse solide blanche cristalline à point de fusion 92-94 C, constituée par du 3-benzoyloxy-4-acétyl-phénoxy- acétate d'éthyle.
Analyse : C - H% calculée pour C19H18O6 66,66 5,30 trouvée 66,95 5,21
On prélève 5 g de ce dernier produit que l'on dissout dans 30 emde pyridine. On chauffe la solution à 50 C et l'on.y ajoute 3,1 g de KOH finement pulvérisé au mortier, sous benzol. On maintient la solution à 50 C pendant 20-30 minutes, puis on refroidit, on 14acidifie par de l'acide acétique à 20% et l'on filtre. On cristallise le produit brut obtenu dans 40 cm3 d'acide acétique, et l'on obtient 3 g d'un produit solide'.., cristallin, jaune, ayant un point
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de fusion de 155-156 C, et constitué par le .3-hydroxy-- 4-benzoylacétyl-phénoxy-acétate d'éthyle.
Analyse,: 0 - H% calculée pour C19H1806 66,66 5,30 trouvée 66,50 5,23
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Enfin, on dissout 2 g de 3-hydroxy--GÛ -4¯benzoyl- acétyl-phénoxyacétate d'éthyle dans 50 cm3 d'alcool éthylique absolu, on y ajoute 1 cm3 d'acide sulfurique concentré et on fait bouillir au reflux pendant 1 heure. Au bout de ce temps on concentre à un faible volume et l'on verse dans de l'eau glacée. On cristallise le produit qui se sépare (1,5 g) dans de l'alcool éthylique à 50% et l'on obtient ainsi un produit cristallin, blanc, ayant un point de fusion de 123-124 C, et constitué par le flavone-7-oxyacétate d'éthyle.
Analyse : C- H% calculée pour C19H16O5 70,37 4,93 trouvée 70,58 5,04
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The present invention relates to a new process for the preparation of ethyl flavone-7-oxyacetate, described in the French patent application filed by the applicant on October 31, 1956, for “Process for the preparation of hydroxychromone derivatives”, as a compound with elective spasmolytic action on the coronary circuit and having the formula:
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In the above application there has been described a process for producing ethyl flavone-7-oxyacetate, by condensation of 7-hydroxy-flavone with an ethyl haloacetate, in the presence of alkali carbonate, in acetone solution.
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The present invention relates to a new process for preparing this compound, which lends itself more easily to application on an industrial scale.
The process according to the invention consists in dissolving the resacetophenone in a solvent and in condensing it with an ethyl haloacetate, in the presence of an alkaline carbonate, at the boiling point of the solution, until it is obtains ethyl 3-hydroxy-4-acetyl -phenoxyacetate; the latter is then benzoylated in pyridine solution with benzoyl chloride so as to form 3-benzoyloxy-
Ethyl 4-acetyl-phenoxyacetate;
the latter product is isolated, dissolved in pyridine and the solution treated with
40-80 C by caustic potash in order to obtain the salt
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of potassium of 3-hydroxy-ld -4-benzoyl-phenoxy-acetate of ethylq this salt is acidified with acetic acid in order to obtain 3-hydroxy-w -4-benzoylacetyl-phenoxy-acetate of ethyl which is cyclized by boiling in ethyl alcohol in the presence of sulfuric acid, into ethyl flavone-7-oxyacetate.
This process can be schematized using the following structural formulas:
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The condensation of the resacetophenone is preferably carried out in acetone solution with ethyl bromoacetate, in the presence of potassium carbonate, by heating this solution under reflux for about 8 hours. We
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thus obtains ethyl 3-hydroxy-4-acetyl-phenogyacetate ¯ which is isolated and benzoylated to a 3-benzoyloxy derivative; this one is successively transposed by the reaction of Baker-
VenKataramann, in ethyl 3-hydrox-w -4-benzoylacetyl-phenoxy-acetate. Transposition is carried out in pyridine at 40-80 ° C. by addition of powdered KOH in molar proportion, i.e. 3.7 parts of KOH per part of
Ethyl 3-benzoyloxy-4-acetyl-phenoxyacetate.
The transposition reaction lasts about 15-30 minutes. We thus obtain
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the potassium salt of ethyl 3-hydroxy-w -4-benzoylacetyl-phenoxyacetate; this solution is acidified with 20% acetic acid and the ethyl 3-hydroxy-w-4-benzoylacethyl-phenoxyacetate is separated by filtration. Finally, the latter compound is cyclized -to obtain ethyl flavone-7-oxyacetate, by dissolving said compound in absolute ethyl alcohol, adding a few drops of concentrated sulfuric acid and boiling under reflux during about an hour. At the end of this time, the whole is poured into ice water to separate out the ethyl flavone-7-oxyacetate.
The latter can then be recrystallized in an appropriate solvent, such as 50% ethyl alcohol for example.
A complete example of the preparation of ethyl flavone-7-oxyacetate according to the above process is described below.
15.2 g of resacetophenone, 22 g of K2CO3, and 16.7 g of ethyl bromoacetate are added to 250 cc of anhydrous acetone and the mixture is boiled under reflux for 8 hours. The solvent is removed by distillation, the solid residue is taken up in water, the residue is filtered off, and after draining. it is crystallized in 300 cm3 of ligroin. 17.5 g of a white crystalline solid mass having a melting point of 74-76 C consisting of ethyl 3-hydroxy-4-acetylphenoxyacetate are obtained.
Analysis; C - H% calculated for C12H1405 60.50 7.06 found 66.42 6, 81 11.9 g of this product are then dissolved in 150 cm3 of pyridine and 7 g of chloride are added thereto while cooling of benzoyl. Heat in a water bath for 2 hours, concentrate to a low volume and pour into water
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ice cold, weakly acidifying, using diluted CHI. The solid residue which separates is filtered off, washed on a filter with water, and filtered off. The crude product is crystallized from absolute ethyl alcohol, and 10 g of a crystalline white solid mass of melting point 92-94 C, consisting of 3-benzoyloxy-4-acetyl-phenoxy is obtained. - ethyl acetate.
Analysis: C - H% calculated for C19H18O6 66.66 5.30 found 66.95 5.21
5 g of the latter product are taken out and dissolved in 30 emde pyridine. The solution is heated to 50 ° C. and 3.1 g of KOH finely pulverized in a mortar under benzol are added thereto. The solution is kept at 50 ° C. for 20-30 minutes, then it is cooled, acidified with 20% acetic acid and filtered. The crude product obtained is crystallized from 40 cm3 of acetic acid, and 3 g of a solid product are obtained, crystalline, yellow, having a point
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of fusion of 155-156 C, and consisting of ethyl .3-hydroxy-- 4-benzoylacetyl-phenoxy-acetate.
Analysis: 0 - H% calculated for C19H1806 66.66 5.30 found 66.50 5.23
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Finally, 2 g of 3-hydroxy - GO -4¯benzoyl-acetyl-phenoxyacetate are dissolved in 50 cm3 of absolute ethyl alcohol, 1 cm3 of concentrated sulfuric acid is added thereto and the mixture is boiled under reflux for 1 hour. At the end of this time, concentrate to a small volume and pour into ice water. The product which separates (1.5 g) is crystallized from 50% ethyl alcohol and a white crystalline product is thus obtained having a melting point of 123-124 C, and consisting of the flavone Ethyl 7-oxyacetate.
Analysis: C- H% calculated for C19H16O5 70.37 4.93 found 70.58 5.04