BE626560A

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Publication number: BE626560A
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Description

       

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  "Nouveau procédé de préparation de la 3-méthyl chromone et produit obtenu"* 
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé de préparation de la 3-méthyl   chromons    compose     utili-   sé en thérapeutique comme   vasodilatateur     coronarien,   et répon- dant à la formule 

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Ce produit était préparé jusqu'ici soit par   action .   du formiate   d'éthyle   sur l'o-hydroxypropiophénone en présence   ' de   sodium métal, soit encore, comme il a été montré dans le brevet belge n  591. 545 xx x xxxxxxx xxxxx, en utilisant comme agent de condensation la solution d'un halogénure d'alcoylzine dans le diméthyl formamide. 



   Selon Ch, MENTZER   (Bull.   Soc. Chim., 1955,   1083),   le premier de ces procédés présente des inconvénients industriels car il nécessite l'emploi de quantités importantes de sodium      métal dont l'utilisation n'est pas sana danger. Quant au second procédé sus mentionné, il n'utilise pas un réactifcommercial et la durée de la réaction est relativement longue. 



   Il a été trouvé maintenant, et c'est ce qui fait 1' objet de la présente invention, que la condensation du formiate de méthyle ou d'un autre formiate d'alcoyle inférieur sur   l'o- '   hydroxypropiophénone s'effectue très aisément en présence d' un alcoolate alcalin, solide,   du. commerce   et d'un amide d'acide aliphatique inférieur disubstitué comme le   diméthylformamide   ou le diméthylacétamide en absence ou présence d'un tiers solvant neutre. La réaction progresse rapidement à basse température et ne nécessite aucun chauffage. Pour l'exécution du procédé de l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser   l'alcoolate   alcalin en excès, de préférence au moins le double de la quantité   stoechiométrique.   



   Selon un mode d'exécution préférentiel, on utilise comme   alcoolate   alcalin le   méthylate   de sodium solide du com-   merce   en présence de diméthylformamide et ajoute à la suspen- sion ainsi obtenue d'abord l'o-hydroxypropiophénone qui passe 

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 ainsi à la forme   énolique,   puis le formiate de méthyle,   . La   réaction est' exothermique et se termine à la température ordinaire. Le rendement global en produit pur avoisine 90 %. 



   L'exemple suivant illustre l'invention sans toute- fois la limiter.   On   peut notamment utiliser le diméthylacéta- mise à la place du diméthylformamide et opérer en présence d' un solvant inerte comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention, ou encore utiliser l'éthylate de sodium au lieu du méthylate. 



   EXEMPLE 
Sous courant d'azote et agitation mécanique, en re- froidissant extérieurement par un bain de glace, on ajoute à 
216 gr de   méthylate   de sodium seo,   750   cm3 de diméthylforma- mide puis introduit 250 gr d'o-hydroxypropiophénone en vingt minutes de façon que la température du mélange   réactionnel   se maintienne à 20 0 environ. Des vapeurs de   diméthylamine- '''   s'échappent pur le réfrigérant descendant et le méthylate de sodium se dissout presque intégralement au fur et à mesure de   l'introduction   de l'o-hydroxypropiophénone en même temps ' que le milieu réactionnel vire du jaune à l'orangé.

   Après l'introduction de l'o-hydroxypropiophénone, on maintient en- core un quart   d'heure à   30 minutes à 20 C et refroidit snsuite à -5 c. On constate après refroidissement une   cristallisation   abondante   et,   sans interrompre l'agitation ni le courant dt azote, on introduit 250 om3 de formiate de méthyle de façon que la température   ne-   dépasse pas -1  ce qui demande environ 
3/4 d'heure. L'introduction terminée, on laisse d'abord remon- ter la température entre 0 et 5 C puis enlève le bain réfrigé- rant  Le mélange atteint la température ambiante à laquelle on le maintient une heure.

   On   acidifie   sous refroidissement   acétique   mé. ange extérieur par addition   de-500   om3 d'acide/puis porte le mélange 

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  "New process for the preparation of 3-methyl chromone and product obtained" *
The object of the present invention is a new process for the preparation of the 3-methyl chromons compound used in therapy as a coronary vasodilator, and corresponding to the formula

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This product has so far been prepared either by action. ethyl formate on o-hydroxypropiophenone in the presence of sodium metal, or again, as has been shown in Belgian patent No. 591. 545 xx x xxxxxxx xxxxx, using as condensing agent the solution of a alkylzine halide in dimethyl formamide.



   According to Ch, MENTZER (Bull. Soc. Chim., 1955, 1083), the first of these processes has industrial drawbacks because it requires the use of large quantities of sodium metal, the use of which is not without danger. As for the second process mentioned above, it does not use a commercial reagent and the reaction time is relatively long.



   It has now been found, and this is the object of the present invention, that the condensation of methyl formate or other lower alkyl formate with o-hydroxypropiophenone proceeds very easily. in the presence of a solid alkaline alcoholate of. trade and a disubstituted lower aliphatic acid amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide in the absence or presence of a neutral third solvent. The reaction proceeds rapidly at low temperature and does not require heating. For carrying out the process of the invention, it is particularly advantageous to use the alkali alcoholate in excess, preferably at least twice the stoichiometric amount.



   According to a preferred embodiment, solid sodium methoxide commercially available in the presence of dimethylformamide is used as alkali alkoxide and the o-hydroxypropiophenone which passes through the suspension is added to the suspension thus obtained.

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 thus in the enolic form, then methyl formate,. The reaction is exothermic and ends at room temperature. The overall yield of pure product is around 90%.



   The following example illustrates the invention without, however, limiting it. It is in particular possible to use dimethylacetalization in place of dimethylformamide and to operate in the presence of an inert solvent such as benzene, toluene or petroleum ether, without departing for this from the scope of the invention, or alternatively. use sodium ethoxide instead of methylate.



   EXAMPLE
Under a stream of nitrogen and mechanical stirring, while cooling the outside with an ice bath, the mixture is added to
216 g of sodium methoxide seo, 750 cm3 of dimethylformamide then introduced 250 g of o-hydroxypropiophenone in twenty minutes so that the temperature of the reaction mixture is maintained at approximately 20 0. Vapors of dimethylamine- '' 'escape pure the descending condenser and the sodium methoxide dissolves almost completely as the introduction of o-hydroxypropiophenone at the same time' as the reaction medium turns yellow. orange.

   After the introduction of the o-hydroxypropiophenone, it is still maintained for a quarter of an hour at 30 minutes at 20 ° C. and then cooled to -5 ° C. After cooling, abundant crystallization is observed and, without interrupting the stirring or the flow of nitrogen, 250 om 3 of methyl formate are introduced so that the temperature does not exceed -1 which requires approximately
3/4 of an hour. When the introduction is complete, the temperature is first allowed to rise to between 0 and 5 ° C. and then the cooling bath is removed. The mixture reaches ambient temperature at which it is maintained for one hour.

   Acidified under acetic cooling. outer angel by addition of -500 om3 acid / then bring the mixture

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Claims

EMI4.1 gradually to 1000 in descending refrigerant 'de t'on - :: P'}: j (, <';' to let distill what goes below 100 "then maintain at loooc in ascending refrigerant for one hour. -On v '' '', r, r- '' 'then pour the contents of the flask into the water-ice mixture'. and extract the methylchromone which crystallizes in part by * hc "lv methylene chloride. The combined organic extracts" \ -; *, * are washed with water until neutral and the washing waters "- ,.; ,, 1o 1 '" ##' are reextracted with methylene chloride, The extracts 'r /' J coming from the washing waters undergo the same treatment as # \ x # the previous ones to which they are combined. Dried over magnesium ulfate, filter and pass to vegetable black. The filter <* '<-, -. Is evaporated dry and provides 267 gr of crude methylohromone l [l "* '' * ¯f, ie a quantitative yield.

After dissolving in boiling isopropyl ether and cooling, pure methyl alcohol crystallizes. After spinning and drying, a (''> '>? ± * 1st jet of 230 gr, or a yield of 86' fi of pury product: C "! ± vi;?" 69t50C, is obtained, identical to the product described in literature * '1; tS-E By evaporation and crystallization of the mother liquors, one obtains-p,:, another 5% of pure product.;, ** ": #' CLAIMS. '#' #; *** % <10. process for the preparation of 3-methyl chromone if; '/. Characterized in that one condenses 1, ōhydroxypropibpbénoâ> t | (S with a lower alkyl formate in the presence of an aloooletfe; *} solid alkali and a lower aliphatic amide '/> | {# 2 .. A process according to claim 1 in "wherein? * - the solid alkali alooolate used is in excess with respect to the stohiometric amount ..' :.);; 30.

A process according to claims 1 and 2e wherein the aloyl formate is solid alsaline formate, l * Vf-alkoxide is sodium methoxide. ... ": '.:, 1" \ "," l \' \ ' <Desc / Clms Page number 5> EMI5.1 . . méiay3, '0 ômô! 20 when obtained by the method # following any one of the preceding claims *